DE4407961A1

DE4407961A1 - Imidazolidin-2-one, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE4407961A1
Application number: DE19944407961
Authority: DE
Inventors: Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach; Helmut Dipl Chem Dr Pieper; Volkhard Prof Dipl Chem Austel; Guenter Dipl Chem Dr Linz; Johannes Dipl Che Weisenberger; Brian Dr Guth; Thomas Dipl Chem Dr Mueller
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1994-03-10
Filing date: 1994-03-10
Publication date: 1995-09-14
Also published as: WO1995024405A1

Description

Die Erfindung betrifft Imidazolidin-2-one der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbeson dere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche u. a. wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggrega tionshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arznei mittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R₁ eine in 1-Stellung durch eine 4-Pyridyl- oder 4-Piperidinyl gruppe substituierte 1,4-Piperidinylengruppe,
eine in 1-Stellung durch eine 4-Piperidinylgruppe substituierte cis-1,4-Cyclohexylen- oder trans-1,4-Cyclohexylengruppe
oder, falls R₂ eine 3-Chlor-4-(2-carboxyethyl)-phenyl- oder 3- Chlor-4-[2-(alkoxycarbonyl)ethyl]-phenylgruppe oder R₃ eine Me thylgruppe darstellt, auch eine 2-(4-Piperidinyl)ethylgruppe,
R₂ eine 4-(2-Carboxyethyl)phenyl- oder 4-[2-(Alkoxycarbonyl) ethyl]phenylgruppe, in denen der Phenylkern in 3-Stellung durch ein Chloratom substituiert sein kann,
eine 4-Carboxycyclohexyl- oder 4-(Alkoxycarbonyl)cyclohexyl- Gruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
wobei jeweils das Stickstoffatom der bei der Definition des Restes R₁ erwähnten Piperidinylgruppe zusätzlich auch durch R₄ substituiert sein kann, wobei
R₄ eine Acetyl-, Trifluoracetyl-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxy carbonyl-, Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt, und
die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können.

Beispielsweise seien folgende erfindungsgemäße Verbindungen er wähnt:
3-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-1-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4-me thyl-imidazolidin-2-on,
3-[3-Chlor-4-(2-carboxyethyl)-phenyl]-1-[2-(4-piperidi nyl)ethyl]-imidazolidin-2-on,
1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4- yl] -imidazolidin-2-on,
1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-pyridyl)-piperidin-4-yl] imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-3-[1-(4-pyri dyl)piperidin-4-yl]-imidazolidin-2-on,
1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[trans-4-(4-piperidinyl)-cy clohexyl]-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[trans-4-(1-triflu oracetyl-4-piperidinyl)cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[cis-4-(4-piperidinyl)-cyclo hexyl]-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[cis-4-(1-trifluor acetyl-4-piperidinyl)cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3-[4-[2- (methoxycarbonyl)ethyl]-phenyl]-4-methyl-imidazolidin-2-on,
3-[3-Chlor-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-phenyl]-1-[2-(1- tert.butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on und
1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[1-(1-tert.butyloxy carbonyl-4-piperidinyl)piperidin-4-yl]-imidazolidin-2-on und
deren Salze.

Als bevorzugte Verbindungen seien folgende Verbindungen ge nannt:

(a) 3-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-1-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4- methyl-imidazolidin-2-on,
(b) 3-[3-Chlor-4-(2-carboxyethyl)-phenyl]-1-[2-(4-piperidi nyl)ethyl]-imidazolidin-2-on,
(c) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[trans-4-(4-piperidinyl) cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
(d) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[cis-4-(4-piperidinyl)-cy clohexyl]-imidazolidin-2-on,
(e) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-imidazolidin-2-on und
(f) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-pyridyl)-piperidin-4- yl]-imidazolidin-2-on sowie

deren Salze.

Die neuen Verbindungen lassen sich beispielsweise nach folgen den Verfahren herstellen:

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Carboxygruppe enthält:

Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₁, R₂ und R₃ mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß R₂ eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse, Behan deln mit einer Säure oder Thermolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Carboxygruppe enthält.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Ge mische oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopro panol, Methanol, Äthanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Bedeutet der umzuwandelnde Rest in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann diese Gruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trif luoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefel säure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebe nenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlo rid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, in die Carboxygruppe übergeführt werden.

Eine in einer Verbindung der allgemeinen Formel II gegebenen falls vorhandene Acetylimino-, Trifluoracetylimino-, Alkoxy carbonylimino- oder Benzyloxycarbonyliminogruppe kann bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen in die entsprechende Iminogruppe übergeführt werden.

b) Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind, einer der Reste U₁ oder U₂ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U₁ oder U₂ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylgruppe, die zusätzlich in 2- Stellung durch eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halo genatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, substituiert ist, darstellen.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethyl formamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumkarbonat, Kalium- tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenyl phospin/Azodicarbonsäure-diethylester bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₁, R₂ und R₃ mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste R₁ oder R₂ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste R₁ oder R₂ die für R₁ oder R₂ eingangs erwähnten Be deutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₁-R_a (V)

in der
R_a die für R₁ oder R₂ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy- oder Sulfon säureestergruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluol sulfonyloxygruppe bedeutet.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dime thylsulfoxid oder Dimethylformamid vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natronlauge, Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasser entziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/Azodicarbonsäure diethylester bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vor zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

d) Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₂ und R₃ wie eingangs definiert sind und
R₁′ die für R₁ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und zu sätzlich anstelle der eingangs erwähnten cis- oder trans-1,4- Cyclohexylengruppe auch eine 1,4-Phenylengruppe enthalten kann.

Die katalytische Hydrierung erfolgt mit Wasserstoff in Gegen wart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, Rhodium/Platin oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es sigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugs weise jedoch von 3 bis 5 bar.

e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine in 1-Stellung durch eine 4-Piperidinylgruppe substituierte 1,4-Piperidinylengruppe darstellt, wobei das Stickstoffatom der 4-Piperidinylgruppe durch R₄ substituiert sein kann:

Reduktive Aminierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₂ und R₃ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₅ die für R₄ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder ein Wasserstoffatom darstellt.

Die reduktive Aminierung wird in einem Lösungsmittel wie Methy lenchlorid, Methanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithium borhydrid oder Natriumcyanborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6 bis 7 und bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie einem Molekularsieb oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. mit Wasser stoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoff druck von 1 bis 5 bar und bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine in 1-Stellung durch eine 4-Pyridylgruppe substi tuierte 1,4-Piperidinylengruppe darstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₂ und R₃ wie eingangs definiert sind, mit einem 4-Halogen-py ridin.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Di methylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Ethylengly coldimethylether, tert.Butanol oder Ethylenglykoldimethyl ether/tert.Butanol in Gegewart einer Base wie Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat, N-Ethyl-diisopropylamin oder 1,8-Diazabi cyclo[5.4.0]undec-7-en bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, durchge führt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy- oder Iminogrup pen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Te trahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trif luoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxy carbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzyl gruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essig säure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhy droxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes er folgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperatu ren zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methanol oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in race mischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbeson dere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzge misches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Lös lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder De rivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch ak tive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäu re, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chi nasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Ba sen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele).

In Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Band E4, von H. Hagemann, Georg Thieme Verlag, 1983, wird beispielsweise ab Seite 368 die Herstellung von entsprechenden cyclischen Harn stoffverbindungen beschrieben. Außerdem wird im gleichen Band ab Seite 355 beispielsweise auch die Herstellung von entspre chenden gegebenenfalls als Ausgangsverbindungen benötigten of fenkettigen Harnstoffverbindungen beschrieben.

So erhält man beispielsweise ein entsprechendes cyclisches Harnstoffderivat durch Cyclisierung eines entsprechend substi tuierten Harnstoffs, welcher seinerseits durch Umsetzung eines entsprechenden Amins mit einem entsprechenden Isocyanat erhal ten wird, oder durch Umsetzung eines entsprechend substituier ten Diamins mit einem Kohlensäurederivat wie Phosgen.

In den so erhaltenen cyclischen Ausgangsverbindungen bzw. be reits in den für ihre Herstellung erforderlichen Ausgangsver bindungen kann
eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxygruppe und
eine gegebenenfalls vorhandene Carboxygruppe in eine Ester gruppe übergeführt werden.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Imidazolidin-2- one der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere de ren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigen schaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochen abbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiag gregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³H-BIBU 52 an Humanthrombozyten

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon[3-³H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-42 14 245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest blut wird zur Gewinnung von Plasma noch einmal scharf abzentri fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 µl werden mit 50 µl physiologischer Kochsalzlösung, 100 µl Testsubstanzlösung, 50 µl ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 µl ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Mi nuten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird anstelle der Testsubstanz 5 µl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 µM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 × g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 µl hiervon wer den zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 µl 0,2N NaOH gelöst, 450 µl werden mit 2 ml Szin tillator und 25 µl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspe zifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentra tion der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombotische Wirkung

Methodik: Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenrei chem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungs hemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenver hältnis 1 : 10 versetzt.

Collagen-induzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi ty".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche mie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse.

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen cyclischen Harnstoff derivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch ver träglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Be kämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Me tastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen un tereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 µg und 30 mg/kg Kör pergewicht, vorzugsweise bei 1 µg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie He parin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Anta gonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehre ren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäu re, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:

Beispiel I N-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-N-(2-hy droxy-1-propyl)-N-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-harn stoff

Zu 4,7 g N-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-N- (2-hydroxy-1-propyl)-amin [R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Toluol/ Dioxan/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 10); herge stellt durch Umsetzung von 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[2-(me thansulfonyloxy)ethyl]-piperidin mit 1-Amino-2-propanol in Ge genwart von N-Ethyl-diisopropylamin] in 30 ml Dioxan werden 3 g 4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl-isocyanat (hergestellt aus dem entsprechenden Amin durch Umsetzung mit Phosgen) gegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in Essigester gelöst und zweimal mit 2N Zitro nensäure und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die orga nische Phase wird eingeengt und durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 4,0 g (50% der Theorie),
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)

Analog Beispiel I wird folgende Verbindung erhalten:

(1) N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-N-(2,2-dimethoxyethyl)-N′- [trans-4-(methoxcarbonyl)cyclohexyl]-harnstoff

Das als Amin eingesetzte N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-N-(2,2-di methoxyethyl)-amin [R_f-Wert: 0,73 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/ Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 10)] wird durch Um setzung von 1-Benzyl-piperidin-4-on mit Aminoacetaldehyd-dime thylacetal und anschließender Reduktion mit Natriumborhydrid erhalten. Das als Isocyanat eingesetzte [trans-4-(Methoxycar bonyl)cyclohexyl]-isocyanat wird durch Umsetzung des entspre chenden Amin-hydrochlorids mit Phosgen erhalten.
Schmelzpunkt: 79-80°C
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)

Beispiel II 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-piperi din

Eine Lösung von 1,3 g 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-(2-hydroxy ethyl)-piperidin in 30 ml Methylenchlorid werden mit 710 mg Me thansulfonylchlorid versetzt und im Eisbad abgekühlt. Dazu wer den 640 mg Triethylamin langsam zugetropft. Nach 1 Stunde Rüh ren wird mit Eiswasser versetzt, das Gemisch 15 Minuten gerührt und anschließend die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Diisopropylether und Petrolether gerührt, das Produkt abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,37 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 81-84°C
R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)

Beispiel III 1-[3-Chlor-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-phenyl]-imidazoli din-2-on

Zu 6,35 g N-(2-Chlorethyl)-N′-[3-chlor-4-[2-(methoxycarbon yl)ethyl]-phenyl]-harnstoff in 25 ml Dimethylformamid werden bei 35°C 2,35 g Kalium-tert.butylat in 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Das Roh produkt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Essigester (9 : 1) und Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 2,65 g (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: 129-132°C
R_f-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1)

Beispiel IV N-(2-Chlorethyl)-N′-[3-chlor-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-phe nyl]-harnstoff

Zu 4,05 g 3-(4-Amino-2-chlor-phenyl)propionsäure-methylester [Schmelzpunkt 52-54°C; hergestellt durch Hydrierung von 3-(4- Nitro-2-chlor-phenyl)propionsäure-methylester in Gegenwart von Palladium/Kohle in Essigester] in 50 ml Dioxan werden 1,9 ml 2- Chlorethyl-isocyanat zugetropft und 2 Stunden bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Reinigung umgesetzt.
R_f-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 98 : 2)

Beispiel V 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-(4-piperidinyl)-imi dazolidin-2-on-hydrochlorid

3,3 g 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-(1-benzyl-4-pi peridinyl)-3H-imidazol-2-on werden in einem Gemisch aus 60 ml Methanol und 3 ml methanolischer Salzsäure 12 Stunden bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi in Gegenwart von 0,5 g Palladium/Kohle hydriert. Es wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrührt, das Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2,95 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 248-252°C
R_f-Wert: 0,65 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Beispiel VI 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-(1-benzyl-4-piperi dinyl)-3H-imidazol-2-on

8,2 g N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-N-(2,2-dimethoxyethyl)-N′- [trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl]-harnstoff werden in 35 ml Trifluoressigsäure 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Es wird eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Eiswasser versetzt und unter Rühren mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus tert.Butyl-methylether kristallisiert.
Ausbeute: 2,7 g (35% der Theorie),
Schmelzpunkt: 142-145°C
R_f-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel VII 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[4-(1-trifluoracetyl- 4-piperidinyl)phenyl]-3H-imidazol-2-on

Hergestellt durch Umsetzung von N-(2,2-Diethoxyethyl)-4-(1- trifluoracetyl-4-piperidinyl)-anilin mit [trans-4-(Methoxycar bonyl)cyclohexyl]-isocyanat in Toluol bei 100°C und anschlie ßendem trockenen Erhitzen des Rohproduktes auf 125°C.
Schmelzpunkt: 178-179°C
R_f-Wert 0,36 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 3)

Beispiel VIII N-(2,2-Diethoxyethyl)-4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)-anilin

Hergestellt aus 1-Trifluoracetyl-4-phenyl-piperidin durch Ni trierung, katalytischer Hydrierung und anschließender Umsetzung mit Bromacetaldehyd-diethylacetal in Gegenwart von N-Ethyl-di isopropylamin.
R_f-Wert: 0,90 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 3)

Beispiel 1 3-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-1-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4-me thyl-imidazolidin-2-on-hydrochlorid

690 mg 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3-[4- [2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-4-methyl-imidazolidin-2-on werden mit 3N Salzsäure 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 380 mg (58% der Theorie),
R_f-Wert: 0,61 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 3-[3-Chlor-4-(2-carboxyethyl)-phenyl]-1-[2-(4-piperidi nyl)ethyl]-imidazolidin-2-on × 1,1 HCl×0,7 H₂O

R_f-Wert: 0,45 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Berechnet:
C 52,75, H 6,64, N 9,71, Cl 17,21;
Gefunden:
C 52,92, H 6,70, N 9,63, Cl 16,93.

(2) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-piperidinyl)pipe ridin-4-yl]-imidazolidin-2-on-dihydrochlorid

R_f-Wert: 0,82 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

(3) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-pyridyl)piperidin- 4-yl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-[trans-4-(Methoxycarbo nyl)cyclohexyl]-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]-imidazolidin- 2-on [R_f-Wert: 0,42 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) wird durch Umsetzung von 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-(4-piperidinyl)-imi dazolidin-2-on-hydrochlorid mit 4-Chlor-pyridin in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid bei 120°C erhalten.
R_f-Wert: 0,56 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)

(4) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[trans-4-(4-piperidinyl) cyclohexyl]-imidazolidin-2-on × 1,1 HCl

Durchführung mit Eisessig/halbkonzentrierter Salzsäure. Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclo hexyl]-3-[trans-4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)cyclohexyl] imidazolidin-2-on [R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel; Essigester/Cyclo hexan = 3 : 2)] wird durch Hydrierung von 1-[trans-4-(Methoxy carbonyl)cyclohexyl]-3-[4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl) phenyl]-3H-imidazol-2-on in Gegenwart von Rhodium/Platin-Kata lysator in Eisessig und anschließender Isomerentrennung durch Kieselgelchromatographie erhalten.
Schmelzpunkt: 321-325°C

Berechnet:
C 60,39, H 8,71, N 10,06, Cl 9,34;
Gefunden:
C 60,02, H 8,79, N 9,89, Cl 9,18.

(5) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[cis-4-(4-piperidinyl)-cy clohexyl]-imidazolidin-2-on × 1,4 HCl

Durchführung mit Eisessig/halbkonzentrierter Salzsäure. Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclo hexyl]-3-[cis-4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)cyclohexyl] imidazolidin-2-on [R_f-Wert: 0,32 (Kieselgel; Essigester/Cyclo hexan = 3 : 2)] wird durch Hydrierung von 1-[trans-4-(Methoxycar bonyl)cyclohexyl]-3-[4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]- 3H-imidazol-2-on in Gegenwart von Rhodium/Platin-Katalysator in Eisessig und anschließender Isomerentrennung durch Kiesel gelchromatographie erhalten.
Schmelzpunkt: 336-337°C

Berechnet:
C 58,85, H 8,56, N 9,80, Cl 11,58;
Gefunden:
C 58,62, H 8,59, N 9,66, Cl 11,37.

Beispiel 2 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3-[4-[2- (methoxycarbonyl)ethyl]-phenyl]-4-methyl-imidazolidin-2-on

Zu 1 g N-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]- N-(2-hydroxy-1-propyl)-N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl] harnstoff und 550 mg Triphenylphospin in 15 ml Acetonitril werden 380 mg Azodicarbonsäure-diethylester in 2 ml Acetonitril zugetropft und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Essigester und Cyclohexan versetzt und abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt und durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essig ester = 2 : 1 gereinigt.
Ausbeute: 0,76 g (79% der Theorie),
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)

Beispiel 3 3-[3-Chlor-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-phenyl]-1-[2-(1- tert.butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on

Zu 2,65 g 1-[3-Chlor-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-phenyl]-imi dazolidin-2-on in 50 ml Dimethylformamid werden 409 mg Natrium hydrid (55%ig in Paraffinöl) gegeben und 30 Minuten bei Raum temperatur gerührt. Dann werden 2,88 g 1-tert.Butyloxycarbonyl- 4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-piperidin zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird zwischen Es sigester und verdünnter Zitronensäurelösung verteilt, die wäß rige Phase wird nochmals mit Essigester extrahiert und die ver einigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Es wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essig ester (6 : 4) gereinigt.
Ausbeute: 3,14 g (68% der Theorie),
R_f-Wert: 0,33 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 6 : 4)

Beispiel 4 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[1-(1-tert.butyloxy carbonyl-4-piperidinyl)piperidin-4-yl]-imidazolidin-2-on

Zu einem Gemisch aus 700 mg 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclo hexyl]-3-(4-piperidinyl)-imidazolidin-2-on, 300 mg 1- tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on, 10 ml Methanol, 0,5 g Molekularsieb (4Å) und 30 mg Eisessig werden 75 mg Natrium cyanborhydrid gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Es wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rück stand wird mit Eiswasser und Essigester versetzt und mit Zitro nensäurelösung angesäuert. Nachdem das Gemisch einige Minuten gerührt wurde, wurde mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch ge stellt, gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die orga nische Phase wird mit wenig Kochsalzlösung gewaschen, getrock net und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 0,1 g (20% der Theorie),
R_f-Wert: 0,67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßri ges Ammoniak = 90 : 10 : 2)

Beispiel 5 Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml

Zusammensetzung
Wirkstoff\|2,5 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad	1,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 6 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung
Wirkstoff\|35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad	2,0 ml

Herstellung

Beispiel 7 Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
	215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 8 Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
	600,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 9 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
	160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 10 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
	430,0 mg

Herstellung

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

1. Imidazolidin-2-one der allgemeinen Formel in der
R₁ eine in 1-Stellung durch eine 4-Pyridyl- oder 4-Piperidinyl gruppe substituierte 1,4-Piperidinylengruppe,
eine in 1-Stellung durch eine 4-Piperidinylgruppe substituierte cis-1,4-Cyclohexylen- oder trans-1,4-Cyclohexylengruppe
oder, falls R₂ eine 3-Chlor-4-(2-carboxyethyl)-phenyl- oder 3- Chlor-4-[2-(alkoxycarbonyl)ethyl]-phenylgruppe oder R₃ eine Me thylgruppe darstellt, auch eine 2-(4-Piperidinyl)ethylgruppe,
R₂ eine 4-(2-Carboxyethyl)phenyl- oder 4-[2-(Alkoxycarbonyl) ethyl]phenylgruppe, in denen der Phenylkern in 3-Stellung durch ein Chloratom substituiert sein kann,
eine 4-Carboxycyclohexyl- oder 4-(Alkoxycarbonyl)cyclohexyl- Gruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
wobei jeweils das Stickstoffatom der bei der Definition des Restes R₁ erwähnten Piperidinylgruppe zusätzlich auch durch R₄ substituiert sein kann, wobei
R₄ eine Acetyl-, Trifluoracetyl-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxy carbonyl-, Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt, und
die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

2. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An spruch 1:
3-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-1-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4-me thyl-imidazolidin-2-on,
3-[3-Chlor-4-(2-carboxyethyl)-phenyl]-1-[2-(4-piperidi nyl)ethyl]-imidazolidin-2-on,
1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4- yl]-imidazolidin-2-on,
1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-pyridyl)-piperidin-4-yl] imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-3-[1-(4-pyri dyl)piperidin-4-yl]-imidazolidin-2-on,
1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[trans-4-(4-piperidinyl)-cy clohexyl]-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[trans-4-(1-triflu oracetyl-4-piperidinyl)cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[cis-4-(4-piperidinyl)-cyclo hexyl]-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[cis-4-(1-trifluor acetyl-4-piperidinyl)cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3-[4-[2- (methoxycarbonyl)ethyl]-phenyl]-4-methyl-imidazolidin-2-on,
3-[3-Chlor-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-phenyl]-1-[2-(1-tert.- butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on und
1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[1-(1-tert.butyloxy carbonyl-4-piperidinyl)piperidin-4-yl]-imidazolidin-2-on sowie
deren Salze.

3. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An spruch 1:

deren Salze.

4. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min destens einem der Ansprüche 1 bis 3 mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder Basen.

5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 4 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

6. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.

7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbin dung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 in einen oder meh rere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen For mel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Carboxygruppe enthält, eine Verbindung der all gemeinen Formel in der
R₁, R₂ und R₃ mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 3 de finiert sind, daß R₂ eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Thermolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Carboxy gruppe enthält, umgewandelt wird oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, einer der Reste U₁ oder U₂ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U₁ oder U₂ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylgruppe, die zusätzlich in 2- Stellung durch eine nukleophile Austrittsgruppe substituiert ist, darstellen, cyclisiert wird oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁, R₂ und R₃ mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 3 de finiert sind, daß einer der Reste R₁ oder R₂ ein Wasserstoff atom und der andere der Reste R₁ oder R₂ die für R₁ oder R₂ in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₁-R_a (V)in der
R_a die für R₁ oder R₂ in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Be deutungen besitzt und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind und R₁′, die für R₁ in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Bedeutungen besitzt und zusätzlich anstelle der in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten cis- oder trans-1,4-Cyclohexylengruppe auch eine 1,4- Phenylengruppe enthalten kann, hydriert wird oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R₁ eine in 1-Stellung durch eine 4-Piperidinylgruppe substituierte 1,4-Piperidinylengruppe darstellt, wobei das Stickstoffatom der 4-Piperidinylgruppe durch R₄ substituiert sein kann, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₅ die für R₄ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder ein Wasserstoffatom darstellt, reduktiv aminiert wird oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine in 1-Stellung durch eine 4-Pyridylgruppe substi tuierte 1,4-Piperidinylengruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, mit einem 4-Halogen-pyridin umgesetzt wird und
erforderlichenfalls anschließend ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abge spalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.