DE3875286T2

DE3875286T2 - Essentielle fettsaeure enthaltende zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE3875286T2
Application number: DE8888305450T
Authority: DE
Inventors: David Frederick Horrobin
Original assignee: Efamol Holdings PLC
Current assignee: Scarista Ltd
Priority date: 1987-06-24
Filing date: 1988-06-15
Publication date: 1993-03-11
Anticipated expiration: 2008-06-16
Also published as: EP0296751A1; ES2045120T4; KR890000085A; IE881828L; HK158496A; ATE81453T1; ZA884484B; GB8714772D0; CA1310911C; IE63386B1; EP0296751B1; JPH0788301B2; AU1821888A; ES2045120T3; KR960010832B1; GR3006403T3; JPS6422819A; DE3875286D1; AU608012B2

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen essentieller Fettsäure (EFA) und damit vorgenommene Behandlungen.
Eine vorher eingereichte, jedoch nicht vorher veröffentlichte Patentanmeldung EP-A-0 234 733 befaßt sich mit der Verwendung von Lithium und/oder essentiellen Fettsäuren (EFAs) bei der Behandlung von Demenz, einschl. der Alzheimer Krankheit. Gedächtnisverlust kann bei Demenz vorkommen, jedoch auch in vielen anderen Situationen wie Alkoholismus, chronischer Schizophrenie und normaler Alterung. Wir haben herausgefunden, daß EFA Ergänzung als solche hilfreich bei Gedächtnisverlust ist.

Allgemeine Diskussion:

Die körperlichen EFAs liegen im allgemeinen in den zwei Serien vor, die als die n-6 und n-3 EFAs bekannt sind mit einer Struktur und Beziehung, wie im folgenden gezeigt wird und wobei angenommen wird, daß sie allgemeine Enzyme in den zwei Pfaden teilen:
n-6 n-3
18 : 2 Delta-9, 12 (Linolsäure) 18 : 3 delta-9, 12, 15 (Alpha-Linolensäure)
Delta-6 Desaturase ↓
18 : 3 Delta-6, 9, 12 (Gamma- Linolensäure) 18 : 4 Delta-6, 9, 12, 15
Längung ↓
20 : 3 Delta-8, 11, 14 (Dihomo- Gamma-Linolensäure) 20 : 4 Delta-8, 11, 14, 17
Delta-5 Desaturase ↓
20 : 4 Delta-5, 8, 11, 14 (Arachidonsäure) 20 : 5 Delta-5, 8, 11, 14, 17
Längung ↓
22 : 4 Delta-7, 10, 13, 16 (Adrensäure) 22 : 5 Delta-7, 10, 13, 16, 19
Delta-4 Desaturase ↓
22 : 5 Delta-4, 7, 10, 13, 16 22 : 6 Delta-4, 7, 10, 13, 16, 19
Die Säuren sind in der natürlichen Gesamt-cis Konfiguration. In der n-6 Serie sind die gewöhnlicherweise verwendeten Namen für die 18 : 2 und 18 : 3 (Ocdadeca di-enoisch und tri-enoisch) Säuren Linolsäure und Gamma-Linolensäure (GLA); für die 20 : 3 und 20 : 4 (Eicosa tri-enoisch und tetra-enoisch) Säuren sind es Dihomo-Gamma-Linolensäure (DGLA) und arachidonische Säure (AA); und für die 22 : 4 (Docosatetraenoisch) Säure die Adrensäure. In der n-3 Serie wird lediglich Alpha-Linolensäure (ALA) (18 : 3) gewöhnlich mittels eines nicht aus der Systematik stammenden Namen benannt, jedoch gibt es den Namen stearidonische Säure für die 18 : 4 n-3 Säure. Initialien, die von den systematischen Namen abgeleitet werden, werden ebenfalls verwendet, wie z. B. EPA für die 20 : 5 (eicosapentaen) Säure, jedoch nicht dort, wo Säuren gleicher Kettenlänge und gleichen Grades an Ungesättigtheit in beiden Serien bestehen, wie z. B. die beiden 22 : 5 Säuren.

Hintergrund der Erfindung

Das Gehirn hat teilweise einen hohen Gehalt an EFAs, jedoch sind in der Stammernährung EFAs, nämlich Linolsäure und Alpha-Linolensäure, lediglich in geringen Mengen enthalten. Diese Nahrungsmittel EFAs müssen durch die Enzym Delta-6-Desaturase (D6D) metabolisiert werden, um (von Linolsäure) Gamma-Linolensäure (GLA) und (von Alpha-Linolensäure) Stearidonsäure 18 : 4 n-3 zu geben, und dann zu anderen Metaboliten. Aufgrund von Alterung, Alkohol, während Streßphasen freigesetzten Catecholaminen, und aufgrund des Fehlens bestimmter Nahrungsfaktoren ergibt sich, wie sich gezeigt hat, eine Beeinträchtigung der D6D Funktion, und es zeigte sich, daß es einen bestimmten Wert für das Gehirn bei der Handhabung von GLA, 18 : 4 n-3 und den daraus gebildeten höheren Säuren gab.

Experimentelle Arbeit

Es wurden menschliche Studien an zwei Patientengruppen durchgeführt, von denen bekannt war, daß sie an einer Gedächtnisbeeinträchtigung leiden. Es handelt sich dabei um Alkoholiker und chronisch stationär behandelte Schizophrene. Während bei den Alkoholikern ein Alkoholentzug stattfand, wurden ihnen entweder Kapseln mit Nachtkerzenöl oder Placebos in einem Zeitraum von 24 Wochen verabreicht. Zu Beginn und am Ende dieses Zeitraumes wurden Standard Stirling Gedächtnistests durchgeführt. Es wurde Nachtkerzenöl verwendet, da es im Gegensatz zu anderen pflanzlichen Ölen sowohl GLA als auch Linolsäure enthält. Bei Patienten, die Nachtkerzenöl erhielten, wurde eine Genesung größeren Ausmaßes entdeckt als bei denen, die Placebo-Mittel enthielten.

Tabelle 1:

Verbesserungen des Kurzzeit- und Langzeitgedächtnis bei Sterling visuellen Gedächtnistests bei Gruppen entsprechender Alkoholiker, denen entweder Nachtkerzenöl oder Placebos 24 Wochen lang gegeben wurde. Jede Zahl repräsentiert den Prozentanteil falscher Antworten +/- der Standardabweichung. In der Änderungsreihe bedeutet ein + Verbesserungen und ein - Verschlechterung.
Kurzzeitgedächtnis % falsch GLA Gruppe PLACEBO Gruppe Start Ende Änderung
Langzeitgedächtnis % falsch GLA Gruppe PLACEBO Gruppe Start Ende Änderung
Da Linolsäure in der normalen Nahrung in beträchtlichen Mengen vorhanden ist, jedoch nicht GLA, ist die Annahme einleuchtend, daß die GLA für diesen Effekt verantwortlich war. Die GLA Metaboliten, Dihomo-Gamma-Linolensäure (DGLA), arachidonische Säure (AA), Adrensäure (AdrA) und 22 : 5 n-6 sind ebenfalls alle im menschlichen Gehirn vorhanden und werden ähnliche therapeutische Effekte haben.
In einer ähnlichen Studie bei chronisch stationär behandelten Schizophrenen verbesserte GLA in Form von Nachtkerzenöl ebenfalls das Gedächtnis in einem signifikant höheren Grad als das Placebo, wobei diesmal die Standard Wechsler Batterie von Gedächtnistests verwendet wurde (Tabelle 2, erste Phase).
Bei den Schizophrenen wurde am Ende des ersten Versuchs ein zweiter Phasenversuch durchgeführt. Der Sinn lag darin, die mögliche Verteilung der n-3 EFAs zu testen, die sich aus Alpha-Linolensäure gebildet haben. Brauchbare Quellen von diesen schließen 18 : 4 n-3 im Samenöl der schwarzen Johannisbeere und Eicosapentaensäure (20 : 5n-3) und docosahexaenoische Säure (22 : 6n-3) von Fischölen ein. Eine Kombination beider n-6 und n-3 EFAs wurde beiden Gruppen von Schizophrenen verabreicht, denen die ein Placebo erhielten und denen die eine aktive Behandlung genossen. Die Verbesserung des Gedächtnisses gemäß der Wechsler Skala war bei den Patienten größer, die mit beiden n-3 und n-6 EFAs behandelt wurden, als bei denen, die mit n-6 EFAs allein behandelt wurden (Tabelle 2, zweite Phasen

Tabelle 2:

Hauptgruppenveränderungen des Wechsler Gedächtnisquotienten bei Gruppen von Schizophrenen, denen entweder Nachtkerzenöl (welches n-6 EFAs enthält) oder placebo in einem Zeitraum von 16 Wochen (erste Behandlungsperiode) gegeben wurde. Die Zahlen stellen die Veränderung der Punktzahl von der Grundlinie mit einem + Zeichensymbol dar, das eine Verbesserung anzeigt. In einer zweiten Phase der Studie wurde beiden Gruppen für weitere 16 Wochen eine Zubereitung gegeben, die beide n-6 und n-3 EFAs enthält. Weitere Verbesserungen wurden beobachtet und wiederum zeigen die Zahlen Veränderungen von der ursprünglichen Grundlinie.
erste Phase Zweite Phase
Placebo (n=19) +0.9 +7.6
Nachtkerzenöl (n=12) +6.1 +9.3

Die Erfindung

Die Erfindung liegt daher im wesentlichen darin:
1. Verfahren für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder Vorbeugung von Gedächtnisverlust der nicht auf senile oder prä-senile Demenz zurückzuführen ist, einer n-6 wesentlichen Fettsäure, die aus den 18 : 3, 20 : 3, 20 : 4, 22 : 4 und 22 : 5 n-6 Säuren ausgewählt wurde und einer n-3 wesentlichen Fettsäure, die aus den 18 : 4, 20 : 4, 20 : 5, 22 : 5 und 22 : 6 n-3 Säuren ausgewählt wurde.
2. Zubereitung von Medikamenten zur Verwendung bei der Verbesserung des Gedächtnisses, wobei n-6 und n-3 EFAs in Mengen verbunden werden, die geeignet für besagte Dosen sind.

Formen und Quellen von EFAs

Wenn Derivate der EFAs verwendet werden, wie im folgenden diskutiert wird, werden die Mengen als das EFA berechnet. Die EFAs können es sein und werden in der Tat normalerweise als ein assimilierbares, pharmakologisch akzeptables und physiologisch äquivalentes Derivat verwendet und die Bezugnahme hier auf EFAs, einschl. der in den Ansprüchen, soll so aufgefaßt werden, daß ebenfalls der Bezug auf derartige Derivate mit eingeschlossen werden soll. Die Identifizierung brauchbarer Derivate ist dann gegeben, wenn sie die wertvolle Wirkung im Körper aufweisen, wie die Säure selbst, jedoch kann die Umwandlung direkt durch Gas Chromatographen Analyse von Konzentrationen im Blut, Körperfett oder anderen Geweben durch Standardtechniken nachgewiesen werden, wie z. B. denen von "Pelick" et al, S. 23, "Analysis of Lipids and Lipoproteins" Ed. Perkins, American Oil Chemists Society, Champaign, Illinois, USA.
Brauchbare Derivate von EFAs schließen Salze, Amide, Ester einschließlich Glyzerid Ester und Alkyl (z. B. C&sub1; bis C&sub4;) Ester und Phospholipide ein. Wenn es gewünscht wird, können pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in der Erfindung, soweit es das EFA betrifft, hergestellt werden, indem die natürliche oder synthetische Säure, als solche oder als Derivat, mit einem akzeptablen pharmazeutischen Vehicilum verbunden wird. Es ist jedoch zur Zeit gebräuchlich, daß die Säuren in die Zusammensetzungen in Form von erhältlichen Ölen inkorporiert werden, die einen hohen Gehalt der Säuren aufweisen, wobei hier auf "Öle" Bezug genommen wird.
Fischöle sind eine gebräuchliche Quelle von n-3 EFAs, wie z. B. Fischkörperöle, besonders von öligen Fischen, wie z. B. Hering, Makrelen, Anchovies, Sardinen, Menhaden, Tunfisch und Lachs, Fischbauchöle, Fischleberöle; Öle, die aus dem Wuchs bestimmter Pilze und Algen erhalten werden; Öle von Tieren oder Vögeln, die Fisch verzehren, wie z. B. Seehunden.
Zur Zeit sind wenige natürliche Öle bekannt, die einen hohen Gehalt an GLA Säure aufweisen (es sind keine natürlichen Quellen signifikanter DGLA Mengen bekannt). Eine zur Zeit erhältliche GLA Quelle ist die Saat von Nachtkerzenspecies wie z. B. Oenothera biennis L. und Oenothera lamarckiana, wobei das Ölextrakt davon GLA (ungefähr 8%) und Linolsäure (ungefähr 72%) in Form ihrer Glyzeride zusammen mit anderen Glyzeriden enthält (Prozentangaben basieren auf gesamten Fettsäuren). Andere GLA-Quellen sind Borage Species, wie z. B. Borago officinalis, die, obwohl der gegenwärtige Ertrag je Hektar gering ist, eine reichere Quelle an Gamma-Linolensäure als Oenotheraöl darstellt. Neuere Studien an Pilzen und anderen Mikroorganismen, die durch Fermentation kultiviert werden können, versprechen eine Quelle aus Mikroorganismen.
Das Öl wird aus den Samen durch eine der konventionellen Extraktionmethoden extrahiert, wie z. B. Kaltpressung, Schraubenpressung nach teilweisem Kochen der Saat oder Lösungsextraktion.
Die Fraktionierung einer typischen Probe dieses Öls in Form von Methyl Estern zeigt die relativen Anteile
Palmitat 6.15
Stearat 1.6
Oleat 10.15
Linoleat 72.6
Gamma-Linolenat 8.9
Die Samenölextrakte, auf die oben Bezug genommen wurde, können als solche verwendet werden oder sie können beispielsweise, wenn es gewünscht wird, fraktioniert werden, um eine ölige Zusammensetzung zu erhalten, die Glyzeride von Gamma-Linolen und Linol als die wesentlichen Fettsäure-Bestandteile enthalten, wobei der Gamma-Linolensäuregehalt den Hauptbestandteil darstellt, wenn dies gewünscht wird. Es scheint, daß Saatölextrakte eine stabilisierende Wirkung auf DGLA haben, wenn sie vorhanden ist.
Für die n-6 Serie Säuren, die höher als GLA sind, ist Synthese möglich, jedoch nicht einfach, wie z. B. für DGLA. Jedoch sind AA und höhere Säuren aus Schlachthäusern erhältlich, wie z. B. Adrensäure von Nebennierendrüsen. Arachidonsäure ist in beträchtlichen Mengen im Fleisch vorhanden.

Packungen

Wenn Zusammensetzungen nicht gewünscht werden, die verschiedene aktive Materialien zusammen enthalten, können Packungen bereitgestellt werden, die die Materialien separat darbieten, oder teilweise zusammen und teilweise separat zur Verabreichung in den entsprechenden relativen Mengen und die Verwendung derartiger Packungen liegt innerhalb des Wirkungskreises dieser Erfindung.

Diätetische Zusammensetzungen

Die Erfindung wird hauptsächlich in Bezug auf pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, jedoch wird sie so verstanden, daß die EFAs, die ihrem Wesen nach Nahrungsergänzungen darstellen, in eine diätetische Margarine oder anderes Nahrungsmittel eingearbeitet werden können, das dann für die hier beschriebenen Zwecke als Medikament anzusehen ist.

Pharmazeutische Präsentation

Die Zusammensetzungen sind zweckmäßigerweise in einer Form erhältlich zur oralen, parenteralen Verabreichung in einem geeigneten pharmazeutischen Vehiculum, wie z. B. im Detail in Williams GB-A-1 082 624 beschrieben wurde, zu der Bezug genommen werden kann, und in jedem Fall sehr bekannt ist für jede bestimmte Zubereitungsart. So z. B. können Tabletten, Kapseln, einzunehmende Flüssigkeit oder Puderzubereitungen so zubereitet werden, wie es verlangt wird. Injezierbare Lösungen aus hydrolysiertem Oenotheraöl und Fischöl können unter Verwendung von Albumin zur Lösung der freien Säure zubereitet werden.
Es ist zu verstehen, daß die absolute Quantität aktiver Materialien, die in jeder Dosierungseinheit vorhanden ist, nicht das angemessene Maß und Verabreichungsart, die anzuwenden ist, übersteigen soll, jedoch ist es andererseits wünschenswert, daß das gewünschte Verabreichungsmaß mit einer kleinen Anzahl von Dosen erreicht wird. Das Verabreichungsmaß wird weiterhin von der genauen pharmokologischen Wirkung abhängen, die gewünscht wird.

Beispiele

Im folgenden sind spezifische Beispiele der Verwendung von essentiellen Fettsäuren in Medikamenten zur Verwendung in der Behandlung oder Prophylaxe bei Menschen gegen Gedächtnisverlust wiedergegeben:
1. 500 mg Kapseln aus dem Samenöl schwarzer Johannisbeeren, die 90 mg GLA und 20 mg 18 : 4 n-3 enthalten, sechs pro Tag.
2. 500 mg Kapseln, die 300 mg Ethyl-GLA und 200 mg Ethyl-EPA enthalten, sechs pro Tag.
3. 500 mg Kapseln, die 80% Nachtkerzenöl (9% GLA und 72% Linolsäure) und 20% Fischöl (18% EPA und 12% DHA) enthalten, zwölf pro Tag.

Claims

1. Verfahren für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder Vorbeugung von Gedächtnisverlust, und zwar einem anderen als dem, der von seniler oder prä-seniler Demenz kommt, dadurch gekennzeichnet, daß eine n-6 essentielle Fettsäure, die aus den 18 : 3, 20 : 3, 20 : 4, 22 : 4 und 22 : 5 n-6 Säuren ausgewählt wird und eine n-3 essentielle Fettsäure, die aus den 18 : 4, 20 : 4, 20 : 5, 22 : 5 und 22 : 6 n-3 Säuren ausgewählt wird, verwendet werden.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin besagtes Medikament zubereitet wird zur täglichen Verabreichung von 1 mg bis 100 g der n-6 Säure und von n-3 Säure.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin besagtes Medikament zubereitet wird zur täglichen Verabreichung von 10 mg bis 10 g der n-6 Säure und von der n-3 Säure.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin besagtes Medikament zubereitet wird durch Kombinieren von 500 mg Samen der schwarzen Johannisbeere, das 90 mg GLA enthält und 20 mg der 18 : 4 n-3; oder 300 mg Ethyl-GLA und 200 mg Ethyl-EPA; oder 80% Nachtkerzenöl und 20% Fischöl in eine 500 mg Kapsel.