DE3523002A1 - Neue in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3523002A1 DE19853523002 DE3523002A DE3523002A1 DE 3523002 A1 DE3523002 A1 DE 3523002A1 DE 19853523002 DE19853523002 DE 19853523002 DE 3523002 A DE3523002 A DE 3523002A DE 3523002 A1 DE3523002 A1 DE 3523002A1
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Guenterr Trummlitz
Wolfhard Engel
Gerhard Mihm
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Norbert Mayer
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Description

Die Erfindung betrifft neue in 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Aus EP-A-0 039 519 und 0 057 428 sowie aus US-A 3.660.380; 3.691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648; 4.410.527; 4.424.225; 4.424.22 und 4.424.226 sind bereits kondensierte Diazepinone mit ulkushemmenden und magensaftsekretionshemmenden Eigenschaften bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Diazepinone mit neuartigen Substituenten in 11-Stellung gegenüber den Verbindungen der obengenannten Publikationen überraschenderweise völlig andersartige, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I in der
X die Gruppen und A die Gruppen bedeuten, worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten 5-bis 7-gliedrigen Cycloalkylrest,
n die Zahlen 0, 1 oder 2,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hxdroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der
Formel worin n wie oben definiert ist, und R5 und R6 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R4 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Amidosulfonsäure als geeignet erwiesen.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren:
a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in der X wie oben angegeben definiert ist, mit Aminen der Formeln worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind,
oder mit deren Salzen in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd und, gegebenenfalls, in Gegenwart katalytischer Mengen von Salzen, wie Kupfer(I)chlorid, Eisen(II)chlorid. Als Salze der Amine der Formeln IIIa, IIIb und IIIc werden vorzugsweise deren Halogenide, z.B. deren Hydrochloride, oder deren Acetate eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Als Lösungsmittel eignen sich cyclische Ether, wie Dioxan und Alkohole, wie Ethylalkohol. Bei Verwendung von Dioxan empfiehlt sich der Zusatz von Essigsäure. Die Reaktion kann durch Zusatz von Salzen, wie Kupfer(I)chlorid oder Eisen(II)chlorid, beschleunigt werden. Im allgemeinen wird zuerst der Formaldehyd oder Paraformaldehyd mit einem Amin der Formeln IIIa, IIIb oder IIIc bzw. deren Salzen, z.B. deren Hydrochloriden oder Acetaten, im Lösungsmittel vereinigt und dann erst die Verbindung der allgemeinen Formel II zugegeben. Nach dem Erhitzen auf Temperaturen bis zum Rückfluß wird vom Unlöslichen abfiltriert und das Endprodukt in üblicher Weise isoliert. Im übrigen gelten die für Mannich-Reaktionen üblichen Verfahrensweisen (vgl. Weygand und Hilgetag, Organisch-Chemische Experimentierkunst, S. 990 u.f.).
b) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe mit den für R oben angegebenen Bedeutungen ist, lassen sich auch durch Umsetzung des Dilithiumsalzes der Verbindung der Formel IV mit einem Ester der allgemeinen Formel V
in der A und R wie oben definiert sind und R7 einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit insgesamt 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, herstellen.
Die Überführung des 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo- diazepin-6-ons der Formel IV in das Dilithiumsalz gelingt mit Lithiumalkylen, insbesondere aber mit n-Butyllithium, n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, tertiär-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumdicyclohexylamid oder mit Lithiumarylen, z. B. mit Lithiumphenyl. Die Überführung in das Lithiumsalz und die weitere Umsetzung zum Endprodukt erfolgt in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -60°C und 0°C, vorzugsweise aber bei -10°C. Als organische Lösungsmittel dienen solche, die für Umsetzungen mit Lithiumalkylen oder Lithiumarylen gebräuchlich sind; besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Tetrahydrofuran oder Ethern, wie Diethylether, von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan oder von Gemischen hiervon, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Hexymethylphosphoramid als Cosolvens. Kurze Zeit nach der Beendigung der Zugabe des Lithiumalkyls oder -aryls gibt man die stöchiometrische Menge oder einen leichten Überschuß des Esters der allgemeinen Formel V hinzu und läßt das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Reaktion langsam, z. B. innerhalb von 2 Stunden, auf Raumtemperatur kommen. Die gebildete Verbindung der Formel I wird nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und man erhält die freie Verbindung, die anschließend gewünschtenfalls in ihre Salze überführt werden kann.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können anschließend in ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Säureadditionssalze in die freie Basen oder andere pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze nach an sich bekannten Methoden übergeführt werden.
Erhält man nach den oben angeführten Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe mit den für R oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms, oder in der A eine Gruppe mit dem Rest R3 darstellt, wobei R3 die eingangs erwähnten Definitionen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms besitzt, so können diese Verbindungen in diastereomeren Formen oder jeweils als enantiomere (+)- und (-)-Formen auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund der unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktioniertes Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie, Säulenchromatographie oder gaschromatographische Verfahren.
Die Spaltung evtl. Razemate der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Weinsäure, oder eines Derivats davon, wie (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Razemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen optisch aktiven Salze werden unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmitteln durchgeführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied in der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur ein Enantiomeres bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver unter die allgemeine Formel I fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit konstitutionell definierten Ausgangsverbindungen durchführt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin X die Gruppe
mit den oben für R genannten Bedeutungen ist, erfolgt durch Umsetzung des Dilithiumsalzes des 5,11- Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ons mit einem Pentinsäurehalogenid der allgemeinen Formel VI in der R die oben genannten Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom darstellt. Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -60°C und 0°C, vorzugsweise bei -10°C. Als organische Lösungsmittel kommen bevorzugt Tetrahydrofuran, Ether, wie Diethylether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, oder Gemische dieser Lösungsmittel in Frage. Als Cosolvens kann Hexamenthylphosphoramid von Vorteil sein. Die Reaktion ist nach ungefähr 2 Stunden beendet, die Aufarbeitung erfolgt in an sich üblicher Weise. Die dabei verwendeten Dilithiumsalze erhält man durch Einwirkung von stöchiometrischen Mengen von Lithiumalkylen, wie n-Butyllithium, auf die freie Base in demselben Lösungsmittel bei denselben Reaktionstemperaturen.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin X die Gruppe
mit den oben für R genannten Bedeutungen ist, erfolgt durch Umsetzung von Pyridobenzodiazepinonen der allgemeinen Formel VII
in der Y ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor- oder Bromatom, ist, mit dem Amin der allgemeinen Formel VIII
worin R wie eingangs erwähnt definiert ist. Die Umsetzung wird bevorzugt in Gegenwart von Lösungsmitteln, z. B. Wasser, Toluol, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, ganz bevorzugt aber in Gegenwart aprotischer polarer Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder von Gemischen davon und bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugt zwischen 40 und 100°C durchgeführt. Vorteilhaft ist die Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid, Triethylamin oder Pyridin oder eines Überschusses der Base der allgemeinen Formel VIII.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin X ein Sauerstoffatom ist, erfolgt durch Umsetzung eines Pyridobenzodiazepinons der allgemeinen Forme VII mit der Verbindung der Formel IX
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Wasser oder Ethanol, Propanol, n-Hexan oder in aprotischen polaren Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Verbindung der Formel IX wird vorteilhafterweise in situ durch Umsetzung von Propinol mit der stöchiometrischen Menge n-Butyllithium oder Phenyllithium erzeugt, wobei sich gleich die Umsetzung mit dem Pyridobenzodiazepinon der allgemeinen Formel VII anschließen läßt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IIIa, IIIb, IIIc, V, VI und VIII sind literaturbekannt oder lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Methoden herstellen.
Die als Zwischenprodukte erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhält man durch Umsetzung des 5,11- Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ons der Formel IV mit einem Halogenkohlensäurederivat der allgemeinen Formel X in der Hal und Y, die nicht miteinander identisch sein müssen, ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Die Reaktion erfolgt in inerten Lösungsmitteln, z. B. in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, Chlorbenzol, Xylol, offenkettigen oder cyclischen Ethern, wie Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Ketonen, wie 3-Pentanon, oder in anderen Lösungsmitteln, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, bevorzugt in Gegenwart tertiärer organischer Basen, wie Pyridin, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzug aber zwischen 30 und 80°C.
Das 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on der Formel IV wird in dem US-Patent Nr. 3.406.168 beschrieben.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Salze enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich hierzu in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, Drag´es, Kapseln oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen zwischen 0,02 und 5 mg, vorzugsweise 0,02 und 2,5 mg, insbesondere 0,05 und 1,0 mg/kg Körpergewicht, die gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht wird.
Die basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle Eigenschaften; insbesondere besitzen sie günstige Effekte auf die Herzfrequenz und sind angesichts fehlender salivationshemmender und mydriatischer Einflüsse als vagale Schrittmacher zur Behandlung von Bradycardien und Bradyarrhythmien in der Human- und auch der Veterinärmedizin geeignet; ein Teil der Verbindungen zeigt auch spasmolytische Eigenschaften auf periphere Organe, insbesondere Colon und Blase.
Darüber hinaus zeigt ein Teil der Verbindungen an der Maus in der Versuchsanordnung nach W.W. Duke, J. Amer. Med. Ass. 15, 1185 (1910) im Dosisbereich zwischen 0,1 und 10 mg/kg p. o. Blutungszeit-verlängernde Eigenschaften.
Eine günstige Relation zwischen tachycarden Wirkungen einerseits und den bei Therapeutika mit anticholinerger Wirkkomponente auftretenden unerwünschten Wirkungen auf die Pupillenweite und Tränen-, Speichel- und Magensäuresekretion andererseits ist für die therapeutische Verwendung der Substanzen von besonderer Wichtigkeit. Die folgenden Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen diesbezüglich überraschend günstige Relationen aufweisen.
A. Untersuchung auf funktionelle Selektivität der antimuscarinischen Wirkung
Substanzen mit antimuscarinischen Eigenschaften inhibieren die Wirkungen von exogen zugeführten Agonisten oder von Acetylcholin, das aus cholinergen Nervenendigungen freigesetzt wird. Im folgenden wird eine Beschreibung von Methoden wiedergegeben, die zur Erfassung von cardioselektiven Antimuscarinica geeignet sind.
Die angewandten Methoden hatten zum Ziel, die Selektivität der antimuscarinischen Wirkung zu bestätigen.
Die Substanzen
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl)-4-hexinyl]- 6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on = A
und
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-4- hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on = B
wurden auf Ihre
1. Tachycarde Wirkung am wachen Hund,
2. Hemmung der durch Oxotremorin stimulierten Salivation an der Ratte und
3. Mydriatische Wirkung an der Ratte
untersucht.
1. Herzfrequenz steigernde Wirkung am wachen Hund
Die Substanzen wurden intravenös injiziert und die Herzfrequenz mit Hilfe eines Tachygraphen gemessen. Nach einem Kontrollzeitraum wurden steigende Dosen der Verbindung appliziert, um die Herzfrequenz zu erhöhen. Es wurde jeweils dann die nächste Dose injiziert, wenn der Effekt der vorangegangenen nicht mehr sichtbar war. Die Dosis einer Substanz, die eine Erhöhung um 50 Schläge/Minute (ED50) bewirkte, wurde graphisch ermittelt. Jede Substanz wurde an 3 bis 5 Hunden untersucht.
2. Salivationshemmung an der Ratte
Verwendet wurden 10 weibliche Albino-Ratten (Stamm Crl:COBS- CD (SD) BR) pro Behandlungsgruppe mit einem Körpergewicht von 120 bis 150 g, die bei freiem Zugang zu Trinkwasser 24 Stunden vor Versuchsbeginn ohne Nahrung waren.
Um in Vorversuchen die muscarinische Wirkung von Oxotremorin auf jedes der untersuchten Symptome zu ermitteln, wurde mit jeweils mindestens drei Dosen für jedes Symptom eines Dosis- Wirkungskurve erstellt.
Bei der Prüfung antimuscarinischer Substanzen wurde die Oxotremorin- Dosis gewählt, die in den Vorversuchen das zu beeinflussende Symptom bei 90 bis 100 % der Tiere ausgelöst hatte.
Speichelsekretion: 0,083 mg/kg iv.
Jede antimuscarinische Substanz wurde in gleichmäßig abgestuften Dosierungen 15 Minuten vor der Oxotremorin-Gabe intravenös verabreicht. Kontrollgruppen erhielten an Stelle der Prüfsubstanz das Lösungs- und Suspensionsmittel in entsprechender Menge.
Unmittelbar nach Oxotremorin-Gabe wurden die Tiere in einem Glaskäfig für 15 Minuten beobachtet.
Die Prüfung auf Beeinflussung der Oxotremorin-induzierten Speichelsekretion wurde blind durchgeführt, d. h. der Untersucher wußte nicht, wie die Tiere vorbehandelt waren.
Die Ergebnisse wurden als prozentuale Hemmung des Oxotremorin- Effektes (Prozentsatz der Tiere ohne das entsprechende Symptom) ausgedrückt. ED50-Werte wurden nach der Methode von LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949) ermittelt.
3. Mydriatische Wirkung an der Ratte
Die Mydriasis wurde durch Messung der Zunahme der Pupillenweite nach intravenöser Injektion der zu untersuchenden Substanz bestimmt. Die Messung der Pupillenweite erfolgte mit einem Mikroskop. Die Messungen wurden vor und zu verschiedenen Zeiten (15, 45 und 75 Minuten) nach der Injektion unterschiedlicher Dosen der Substanz vorgenommen. Die Resultate wurden als ED200 ausgedrückt. Das ist jene Dosis, die eine Verdoppelung des Pupillendurchmessers, bezogen auf den Basalwert, bewirkte. Der maximale Effekt war gewöhnlich zwischen 15 und 45 Minuten nach intravenöser Gabe zu beobachten.
B. Bindungsstudien an muscarinischen Rezeptoren: Bestimmung des IC50-Wertes
Als Organspender dienten männliche Sprague-Dawley-Ratten mit 180-220 g Körpergewicht. Nach Entnahme von Herz, Magen und Großhirnrinde wurden alle weiteren Schritte in eiskaltem Hepes-HCl-Puffer (pH 7,4; 100 m molar NaCl, 10 m molar MgCl2) vorgenommen. Das Gesamtherz wurde mit einer Schere zerkleinert. Alle Organe wurden abschließend in einem Potter homogenisiert.
Für den Bindungstest wurden die Organhomogenate in folgender Weise verdünnt:
  • Gesamtherz 1: 250
    Großhirnrinde 1: 3000
Die Inkubation der Organhomogenate erfolgte bei einer bestimmten Konzentration des Radioliganden und einer Konzentrationsreihe der nichtradioaktiven Testsubstanzen im Eppendorf- Zentrifugenröhrchen bei 30°C. Die Inkubationsdauer betrug 45 Minuten. Als Radioligand wurde 0,3 n molar 3H-N- Methylscopolamin (3H-NMS) verwendet. Nach Beendigung der Inkubation durch Zentrifugation bei 14 000 g wurde die Radioaktivität im Pellet bestimmt. Sie repräsentiert die Summe von spezifischer und unspezifischer Bindung von 3H-NMS.
Der Anteil der unspezifischen Bindung wurde definiert als jene Radioaktivität, die in Anwesenheit von 1 µ molar Chinuclidinylbenzilat gebunden wurde. Es wurden immer Vierfachbestimmungen vorgenommen. Die IC50-Werte der nichtmarkierten Testsubstanzen wurden graphisch bestimmt. Sie repräsentieren jene Konzentration der Testsubstanz, bei welcher die spezifische Bindung von 3H-NMS an die muscarinischen Rezeptoren in den verschiedenen Organen um 50 % gehemmt wurde.
Ergebnisse: Tabelle I
Tachycarde Wirkung am wachen Hund, Hemmung der durch Oxotremorin stimulierten Salivation an der Ratte und mydriatische Wirkung an der Ratte:
Tabelle II
Bindungsstudien an muscarinischen Rezeptoren, Bestimmung des IC50-Wertes:
Aus den pharmakologischen Daten der vorstehenden Tabelle I ergibt sich, daß die Herzfrequenz durch die genannten Verbindungen bereits bei Dosierungen gesteigert wird, bei denen noch keine Einschränkung der Salivation und keine Mydriasis beobachtet werden.
Die Angaben in der vorstehenden Tabelle II beweisen, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zwischen muscarinischen Rezeptoren verschiedener Gewebe unterscheiden. Dies folgt aus den beträchtlich höheren IC50-Werten bei Untersuchung an Präparaten aus der Großhirnrinde gegenüber solchen aus dem Herzen.
Ferner sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gut verträglich, so konnten selbst bei den höchsten applizierten Dosen bei den pharmakologischen Untersuchungen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung der Ausgangsmaterialien Beispiel A
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]- benzodiazepin-6-on
Zu einer Suspension von 3,7 g (0,017 Mol) 5,11-Dihydro-6H- pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Rühren 22,4 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten weiter gerührt und anschließend mit einer Lösung von 2,04 g (0,0175 Mol) 4-Pentinsäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man erwärmt den Ansatz auf 30°C und rührt eine Stunde weiter. Danach wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Kochsalz- Lösung eingetragen. Die organische Phase wird mit Essigester verdünnt und nach Abtrennung zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Kohle filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 2.2 g (43 % der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 179-180°C.
Beispiel B
5,11-Dihydro-11-[2-methyl-1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Analog Beispiel A werden unter Verwendung von 63 g (0,3 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 46,8 g (0,36 Mol) 4-(2-Methyl)-pentinsäurechlorid 88 g (96 % der Theorie) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 202-204°C erhalten.
Beispiel C
5,11-Dihydro-11-[[2-propinyl)amino]carbonyl]-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Zu einer Suspension von 27,3 g (0,1 Mol) 11-Chlorcarbonyl- 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 10,0 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 500 ml Chloroform werden unter Rühren bei Raumtemperatur 5,5 g (0,1 Mol) Propargylamin getropft, wobei die Temperatur auf 35°C ansteigt. Man rührt bei 40°C 30 Minuten weiter, filtriert anschließend über Aktivkohle und engt die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein. Nach dem Aufkochen des öligen Rückstandes mit Essigester erhält man das gewünschte Produkt als farblose Kristallmasse in einer Ausbeute von 20,7 g (71 % der Theorie).
Beispiel D
5,11-Dihydro-11-[[N-methyl(2-propinyl)amino]carbonyl]-6H- pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Analog Beispiel C werden unter Verwendung von 27,3 g (0,1 Mol) 11-Chlorcarbonyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]- benzodiazepin-6-on und 7,0 g (0,1 Mol) N-Methyl-propargylamin 27 g (88 % der Theorie) der gewünschten Verbindung erhalten.
Beispiel E
5,11-Dihydro-11-[[2-propinyl)oxy]carbonyl]-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Zu einer Lösung von 2,24 g (0,04 Mol Propargylalkohol in 120 ml Tetrahydrofuran werden bei 15-20°C 3,08 g (0,048 Mol) n-Butyllithium in 30 ml n-Hexan getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten weiter gerührt und anschließend mit einer Suspension von 10,9 g (0,04 Mol) 11-Chlorcarbonyl-5,11-dihydro-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in 250 ml Tetrahydrofuran versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird der Ansatz eine Stunde weiter gerührt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und bringt den Rückstand durch Einrühren in Wasser zur Kristallisation. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 7,5 g (64 % der Theorie) des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 213°C.
Herstellung der Endprodukte Beispiel 1
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl)-4-hexinyl]-6H- pyrido[2,3-b][1-4]benzodiazepin-6-on
Eine Mischung bestehend aus 9,6 g (0,03 Mol) 5,11-Dihydro- 11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6- on, 1,08 g (0,036 Mol) Paraformaldehyd, 3,06 g (0,036 Mol) Piperidin, 0,2 g Kupfer(I)chlorid und 150 ml Dioxan wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion filtriert man von unlöslichen Bestandteilen ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Mobile Phase: Essigester, Essigester +10 % Methanol) gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 2,7 g (21 % der Theorie) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 197°C.
Beispiel 2
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-pyrrolidinyl)-4-hexinyl]-6H- pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Pyrrolidin in einer Ausbeute von 41 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 185-186°C (Essigester).
Beispiel 3
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-4- hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4- pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Hexamethylenimin in einer Ausbeute von 24 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 169-170°C (Essigester).
Beispiel 4
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]- 6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4- pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Methyl-piperazin in einer Ausbeute von 25 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 182-183°C.
Beispiel 5
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-[(methyl)(cyclohexyl)amino]-4- hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und N-Cyclohexyl-methylamin in einer Ausbeute von 20 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 162-163°C (Essigester).
Beispiel 6
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(diethylamino)-4-hexinyl]-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4- pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Diethylamin in einer Ausbeute von 16 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 173-174°C (Essigester).
Beispiel 7
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(4-trans-hydroxy-1-piperidinyl)-4- hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Hydroxy-piperidin in einer Ausbeute von 30 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 175-176°C.
Beispiel 8
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-[[2-(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl] -4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 14 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 157-158°C (Essigester).
Beispiel 9
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-[(methyl)(4-trans-hydroxy-cyclo- hexyl)amino]-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und N-(4-trans-hydroxy)-cyclohexyl-methylamin in einer Ausbeute von 27 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 176-178°C (Essigester).
Beispiel 10
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(4-trans-hydroxy-hexahydro-1H- azepin-1-yl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Hydroxy-hexamethylenimin in einer Ausbeute von 16 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 140-141°C.
Beispiel 11
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-[(methyl)(benzyl)amino]-4-hexinyl]- 6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und N-Benzyl-methylamin in einer Ausbeute von 11 % der Theorie; Schmelzpunkt 204-206°C (Essigester).
Beispiel 12
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-4- hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Isopropyl-piperazin in einer Ausbeute von 10 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 124-126°C (Diisopropylether/Essigester).
Beispiel 13
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(4-benzyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]- 6H-pyrido[2,3-b][1-4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Benzyl-piperazin in einer Ausbeute von 21 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 157-158°C (Essigester).
Beispiel 14
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(1-pyrrolidinyl)-4- hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[2-methyl- 1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Pyrrolidin in einer Ausbeute von 52 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 158°C (Essigester).
Beispiel 15
5,11-Dihydro-11-[[[4-(1-piperidinyl)-2-butinyl]amino]carbonyl] -6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[[(2-propinyl)amino] carbonyl] -6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Piperidin in einer Ausbeute von 44 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 199-200°C (Essigester/Ethanol).
Beispiel 16
5,11-Dihydro-11-[[[4-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-2-butinyl]- (methyl)amino]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[[N-methyl- (2-propinyl)amino]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on und Hexamethylenimin in einer Ausbeute von 26 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 145-146°C (Ether).
Beispiel 17
5,11-Dihydro-11-[[[4-(1-piperidinyl)-2-butinyl]oxy]carbonyl]- 6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[[2-propinyl)oxy] carbonyl] -6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Piperidin in einer Ausbeute von 22 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 207-208°C (Zersetzung).
Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:
Beispiel I
Tabletten mit 5 mg 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl) -4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Herstellungsverfahren:
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10 %iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel:  9 mm
Beispiel II
Drag´es mit 5 mg 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl)- 4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 300 mg
Beispiel III
Ampullen mit 1 mg 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl)- 4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in dest. Wasser gelöst und anschließend auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und in 1 ml-Ampullen abgefüllt.
Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
Beispiel IV
Suppositorien mit 5 mg 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl)- 4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht 1,7 g
Beispiel V
Tropfen mit 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl)- 4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70 ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst p-Hydroxybenzoesäureester, Anisöl sowie Menthol in Ethanol und fügt diese Lösung unter Rühren der wäßrigen Lösung zu. Abschließend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.

Claims (9)

1.) In 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one der allgemeinen Formel I in der
X die Gruppen und
A die Gruppen bedeuten, worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylrest,
n die Zahlen 0, 1 oder 2,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der
Formel worin n wie oben definiert ist, und R5 und R6 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R4 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen, ihre Isomere und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2.) 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl)-4-hexinyl]-6H- pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und seine pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
3.) 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-4- hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und seine pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
4.) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
5.) Verfahren zur Herstellung von in 11-Stellung substituierten 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-onen der allgemeinen Formel I in der
X die Gruppen und
A die Gruppen bedeuten, worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylrest,
n die Zahlen 0, 1 oder 2,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel worin n wie oben definiert ist, und R5 und R6 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R4 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen, und ihrer pharmakologisch verträglicher Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a.) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der X wie oben angegeben definiert ist, mit einem Amin der Formeln worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, oder mit einem Salz dieses Amins in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd in organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt oder
  • b.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe mit den für R oben angegebenen Bedeutung darstellt, das Dilithiumsalz der Verbindung der Formel IV mit einem Ester der allgemeinen Formel V in der A und R wie oben definiert sind und R7 einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit insgesamt 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -60°C und 0°C umgesetzt, und, gewünschtenfalls, anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Isomere aufgetrennt und/oder in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
6.) Verfahren gemäß Anspruch 5a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Aminen der allgemeinen Formeln IIIa, IIIb oder IIIc oder mit deren Salzen in cyclischen Ethern oder in Alkoholen in Gegenwart von Kupfer(I)chlorid oder Eisen(II)chlorid erfolgt.
7.) Verfahren gemäß Anspruch 5a, dadurch gekennzeichnet, daß als Salze der Amine der allgemeinen Formeln IIIa, IIIb und IIIc ihre Hydrochloride oder Acetate verwendet werden.
8.) Verfahren gemäß Anspruch 5b, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Ether oder Hexan eingesetzt werden und das Dilithiumsalz kurz vor der Umsetzung in denselben Lösungsmitteln durch die Einwirkung von n-Butyllythium, gegebenenfalls in Gegenwart von Tetramethylendiamin, tertiär-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithium- dicyclohexylamid oder Lithiumphenyl auf die Verbindung der Formel IV bei Temperaturen zwischen -60 und 0°C erzeugt wird.
9.) Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bradycardien und Bradyarrhythmien.
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