DE19851421A1 - Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents

Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung

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DE19851421A1
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alkyl
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pyrimidin
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Thorsten Lehmann-Lintz
Herbert Nar
Wolfgang Wienen
Jean Marie Stassen
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrimidine der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶ bis R¶d¶, A und X wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung. DOLLAR A Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R¶c¶ eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine antithrombotische Wirkung

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Pyrimidine der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert­ volle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rc eine Amino-, 2-Amino-1H-imidazolyl- oder R1NH-C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche auf einer Thrombin-hemmenden Wirkung beruht.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Her­ stellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen ent­ haltende Arzneimittel und deren Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
Ra ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
Rb eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder C5-7-Cycloalkyl­ gruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, eine C4-7-Alkylgruppe oder eine C5-7-Cycloalkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Cyc­ loalkylgruppen durch 1 oder 2 C1-3-Alkylgruppen, durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C2-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxy­ gruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten je­ weils gleich oder verschieden sein können,
eine durch eine C1-6-Alkyl- oder C5-7-Cycloalkylgruppe substitu­ ierte Carbonylgruppe, eine durch 1 oder 2 Phenylgruppen sub­ stituierte C2-4-Alkanoylgruppe, eine durch eine Phenyl-, Thie­ nyl-, Oxazol-, Thiazol-, Imidazol-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe substituierte Carbonylgrup­ pe, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Gruppen jeweils durch C1-3-Alkyl- oder Phenylgruppen und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine C1-6-Alkylaminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C5-7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils die Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylteile durch R2 substituiert sind und zusätzlich die vorstehend erwähnten Alkyl- und Cyclo­ alkylteile durch 1 oder 2 C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, oder eine Phenylaminocarbonylgruppe, die im Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, in denen
R2 ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, N-(Phenyl-C2-3-alkyl)-N-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6-Cyclo­ alkyleniminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbo­ nyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-piperazinocarbonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C2-3-Alkoxycarbonyl­ gruppe substituiert sein kann,
Rc eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RINH-C(=NH)-Gruppe, in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al­ kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Rd ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe, eine C3-7-Cyc­ loalkylengruppe oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Oxa­ zolylen-, Thiazolylen-, Imidazolylen-, Pyridinylen-, Py­ rimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Methylen- oder -NH-Gruppe.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Al­ kohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C1-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen­ falls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl- C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-al­ kenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maß­ gabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Koh­ lenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbin­ dung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloal­ kanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicyc­ loalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
R3-CO-O-(R4CR5)-OH,
in dem
R3 eine C1-6-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab­ spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl­ gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo­ nylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy­ carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar­ bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycar­ bonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl - oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbo­ nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl- C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxy­ carbonyl- oder R3CO-O-(R4CR5)-O-CO-Gruppe, in der R3 bis R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.-Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra bis Rd, und A wie vorstehend erwähnt definiert sind und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C2-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe,
Rb eine C1-5-Alkylgruppe, eine durch eine Phenyl- oder Cyclo­ hexylgruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, eine Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl- oder Dimethylcyclohexylgruppe,
eine durch eine C1-4-Alkyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch 1 oder 2 Phenylgrup­ pen substituierte Acetylgruppe, eine durch eine Phenyl- oder Oxazolgruppe substituierte Carbonylgruppe, wobei die vorste­ hend erwähnte heteroaromatische Gruppe durch Methyl- oder Phe­ nylgruppen und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine C1-5-Alkylaminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Cyclopentylaminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder Me­ thylcyclohexylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils die Alkyl- und Cycloalkylteile durch R2 substituiert sind, oder eine Phenylaminocarbonylgruppe, die im Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, in denen
R2 ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder C-Alkoxycarbonylgruppe,
eine C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-N-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-piperazinocar­ bonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
Rc eine Cyano- oder eine R1NH-C(=NH)-Gruppe, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al­ kylgruppe darstellt,
Rd eine C1-3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine C1-5-Alkylaminocarbonyl-, Cyclopentylaminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder Methylcyclohexylaminocarbonyl­ gruppe, in denen jeweils die Alkyl- und Cycloalkylteile durch R2 substituiert sind, in denen
R2 ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-N-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonyll-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-piperazinocar­ bonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
Rc eine Cyano- oder eine R1NH-C(=NH)-Gruppe, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al­ kylgruppe darstellt,
Rd eine C1-3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe und
X ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
  • a) N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclo­ pentancarbonsäureamid,
  • b) 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl] harnstoff,
  • c) 1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenyl amino)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff,
  • d) 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl-3-[4-(4-ami­ dino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff,
  • e) 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl)- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff und
  • f) 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl]- 3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
sowie deren Stereoisomere und deren Salze.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Ver­ fahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine R1NH-C(=NH)-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, X, Ra, Rb und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Benzyloxy-, Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R1-NH2, (III)
in der
R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, oder dessen Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, mit Ammoniak oder einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchge­ führt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man bei­ spielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Cyanogruppe darstellt, mit einem ent­ sprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Iso­ propanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salz­ säure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalo­ genid.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine der für Rb eingangs erwähnten Acylgruppen dar­ stellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, X und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind und
Rc' eine Cyanogruppe oder eine der für Rc eingangs erwähnten Amidinogruppen, die durch einen Schutzrest geschützt sind, be­ deutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-Rb', (V)
in der
Rb' eine der für Rb eingangs erwähnten Acylgruppen darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten und
erforderlichenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel V kommen deren Ester, Halogenide oder Imidazolide in Betracht.
Die Umsetzung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Ver­ bindung der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegen­ wart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organi­ sche Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vor­ zugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchge­ führt.
Die Umsetzung mit einer Säure der allgemeinen Formel V wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge­ misch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen For­ mel IV gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethyl­ ester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/- N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy­ benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl­ uronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxybenztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkoh­ lenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyri­ din, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Tri­ ethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die anschließende Abspaltung eines Schutzrestes erfolgt nach bekannten Methoden wie später beschrieben.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine der für Rb eingangs erwähnten Aminocarbonylgrup­ pen darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, X und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind und eine Cyanogruppe oder eine der für Rc eingangs erwähnten Amidinogruppen, die durch einen Schutzrest geschützt sind, be­ deutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2 - Rb", (VI)
in der
Rb" eine der für Rb eingangs erwähnten Aminocarbonylgruppen und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halgenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder
Z2 zusammen mit einem Wasserstoffatom der benachbarten -CONH- Gruppe eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeuten,
und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung eines verwen­ deten Schutzrestes.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform­ amid oder Toluol gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diiso­ propylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, erforderlichenfalls in einem Druckgefäß und unter Schutzgas, beispielsweise unter Stick­ stoff, bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 75 und 180°C, durchgeführt.
Die anschließende Abspaltung eines Schutzrestes erfolgt nach bekannten Methoden wie später beschrieben.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gege­ benenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe und Rc eine Cyanogruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z3 eine Austrittsgruppe wie ein Halgenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Alkansulfonylgruppe wie die Methan­ sulfonylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - X' - A - CN, (VIII)
in der
A wie eingangs erwähnt definiert ist und
X' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeutet.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform­ amid oder Toluol gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, erforderlichenfalls in einem Druckgefäß und unter Schutzgas, beispielsweise unter Stickstoff, bei Tempera­ turen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 75 und 180°C, durchgeführt.
e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen der für Rb eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Alkyl- und Cycloalkylreste darstellt und Rc eine Cyanogruppe bedeutet:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, X, Ra und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z4 - Rb''', (X)
in der
Rb''' einen der für Rb eingangs erwähnten gegebenenfalls substi­ tuierten Alkyl- und Cycloalkylreste darstellt und
Z4 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Brom- oder Jodatom, bedeutet.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform­ amid oder Toluol gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, erforderlichenfalls in einem Druckgefäß und unter Schutzgas, beispielsweise unter Stickstoff, bei Tempera­ turen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 75 und 180°C, durchgeführt.
f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 einen der bei der Definition des Restes R1 eingangs erwähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, X, Ra, Rb und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z5 - R6, (XII)
in der
R6 einer der bei der Definition des Restes R1 eingangs er­ wähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste und
Z5 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me­ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di­ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie­ detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der Z5 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ace­ tonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Di­ methylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na­ triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.-butylat oder N-Ethyl­ diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durch­ ge führt.
g. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rd in 4-Stellung steht und X eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe darstellt:
Umsetzung eines Guanidins der allgemeinen Formel
(RaNRb) - (HN =) C - NH2, (XIII)
in der
Ra und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem 1,3-Diketon der allgemeinen Formel
RdCO - CH2 - CO - X" - A - Rc, (XIV)
in der
A, Rc und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind und X" eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise zwischen 50 und 120°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allge­ meinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy­ gruppe enthält, so kann diese mittels Versterung oder Ami­ dierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen For­ mel I, die eine der eingangs erwähnten Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppen enthält, übergeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor­ säure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydro­ xid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede­ temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung wird vorzugsweise mit einem entsprechenden Alkohol, Halogenid oder Diazoverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung mit einem entsprechenden Alkohol wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs­ mittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorben­ zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vor­ zugsweise jedoch in einem entsprechenden Alkohol gegebenen­ falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor­ ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsi­ lan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsul­ fonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclo­ hexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc­ cinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphos­ phin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylaminopyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung mit einem entsprechenden Haloge­ nid wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methy­ lenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dime­ thylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung mit einer entsprechenden Diazo­ verbindung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 40°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra­ nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy­ benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te­ trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na­ triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace­ ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen­ wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace­ tonitril/-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor­ zugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be­ handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl­ phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über­ schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe­ ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I) - chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gege­ benenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln 1I bis XIV, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des wei­ teren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils, wel­ ches seinerseits zweckmäßigerweise gemäß den in der vorlie­ genden Erfindung beschriebenen Verfahren erhalten wird, mit einem entsprechenden Thio- oder Alkohol in Gegenwart von Chlor- oder Bromwasserstoff. Die hierzu erforderlichen Pyrimi­ dinderivate erhält man zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Pyrimidins mit einem entsprechen­ den Nitril. Ein so erhaltenes Nitril kann dann erforderlichen­ falls mittels Alkylierung, Acylierung und/oder Carbamoylierung in eine gewünschte Ausgangsverbindung übergeführt werden.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge­ meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato­ men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/- oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an­ schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer­ den können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel­ säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa­ raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyl­ oxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern­ steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein­ säure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen­ dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka­ liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaf­ ten auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rc eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenpro­ dukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rc eine Amino-, 2-Amino-1H-imidazolyl- oder R1NH- C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereo­ isomeren, deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigen­ schaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden Wirkung, auf einer die Thrombinzeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIIa, Faktor Xa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclo­ pentancarbonsäureamid,
B = 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat,
C = 1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenylamino)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-hydrat,
D = 1-[1-(R,S) -Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl-3-[4-(4-ami­ dino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid­ hydrat und
E = 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl)- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff­ hydrochlorid-hydrat
auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht:
Material:
Plasma, aus humanem Citratblut.
Test-Thrombin (Rind), 30 U/ml, Behring Werke, Marburg
Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg
Biomatic B10 Koagulometer, Sarstedt
Durchführung:
Die Bestimmung der Thrombinzeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Sarstedt.
Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml Di­ ethylbarbiturat-Puffer (DBA-Puffer) gegeben. Der Ansatz wurde für eine Minute bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,3 U Test-Thrombin in 0,1 ml DBA-Puffer wurde die Gerinnungsreak­ tion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe von Thrombin die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zu­ gegeben wurden.
Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effective Substanzkonzentration ermittelt, bei der die Throm­ binzeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Beispielsweise konnte an Ratten bei der Applikation der Ver­ bindungen B und E bis zu einer Dosis von 10 mg/kg i.v. keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Diese Verbindungen sind demnach gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo­ tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie­ fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen­ embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlagan­ falls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätz­ lich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom­ botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinde­ rung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen, z. B. bei der Behandlung der pulmonaren Fibrosis, geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her­ gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kom­ bination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs­ mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro­ kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly­ cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly­ kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fett­ haltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Ge­ mischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einar­ beiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nähers er­ läutern:
Verwendete Abkürzungen:
HOBT: 1-Hydroxy-benzotriazol
TBTU: O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium­ tetrafluorborat
Beispiel 1 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-benzamid­ hydrochlorid a. 2-Amino-4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin
Eine Lösung von 6,2 g (0,055 Mol) Kalium-tert.butylat, 6,55 g (0,055 Mol) 4-Cyano-phenol und 7,2 g (0,05 Mol) 2-Amino- 4-chlor-6-methyl-pyrimidin in 150 ml Dimethylformamid wird im Mikrowellenofen 2,5 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach dem Abküh­ len wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Di­ chlormethan/Methanol extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt, der kristalline Rückstand filtriert und mit Methanol und Di­ ethylether gewaschen.
Ausbeute: 9,1 g (80,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 221°C
C12H10N4O (226,23)
Berechnet: C 63,71; H 4,46; N 24,76
Gefunden: C 63,83; H 4,59; N 24,77.
b. N-[4-4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-benzamid
Zu einer Lösung von 2,3 g (0,01 Mol) 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin in 50 ml Pyridin wird eine Lösung von 1,28 ml (0,011 Mol) Benzoylchlorid in 10 ml Dichlormethan zu­ getropft. Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Pyridin anschließend abdestilliert. Der verbleibende Rück­ stand wird mit Dichlormethan und 1 N Salzsäure extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phasen über Natriumsulfat und Abdamp­ fen des Solvens wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 2,6 g (78,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 137°C
C12H10N4O (226,23)
Berechnet: C 69,08 H 4,27 N 16,96
Gefunden: C 69,33 H 4,42 N 17,08
c. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-benzamid­ hydrochlorid
1,65 g (0,005 Mol) N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]-benzamid werden bei 0°C in 100 ml einer mit Salzsäure ge sättigten ethanolischen Lösung gelöst und über Nacht gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfez eingeengt, mit absolutem Ethanol aufgerührt und das Lösungs­ mittel wieder abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Ethanol gelöst und mit 4,8 g (0,05 Mol) Ammoniumcarbonat bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt 20 Stunden, destilliert das Solvens ab und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1). Der nach Entfernen des Lö­ sungsmittels verbleibende Rückstand wird mit Essigsäureethyl­ ester aufgerührt und abfiltriert.
Ausbeute: 0,75 g (39,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 278°C
C19H17N5O2 (347,37)
Massenspektrum: M+ = 347
Beispiel 2 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclopentan­ carbonsäureamid-hydrochlorid a. N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclopen­ tancarbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, Cyclopentancarbonsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 2,85 g (88,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 164°C
C18H18N4O2 (322,36)
Berechnet: C 67,07 H 5,63 N 17,38
Gefunden: C 66,81 H 5,53 N 17,37
b. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclopen­ tancarbonsäureamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclopentancarbonsäureamid, ethano­ lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,15 g (61,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 212°C
C18H21N5O2 (339,40)
Massenspektrum: M+ = 339
Beispiel 3 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-2-methyl­ benzamid-hydrochlorid-hydrat a. N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-2-methyl­ benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-Methyl-benzoylchlorid und Pyridin.
Ausbeute: 2,5 g (72,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 152°C
C20H16N4O2 (344,37)
Berechnet: C 69,76 H 4,68 N 16,27
Gefunden: C 69,90 H 4,72 N 16,20
b. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-2-methyl­ benzamid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl)-2-methylbenzamid, ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,7 g (81,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 253°C
C20H19N5O2 (361,40)
Massenspektrum: (M+H)+ = 362
Beispiel 4 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-phenylessig­ säuereamid-hvdronhlorid-hydrat a. N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-phenyles­ sigsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, Phenylessigsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 0,8 g (23,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140°C
C20H16N4O2 (344,37)
Berechnet: C 69,76 H 4,68 N 16,27 Gefunden: C 69,90 H 4,72 N 16,11
b. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-phenyl­ essigsäureamid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäureamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,4 g (53,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 141°C
C20H19N5O2 (361,40)
Massenspektrum: (M+H)+ = 362
Beispiel 5 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclohexan­ carbonsäureamid-hydrochlorid a. N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclo­ hexancarbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-Cyclohexancarbonsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 3 g (89% der Theorie),
Schmelzpunkt: 175°C
b. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclo­ hexancarbonsäureamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäureamid, ethano­ lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,75 g (32,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 209°C
C19H23N5O2 (353,42)
Massenspektrum: (M+H)+ = 354
Beispiel 6 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-diphenyles­ sigsäureamid-hydrochlorid a. N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-diphenyl­ essigsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-Diphenylessigsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 2,2 g (52,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 198°C
b. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-diphenyl­ essigsäureamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-diphenylessigsäueamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,4 g (61,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 258°C
C26H23N5O2 (437,50)
Massenspektrum: (M+H)+ = 438
Beispiel 7 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-3-phenyl- 5-methyl-isoxazol-4-carbonsäureamid-hydrochlorid a. N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-3-phenyl- 5-methyl-isoxazol-4-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, 3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carbon­ säurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 1,2 g (29,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160-162°C
b. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-3-phenyl- 5-methyl-isoxazol-4-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclohexylamid, ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,6 g (44,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 204°C
C23H20N6O3 (428,45)
Massenspektrum: (M+H)+ = 429
Beispiel 8 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-2,6-dimeth­ oxybenzamid-hydrochlorid a. N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-2,6-di­ methoxybenzamid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2,6-Dimethyoxybenzoylchlorid und Pyridin.
Ausbeute: 0,7 g (17,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 194°C
b. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-2,6-di­ methoxyhenzamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-2,6-dimethoxybenzamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,05 g (78,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 265°C (Zersetzung)
C21H21N5O4 (407,43)
Massenspektrum: (M+H)+ = 408
Beispiel 9 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-3-methyl­ butancarbonsäueamid-hydrochlorid a. N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-3-methyl­ butancarbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, 3-Methyl-butancarbonsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 1,4 g (45% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140°C
b. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-3-methyl- butancarbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-3-methyl-butancarbonsäureamid, etha­ nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,4 g (93,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 231°C
C17H21N5O2 (327,38)
Massenspektrum: (M+H)+ = 328
Beispiel 10 N-Ethoxycarbonylmethyl-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimi­ din-2-yl]-cyclopentancarbonsäureamid-hydrochlorid a. N-Ethoxycarbonylmethyl-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyri­ midin-2-yl]-cyclopentancarbonsäureamid-hydrochlorid
Eine Lösung von 0,45 g (0,004 Mol) Kalium-tert.-butylat in 20 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei Raumtempera­ tur mit 1 g (0,00031 Mol) N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl­ pyrimidin-2-yl]-cyclopentancarbonsäureamid versetzt und eine halbe Stunde gerührt. Anschließend werden 0,47 ml (0,004 Mol) Jodessigsäureethylester zugetropft. Nach Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und 1 N Salzsäure extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Es­ sigsäureethylester = 2 : 1).
Ausbeute: 0,8 g (63,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 112°C
C22H24N4O4 (408,45)
Berechnet: C 64,69 H 5,92 N 13,72
Gefunden: C 64,90 H 5,81 N 13,46
b. N-Ethoxycarbonylmethyl-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]-cyclopentancarbonsäureamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-Ethoxycarbonylmethyl- [4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclopentan­ carbonsäureamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat.
Ausbeute: 0,57 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148°C
C22H27N5O4 (425,49)
Massenspektrum: (M+H)+ = 426
Beispiel 11 1-(2-Chlorphenyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 1-(2-Chlorphenyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimi­ din-2-yl]harnstoff
Ein Gemisch von 2,3 g (0,01 Mol) 2-Amino-4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin, 50 ml wasserfreies Dioxan und 2,3 g (0,015 Mol) 2-Chlorphenylisocyanat wird drei Stunden in der Mikrowelle bei 170°C gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung abgekühlt ist, werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Diethylether und Essigsäureethylester gewaschen.
Ausbeute: 1,35 g (35,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 232°C
a. 1-(2-Chlorphenyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimi­ din-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(2-Chlorphenyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,3 g (20,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 252-254°C
C19H17ClN6O2 (396,83)
Massenspektrum: (M+H)+ = 397/399
Beispiel 12 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, Cyclohexylisocyanat und Dioxan.
Ausbeute: 2,9 g (82,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 206°C
b. 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-cyano­ phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,5 g (44,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 255°C (Zersetzung)
C19H24N6O2 (668,44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 369
Beispiel 13 1-(2-Methoxyphenyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimi­ din-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-dihydrat a. 1-(2-Methoxyphenyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyri­ midin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-Methoxyphenylisocyanat und Dioxan.
Ausbeute: 2,3 g (79,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 215°C
b. 1-(2-Methoxyphenyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyri­ midin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-dihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(2-Methoxyphenyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (31,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 243°C (Zersetzung)
C20H24N6O3 (392,42)
Massenspektrum: (M+H)+ = 393
Beispiel 14 1-Isopropyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]­ harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 1-Isopropyl-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff
Zu einer Suspension von 1,8 g (0,008 Mol) 2-Amino-4-(4-cyano­ phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-4-ylamin in 100 ml Toluol werden 0,96 g (0,022 Mol) 55%iges Natriumhydrid gegeben und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird 1 ml (0,01 Mol) Isopropylisocyanat in 20 ml Toluol zugetropft. Nach Abklingen der Reaktion wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Es wird 10%ige Zitronensäurelösung zugesetzt und der Nieder­ schlag abfiltriert, in Dichlormethan aufgenommen und säulen­ chromatographisch an Kieselgel (Dichlormethan/Aceton = 10 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,55 g (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 224°C
b. 1-Isopropyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Isopropyl-3-[4-(4-cyano­ phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,7 g (92,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 212°C
C16H20N6O2 (328,37)
Massenspektrum: (M+H)+ = 329
Beispiel 15 1-Ethyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn­ stoff-hvdrochlorid-hydrat a. 1-Ethyl-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]­ harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, Ethylisocyanat und Toluol.
Ausbeute: 1,7 g (71,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 242°C
b. 1-Ethyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]­ harnstoff-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Ethyl-3-[4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,6 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C
C15H18N6O2 (314,34)
Massenspektrum: (M+H)+ = 315
Beispiel 16 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyri­ midin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-dihydrat a. 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyri­ midin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 2, 6-Dichlorphenyliso­ cyanat und Toluol.
Ausbeute: 0,25 g (23% der Theorie),
Schmelzpunkt: 197-200°C
b. 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-dihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(2,6-Dichlorphenyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,13 g (50% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 108°C
C19H16Cl2N6O2 (431, 28)
Massenspektrum: (M+H)+ = 431/433/435
Beispiel 17 1-[(R)-1-Phenylethyl]-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyri­ midin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-tetrahydrat a. 1-[(R)-1-Phenylethyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyri­ midin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, (R)-1-Phenylethylisocyanat und Di­ oxan.
Ausbeute: 0,6 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: 154-155°C
b. 1-[(R)-1-Phenylethyl]-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl­ pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-tetrahydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[(R)-1-Phenylethly]- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,2 g (32% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 146°C
C21H22N6O2 (390,44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 391
Beispiel 18 1-(2-Methylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimi­ din-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 2-Methylpropylisocyanat
Eine Lösung von 9 g (0,082 Mol) 2-Methylpropylaminhydrochlorid in 200 ml Dichlormethan und 26,6 ml Pyridin wird unter Stick­ stoffatmosphäre bei 0°C mit 58,4 ml (0,11 Mol) einer 20%igen Phosgenlösung in Toluol versetzt. Man rührt zwei Stunden bei 0°C und extrahiert anschließend mit 0,5 N Salzsäure und Wasser. Die wäßrigen Phasen werden mit Dichlormethan reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether versetzt, filtriert und das Filtrat ein­ geengt.
Ausbeute: 1,2 g (14,8% der Theorie),
b. 1-(2-Methylpropyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyri­ midin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 2-Methylpropyliso­ cyanat und Toluol.
Ausbeute: 0,46 g (14,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 209°C
c. 1-(2-Methylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyri­ midin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(2-Methylpropyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,35 g (82,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 258°C (Zersetzung)
C17H22N6O2 (342,40)
Massenspektrum: (M+H)+ = 343
Beispiel 19 1-(1-Methylcyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-py­ rimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 1-(1-Methylcyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-py­ rimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat
10 g (0,07 Mol) 1-Methylcyclohexancarbonsäure werden mit 50 ml Thionylchlorid versetzt und drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird abdestilliert, der ölige Rückstand in Toluol aufgenommen und eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit 19,2 g (0,2 Mol) Ammo­ niumcarbonat versetzt. Anschließend wird zwölf Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die anorganischen Salze abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,8 g (15,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 67°C
b. 1-Methylcyclohexylisocyanat
Ein Gemisch von 4 g (0,031 Mol) 1-Methylcyclohexylamid in 80 ml Dichlormethan und 16,1 g (0,403 Mol) Natriumhydroxid in 25 ml Wasser wird nach Zugabe von 0,53 g (0,0016 Mol) Tetra­ n-butylammoniumhydrogensulfat unter kräftigem Rühren bei 5°C tropfenweise mit 3,2 ml (0,062 Mol) Brom versetzt. Man rührt eine Stunde unter Eiskühlung, trennt die organische Phase ab und extrahiert diese mit Eiswasser. Die organische Phase wird getrocknet und das Solvens entfernt. Ausbeute: 3,6 g (83,5% der Theorie),
c. 1-(1-Methylcyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 1-Methylcyclohexyliso­ cyanat und Toluol.
Ausbeute: 1,2 g (41% der Theorie),
Schmelzpunkt: 222-224°C
d. 1-(1-Methylcyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Methylcyclohexyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,95 g (72,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 247°C (Zersetzung)
C20H26N6O2 (382,46)
Massenspektrum: (M+H)+ = 383
Beispiel 20
1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyri­ midin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-dihydrat
a. 1,1-Dimethylpropylisocyanat
10,5 g (0,085 Mol) 1,1-Dimethylpropylaminhydrochlorid werden in 200 ml Dichlormethan und 28 ml (0,35 Mol) Pyridin gelöst und unter Stickstoff bei 0°C mit 60 ml (0,113 Mol) einer 20%igen Phosgenlösung in Toluol versetzt. Man rührt zwei Stun­ den bei 0°C, wäscht die wäßrige Phase mit eiskalter 1 N Salz­ säure und reextrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert.
Ausbeute: 33 g einer Lösung von 1,1-Dimethylpropylisocyanat in Toluol.
Siedepunkt: 25-28°C bei 15 mbar
b. 1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 1, 1-Dimethylpro­ pylisocyanat und Toluol.
Ausbeute: 2,35 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 203°C
C18H21N5O2 (339,39)
Berechnet: C 63,70 H 6,24 N 20,63
Gefunden: C 63,62 H 6,26 N 20,63
c. 1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-dihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1,1-Dimethylpropyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,95 g (63,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 223°C
C18H24N6O2 (356,43)
Massenspektrum: (M+H)+ = 357
Beispiel 21 1-(1-Ethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid a. 1-Ethylpropylisocyanat
Hergestellt analog Beispiel 20a aus 1,1-Dimethylpropylaminhy­ drochlorid, Phosgen und Pyridin.
Ausbeute: 93,5 g einer Lösung von 1-Ethylpropylisocyanat in Toluol.
Siedepunkt: 28-32°C bei 15 mbar
b. 1-(1-Ethylpropyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimi­ din-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 1-Ethylpropylisocyanat und Toluol.
Ausbeute: 2,8 g (71,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 168°C
C18H21N5O2 (339,39)
Berechnet: C 63,70 H 6,24 N 20,63
Gefunden: C 63,69 H 6,31 N 20,22
c. 1-(1-Ethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimi­ din-2-yl]harnstoff-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethylpropyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,35 g (68,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 225°C
C18H24N6O2 (356,43)
Massenspektrum: (M+H)+ = 357
Beispiel 22 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-ethyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-ethyl-3-[4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Eine Lösung von 1,8 g (0,008 Mol) 2-Amino-4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-4-ylamin und 1,4 ml (0,01 Mol) 2-(R, S)-Iso­ cyanato-propionsäureethylester in 50 ml Dimethylformamid wird fünf Stunden bei 120°C gerührt. Anschließend wird das Dimethyl­ formamid abdestilliert und der Rückstand säulenchromatogra­ phisch an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 2 g (67,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 148°C
b. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-ethyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl­ ethyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn­ stoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,55 g (65,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 215°C
C18H22N6O4 (386,41)
Massenspektrum: (M+H)+ = 387
Beispiel 23 1-[1-(R,S)-Carboxy-ethyl]-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-dihydrat a. 1-[1-(R,S)-Carboxy-ethyl]-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-me­ thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-dihydrat
Zu einer Lösung von 0,5 g (0,001 Mol) 1-[1-(R,S)-Ethoxycar­ bonyl-ethyl]-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat in 20 ml Dioxan werden 4 ml 1 N Natronlauge zugegeben. Die Lösung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 4 ml 1 N Salzsäure zugetropft und die Lösung eingeengt.
Ausbeute: 0,29 g (62,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 200-210°C
C16H18N6O4 (358,35)
Massenspektrum: (M+H)+ = 359
Beispiel 24 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-(R,S)-Isocyanato-3-methylbutter­ säureethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,4 g (44% der Theorie),
Schmelzpunkt: 167°C
b. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl- 2-methyl-propyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium­ carbonat.
Ausbeute: 1,1 g (71,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 205°C
C20H26N6O4 (414,46)
Massenspektrum: (M+H)+ = 415
Beispiel 25 1-[1-(R,S)-Carboxy-2-methyl-propyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-dihydrat a. 1-[1-(R,S)-Carboxyl-2-methyl-propyl-3-[4-(4-amidino-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-dihydrat
Hergestellt analog Beispiel 23a aus 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl- 2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat, Natronlauge und Dioxan.
Ausbeute: 0,2 g (45% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 170°C
C18H22N6O4 (386,41)
Massenspektrum: (M+H)+ = 387
Beispiel 26 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl]-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyridin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat
a. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl]-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyridin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-(R,S)-Isocyanato-3-phenylpropion­ säureethylester, Natriumhydrid und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,4 g (30% der Theorie),
Schmelzpunkt: 137-140°C
b. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl]-3-[4-(4-amidino­ phenoxy)-6-methyl-pyridin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl- 2-phenyl-ethyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium­ carbonat.
Ausbeute: 0,22 g (52,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 125°C
C24H26N6O4 (462,51)
Massenspektrum: (M+H)+ = 463
Beispiel 27 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-3-methyl-butyl-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat
a. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-3-methyl-butyl-3-[4-(4-cyano- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat
Eine Lösung von 1,13 g (0,005 Mol) 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin-4-yl-amin und 1 g (0,0052 Mol) 2-(R,S)-Isocyanato-4-methyl-pentansäureethylester in 25 ml Dimethylformamid wird in der Stahlbombe drei Stunden auf 180°C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsver­ dampfer entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 0,45 g (21,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz
b. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-3-methyl-butyl-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl- 3-methyl-butyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium­ carbonat.
Ausbeute: 0,3 g (56,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 130°C
C21H28N6O4 (428,49)
Massenspektrum: (M+H)+ = 429
Beispiel 28 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-di­ hydrat a. 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 18a aus (R)-Valinmethylester, Phosgenlösung, Pyridin und Toluol.
Ausbeute: 8,6 g (91,2% der Theorie),
Siedepunkt: 78-85°C bei 15 mbar
b. 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-(R)-Isocyanato-3-methylbutter­ säuremethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 6,4 g (66,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 135°C
c. 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-di­ hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl- 2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat.
Ausbeute: 0,67 g (74,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 215°C
C19H24N6O4 (400,44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 401
Beispiel 29 1-[1-(R)-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl]- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff­ hydrochlorid a. 1-[1-(R)-Carboxy-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Eine Lösung von 10 g (0,026 Mol) 1-[1-(R)-Methyoxycarbonyl- 2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff und 100 ml 0,5 N Natronlauge in 100 ml Methanol wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern mit Zitronensäure wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Rei­ nigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyc­ lohexan/Essigsäuerethylester = 1 : 1). Das erhaltene Rohprodukt wird einer weiteren Chromatographie an Kieselgel (Dichlorme­ than/Methanol = 20 : 1) unterzogen.
Ausbeute: 3,6 g (37,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 232°C
b. 1-[1-(R)-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl]- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Eine Lösung von 1 g (0,0027 Mol) 1-[1-(R)-Carboxy-2-methyl- propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn­ stoff in 30 ml Dimethylformamid und 30 ml Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 1 g (0,003 Mol) TBTU, 0,41 g (0,003 Mol) HOBT, 0,38 g (0,003 Mol) Glycinmethylesterhydrochlorid und 3,1 ml (0,013 Mol) Ethyldiisopropylamin versetzt und 15 Stun­ den unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit 2 N Natronlauge und Di­ chlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 2 N Salz­ säure extrahiert. Nach Entfernung des Solvens verbleibt ein Öl.
Ausbeute: 0,5 g (40% der Theorie).
c. 1-[1-(R)-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl]- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff­ hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R)-Methoxycarbonylme­ thylcarbamoyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-me­ thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Etha­ nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,22 g (55,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 90°C
C21H27N7O5 (457,49)
Massenspektrum: (M+H)+ = 458
Beispiel 30 1-[1-(R)-Carboxymethylcarbamoyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-ami­ dino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff a. 1-[1-(R)-Carboxymethylcarbamoyl-2-methyl-propyl]- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 29a aus 1-[1-(R)-Methyoxycarbonyl­ methycarbamoyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-me­ thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, Natronlauge und Methanol.
Ausbeute: 0,09 g (40,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C
C20H25N7O5 (443,46)
Massenspektrum: (M+H)+ = 444
Beispiel 31 1-[1-(R)-Morpholinocarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid a. 1-[1-(R)-Carboxy-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 29b aus TBTU, HOBT, N,N-Diisopro­ pyl-ethylamin, Morpholin, Dimethylformamid und Tetrahydrofu­ ran.
Ausbeute: 0,9 g (40% der Theorie).
b. 1-[1-(R)-Morpholinocarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-ami­ dino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R)-Morpholinocarbo­ nyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimi­ din-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat.
Ausbeute: 0,15 g (20,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 60°C
C22H29N7O4 (455,52)
Massenspektrum: (M+H)+ = 456
Beispiel 32 1-[1-(S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propyl-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 1-[1-(S)-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl]- 3-[4-(4-cyanophenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-(S)-Isocyanato-3-methylbutter­ säuremethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 2,4 g (62,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 135°C
b. 1-[1-(S)-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl)- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff- hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(S)-Methoxycarbonyl­ methylcarbamoyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-me­ thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Etha­ nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (64,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 110°C
C19H24N6O4 (400,44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 401
Beispiel 33 1-(Pyrrolidinylcarbamoylmethyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-me­ thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-pentahydrat a. 1-Ethoxycarbonylmethyl-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analo 42023 00070 552 001000280000000200012000285914191200040 0002019851421 00004 41904g Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, Isocyanatoessigsäureethylester und Dioxan.
Ausbeute: 2,37 g (75,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-170°C
b. 1-Carboxymethyl-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 2% aus 1-Ethoxycarbonylmethyl- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, 1 N Natronlauge und Ethanol.
Ausbeute: 2 g (68,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 220°C
c. 1-(Pyrrolidinylcarbamoylmethyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 29b aus 1-Carboxymethyl- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, Pyrrolidin, TBTU, HOBT, Triethylamin und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,2 g (29,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 224°C
d. 1-(Pyrrolidinylcarbamoylmethyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-pentahydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(Pyrrolidinylcarbamoylme~ thyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn­ stoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,17 g (53,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 105°C
C19H23N7O3 (397,44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 398
Beispiel 34 1-Dimethylcarbamoylmethyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-trihydrat a. 1-Dimethylcarbamoylmethyl-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff
Eine Lösung von 0,8 g (0,0024 Mol) 1-Carboxymethyl-3-[4-(4-cy­ ano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff in 40 ml Tetra­ hydrofuran wird bei -20°C mit 0,4 ml (0,0029 Mol) Triethylamin und anschließend mit 0,25 ml (0,0026 Mol) Chlorameisensäure­ ethylester in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 Minuten werden 0,39 g (0,004 Mol) Dimethylaminhydrochlorid zugegeben und drei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird langsam aufgetaut und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lö­ sungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Dichlorme­ than aufgenommen und mit Wasser und gesättigter Natriumcarbo­ natlösung extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na­ triumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 0,25 g (29,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 180°C
b. 1-Dimethylcarbamoylmethyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-me­ thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-trihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Dimethylcarbamoyl- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,19 g (53,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 105°C
C17H21N7O3 (371,40)
Massenspektrum: (M+H)+ = 372
Beispiel 35 1-Isopropylmethylcarbamoylmethyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-trihydrat a. 1-Isopropylmethylcarbamoylmethyl-3-[4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 34a aus 1-Carboxymethyl- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, Chlorameisensäureethylester, N-Methylisopropylamin und Tetra­ hydrofuran.
Ausbeute: 0,11 g (15,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 174-179°C
b. 1-Isopropylmethylcarbamoylmethyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-trihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Isopropylmethylcarbamoyl- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,08 g (80,2% der Theorie),
C19H25N7O3 (399,45)
Massenspektrum: (M+H)+ = 400
Beispiel 36 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-me­ thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-hydrat a. 1-Isocyanato-cyclohexancarbonsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 18a aus 1-Amino-cyclohexancarbon­ säureethylester-hydrochlorid, Phosgen, Pyridin und Dichlorme­ than.
Ausbeute: 22,5 g (81,5% der Theorie),
Siedepunkt: 113-115°C bei 15 mbar
b. 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-me­ thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclohexancarbonsäure­ ethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 2,65 g (62,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188°C
c. 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo­ hexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn­ stoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,7 g (76,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 150°C
C22H28N6O4 (440,50)
Massenspektrum: (M+H)+ = 441
Beispiel 37 1-(1-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrat a. 1-(1-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl­ pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrat
Die Reaktionsmischung aus 0,47 g (0,001 Mol) 1-(1-Ethoxycarbo­ nylcyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat und 3 ml (0,003 Mol) Li­ thiumhydroxid in 10 ml Ethanol wird 15 Stunden bei Raumtempe­ ratur gerührt. Anschließend wird mit 3 N Salzsäure auf pH 6,9 eingestellt, der Niederschlag abfiltriert und mit Isopropanol und Essigsäureethylester gewaschen.
Ausbeute: 0,35 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 214°C
C20H24N6O4 (412,45)
Massenspektrum: (M+H)+ = 413
Beispiel 38 1-(1-Ethoxycarbonylcyclopentyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-me­ thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 1-Isocyanato-cyclopentencarbonsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 18a aus 1-Amino-cyclopentancarbon­ säureethylester-hydrochlorid, Phosgen, Pyridin und Dichlorme­ than.
Ausbeute: 28,7 g (82% der Theorie),
Siedepunkt: 104-106°C bei 15 mbar
b. 1-(1-Ethoxycarbonylcyclopentyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclopentancarbonsäure­ ethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 11,1 g (90,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 153-155°C
c. 1-(1-Ethoxycarbonylcyclopentyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo­ pentyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn­ stoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,65 g (73,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 90°C
C21H26N6O4 (426,47)
Massenspektrum: (M+H)+ = 427
Beispiel 39 1-(1-Carboxycyclopentyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrat a. 1-(1-Carboxycyclopentyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo­ pentyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn­ stoff-hydrochlorid-hydrat, Lithiumhydroxid und Ethanol.
Ausbeute: 0,3 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 237°C
C19H22N6O4 (398,42)
Massenspektrum: (M+H)+ = 399
Beispiel 40 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl)-3-[4-(4-ami­ dino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid- hydrat a. 1-(1-Carboxy-cyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 29a aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo­ hexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn­ stoff, Natronlauge und Ethanol. Man erhält ein Gemisch mit 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl)-3-[4-(ethoxy)-6-methyl-pyri­ midin-2-yl]harnstoff.
Ausbeute: 4,76 g (83.5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 184°C
b. 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl)-cyclohexyl]- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 29b aus dem Gemisch von 1-(1-Eth­ oxycarbonylcyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimi­ din-2-yl]harnstoff und 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl)- 3-[(4-ethoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, Glycinmethyl­ esterhydrochlorid, TBTU, HOBT, N-Diisopropyl-ethylamin und Di­ methylformamid. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatogra­ phie an Kieselgel (Dichlormethan/Essigsäuerethylester = 1 : 2).
Ausbeute: 2,2 g (43% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 180°C
c. 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl)- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff- hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Methoxycarbonylmethyl­ carbamoyl-cyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimi­ din-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat.
Ausbeute: 1,8 g (74,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 170°C
C23H29N7O5 (483,53)
Massenspektrum: (M+H)+ = 484
Beispiel 41 1-(1-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid a. 1-(1-Carboxymethylcarbamoylcyclohexyl)-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 23a aus 1-(1-Methoxycarbonylme­ thylcarbamoyl-cyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat, Natronlauge und Dioxan. Das Rohprodukt wird in einer Mischung aus 10 ml (Di­ chlormethan/Methanol = 4 : 1) und 0,3 ml 2 N Salzsäure gelöst. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 4 : 1).
Ausbeute: 0,09 g (28% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 130°C
C22H27N7O5 (469,50)
Massenspektrum: (M+H)+ = 470
Beispiel 42 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl)-3-[4-(4-ami­ dino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid- hydrat a. 1-(1-Carboxycyclopentyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 29a aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo­ pentyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn­ stoff, Natronlauge und Ethanol.
Ausbeute: 2,4 g (63% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 214°C
b. 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methylpyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 29b aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo­ hexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn­ stoff, Glycinmethylesterhydrochlorid, TBTU, HOBT, N,N-Diiso­ propyl-ethylamin und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,6 g (58,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140°C
c. 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl)- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff- hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Methoxycarbonylmethyl­ carbamoyl-cyclopentyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimi­ din-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat.
Ausbeute: 1,2 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 160°C
C22H27N7O (469,50)
Massenspektrum: (M+H)+ = 470
Beispiel 43 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-dihydrochlorid a. 2.-Amino-4-(cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin
Zu einer Lösung von 13,5 g (0,12 Mol) Kalium-tert.-butylat in 150 ml Dimethylformamid werden nacheinander 13,2 g (0,11 Mol) 4-Aminobenzonitril und 14,8 g (0,1 Mol) 2-Amino-4-chlor-6-me­ thylpyrimidin gegeben. Die Reaktionslösung wird zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend das Solvens im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Eiswasser versetzt, mit Zitronensäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Wasser, Isopropanol und Essigsäureethyl­ ester gewaschen und aus Dioxan/Dimethylformamid umkristalli­ siert.
Ausbeute: 13,3 g (59% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 220°C
b. 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl­ amino)-6-methyl-pyrimidin, Cyclohexylisocyanat und Dioxan.
Ausbeute: 1,2 g (51,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 218°C
c. 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl-pyrimi- din-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-cyano­ phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,38 g (23% der Theorie),
C19H25N7O (667,45)
Massenspektrum: (M+H)+ = 368
Beispiel 44 1-Benzyl-3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-dihydrochlorid a. 1-Benzyl-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ oxy)-6-methyl-pyrimidin, Benzylisocyanat und Dioxan.
Ausbeute: 0,32 g (15% der Theorie),
Schmelzpunkt: 207°C
b. 1-Benzyl-3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Benzyl-3-[4-(4-cyano­ phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,12 g (44,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 261°C (Zersetzung)
C20H21N7O (375,43)
Massenspektrum: (M+H)+ = 376
Beispiel 45 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino- phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid a. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano­ phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen­ ylamino)-6-methyl-pyrimidin, 2-(R, S)-Isocyanato-3-methylbut­ tersäureethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,96 g (39% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 248°C
b. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino- phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R, S)-Ethoxycarbonyl- 2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimi­ din-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat.
Ausbeute: 0,36 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 268°C
C20H27N7O3 (413,48)
Massenspektrum: (M+H)+ = 414
Beispiel 46 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino-phe­ nylamino}-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid a. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano­ phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl­ amino)-6-methyl-pyrimidin, 2-(R)-Isocyanato-3-methylbutter­ säuremethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,4 g (18,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188°C
b. 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino- phenylamino}-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl- 2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimi­ din-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat.
Ausbeute: 0,11 g (20% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148°C
C19H25N7O3 (399,45)
Massenspektrum: (M+H)+ = 400
Beispiel 47 1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl­ pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-hydrat a. 1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl­ pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl­ amino)-6-methyl-pyrimidin, 1,1-Dimethylpropylisocyanat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,92 g (34% der Theorie).
b. 1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-me­ thylpyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1,1-Dimethylpropyl)- 3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,12 g (13,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 248°C
C18H25N7O (355,44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 356
Beispiel 48 1-(1-Ethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl-pyri­ midin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid a. 1-(1-Ethylpropyl)-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyri­ midin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl­ amino)-6-methyl-pyrimidin, 1-Ethylpropylisocyanat und Dime­ thylformamid.
Ausbeute: 0,42 g (28,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 203-204°C
b. 1-(1-Ethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethylpropyl)- 3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,28 g (27,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 277°C
C18H25N7O (355,44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 356
Beispiel 49 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-ami­ dino-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff- hydrochlorid a. 1-(1-Etoxycarbonyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl­ amino)-6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclohexancarbonsäure­ ethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,8 g (19,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 198°C
b. 1-(1-Carboxy-cyclohexyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-me­ thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo­ hexyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]- harnstoff, 1 N Lithiumhydroxidlösung und Methanol.
Ausbeute: 1,6 g (74,5% Theorie).
c. 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-cy­ ano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 29b aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo­ hexyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]- harnstoff, Glycinmethylesterhydrochlorid, TBTU, HOBT, N,N-Di­ isopropyl-ethylamin und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,1 g (58,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148°C
d. 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl]- 3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn­ stoff-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Methoxycarbonylmethyl­ carbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-py­ rimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,08 g (5,2% der Theorie),
C23H30N8O4 (482,54)
Massenspektrum: (M+H)+ = 483
Beispiel 50 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-N-methyl-ami­ no)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-trihydrochlorid-dihydrat a. 2-Amino-4-(4-cyano-N-methyl-anilino)-6-methyl-pyrimidin
Eine Lösung von 1,45 g (0,011 Mol) 4-(N-Methylamino)-benzoni­ tril und 1,45 g (0,01 Mol) 2-Amino-4-chlor-6-methylpyrimidin in 20 ml Wasser, 10 ml Aceton und 0,3 ml konzentrierter Salz­ säure gelöst und 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungs­ mittel wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 2,2 g (92% der Theorie),
Schmelzpunkt: 215°C
b. 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl]-3-[4-(4-cyano-N-methyl-ani­ lino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-N-me­ thyl-anilino)-6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclohexancar­ bonsäureethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 5,45 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: 194°C
C23H28N6O3 (436,52)
Berechnet: C 63,28 H 6,46 N 19,25
Gefunden: C 63,16 H 6,49 N 19,29
c. 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl]-3-[4-(4-amidino-phenyl-N-me­ thyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-trihydrochlorid­ dihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo­ hexyl]-3-[4-(4-cyano-N-methyl-anilino)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat.
Ausbeute: 1,4 g (99% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 223°C
C23H31N7O3 (453,54)
Massenspektrum: (M+H)+ = 454
Beispiel 51 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-ami­ dino-phenyl-N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff- trihydrochlorid-dihydrat a. 1-(1-Carboxy-cyclohexyl]-3-[4-(4-cyano-phenyl-N-methyl­ amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo­ hexyl]-3-[4-(4-cyano-phenyl-N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimi­ din-2-yl]harnstoff, 1 N Lithiumhydroxidlösung und Methanol.
Ausbeute: 2,9 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 237°C
b. 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-cy­ ano-phenyl-N-methylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 29b aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo­ hexyl]-3-[4-(4-cyano-phenyl-N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimi­ din-2-yl]harnstoff Glycinmethylesterhydrochlorid, TBTU, HOBT, N,N-Diisopropyl-ethylamin und Dimethylformamid.
Ausbeute: 2,8 g (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 130°C
c. 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl]- 3-[4-(4-amidino-phenyl-N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-trihydrochlorid-dihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Methoxycarbonylmethyl­ carbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-cyano-phenyl-N-methyl-amino)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,85 g (64,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 185°C
C24H32N8O4 (496,57)
Massenspektrum: (M+H)+ = 497
Beispiel 52 1-(1-Carboxycyclohexyl]-3-[4-(4-amidino-phenyl-N-methyl-ami­ no)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff a. 1-(1-Carboxymethylcarbamoylcyclohexyl]-3-[4-(4-amidino­ phenyl-N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1-(1-Methoxycarbonylme­ thylcarbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-amidino-phenyl-N-methyl­ amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-trihydrochlorid­ dihydrat, 1 N Lithiumhydroxidlösung und Dioxan.
Ausbeute: 0,22 g (28,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 233°C
C23H30N8O4 (482,54)
Massenspektrum: (M+H)+ = 483
Beispiel 53 1-(1-Ethoxycarbonylcyclopentyl]-3-[4-(4-amidino-phenyl-N-me­ thyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid- hydrat a. 1-(1-Ethoxycarbonylcyclopentyl]-3-[4-(4-cyano-phenyl-N-me­ thyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl- N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclopentan­ carbonsäureethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 13,8 g (81,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 204°C
b. 1-(1-Ethoxycarbonylcyclopentyl]-3-[4-(4-amidino-phenyl- N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihy­ drochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo­ pentyl]-3-[4-(4-cyano-phenyl-N-methyl-amino)-6-methyl-pyri­ midin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 2 g (94,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 228°C
C22H29N7O3 (439,52)
Massenspektrum: (M+H)+ = 440
Beispiel 54 4-[2-(Cyclohexylmethylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benz­ amidin-hydrochlorid-hydrat a. 6-Methyl-2-thioxo-2,3-dihydro-1-H-pyrimidin-4-on
Eine Lösung von 23 g (1 Mol) Natrium in einem Liter absolutem Ethanol wird bei Raumtemperatur mit 128 ml (1 Mol) Acetessig­ ester und 76,8 g (1 Mol) Thioharnstoff versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und 15 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Anschließend wird das Ethanol abdestil­ liert, der Rückstand mit 500 ml Eiswasser versetzt und mit 100 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 121 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: <300°C
b. 4-Hydroxy-6-methyl-2-methylsulfanyl-pyrimidin
Zu einer Lösung von 11,5 g (0,1 Mol) Kalium-tert.-butylat in 100 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 14,2 g (0,1 Mol) 6-Methyl-2-thioxo-2,3-dihydro-1-H-pyrimidin-4-on gegeben. Nach 30 Minuten werden 6,6 ml (0,105 Mol) Methyljodid zugetropft und die Lösung 15 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit 10%iger Zitronensäurelösung angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltiriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 12,2 g (78,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 227°C
C6H8N2OS (156,22)
Berechnet: C 46,13 H 5,20 N 17,94 O 10,24 S 20,53
Gefunden: C 46,20 H 5,14 N 17,90 O 10,41 S 20,35
c. 4-Hydroxy-6-methyl-2-cyclohexylmethylamino-pyrimidin
Das Gemisch von 7,8 g (0,05 Mol) 4-Hydroxy-6-methyl-2-me­ thylsulfanyl-pyrimidin und 7,3 ml (0,055 Mol) Cyclohexyl­ methylamin wird zwei Stunden unter Stickstoff bei 150°C gerührt. Nach Beendigung der Entwicklung von Methylmercaptan wird der klare harzige Rückstand mit Essigsäureethylester verrieben. Die dabei erhaltenen farblosen Kristalle werden abfiltriert und mit Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 8 g (72,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140°C
d. 2-Cyclohexylmethylamino-4-chlor-6-methyl-pyrimidin
Das Gemisch von 5,5 g (0,025 Mol) 4-Hydroxy-6-methyl-2-cyclo­ hexylmethyl-amino-pyrimidin, 20 ml Phosphoroxychlorid und 3 ml Triethylamin wird drei Stunden bei 80°C gerührt. Die klare Re­ aktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Dichlorme­ than extahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatogra­ phie an Kieselgel (Cyclohexan/Dichlormethan = 1 : 3). Das erhal­ tene Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 4,1 g (68,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 88°C
C12H18ClN3 (239,75)
Berechnet: C 60,12 H 7,57 N 17,53 O
Gefunden: C 60,19 H 7,59 N 17,35 O 9,17
e. 4-[2-(Cyclohexylmethyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]- benzonitril
Zu einer Lösung von 3 g (0,0265 Mol) Kalium-tert.-butylat in 40 ml Dimethylformamid werden 3,15 g (0,0265 Mol) 4-Hydroxy­ benzonitril und 5,5 g (0,024 Mol) 2-Cyclohexylmethylamino- 4-chlor-6-methyl-pyrimidin gegeben. Die klare Lösung wird zwei Stunden im Mikrowellenofen auf 160°C erhitzt und nach dem Ab­ kühlen mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfil­ triert und mit Wasser gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäure­ ethylester = 3 : 1).
Ausbeute: 5,7 g (73,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 146°C
f. 4-[2-(Cyclohexylmethyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]- benzamidin-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[2-(Cyclohexylmethyl­ amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,2 g (57,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 217°C
C19H25N5O (339,44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 340
Beispiel 55 4-(2-Cyclohexylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-benzamidin­ hydrochlorid-hydrat a. 4-Hydroxy-6-methyl-2-cyclohexylamino-pyrimidin
Hergestellt analog Beispiel 54c aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-me­ thylsulfanyl-pyrimidin und Cyclohexylamin.
Ausbeute: 5,2 g (93,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 102°C
b. 2-Cyclohexylamino-4-chor-6-methyl-pyrimidin
Hergestellt analog Beispiel 54d aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-cyc­ lohexylamino-pyrimidin, Phosphoroxychlorid und Triethylamin.
Ausbeute: 4,7 g (86,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz
c. 4-(2-Cyclohexylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-benzo­ nitril
Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-Cyclohexylamino-4-chlor- 6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Kalium-tert.-butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,9 g (33% der Theorie).
d. 4-(2-Cyclohexylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-benzami­ din-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-(2-Cyclohexylamino-6-me­ thyl-pyrimidin-4-yloxy)-benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,25 g (26,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 198°C
C18H23N5O (325,41)
Massenspektrum: M+ = 325
Beispiel 56 4-[2-(2, 3-Dimethyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yl­ oxy]-benzamidin-dihydrochlorid-hydrat a. 4-Hydroxy-6-methyl-2-(2,3-dimethyl-cyclohexylamino)-pyrimi­ din
Hergestellt analog Beispiel 54c aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-me­ thylsulfanyl-pyrimidin und 2,3-Dimethyl-cyclohexylamin bei 180°C.
Ausbeute: 5,4 g (99% der Theorie).
b. 2.-(2,3-Dimethylcyclohexylamino)-4-chlor-6-methyl-pyrimidin
Hergestellt analog Beispiel 54d aus 4-Hydroxy-6-methyl- 2-(2,3-dimethyl-cyclohexylamino)-pyrimidin, Phosphoroxychlorid und Triethylamin.
Ausbeute: 4 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz
c. 4-[2-(2,3-Dimethyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin- 4-yloxyl-benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-(2,3-Dimethyl-cyclo­ hexylamino)-4-chlor-6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Kalium-tert.-butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,7 g (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: 112-117°C
d. 4-[2-(2,3-Dimethyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin- 4-yloxyl-benzamidin-dihydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[2-(2,3-Dimethyl-cyclo­ hexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril, ethano­ lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,65 g (50% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 170°C
C20H27N5O (353,47)
Massenspektrum: (M+H)+ = 354
Beispiel 57 4-[2-(4-Methyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]- benzamidin-hydrochlorid a. 4-Hydroxy-6-methyl-2-(4-methyl-cyclohexylamino)-pyrimidin
Hergestellt analog Beispiel 54c aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-me­ thylsulfanyl-pyrimidin und 4-Methyl-cyclohexylamin bei 180°C.
Ausbeute: 3,4 g (68,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 95-96°C
b. 2-(4-Methyl-cyclohexylamino)-4-chlor-6-methylpyrimidin
Hergestellt analog Beispiel 54d aus 4-Hydroxy-6-methyl- 2-(4-methyl-cyclohexylamino)-pyrimidin, Phosphoroxychlorid und Triethylamin.
Ausbeute: 1,9 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz
c. 4-[2-(4-Methyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yl­ oxyl]-benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-(4-Methyl-cyclohexyl­ amino)-4-chlor-6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Ka­ lium-tert.-butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,7 g (66,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 130-136°C
d. 4-[2-(4-Methyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yl­ oxy]-benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[2-(4-Methyl-cyclohexyl­ amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,6 g (47,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 225-230°C
C19H25N5O (339,44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 340
Beispiel 58 4-[2-(3-Methyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]- benzamidin-hydrochlorid-hydrat a. 4-Hydroxy-6-methyl-2-(3-methyl-cyclohexylamino)-pyrimidin
Hergestellt analog Beispiel 54c aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-me­ thylsulfanyl-pyrimidin und 3-Methyl-cyclohexylamin bei 180°C.
Ausbeute: 5,5 g (97% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 60°C
b. 2-(3-Methylcyclohexylamino)-4-chlor-6-methyl-pyrimidin
Hergestellt analog Beispiel 54d aus 4-Hydroxy-6-methyl- 2-(3-methyl-cyclohexylamino)-pyrimidin, Phosphoroxychlorid und Triethylamin.
Ausbeute: 4,1 g (70,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz
c. 4-[2-(3-Methyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yl­ oxyl]-benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-(3-Methyl-cyclohexyl­ amino)-4-chlor-6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Ka­ lium-tert.-butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 3 g (62,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 106°C
d. 4-[2-(3-Methyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yl­ oxyl]-benzamidin-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[2-(3-Methyl-cyclohexyl­ amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (62,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 223-225°C
C19H25N5O (339,44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 340
Beispiel 59 4-[2-(N-Ethyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]- benzamidin-hydrochlorid a. 2-Methylsulfanyl-4-chlor-6-methyl-pyrimidin
Eine Lösung von 3,12 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-6-methyl-2-me­ thylsulfanyl-pyrimidin, 30 ml Phosphoroxychlorid und 3 ml Triethylamin wird 1,5 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird das Phosphoroxychlorid abdestilliert und der Rückstand auf Eiswasser gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Ammoniak neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und über Aktivkohle filtriert.
Ausbeute: 3,2 g (91,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 60°C
C6H7ClN2S (174,68)
Berechnet: C 41,26 H 4,04 N 16,04 S 18,36 Cl 20,30
Gefunden: C 41,23 H 4,04 N 15,81 S 18,21 Cl 20,22
b. 4-(2-Methylsulfanyl-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-Methylsulfanyl-4-chlor- 6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Kalium-tert.-butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 3,65 g (83,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 125°C
c. 4-[2-(N-Ethyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]- benzonitril
Zu einer Lösung von 0,9 g (0,0035 Mol) 4-(2-Methylsulfanyl- 6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril in 50 ml Chloroform werden 6,3 ml (0,01 Mol) 12%ige Natriumhypochloritlösung zu­ getropft und zwei Stunden bei 0°C gerührt. Anschließend werden 3 ml Essigsäure zugetropft und eine Stunde bei 0°C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und Natrium­ bicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristal­ line Rückstand wird mit 10 ml N-Ethyl-cyclohexylamin eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige N-Ethyl-cyclo­ hexylamin wird abdestilliert und der Rückstand in Dichlorme­ than gelöst. Die organische Phase wird mit 10%iger Zitronen­ säurelösung gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchro­ matographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäuerethylester = 6 : 1). Das Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 0,4 g (34% der Theorie),
Schmelzpunkt: 88°C
C20H24N4O (336,4)
Berechnet: C 71,40 H 7,19 N 16,65 O 4,76
Gefunden: C 71,31 H 7,19 N 16,52 O 4,98
d. 4-[2-(N-Ethyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]- benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[2-(N-Ethyl-cyclohexyl­ amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,3 g (43,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 245°C
C20H27N5O (353,47)
Massenspektrum: (M+H)+ = 354
Beispiel 60 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung
Wirkstoff 75,0mg
Mannitol 50,0mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 61 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 62 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 63 Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 64 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 65 Kapseln mit 350 mg Wirksoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 350,0 mg 350 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
1 Zäpfchen enthält:
Beispiel 66 Suppositorium mit 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Herstellung
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbi­ tanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirk­ substanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus­ gegossen.

Claims (10)

1. Pyrimidine der allgemeinen Formel
in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
Rb eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder C5-7-Cycloalkyl­ gruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, eine C4-7-Alkylgruppe oder eine C5-7-Cycloalkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Cyc­ loalkylgruppen durch 1 oder 2 C1-3-Alkylgruppen, durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxy­ gruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten je­ weils gleich oder verschieden sein können,
eine durch eine C1-6-Alkyl- oder C5-7-Cycloalkylgruppe substitu­ ierte Carbonylgruppe, eine durch 1 oder 2 Phenylgruppen sub­ stituierte C2-4-Alkanoylgruppe, eine durch eine Phenyl-, Thie­ nyl-, Oxazol-, Thiazol-, Imidazol-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe substituierte Carbonylgrup­ pe, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Gruppen jeweils durch C13-Alkyl- oder Phenylgruppen und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine C1-6-Alkylaminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C5-7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils die Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylteile durch R2 substituiert sind und zusätzlich die vorstehend erwähnten Alkyl- und Cyclo­ alkylteile durch 1 oder 2 C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, oder eine Phenylaminocarbonylgruppe, die im Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, in denen
R2 ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-N-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6-Cyclo­ alkyleniminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbo­ nyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-piperazinocarbonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonyl­ gruppe substituiert sein kann,
Rc eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine R1NH-C(=NH)-Gruppe, in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al­ kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Rd ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe, eine C3-7-Cyc­ loalkylengruppe oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Oxa­ zolylen-, Thiazolylen-, Imidazolylen-, Pyridinylen-, Py­ rimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Methylen- oder -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der Ra bis Rd, und A wie im Anspruch 1 erwähnt definiert sind und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe,
Rb eine C1-5-Alkylgruppe, eine durch eine Phenyl- oder Cyclo­ hexylgruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, eine Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl- oder Dimethylcyclohexylgruppe,
eine durch eine C1-4-Alkyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch 1 oder 2 Phenylgrup­ pen substituierte Acetylgruppe, eine durch eine Phenyl- oder Oxazolgruppe substituierte Carbonylgruppe, wobei die vorste­ hend erwähnte heteroaromatische Gruppe durch Methyl- oder Phe­ nylgruppen und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine C1-5-Alkylaminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Cyclopentylaminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder Me­ thylcyclohexylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils die Alkyl- und Cycloalkylteile durch R2 substituiert sind, oder eine Phenylaminocarbonylgruppe, die im Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, in denen
R2 ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl) -amino-, N- (Phenyl-C13 -alkyl) -N- (C13-alkyl) -aminocarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-piperazinocar­ bonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
Rc eine Cyano- oder eine R1NH-C(=NH)-Gruppe, in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al- kylgruppe darstellt,
Rd eine C1-3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine C1-5-Alkylaminocarbonyl-, Cyclopentylaminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder Methylcyclohexylaminocarbonyl - gruppe, in denen jeweils die Alkyl- und Cycloalkylteile durch R2 substituiert sind, in denen
R2 ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl) -amino-, N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-N-(C1-3-alkyl) -aminocarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-piperazinocar­ bonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
Rc eine Cyano- oder eine R1NH-C(=NH)-Gruppe, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al­ kylgruppe darstellt,
Rd eine C1-3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe und
X ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Folgende Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1:
  • a) N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclo­ pentancarbonsäureamid,
  • b) 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff,
  • c) 1- (1, 1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenylamino)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff,
  • d) 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl-3-[4-(4-ami­ dino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff,
  • e) 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl)- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff und
  • f) 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl]- 3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
    sowie deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen Rb eine der in den An­ sprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5, in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß An­ spruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Ami­ dinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An­ sprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine R1NH-C(=NH)-Gruppe darstellt, eine gegebenen­ falls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    A, X, Ra, Rb und Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt defi­ niert sind und
    Z1 eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    R1-NH2, (III)
    in der
    R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, oder dessen Salzen umgesetzt wird oder
  • b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Acylgruppen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    A, X und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
    Rc' eine Cyanogruppe oder eine der für Rc in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen, die durch einen Schutzrest geschützt sind, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    HO-Rb', (V)
    in der
    Rb' eine der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Acyl­ gruppen darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und von einer so erhaltenen Verbindung erforder­ lichenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespal­ ten wird oder
  • c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Aminocarbonylgruppen darstellt, eine Verbindung der allgemei­ nen Formel
    in der
    A, X und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
    Rc' eine Cyanogruppe oder eine der für Rc in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen, die durch einen Schutzrest ge­ schützt sind, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z2-Rb", (VI)
    in der
    Rb" eine der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amino­ carbonylgruppen und
    Z2 eine Austrittsgruppe oder
    Z2 zusammen mit einem Wasserstoffatom der benachbarten -CONH- Gruppe eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeuten, umgesetzt und und von einer so erhaltenen Verbindung erforder­ lichenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespal­ ten wird oder
  • d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gege­ benenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe und Rc eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allge­ meinen Formel
    in der
    Ra, Rb und Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
    Z3 eine Austrittsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der all­ gemeinen Formel
    H-X'-A-CN, (VIII)
    in der
    A wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und
    X' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
  • e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten gegebenenfalls substituierten Alkyl- und Cycloalkylreste dar­ stellt und Rc eine Cyanogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    A, X, Ra und Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z4-Rb''', (X)
    in der
    Rb''' einen der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten gege­ benenfalls substituierten Alkyl- und Cycloalkylreste darstellt und
    Z4 eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
  • f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 einen der bei der Definition des Restes R1 in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Acylreste oder in vivo abspalt­ baren Reste darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    A, X, Ra, Rb und Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt defi­ niert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z5-R6, (XII)
    in der
    R6 einer der bei der Definition des Restes R1 in den Ansprü­ chen 1 bis 5 erwähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste und
    Z5 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
  • g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rd in 4-Stellung steht und X eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe darstellt, ein Guanidin der allgemeinen Formel
    (RaNRb)-(HN=)C-NH2, (XIII)
    in der
    Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einem 1,3-Diketon der allgemeinen Formel
    RdCO-CH2-CO-X"-A-RC, (XIV)
    in der
    A, Rc und Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
    X" eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe bedeutet, umgesetzt wird und
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe ent­ hält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, überge­ führt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Amidie­ rung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Alkoxycar­ bonyl- oder Aminocarbonylgruppen enthält, übergeführt wird oder
    von einer so erhaltenen Verbindung ein während den vorstehend erwähnten Umsetzungen gegebenenfalls verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.
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