DE3876546T2 - Ethanon-oxime. - Google Patents

Ethanon-oxime.

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Ethanonoxime. Die Ethanonoxime und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon entsprechend dieser Erfindung weisen eine starke Antiulcusaktivität auf.
  • Bisher sind verschiedene Verbindungen als ein Antiulcusmittel entwickelt worden. Unter diesen wurde kürzlich Cimethidin, das ein Histamin-H&sub2;-Blocker ist, aufgrund der exzellenten Antiulcusaktivität davon extensiv verwendet, aber es wurde betont, daß dieses verschiedene Probleme wie einen Rückfall beinhaltet. Beispielsweise wird auf Nikkei Medical, 14. Mai 1984, Seiten 26 bis 34 verwiesen.
  • Diese Erfinder haben verschiedene Untersuchungen durchgeführt, während Oximverbindungen Aufmerksamkeit geschenkt wurde, um neue Verbindungen mit einer anderen chemischen Struktur als die bisher bekannten Verbindungen festzustellen, und die eine starke Antiulcus-Wirksamkeit aufweisen.
  • Eine der Oximverbindungen mit Antiulcusaktivität ist ein Oximetherderivat, das in der japanischen offengelegten Patentanmeldung KOKAI Nr. 55-19287 beschrieben ist. Diese Erfinder haben weiterhin verschiedene Studien gemacht, um eine Verbindung zu erhalten, die eine höhere Antiulcus-Wirksamkeit aufweisen, und sie haben festgestellt, daß das Ziel dieser Erfindung durch neue Ethanonoxime erreicht werden kann, die nachfolgend beschrieben werden.
  • Ethanonoxime mit therapeutischen Aktivitäten sind bereits in FR-A-2162312 und US-A-3639612 als Antivirusmittel bzw. als Analgetika beschrieben, aber in diesen Dokumenten wurde keine Antiulcuswirksamkeit offenbart.
  • Genauer ausgedrückt liegt das Ziel dieser Erfindung in Ethanonoximen, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I):
  • worin R¹ eine Cycloalkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Aryloxygruppe, Aralkyloxygruppe, Arylthiogruppe oder Arylsulfonylgruppe, solche Gruppen, die wahlweise mit einem Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffen und ein Halogenatom, eine Piperidinogruppe, Piperazinogruppe, 4-alkylsubstituierte Piperazinogruppe, Imidazolylgruppe, 4-alkylsubstituierte Imidazolylgruppe oder substituierte Aminogruppe bedeutet;
  • worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und worin
  • R³ eine Piperidinogruppe, Piperazinogruppe oder 4-alkylsubstituierte Piperazinogruppe darstellt, oder worin R¹ und R² zusammen mit einer Phenylgruppe, an die sie gebunden sind, eine Phenothiazin-2-yl-Gruppe, N-Acetylphenothiazin-2-yl-Gruppe, Thianthren-2-yl-Gruppe, Dibenzothiophen-3-yl-Gruppe, Dibenzofuran-3-yl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel bilden:
  • worin R&sup4; ein Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
  • Diese Erfindung wird nachfolgend detaillierter beschrieben.
  • Das Ethanonoxim dieser Erfindung wird durch die allgemeine Formel (I) dargestellt, wie es oben beschrieben ist. In der gleichen Formel (I) bedeutet R¹ eine Cycloalkylgruppe, wie Cyclohexyl- oder Cyclopentylgruppe; eine Arylgruppe wie eine Phenylgruppe; eine Aralkylgruppe wie Benzyl oder Phenethylgruppe; eine Aryloxygruppe wie eine Phenoxygruppe; eine Aralkyloxygruppe wie Benzyloxy- oder Phenethyloxygruppe; eine Arylthiogruppe wie Phenylthiogruppe; oder einer Arylsulfonylgruppe wie Phenylsulfonylgruppe. Diese Gruppen können wahlweise mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methylgruppe, Ethylgruppe oder Propylgruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methoxygruppe, Ethoxygruppe oder Propoxygruppe oder ein Halogenatom wie Chloratom oder Bromatom substituiert sein.
  • Weiterhin kann R¹ eine Piperidinogruppe wie 1-Piperidinogruppe; eine Piperazinogruppe wie 1-Piperazinogrupe; 4-alkylsubstituerte Piperazinogruppe wie 4-Methyl-1-piperazinogruppe, 4-Ethyl-1-piperazinogruppe oder 4-propyl-1-piperazinogruppe; eine Imidazolylgruppe wie Imidazol-1-yl-Gruppe oder 4-alkylsubstituierte Imidazolylgruppe wie 4-Methylimidazol-1-yl-Gruppe oder 4-Ethyl-imidazol-1-yl-Gruppe bedeuten.
  • Weiterhin kann R¹ eine substituierte Aminogruppe wie Phenylaminogruppe, Diphenylaminogruppe, N-Acetylanilinogruppe, Benzosulfonylaminogruppe oder p-Toluolsulfonylaminogruppe darstellen.
  • R² bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methoxygruppe, Ethoxygruppe oder Propoxygruppe. R³ bedeutet eine Piperidinogruppe, Piperazinogruppe oder eine 4-alkylsubstituierte Piperazinogruppe wie 4-Methyl-1-piperazinogruppe, 4-Ethyl-1-piperazinogruppe oder 4-Propyl-1-piperadizinogruppe.
  • Weiterhin können R¹ und R² zusammen mit einer Phenylgruppe an die sie gebunden sind, eine Phenothiazin-2-yl, N-acetyl-phenothiadin-2-yl-, Thianthren-2-yl-Gruppe, Dibenzothiophen-3-yl-Gruppe, Dibenzofuran-3-yl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel bilden:
  • worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl oder Propylgruppe bedeutet.
  • Als bevorzugte Verbindungen entsprechend dieser Erfindung können solche Verbindungen in Erwägung gezogen werden, worin R¹ eine Cyclohexylgruppe, Benzylgruppe, Phenethylgruppe, Benzyloxygruppe, Phenylthiogruppe oder Phenylsulfonylgruppe, die den Substituenten wie oben beschrieben aufweisen können, oder Imidazol-1-yl-Gruppe, Diphenylaminogruppe N-Acetyl-anilinogruppe oder Benzolsulfonylaminogruppe bedeutet, oder worin alternativ R¹ und R² miteinander verbunden sein können, um zusammen mit der Phenylgruppe, an die sie gebunden sind, eine Phenothiazin-2-yl-Gruppe, N-Acetyl-phenothiazin-2-yl- Gruppe oder eine Gruppe der Formel bilden können:
  • worin R&sup4; die gleiche Bedeutung wie oben beschrieben aufweist, und worin R³ eine 1-Piperidinogruppe oder 4-Alkyl-1-piperazinogruppe ist.
  • Insbesondere sind solche Verbindungen am meisten bevorzugt, bei denen R¹ an der Paraposition des Phenylringes substituiert ist.
  • Die bevorzugten Verbindungen gemäß dieser Erfindung sind spezifisch unten definiert:
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-phenylthiophenyl)-ethanonoxim,
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-cyclohexylphenyl)- ethanonoxim,
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-bentzylphenyl)ethanonoxim,
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-(N-acetyl-N-phenylamino)-phenyl)-ethanonoxim,
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-diphenylaminophenyl)- ethanonoxim,
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-(2-phenylethyl)- phenyl)-ethanonoxim,
  • (Z)-2-(Piperidin-1-yl)-1-(4-(2-phenylethyl)-phenyl)-ethanonoxim,
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(N-acetylphenothiazin-2-yl)- ethanonoxim,
  • (Z)-2-(4-Piperidin-1-yl)-1-(N-acetylphenothiazin-2-yl)- ethanonoxim,
  • (E)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(10,11-dihydro-5H-dibenzo (a,d)cyclohepten-1-yl)ethanonoxim.
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(10,11-dihydro-5H-5-methyldibenzo(a,d)cyclohepten-3-yl)-ethanonoxim,
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(10,11-dihydro-5H-5-ethyldibenzo(a,d)cyclohepten-3-yl)-ethanonoxim,
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-phenylsulfonyl-phenyl)- ethanonoxim,
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(phenothiazin-2-yl)- ethanonoxim,
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-(imidazol-1-yl)- phenyl)-ethanonoxim,
  • (Z)-2-(Piperidin-1-yl)-1-(4-(imidazol-1-yl)-phenyl)-ethanonoxim,
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-benzonsulfonylaminophenyl)-ethanonoxim,
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-benzyloxyphenyl)- ethanonoxim,
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(2-ethoxy-4-(2-phenylethyl)-phenyl)ethanonoxim, und
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-(2-(2-isopropoxyphenyl)-ethyl)-phenyl)-ethanonoxim.
  • Säureadditionssalze der Ethanonoxime, die oben beschrieben sind, sind ebenfalls in dem Rahmen dieser Erfindung umfaßt.
  • Als solche Säureadditionssalze können solche Säureadditionssalze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Succinat, Adipat, Propionat, Tartrat, Maleat, Citrat, Benzoat, Toluolsulfonat und Methansulfonat in Erwägung gezogen werden.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachfolgend beschrieben.
  • Die Ethanonoxime der Erfindung, die durch die allgemeine Formel I hergestellt werden, können durch Umwandeln eines Aminoketons der Formel II, Oximbildung
  • worin R¹ und R³ wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, in ein Oxim, das heißt die Hydroxyiminierung durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden. Ein Hydroxylamin, das für die Oximumwandlugn verwendet wird, kann in der freien oder in der Hydrochloridform vorliegen. Die Menge an dem Hydroxylamin, das verwendet wird, liegt von 1 bis 20 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (II).
  • Die Reaktion kann in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol; einem Amidlösungsmittel wie Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidinon; einem Sulfoxidlösungsmittel wie Dimethylsulfoxid; einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; einem basischen Lösungsmittel wie Pyridin oder Triethylamin; Wasser; oder einer Mischung von zwei oder mehreren von diesen Lösungsmitteln durchgeführt werden.
  • In dem Fall, wenn das Reagens des Hydroxylamins in der Form von Hydrochlorid verwendet wird, erfolgt die Reaktion üblicherweise nach der Zugabe einer äquimolaren oder größeren Menge an tertiärem Amin wie Pyridin, Triethylamin, etc. oder einem anorganischen Salz wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat zu dem oben beschriebenen Lösungsmittel.
  • Die Reaktionstemperatur ist von -20ºC bis 150ºC und vorzugsweise von 0ºC bis 100ºC.
  • Während zwei Arten von Z-Isomer und E-Isomer durch die Oximbildungsreaktion wie oben beschrieben hergestellt werden können, kann das Ethanonoxims (I) entsprechend dieser Erfindung in der Form einer Mischung von diesen beiden Arten an Isomeren oder in der Form eines einzelnen Isomers nach deren Trennung in die jeweiligen Isomere vorliegen.
  • Üblicherweise können diese beiden Isomere jeweils durch Wiedergewinnen des Ethanonoxim (I) in der Form einer freien Base nach der Reaktion und danach durch Durchführen von üblichen Vorgehensweisen wie Rekristallisation oder Säulenchromatographie erhalten werden. Wenn gewünscht, können die Ethanonoxime der allgemeinen Formel (I) in der Form eines Säureadditionssalzes erhalten werden, indem sie mit einer gewünschten Säure in Kontakt gebracht werden.
  • Die Aminoketone, dargestellt durch die Formel II, als das Ausgangsmaterial für die Reaktion kann durch jedes der folgenden Verfahren 1 bis 3 hergestellt werden. Verfahren 1
  • Die Symbole von R¹, R² und R³ dieser Reaktionsformel sind, wie in der allgemeinen Formel I definiert, und X ist ein Halogenatom wie ein Chloratom.
  • Die Aminoketone (II) können durch Reaktion von alpha-Haloacetophenonen (III) mit Aminen (IV) erhalten werden. Eine äquimolare oder größere Menge der Amine (IV) zu den Verbindungen (III) wird üblicherweise bei der oben beschriebenen Aminieruangsreaktion verwendet.
  • Obwohl die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt werden kann ist es möglich, solche Lösungsmittel zu verwenden, die für die Reaktion inert sind, beispielsweise ein etherisches Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran; ein Amidlösungsmittel wie Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidinon; ein alkoholisches Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol; Wasser; oder eine Mischung von zwei oder mehreren von diesen. Es gibt keine besondere Beschränkung für die Reaktionstemperatur, und diese liegt üblicherweise bei 0 bis 150ºC.
  • Weiterhin können Basen zum Sammeln eines Halogenwasserstoffes, das durch die Reaktion gebildet wird, zugegeben werden, um dadurch die Reaktion zu fördern. Als Basen können beispielsweise anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat und tertiäre Amine wie Pyridin oder Triethylamin in Erwägung gezogen werden. Eine äquimolare oder größere Menge der Basen zu den Verbindungen (III) wird üblicherweise verwendet. Die gewünschten Aminoketone (II) können entweder in der Form einer freien Base oder in der Form des Säureadditionssalzes mit Halogenwasserstoff in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen erhalten werden.
  • Da die Reaktion mit einer sehr hohen Ausbeute abläuft, können die somit erhaltenen Aminoketone (II) für die Oximbildungsreaktion ohne weitere Reinigung verwendet werden. Alternativ kann die Oximbildungsreaktion unmittelbar nach der Zugabe eines Hydroxylamins zu einer Reaktionsmischung von Aminoketonen (II) durchgeführt werden. Verfahren 2:
  • Bei dieser Reaktionsformel ist R³ wie in der allgemeinen Formel I definiert und R&sup6; ist eine Imidazol-1-yl-Gruppe, 4-Methylimidazol-1-yl-Gruppe, 1-Piperidinogruppe, 4-Methyl-1-piperazinogruppe oder eine Gruppe
  • worin R&sup7; = -OMe, -CH&sub3; oder -Cl.
  • Unter den Verbindungen der Formel II können solche Verbindungen (VII) durch Reaktion von Thiolen oder sekundären Aminen (V) mit einem Fluorid (VI) erhalten werden. Die Reaktionsbedingungen können wahlweise aus zwei Arten von nachfolgend erwähnten Verfahren ausgeführt werden.
  • Bei dem ersten Verfahren werden die Reagentien (V) und (VI) in einem Amidlösungsmittel wie Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidinon in der Gegenwart eines anorganischen Salzes wie Kaliumcarbonat und einem Kupferkatalysator wie pulverförmiges Kupfer zur Reaktion gebracht. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise bei 60ºC bis 120ºC.
  • Die Verbindung (V) wird üblicherweise in einer äquimolaren oder größeren Menge zu dem Fluorid (VI) verwendet. Die anorganische Base wie Kaliumcarbonat wird in einer Menge verwendet, die der 0,5 oder höher molaren Menge des Fluorides (VI) entspricht. Vorzugsweise wird sie üblicherweise in einer 1 bis 3-molarfachen Menge verwendet. Der Kupferkatalysator wird in einer Menge verwendet, die üblicherweise von 0,1 bis 5 Gew.% des Fluorides (VI) liegt.
  • Das zweite Verfahren besteht darin, die Reagentien (V) und (VI) in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid in der Gegenwart von Natriumhydrid zur Reaktion zu bringen. Üblicherweise wird das Reagens in einer äquimolaren oder größeren Menge zu dem Fluorid (VI) verwendet. Natriumhydrid wird üblicherweise in einer 1 bis 3-fach molaren Menge in Bezug auf das Reagens (V) verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise von Raumtemperatur bis 120ºC.
  • Das Ausgangsmaterial (VI) kann durch Reaktion von Aminen (IV) und 4-Fluoro-alpha-haloacetophenon unter den bei dem oben beschriebenen Verfahren 1 angewandten Bedingungen erhalten werden. Verfahren 3
  • Bei dieser Reaktionsformel ist R³ wie in der allgemeinen Formel I definiert und R&sup7; ist eine Phenylgruppe oder eine Tolylgruppe.
  • Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel II können solche Verbindungen (X) erhalten werden, indem Sulfonylchloride (VIII) oder Aniline (IX) unter den üblicherweise bekannten Bedingungen zur Reaktion gebracht werden.
  • Das heißt, es kann durch Auflösen der Aniline (IX) in einem Lösungsmittel aus Pyridin und danach durch Zugabe der Sulfonylchloride (VIII) dazu unter Eiskühlen durchgeführt werden.
  • Die Aniline (IX) als das Ausgangsmaterial können durch Reaktion der Verbindung (IV) und 4-Acetylamino-alpha- haloacetophenon durch das Verfahren, wie es in Verfahren 1 beschrieben ist und durch anschließende Hydrolyse eines Reaktionsproduktes durch ein konventionelles Verfahren erhalten werden.
  • Die alpha-Haloacetophenone der Formel III als das Augangsmaterial in der Reaktion von Verfahren 1 kann durch irgendeines der folgenden Verfahren in Abhängigkeit von den Eigenschaften von R¹ und R² erhalten werden.
    • (A) Friedel-Crafts-Reaktion einer aromatischen Verbindung mit einem Haloacetylhalogenid.
  • Diese Reaktion kann entsprechend dem Verfahren durchgeführt werden, das in G. Cavarrini, et al., J. Med. Chem., 6, 573-578 (1963) beschrieben ist. Dieses Verfahren ist auf alpha-Haloacetophenone anwendbar, wie es in den Beispielen 1 bis 19, die nachfolgend beschrieben sind, angegeben ist.
    • (B) Umwandlung von alpha-Haloacetophenonderivaten a. Oxidation von Sulfid zu Sulfoxid
  • Diese Reaktion kann entsprechend dem Verfahren durchgeführt werden, das in G. Cavarrini, et al., J. Med. Chem., 6, 573-578 (1963) beschrieben ist. Dieses Verfahren ist auf alpha-Haloacetophenon anwendbar, wie es in Beispiel 20 nachfolgend beschrieben ist.
    • b. Hydrolyse von N-acetyliertem Derivat
  • Dieses Verfahern ist anwendbar auf alpha-Haloacetophenone, wie in den Beispielen 21 und 22 nachfolgend beschrieben.
    • (C) alpha-Halogenierung von Acetophenonen
  • Dieses Verfahren ist auf alpha-Haloacetophenone, wie es in den Beispielen 33 bis 34 folgen, beschrieben ist, anwendbar.
  • Die Acetophenone des Ausgangsmaterials für das Verfahren (C) oben können durch ein bekanntes Verfahren, beispielsweise durch die Reaktion zwischen einem Grignard Reagens von Beispiel 35 und wasserfreier Essigsäure oder durch die Fries Umlagerung von Phenylacetat in Beispiel 34 hergestellt werden.
  • Die pharmakologische Wirkung der Ethanonoxime und Säureadditionssalze davon entsprechend dieser Erfindung werden nachfolgend beschrieben, die auf den Ergebnissen der Inhibitionswirkung von stressinduziertem Magenulcus in Ratten basieren. Anti-Stress-Ulcusversuche wurden durchgeführt, wie unten beschrieben.
  • Männliche Douryu-Ratten, die nicht gefastet haben (Shizuoka Laboratory Animal Center, Körpergewicht: 220 bis 250 g), fünf in jeder Gruppe, wurden innerhalb eines Stresskäfigs, der aus einem Drahtnetz hergestellt war, immobilisiert und in ein Wasserbad bei 22 ± 1ºC bis auf eine xiphoide Tiefe eingetaucht, um sie Belastungen auszusetzen. Die Ratten wurden nach 15 Stunden zu Tode geschlagen, und ihre Mägen wurden extirpiert. Nach der Injektion von etwa 15 ml einer wässrigen 1%igen Formalinlösung in jeden Magen wurden diese in eine wässrige 1%ige Formalinlösung für etwa 10 Minuten eingetaucht und fixiert. Nach der Fixierung wurden die Mägen entlang der größeren Krümmung eingeschnitten. Der längere Durchmesser eines jeden Ulcus, der in dem Drüsenbereich erzeugt wurde, wurde unter einem Stereomikroskop (X10) gemessen, und die Summe von diesen wurde als ein Ulcus-Koeffizient (mm) definiert. Die zu untersuchenden Chemikalien wurden in eine wässrige 1%ige Gummiarabicumlösung suspendiert und oral mit einer Dosis von 2 ml/kg 30 Minuten vor der Streßauferlegung oral verabreicht. Für die Kontrollgruppe wurde nur eine 1%ige Gummiarabicumlösung verabreicht und deren Ulcuskoeffizient wurde mit dem der Gruppe verglichen, der die getesteten Chemikalien verabreicht worden war, um die Unterdrückungsrate der getesteten Chemikalien zu berechnen. Die Dosis war 50 mg/kg für jede Verbindung.
  • Die Testergebnisse sind unten in Tabelle 1 gezeigt. Die Testverbindungen in der Tabelle sind in den entsprechenden Beispielen identifiziert, die nachfolgend beschrieben sind. Tabelle 1 Testverbindung (Beispiel Nr.) Oximisomer Inhibitionsrate von streßinduziertem Ulcus (%) Tabelle 1 (Fortsetzung) Testverbindung (Beispiel Nr.) Oximisomer Inhibitionsrate von streßinduziertem Ulcus (%) Cimethidin * Diese Verbindung liegt in der Form von Hydrochlorid vor. ** 200 mg/kg. P.O.
  • Wie aufgrund der Ergebnisse dieses Versuches ersichtlich ist, sind die Ethanonoxime und die Säureadditionssalze davon entsprechend dieser Erfindung nützlich als ein Anti-Ulcus-Mittel.
  • Die Ethanonoxime und die Säureadditionssalze davon entsprechend dieser Erfindung können für die Ulcustherapie durch irgendeine Vorgehensweise verabreicht werden. Das heißt, nicht nur die parenterale Verabreichung wie subcutane Injektion, intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, intraabdominale Injektion, etc. sondern ebenfalls die orale Verabreichung kann akzeptabel sein.
  • Die Dosis kann in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gesundheitszustand, Körpergewicht oder Zustand des Ulcus eines Patienten weiterhin durch Berücksichtigung der Häufigkeit der Behandlung, der Art der Behandlung, die gleichzeitig angewandt wird, wenn überhaupt, und dem Grad des gewünschten Effektes bestimmt werden.
  • Üblicherweise liegt die Dosis des effektiven Bestandteils pro Tag von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht und üblicherweise von 0,3 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und der Bestandteil kann einmal oder mehrere Male an einem Tag verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch orale Verabreichung beispielsweise in Tabletten, Kapseln, Pulver, in Lösung oder Elixir formuliert werden, und für die parenterale Verabreichung können sie in einer sterilisierten flüssigen Form wie eine Lösung oder Suspension formuliert sein. Ein nicht toxischer fester oder flüssiger pharmazeutischer Träger kann in die pharmazeutische Zusammensetzung in dieser Erfindung eingefügt sein.
  • Als Beispiel für den festen Träger werden Kapseln vom Gelatinetyp üblicherweise verwendet. Weiter kann irgendein Hilfsstoff in die Tablette oder den Pulveransatz eingefügt sein.
  • Diese Kapsel, Tablette oder Pulver enthalten den wirksamen Bestandteil üblicherweise von 5 bis 95 Gew.% und vorzugsweise von 25 bis 90 Gew.%.
  • Das heißt, es ist bevorzugt, daß der wirksame Bestandteil von 5 bis 500 mg und vorzugsweise von 5 bis 100 mg in diesen Ansätzen enthalten ist.
  • Als füssige Träger können Wasser, Petroleum, Öle pflanzlichen oder tierischen Ursprungs wie Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl und Sesamöl oder synthetisches Öl verwendet werden.
  • Weiterhin sind physiologische Kochsalzlösung, eine Lösung aus Dextrose oder einem anderen ähnlichen Saccharid und Glycole wie Ethylenglycol, Propylenglycol oder Polyethylenglycol im allgemeinen als flüssiger Träger bevorzugt, und insbesondere enthält sie in dem Fall einer Injektionslösung unter Verwendung von physiologischer Kochsalzlösung den effektiven Bestandteil üblicherweise von 0,5 bis 20 und vorzugsweise von 1 bis 10 Gew.%.
  • In dem Fall der flüssigen oralen Verabreichung ist eine flüssige Suspension oder Sirup, die bzw. der von 0,5 bis 10 Gew.% des Wirkstoffes enthält, bevorzugt. Als Träger ist in diesem Fall ein wasserartiger Träger wie Parfum, Sirup oder ein pharmazeutischer Micellenkörper bevorzugt.
  • Wie es oben spezifisch beschrieben worden ist, sind die Ethanoxime und Säureadditionssalze davon entsprechend dieser Erfindung neue Verbindungen und nützlich als das Antiulcusmittel.
  • Diese Erfindung wird unter Bezugnahme auf die Beispiele detaillierter beschrieben, aber die Erfindung ist nicht auf die folgenden Beispiele beschränkt, solange nicht der Rahmen dieser Erfindung verlassen wird.
    • Beispiel 1 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-phenylthiophenyl)- ethanonoxim.
  • Nach dem Auflösen von 10,0 g 4-Chloroacetyldiphenylsulfid in 50 ml Methanol, wurden 7,7 g N-Methylpiperazin zugegeben und bei Raumtemperatur für eine Stunde und anschließend unter Rückfluß für zwei Stunden gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurden 5,3 g Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben und eine Stunde lang gerührt mit anschließendem Stehenlassen über eine Nacht. Dann wurde die Reaktionslösung bis zum Feststoff konzentriert, und danach wurden Chlorofom und eine wässrige gesättigte Lösung aus Kaliumcarbonat zu dem Rest unter Kühlen zugegeben, um die Flüssigkeitsschichten zu trennen. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit Wasser und nach dem Trocknen in wasserfreiem Natriumsulfat wurde sie konzentriert, unter Erhalt einer Mischung aus Z-Isomer und E-Isomer. Dann wurde die Mischung durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (97:3) als ein Eluent getrennt und dann jeweils aus Ethanol rekristallisiert, unter Erhalt von 6,6 g
  • (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-phenylthio-phenyl)-ethanonoxim mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 190ºC und 2,5g (E)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-phenylthiophenyl)-ethanonoxim mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 169ºC.
  • Die Säureaddition wurde wie nachfolgend beschrieben durchgeführt.
  • Nach dem Auflösen von 3,0 g des Z-Isomers in 180 ml Ethanol unter Erhitzen und anschließendem Spülen wurden 1,1 ml einer Lösung aus 30%iger Salzsäure-Ethanol bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben.
  • Dann wurde Ethanol auf das etwa 1/2fache unter einem vermindertem Druck konzentriert und dann unter Eiskühlen für eine Stunde gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, unter Erhalt von 3,1 g (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-phenylthiophenyl)-ethanonoximhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 219ºC (Zersetzung).
    • Beispiele 2 bis 19
  • Die Verbindungen in den Tabellen 2 und 3 wurden entsprechend den Vorgehensweisen von Beispiel 1 hergestellt. Tabelle 2 Bsp.Nr. Oximisomer Additionssalz Schmelzpunkt freie Base Zersetzung Tabelle 3 Bsp.Nr. Oximisomer Additionssalz Schmelzpunkt freie Base Zersetzung
    • Beispiel 20 (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-phenylsulfonylphenyl)- ethanonoxim.
  • Unter Verwendung von 10,0 g 4-Chloroacetyldiphenylsulfoxid wurden 6,3 g (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-phenylsulfonylphenyl)-ethanonoxim mit dem Schmelzpunt von 212 bis 213ºC auf gleiche Weise wie bei Beispiel 1 erhalten.
    • Beispiel 21 (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-phenylaminophenyl)- ethanonoxim.
  • Nach dem Auflösen von 10,0 g 2-Chloro-1-(4-(N-acetyl-N- phenylamino)-phenyl)-ethanon in 100 ml Essigsäure wurden 40 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben und durch Erhitzen für 4 Stunden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, unter Erhalt von 6,5 g 2-Chloro-1-(4-phenylaminophenyl)-ethanon. Dann wurden unter Verwendung von 6,5 g des somit erhaltenen Chlorides 3,3 g (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-phenylaminophenyl)-ethanonoxim mit dem Schmelzpunkt von 196 bis 197ºC auf gleiche Weise wie bei Beispiel 1 erhalten.
    • Beispiel 22 (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-phenothiazin-2-yl)- ethanonoxim
  • Die Zielverbindung wurde auf gleiche Weise wie bei Beispiel 21 synthetisiert.
  • Schmelzpunkt: 216 - 218ºC
    • Beispiel 23 (Z) -2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-(imidazol-1-yl)- phenyl)-ethanonoxim.
  • 5.2 g Imidazol wurden zu 3,6 g 50%igem Natriumhydrid in Öl in 50 ml Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur unter Rühren in einer Stickstoffatomsphäre zugegeben. Nach dem Rühren bei der Raumtemperatur für 30 Minuten wurden 6,0 g 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-fluorophenyl)-ethanon, aufgelöst in 30 ml Dimethylsulfoxid zugetropft, mit anschließendem Rühren für eine Stunde bei 100ºC. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann weiterhin bis zum Feststoff konzentriert. 50 ml Methanol und 7 ml Triethylamin wurden zu dem Rest zugegeben und nach dem Auflösen wurden 3,5 g Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben. Dann wurde auf gleiche Weise wie bei Beispiel 1 2,5 g (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-(imidazol-1-yl)-phenyl)- ethanonoxim mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200ºC erhalten.
    • Beispiele 24 bis 27
  • Die Verbindungen in der Tabelle 4 wurden entsprechend den Vorgehensweisen von Beispiel 23 erhalten. Tabelle 4 Bsp.Nr. Oximisomer Additionssalz Schmelzpunkt freie Base
    • Beispiel 28 (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-(4-methoxyphenylthio)- phenyl)-ethanonoxim.
  • 5,4g 4-Methoxybenzolthiol, 5,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 0,06 g Kupferpulver und 20 ml Dimethylformamid wurden zu 6.0 g 2-(4-Methylpiperazin-1- yl)-1-(4-fluorophenyl)ethanon zugegeben und zwei Stunden lang in einer Stickstoffatomsphäre bei 110ºC gerührt.
  • Nach dem Kühlen wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann bis zu einem Feststoff konzentriert. Der Rest wurde in 50 ml Methanol und 7 ml Triethylamin aufgelöst, und dann wurden 3,5 g Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben. Dann wurden auf die gleiche Weise wie bei Beispiel 1, 3,4 g (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-(4-methoxyphenylthio)- phenyl)-ethanonoxim mit dem Schmelzpunkt von 176 bis 178ºC erhalten.
    • Beispiele 29 und 30.
  • Die Verbindungen in Tabelle 5 wurden entsprechend den Vorgehensweisen von Beispiel 28 hergestellt. Tabelle 5 Bsp.Nr. Oximisomer Additionssalz Schmelzpunkt (Zersetzung)
    • Beispiel 31 (Z)-2- (4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-benzolsulfonylaminophenyl)-ethanonoxim.
  • 1.8 g Natriumhydroxid, aufgelöst in 10 ml Ethanol und 10 ml Wasser, wurden zu 4,0 g 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)- 1-(4-acetylaminophenyl)-ethanon, das auf gleiche Weise wie bei Beispiel 1 erhalten wurde, zugegeben, und zwei Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre bei 85ºC gerührt. Dann wurde Ethanol abdestilliert, das niedergeschlagene ölige Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und weiterhin bis zum Feststoff konzentriert, unter Erhalt von 2,7 g 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-aminophenyl)-ethanon.
  • Dann wurden 16 ml Pyridin zu 2,7 g der somit erhaltenen Aminoverbindung zugegeben, und dann wurden 2,1 g Benzolsulfonylchlorid unter Eiskühlen zugegeben, während gerührt wurde. Dann wurden nach einem 3stündigen Rühren bei Raumtemperatur 1,6g Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben. Dann wurden auf gleiche Weise wie bei Beispiel 1, 2,2 g (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-benzosulfonylaminophenyl)ethanonoxim mit dem Schmelzpunkt von 196 bis 199ºC (Zersetzung) erhalten.
    • Beispiel 32 (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-(p-toluolsulfonylamino)-phenyl)-ethanonoxim.
  • Die Zielverbindung wurde auf gleiche Weise wie bei Beispiel 31 synthetisiert.
  • Schmelzpunkt: 192 - 193ºC.
    • Beispiel 33 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-benzyloxyphenyl)-ethanonoximhydrochlorid.
  • Nach dem Auflösen von 4,0 g 4-Benzyloxyacetophenon in 20 ml 1,4-Dioxan und 20 ml Tetrahydrofuran, wurden 0,1 g wasserfreies Aluminiumchlorid und 3,1 g Brom unter Eiskühlen und Rühren zugegeben. Weiterhin wurde nach stündigem Rühren die Reaktionslösung unter Eiskühlen bis zum Feststoff konzentriert. Wasser und Chloroform wurden zu dem Rest zur Trennung von Flüssigkeitsschichten zugegeben. Dann wurde die Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend bis zum Feststoff konzentriert, mit anschließender Reinigung durch Silicagelsäulenchlromatographie unter Verwendung von Benzol/n-Hexan (1:1) als ein Eluent, unter Erhalt von 4,1 g 2-Bromo-1-(4-benzyloxyphenyl)-ethanon. Dann wurden unter Verwendung von 3,0 g des somit erhaltenen Bromides 2,2 g (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-benzyloxyphenyl)- ethanonoximhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210ºC (Zersetzung) und 0,7 g (E)-2-(4-Methylpiperazin-1- yl)-1-(4-benzyloxyphenyl)-ethanonoximhydrochlorid mit dem Schmelzpunkt von 210 bis 212ºC auf gleiche Weise wie bei Beispiel 1 erhalten.
    • Beispiel 34 (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(2-ethoxy-4-(2- phenylethyl)-phenyl)-etanonoximhydrochlorid
  • 40 ml Nitrobenzol und 7.2 g wasserfreies Aluminiumchlorid wurden zu 10.0 g 3-(2-Phenylethyl)-acetoxybenzol zugegeben und 30 Minuten lang in einer Stickstoffatomosphäre bei 130ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionslösung in eine Mischung aus Eis und Salzsäure gegeben, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann bis zum Feststoff konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagesäulenchromatographie unter Verwendung von Benzol/n-Hexan (1:1) als ein Eluent gereinigt, unter Erhalt von 8.3 g 1-(2-Hydroxy-4-(2-Phenylethyl)- phenyl)-ethanon als ein öliges Produkt. Dann wurden unter Verwendung von 8.3 g der Hydroxylverbindung 5,4 g 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(2-hydroxy-4-(2- phenylethyl)-phenyl)ethanon auf gleiche Weise wie bei Beispiel 33 erhalten.
  • Danach wurden nach dem Auflösen von 5,4 g der zuletzt genannten Hydroxylverbindung in 100 ml Toluol 3,2 g Kaliumhydroxid und 0,6 g Tetrabutylammoniumbromid, aufgelöst in 50 ml Wasser, zugegeben und unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 3,7 g Diethylsulfat zugegeben und 3 Stunden lang bei 90ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung getrennt und die Toluolschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und 3.2 ml einer Lösung aus 20% Salzsäure-Ethanol wurde zugegeben. Die niedergeschlagenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus 2-propanol rekristallisiert, unter Erhalt von 3,6g 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(2- ethoxy-4-(2-phenylethyl)-phenyl)-ethanondihydrochlorid mit dem Schmelzpunkt von 163 bis 166ºC. Dann wurden nach dem Auflösen von 3.6g des Ethanons in 100 ml Methanol 5 ml Triethylamin und 1,7 g Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben und auf gleiche Weise wie bei Beispiel 1 wurden 1,5 g (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(2-ethoxy-4-(2-phenylethyl)-phenyl)-ethanonoximhydrochlorid mit dem Schmelzpunkt von 206 bis 209ºC (Zersetzung) erhalten.
    • Beispiel 35 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(3-(2-phenylethyl)-phenyl)- ethanonoxim.
  • Eine Grignard-Verbindung, synthetisiert aus 1,0 g Magnesium und 10,0 g 3-(2-Phenylethyl)-brombenzol in 30 ml Tetrahydrofuran wurde bei -60ºC unter Rühren für 3 Minuten in 7.6 g wasserfreier Essigsäure, die in 20 ml Tetrahydrofuran aufgelöst war, unter einer Stickstoffatmosphäre getropft und eine weitere Stunde lang gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung in eine Mischung aus Eis und einer wässrigen gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid gegossen und mit Toluol extrahiert. Nach dem Trennen der Lösung wurde sie mit einer wässrigen 2N-Lösung aus Natriumhydroxid und gesättigter Kochsalzlösung aufeinanderfolgend gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zum Feststoff konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Benzol/n-Hexan (1:1) als ein Eluent gereinigt, unter Erhalt von 7.9g 1-(3-(2-Phenylethyl)-phenyl)-ethanol als ein öliges Produkt. Dann wurden unter Verwendung von 5,0 g der somit erhaltenen Acetophenonverbindung 3,8 g (Z)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(3-(2-phenylethyl)- phenyl)-ethanonoximhydrochlorid mit dem Schmelzpunkt von 185 bis 188ºC (Zersetzung) und 0,5g (E)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(3-(2-phenylethyl)-phenyl)-ethanonoxim mit dem Schmelzpunkt von 133 bis 134ºC auf gleiche Weise wie bei Beispiel 33 erhalten.
    • Beispiele 36 bis 44'
  • Die Verbindungen in Tabelle 6 wurden entsprechend den Vorgehensweisen von Beispiel 35 hergestellt. Tabelle 6 Bsp.Nr. Oximisomer Additionssalz Schmelzpunkt Zersetzung Tabelle 6 (Fortsetzung) Zersetzung

Claims (3)

1. Ethanonoxime, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I):
worin R¹ eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppe, Phenyl-C&sub1; bis C&sub2;- Alkylgruppe, Phenoxygruppe, Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-Alkyloxygruppe, Phenylthiogruppe oder Phenylsulfonylgruppe, solche Gruppen, die wahlweise mit einem Substituenten, ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und einem Halogenatom substituiert sind, Piperidinogruppe, Piperazinogruppe, 4-C&sub1; bis C&sub3;-alkylsubstituierte Piperazinogruppe, Imidazolylgruppe, 4-C&sub1;-C&sub2; alkylsubstituierte Imidazolylgruppe, Phenylaminogruppe, Diphenylaminogruppe, N-Acetylanilinogruppe, Benzolsulfonylaminogruppe oder P-Toluolsulfonylaminogruppe bedeutet,
worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und worin
R³ eine Piperidinogruppe, Piperazinogruppe oder 4-alkylsubstitutuierte Piperazinogruppe darstellt, oder
worin R¹ und R² zusammen mit einer Phenylgruppe, an die sie gebunden sind, eine Phenothiazin-2-yl-Gruppe, n-Acetylphenothiazin-2-yl-Gruppe, Thianthren-2-yl-Gruppe, Dibenzothiophen-3-yl-Gruppe, Dibenzofuran-3-yl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel bilden:
worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als einen Hauptbestandteil Ethanoloxime nach Anspruch 1.
3. Verwendung von Ethanonoximen nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Ulcus.
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