DD300105A5 - Neue R(-)3-Quinuliclidinol - Derivate - Google Patents
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Abstract
Es werden pharmakologisch wirksame * beschrieben, die als Muskarinrezeptorenblocker wirken, fuer die Behandlung von Stoerungen des Magen-Darm- und Respirations-Traktes eingesetzt werden koennen und die folgende Formel (I) haben, in der R eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- C1-2-Alkyl- oder eine Aralkylgruppe darstellt oder nicht belegt ist; X das Anion einer organischen oder anorganischen Saeure ist, oder bei Nichtbelegung von R ebenfalls frei ist; R1 H, eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe oder eine Acylgruppe des Typs R2CO darstellt, in der R2 fuer H oder eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe steht; A ein Cycloalkyl, einen aromatischen Ring oder einen aus 5 oder 6 Gliedern bestehenden heterozyklischen Ring darstellt; Y und Z gleichzeitig oder abwechselnd anwesend oder abwesend sein koennen; wobei sie, wenn sie gleichzeitig anwesend sind, fuer Sauerstoff und wenn nur eine Stelle besetzt ist, fuer Sauerstoff oder Schwefel stehen, n 1, 2 oder 3 ist; A und die 3-Quinuclidinyl-Estergruppen gleichzeitig an dasselbe Kohlenstoffatom des Ringes gebunden sind, so dasz eine geminale Subsitution vorliegt. Weiterhin werden ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sowie pharmazeutische Praeparate, die diese enthalten, beschrieben. Formel (I){Verbindungen; Chinuklidinolderivate; Herstellung; pharmazeutische Praeparate; Medizin; Muskarinrezeptorenblocker; Stoerungen des Magen-Darm- und Respirationstraktes; Bronchokonstriktion; chronische Bronchitis; Emphysem; Asthma}
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmakologisch aktive R(-) 3-Chinuklidinol-Derivato, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, in denen diese enthalten sind. Die neuen Präparate sind Muskarinrezeptorenblocker und können zur Verhinderung und Behandlung von Störungen des Magen-Darm- und des Respirationstraktes eingesetzt werden, die ihren Ursprung in einer Oberreizung der Muskarinrezeptoren haben.
Es ist bekannt, daß die Gabe vor Muskarinrezeptorenblockern eine Reihe von pharmakologischen Wirkungen hervorruft wie eine Zunahme der gastrointestinalen Motilität, die Hemmung der Säureausscheidung, Bronchodilatation, einep trockenen Mund, Pupillenerweiterung, Urinretention, Verringerung der Schweißproduktion und Tachykardie. Weiterhin können Antimuskarinwirkstoffe mit tertiären Aminstrukturen auf Grund ihres Vermögens zur Durchdringung der Blut-Him-Schranke Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem haben. Die geringe Selektivität dieser Auswirkungen macht es schwer, bei einer speziellen Indikation eine gezielte Therapie einzuleiten. Dieser Umstand führte zu einer chemischen Modifikation dieser Wirkstoffe. Eine umfassende Verbesserung dieses Zustandes brachte die Entdeckung des Pirenzepins, das in der Lage ist, sich mit hoher Affinität an den Muskarinrezeptor (Mi-Typ) in den Neuronengeweben (Gehirn, Ganglien), im intestinalen Nervensystem und im Lungengewebe zu binden; heute wird Pirenzepin in der therapeutischen Praxis als sekretions- und krebshemmender Wirkstoff eingesetzt (R. Hammer u.a. -Nature 283,90,1980; N.J. M. Birdsall u.a.- Scand. J. Gastroenterol.: 15, [Suppl. 66] 1,1980). Weiterhin wurde dessen Anwendung bei der Behandlung von Bronchokonstriktion patentiert (Patentanmeldung WO 8608278). Die Rezeptoren mit einer geringen Bindungsneigung zu Pirenzepin (M2-Typ), die hauptsächlich, aber nicht ausschließlich, in den Effektoren präsent sind, wurden nach den verschiedenen Fähigkeiten ausgewählter Antagonisten bei der Hemmung der Muskarinreaktion in Gewebepräparaten unterteilt wie z. B. dem longitudinal geschnittenen lleum und dem schrittmacherstimulierten (paced) linken Herzvorhof des Meerschweinchens (R. B. Barlow et al. British J. Pharmacol. 89,837 [1986); R.Micheletti et al. - J. Pharmacol. Exp. Ther. 241,628 [1987J; R. B. Barlow et al. - British J. Pharmacol.58,613(1976]). Die Verbindung AF-DX-116(1 i^-^-IDiethylaminolmethyl-i-pireridin-yDacetyl-B.H-dihydro-eH-pyrido-(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on) kann als der Prototyp einer kardioselektiven Verbindung angesehen werden, während 4-DAMP (4-Diphenylacetoxy-N-methylpiperidinmethobromid) der Prototyp einer glat'muskelselektiven Verbindung ist. Durch uns wurde jeute eine neue Klasse von R(-) 3-Chinuklidinol-Derivaten synthetisch! iergestellt, die im Vergleich zu den M2-Rezeptoren eine für die MpRezeptoren gute Affinität und Selektivität aufweisen. Weiterhin sind diese neuen Verbindungen im Gegensatzzu Pirenzepin in der Lage, die funktionalen Mus.karinreaktionen in ausgewählten glatten Muskeln wirkungsvoll und selektiv zu antagonisieren. Daher können die neuen Verbindungen bei der Behandlung gastrointestinaler Störungen wie Magengeschwüren, irritablem Kolon, spastischer Konstipation, Kardiospasmus und Pylorospasmus ohne begleitende Auswirkungen auf die Herzfrequenz und ohne jegliche atropinartigen Nebenwirkungen angewandt werden.
Diese Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, können ebenfalls bei der Behandlung akuter und chronischer obstruktiver spastischer Störungen des Respirationstraktes wie z. B. Bronchokonstriktion, chronischer Bronchitis, Emphysem und Asthma ohne atropinartige Nebenwirkungen, speziell auf das Herz, eingesetzt werden. Weiterhin können sie bei Spasmen des Urin- und Gallentraktes und der Behandlung von Harninkontinenz Anwendung finden. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung gestellt:
(I)
in der
belegt ist;
X das Anion einer orga,,,sehen oder anorganischen Säure ist oder bei Nichtbelegung von R ebenfalls frei ist; R1 H, eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe oder eine Acylgruppe des Typs R2-CO darstellt, in der R2 für H oder einelineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe steht;
A ein Cycloalkyl, einen aromatischen Ring oder einen aus 5 oder 6 Gliedern bestehenden heterozyklischen Ring darstellt; Y und Z gleichzeitig oder abwechselnd anwesend oder abwesend sein können; wobei sie, wenn sie gleichzeitig anwesend sind,
für Sauerstoff; und wenn nur eine Stelle besetzt ist, für Sauerstoff oder Schwefel stehen; η 1,2 oder 3 ist; A und die 3-Chinuklidinyl-Estergruppen gleichzeitig mit dem gleichen Kohlenstoffato nen des Rings verbunden sind, so daßeine geminale Substitution vorliegt.
Im pharmazeutischen Bereich können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei Nichtbesetzung von R und X entweder in der aufgezeigten Form oder als deren physiologisch kompatible Säureadditionssalze Verwendung finden. Der Begriff „Säureadditionssalze" schließt die Salze mit entweder organischen oder anorganischen Säuren ein. Unter den physiologisch kompatiblen Säuren, die bei der Salzbildung verwendet werden können, sind z. B. die Malein·, Zitronen·, Chlorwasserstoff-, Wein-, Bromwasserstoff-, Fumar-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulphon- und lodwasserstoffsäure.
Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) R, R1 und R2 eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe bedeuten, so können dies z. B. Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen sein. Wenn A eine Cycloaikylgruppe bedeutet, βο kann diese aus z. B. 5-7 Kohlenstoffatomen bestehen; ist A ein aromatischer Ring, dann kann es z. B. ein Phenylring sein. Wenn A einen 5- oder 6gliedrigen heterozyklischen Ring bedeutet, so kann es z. B. Thiophen, Pyridin oder Piperidin sein. Ist X das Anion einer organischen oder anorganischen Säure, so kann es z. B. Cl, Br, J oder CH3SO4 sein.
Wichtig ist, daß A und die 3-Chinuklidinyl-Estergruppen an jede Stelle des für Substitutionen vorfügbaren Stelle des Ringes der obengenannten Verbindungen der Formel (I) eingefügt werden können und sie immer gemeinsam an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden werden, um eine geminale Substitution zu bewirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) besitzen mit dem Kohlenstoffatom, an das das Substituentenpaar A und 3-Chinuklidinylester gebunden ist, ein zweites chirales Zentrum und können deshalb auch als Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen vorliegen, die in den Bereich der Erfindung fallen. Im Falle der Präsenz von diastereomeren Verbindungen muß berücksichtigt werden, daß sie durch die klassische Methode zur Aufspaltung, die sich auf ihre verschiedenen physikalischen und chemischen Eigenschaften gründet, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographische Trennung mit einem geeigneten Lösungsmittelgemisch in ihre reinen Einzelkomponenten zerlegt werden können. Daher fallen auch die Einzelkomponenten eines Diastereomerengemisches und deren Anwendung bei der Prophylaxe und Therapie der zuvor genannten Störungen des gastrointestinalen, Respirations-, Harn- und Gallentraktes in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsqemäßen Verbindungen besteht aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei Ri für H, Z für Sauerstoff oder Schwefel, η für die Zahlen 1,2 oder 3, A für Phenyl oder einen Thiophenring gebildet stehen. R ist nicht besetzt oder ist ein lineares oder verzweigtes niederes Alkyl oder eine Cycloalkyl-C,_2-Alkylgruppe, X ist nicht oder mit einem Halogen besetzt. Diese Verbindungen haben eine gute Affinität für Untertypen des M2-Muskarinrezeptors. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zum Beispiel durch das folgende Verfahren hergestellt werden, das einen weiteren Bestandteil der vorliegenden Erfindung darstellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in den R und X nicht besetzt sind, und A, Y, Z, R1 und η wie oben definiert vorliegen, können durch die Umsetzung von R(-) 3-Chinuklidinol mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel (II)
hergestellt werden, in der Ri, Z, Y, η und A wie oben definiert vorliegen, und L eine geeignete Abgangsgruppe ist. Geeignete Abgangsgruppen sind Halogene, niedere Alkoxygruppen, Phenoxygruppen, lmidazol-1-yl-, Ethylcarbonyldioxy-, Mesiloxy- und (Benzotriazol-i-y)oxy-, vorzugsweise Chlor-, Ethoxy-, lmidazol-1-ylgruppen. Die Ausbeute dieses Verfahrens kann geeigneterweise durch die Gabe basischer, als Katalysator wirkender Substanzen wie Na-Stückchen, NaH, 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), NEt3, !,e-DiazabicvclolöAulundec^-en (DBU) oder Pyridin gesteigert werden. Die Reaktion erfolgt in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel aus Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Ethylacetat, THF, DMF oder einem oemisch daraus. Die Reaktionstemperatur wird im allgemeinen zwischen O0C und 1000C gehalten, vorzugsweise bei 500C. Die in dem oben beschriebenen Verfahren als Ausgangsmaterial benutzten Zwischenprodukte der Formel (II), in denen L eine niedere Alkoxygruppe ist, werden entsprechend bereits bekannten Verfahren (Arch. Pharmazie 314,657,1981; J. Am. Chem. Soc. 81,737,1959; J. Chem. Sue. [c] 802,1966), oder falls es sich um neue Zwischenprodukte handeln sollte, durch Zyklisieren eines Aminoderivates der Formel (III),
COOR
in dem A, Z und η wie oben definiert vorliegen und R3 eine niedere Ci^-Alkylgruppe ist, erzeugt. Die Ringbildung erfolgt in Abwesenheit oder Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise Diethylether, Benzol oder Ethylacetat, bei einer Temperatur zwischen O0C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Zwischenprodukte der Formel (II), bei denen L keine niedere Alkoxygruppe ist, können durch Hydrolyse eines zyklischen Esters der Formel (II), in dem L eine niedere Alkoxygruppe ist, zur entsprechenden Carbonsäure und deren oben beschriebene Umwandlung in die anderen angeführten reaktiven Derivate hergestellt werden.
Das intermediäre Amin der Formel (III) kann durch die Reduktion eines Cyanoderivates der Formel (IV) oder durch Entfernen der Schutzgruppe von einer maskierten Aminogruppe in einer Verbindung der Formel (V)
ζ ι
(IV)
hergestellt werden, wobei Z, R3, η und A wie oben beschrieben definiert sind und P durch eine geeignete Amino-Schutzgruppe wie z. P. eine Benzyiiden-/oder eine Phthaloylgruppe verkörpert wird. Der Reduktionsprozeß wird nach einem konventionellen Verfahren durchgeführt, z. B. durch Hydrierung einer Verbindung der Formel (IV) in Anwesenheit von C/Pd, Raney/Ni, Ru/C als Katalysatoren, vorzugsweise von Raney/Ni.
Methanol, Ethanol, Ethylacetat und 2-Propanol sind die bevorzugten Lösungsmittel; der Druck kann von 1-5 Jtm reichen, beträgt aber vorzugsweise 1 atm. Die Entfernung der Schutzgruppen von den Verbindungen der Formel (V) kann entsprechend gut beherrschter Verfahren wie z. B. durch die Reaktion mit Hydrazinhydrat in einem alkoholischen Lösungsmittel oder mit einer verdünnten wäßrigen Lösung der Chlorwasserstoffsäure erfolgen.
Verbindungen der Formel (IV) und (V) werden geeigneterweise durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (Vl),
COOR.
(Vl)
in dar A und Ra wie zuvor definiert vorliegen und W eine Cyano- oder eine P=N-Gruppe darstellt, in der P wie zuvor de'iniert auftritt, mit einem reaktiven Halogenderivat der Formel (VII),
HaI-(CH2Jn-C-OR3
(VII)
in der Hai für Chlor- oder Bromatome steht und n, Z und R3WJe oben definiert auftreten. Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit einer starken Base wie z.B. EtONa, MetONa, NaH, K-t-Butylat in einem polaren Lösungsmittel wie EtOH, MetOH, OMF oder Toluol bei Temperaturen zwischen 15°Cund 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
In einigen speziellen Fällen können die Zwischenverbindungen der Formel (II), in denen Ri eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe oder eine Azylgruppe des Typs R2-CO ist, günstig durch Alkylierung oder Acylierung einer Verbindung der Formel (VIII)
(VIII)
CO-L
in der Z, Y, n, A und L wie oben definiert vorliegen, mit einem linearen oder verzweigten niederen Alkylhalogenid oder einem Azylhalogenid wie z. B. R2COCI in Anwesenheit von MetONa, NaH, Pyridin oder NEt3 erfolgen. In diesem Prozeß werden DMF, Benzol, Toluol, THF, CH2CI2 oder Ethylacetat als Lösungsmittel verwendet, die Temperatur kann zwischen 15°C und 130°C liegen; am günstigsten ist Raumtemperatur.
In einem anderen speziellen Fall, wenn in den Verbindungen der Formel (II) Y nicht belegt ist, Z von einem Schwefelatom gebildet wird und R1, n, A und L wie zuvor definiert vorliegen, können sie mittels einer Reaktion einer Zwischenverbindung der Formel (IX),
(IX)
in der R1, n, A und L wie oben definiert vorliegen, mit einem schwafelnden Agens, wie P2S6 oder dem Lawessonschen Reagens [2.4-bis-(4-Methoxyphenyl)-2-4-dithioxo-1,3,2,4-dithiadiphosphetan], hergestellt werden. Das Lösungsmittel für dieses Verfahren kann Benzol, Toluol oder DMF sein; die Reaktionstemperatur liegt zwischen 400C und 13O0C, vorzugsweise bei 80"C. Sind in den Verbindungen der Formel (I) R und X besetzt, so können diese dadurch hergestellt werden, daß Verbindungen der Formel (I), in denen R und X nicht vorhanden sind und Z, Y, R], η und A in der oben definierten Form vorliegen, mit einem alkylierenden Agens, wie z. B. einem linearen oder verzweigten niederen Alkylhalogenid, einem Cycloalkyl-C|-C2-alkylhalogenid, einem Aralkylhalogenid oder Dimethylsulphat, vorzugsweise Methylbromid, Cyclopropylmethylbromid oder Dimethylsulphat zur Reaktion gebracht werden. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel ausgeführt, und zwar in Acetonitril, Methanol oder Ethanol, vorzugsweise Acetonitril bei Temperaturen von 3O0C bis zu 70°C, vorzugsweise bei 5O0C. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R und X nicht besetzt sind und die wie oben beschrieben hergestellt wurden, können, falls gewünscht, mit einer anorganischen oder organischen Säure in die entsprechenden, physiologisch kompatiblen Saureadditionssalze umgewandelt werden, z. B. durch konventionelle Verfahren wie die Reaktion der Verbindungen als Basen mit einer Lösung der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Unter den besonders zu bevorzugenden Säuren sind zum Beispiel die Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Methansulphon- und Weinsäure.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
Pyrrolidin-2-oxo-4-phenyl-4((R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl)-carboxylat (Verbindung 2), Piperidin-2,6-dioxo-3-phenyl-3-[(R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat (Verbindung 4), Piperidin-2-oxo-6-phenyl-6-[(R)-1 -azabicyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat (Verbindung 5), Pyrrolidin-2-oxo-5-phenyl-5-[(R)-1 -azabicyclo(2.2.2)-octyl]-carboxy!at (Verbindung 6), Azepin-2-oxo-6-phenyl-6-[(R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl)-carboxylat, einzelnes Diastereoisomer (Verbindung 11),
Azepin-2-oxo-6-phenyl-6-[(R)-1 -azabicyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat, einzelnes Diastereoisomer (Verbindung 12), Piperidin-2-oxo-3-phenyl-3-I(R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl)-carL ixylat (Verbindung 19), Piperidin-2-oxo-5-phenyl-[(R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat (Verbindung 20).
Wie bereits zuvor angeführt, haben die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) interessante pharmakologische Eigenschaften, die sich auf deren Fähigkeit gründen, die physiologischen Auswirkungen des Muskarins bei warmblütigen Tieren zuantagonisieren.
Daher sind die neuen Verbindungen bei der Verhinderung oder Behandlung von Störungen, die auch die Muskarinrezeptoren betreffen, von therapeutischem Nutzen, insbesondere bei Störungen, die sich aus übermäßiger Säuresekretion, veränderter Motilität des Darmes und obstruktiven spastischen Störungen des Respirationstraktes ergeben. Die Herzfrequenz bleibt bei der Behandlung unverändert. Die folgende Analyse zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in dieser Hinsicht günstige Eigenschaften aufweisen.
Pharmakologie
Antimuskarinwirkung und -Selektivität
Die Antimuskarinwirkung und -Selektivität wurde In vitro anhand rezeptorbindender Versuche in zwei mit Muskarinrezeptoren des Typs M, und M2 versehenen Geweben (Hirnrinde, Herz) untersucht.
Rezeptorbindungs-Versuche in vitro
Die Mi-Muskarinwirkung wurde durch einen Versuch zur Verdrängung von 3H-Pirenzepin aus dem Hirnrindenhomogenat entsprechend dem im folgenden beschriebenen Verfahren bestimmt:
Spender der Hirnrinden waren männliche CD-COOBBS-Ratten mit einem Körpergewicht von 220-250g. Die Homogenisierung wurde in einom Potter-Evelhjem-Apparat bei Anwesenheit eines Na+/Mg++-HEPES-Puffers, bei einem pH-Wert von 7,4 (10OmM NaCI, 1OmM MgCI2,2OmM HEPES) durch Filtern der Suspension durch zwei Lagen Mull vollzogen.
Bindungskurven für die zu untersuchenden Verbindungen wurden indirekt aus Begleitversuchen zur Verhinderung der Markierung des Muskarinrezeptors der Hirnrinde mit 0,5nM 3H-Pirenzepin abgeleitet. 1 ml des Homogenats wurde für 45 Minuten bei 3O0C in der Anwesenheit eines Maker-Liganden (und bei verschiedenen Konzentrationen des kalten Liganden) inkubiert.
Unter diesen Bedingungen wurde das in geeigneten Begleitversuchan bestimmte Gleichgewicht erzielt. Die Inkubation wurde
mit einem Schleudervorgang (12000U/min über drei Minuten) bei einer Temperatur von 200m (sie, d. Übs.) in einer Eppendorf-Mikrozentrifuge beendet. Das entstehende Pellet wurde zweimal mit 1,5ml physiologischer Kochsalzlösung gewaschen, um die freie Radioaktivität zu entfernen; anschließend wurde es getrocknet. Die Spitzen der Röhrchen, die die Pellets enthielten, wurden abgeschnitten; 200 Mikroliter Gewebelösungsbeschleuniger (Lumasolve, Lumac) wurden dazugegeben und über Nacht stehengelassen. Nach der Gabe von 4ml Szintillationsgemisch (Dimilunr/Toluol 1 + 10V:V, Packard) wurde die Radioaktivität bestimmt.
Die Analyse wurde drei- oder vierfach ausgeführt; die nichtspezifischen Bindungen wurden mit Hilfe der gebundenen Radioaktivität bestimmt oder im Pellet vorgefunden, wenn das Inkubationsmedium 1 Mikromol Atropinsulfat enthielt. Im Durchschnitt betrug der Anteil der nichtspezifischen Bindungen weniger als 30%.
Die Ko-Werte (Dissoziationskonstanten) wurden durch nichtlineare Regressionsanalysen auf der Grundlage eines Bindungsstellenmodells mit dem pharmakokinetischen Programmpaket TOPFIT (G.Heinzel „Pharmacokinetics During Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques", Hrsg. G. Bolzer und J. M. van Rossum; S. 207, G. Fischer, New York,
1982) nach der Korrektur des Belegungswechsels des Radioliganden (radioligand occupancy shift) entsprechend der Gleichung K0 = IC50/! + *C/*K0 ermittelt, in der >C und »KD die Konzentration und die Dissoziationskonstanten des jewoils angewandten Radioliganden verkörpern.
Die M2-Muskarinwirkung wurde anhand von Untersuchungen zur Verdrängung von 3H-NMS aus einem Homogenat des ganzen Herzens > lach einer dem bereits beschriebenen Verfahren zur Bestimmung der MpMuskarinwirkung identischen Methode ermittelt.
Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben: '
Versuche zur Bindung der Muskarinrezeptcren Ko (nM)
| Verbindung | M| (Hirnrinde) | M2 (Herz) |
| 1 | 50 | 1870 |
| 2 | 2,9 | 57 |
| 3 | 48 | 800 |
| 4 | 3 | 40 |
| 5 | 25 | 530 |
| 6 | 4,4 | 133 |
| 7 | 90 | 1130 |
| 8 | 60 | 3470 |
| 9 | 50 | 930 |
| 11 | 11 | 120 |
| 12 | 2 | 89 |
| 16 | 30 | 800 |
| 19 | 13 | 450 |
| 20 | 13 | 480 |
Einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung entsprechend, werden pharmazeutische Präparate zur Verfügung gestellt, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der zuvor definierten Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Säureadditionssalz davon in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern, Streckstoffen oder Bindemitteln aufweisen. Zum Zwecke der Gabe »Is Arzneimittel können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch akzeptablen Säureadditionssalze in konventionelle pharmazeutische Präparate in fester oder flüssiger Form eingearbeitet werden. Die Präparate können in Formen angeboten werden, die für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung günstig sind. Bevorzugte Formen sind z.B. Kapseln, Tabletten, Dragees, Ampullen, Zäpfchen und oral zu verabreichende Tropfen. Die Wirkstoffe können in die gewöhnlich bei pharmazeutischen Präparaten genutzten Füllstoffe oder Träger eingearbeitet werden wie z. B. in Talk, Gummiarabikum, Laktose, Gelatine, Magnesiumstearat, Maisstärke, wäßrige und nichtwäßrige Trägersubstanzen, Polyvinylpyrrolidon, halbsynthetische Glyceride der Fettsäuren, Sorbitol, Propylenglycol, Zitronensäure und Natriumzitrat.
Zweckmäßigerweise werden die Präparate in Dosierungseinheiten angeboten, wobei jede Dosierungseinheit so gestaltet ist, daß mit ihr eine einzelne Dosis des Wirkstoffes verabreicht wird. Jede Dosierungseinheit sollte zwischen 0,01 mg und 100 mg Wirkstoff, vorzugsweise aber zwischen 0,05 und 50mg Wirkstoff enthalten.
Die folgenden Beispiele beschreiben einige der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, sollen aber keinesfalls den Bereich des Patentev. selbst einschränken.
Piperldin-aoxo-C-pheiiyl-e-ethylcarboxylat
a) Eine Suspension aus -Phenylglycinmeihylester (6,3g), Benzaldehyd (4,5g) und MgSO4 (20g) in CH]CI2 (80ml) wurde für 48 Stunden bei Raumtemperatur gdrührt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus dem so gewonnenen Rückstand können nach der Destillation (Siedepunkt 166-164°C, 0,05mmkg) 6,8g des reinen Zwischenproduktes N-Benzylidenphenylglycinmethylester gewonnen werden.
b) 4-Bromethylbutyrat (6,1 g) wird langsam in eine gut durchgerührte Lösung des obigen Zwischenproduktes (Schiffsche Base) (7,2g) und 80% NaH in wasserfreiem DMF getropft. Während des Rührens wurde die Temperatur nachts unter 3O0C gehalten; dann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegosson. Die ölige Phase wurde mehrmals in Diethylether extrahiert; die gebundenen organischen Extrakte wurden mit Wasser ausgewaschen und über MgSC4 getrocknet und zur Trockne eingedampft.
c) Das zuvor gewonnene Zwischenprodukt wird in 10%iger HCI gelöst und eine Stunde lang gerührt. Die wäßrige Lösung wird mit 10%iger NaOH auf einen pH-Wert von 7,5 gebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die omanischen Extrakte werden mit Wasser ausgewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und zur Trockne eingedampft. Aus dem rohen Rückstand wird nach der Kristallisation aus leichtem Petrolether die reine obengenannte Verbindung gewonnen. 2,8g, Schmelzpunkt 122-1240C. MS(CI.) = 248m/e(M +H)
Piperidin^-oxo-S-cyclohexyl-S-ethylcarboxylat
Eine Lösung aus Diethyl-(2-cyano-ethyl)-phenylmalonat (72,5g) in Ethanol (720 ml) wurde bei Raumtemperatur und oinem Druck von 40Psi in einem Parrschen Schüttelapparat über Platindioxid (7g) in Anwesenheit von 17%iger Chlorwasserstoffsäure in Ethanol (160ml) hydriert. Nachdem die theoretisch vorhandene Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, wird der Katalysator durch Filtration entfernt, und die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wird in Ethylacetat gegeben; diese Lösung wird zuerst mit einer 17%igen Na2COrLösung, dann mit Wasser gewaschen und anschließend über Na2SO4 getrocknet.
Nach Verdampfen des Ethylacetats wird die reine Titelverbindung durch Kristallisation aus Diethylether gewonnen. 36,5g; Schmelzpunkt 85-870C.
MS(C.I.) = 254m/e(M + H)
Piperidin^-oxo^-cyclohexyl-S-kaliumcarboxylat
Eine Lösung aus Piperidin^-oxo-S-cyclohexyl-S-ethylcarboxylat (14,5g) und 85%iger KOH (7,5g) in 95%igem Ethanol (55ml) .wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das abgesonderte Kaliumsalz wird herausgefiltert und getrocknet. 8,6g; Schmelzpunkt 140-1450C (unter Zersetzung)
MS(CI.) = 276m/e(M +H)
Beispiel 4 Piperidin-2-oxo-4-phenyl-4-ethylcarboxylat
a) Eine Lösung von Acetylchlorid (6,3g) in Benzol (40ml) wird in eine gut aufgerührte Suspension aus 4-Phenyl-4-carbethoxypiperidin (17g) und Na2CO3 (7,8g) in Benzol (190ml) und Wasser (115ml) getropft. Nach zweistündigem Rühren wird die organische Schicht abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aus der Benzollösung wird nach dem Eindampfen bis zur Trockne und der Kristallisation aus leichtem Petrolether 4-Phenyl-4-carbethoxy-1 -acetylpiperidin in Form einer weißen festen Substanz gewonnen. 18,5g; Schmelzpunkt 84-35"C
b) Das zuvor gewonnene Zwischenprodukt (16,5g) wird in Ethylacetat (225ml) gelöst, 10%ige, wäßrige NaJO4-Lösung (585ml) wird dazugegeben. Die Zwei-Pt. -on-Suspension wird bei Raumtemperatur und in Anwesenheit von Ruthenium(IV)-oxidhydrat (260mg) drei Tage lang gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wäßrigen Lösung'aus Natriumbisulfit sowie Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Verdampfen der Lösung wird nach der Kristallisation aus leichtem Petrolether das reine Zwischenprodukt 4-Phenyl-4-carbethoxy-2-oxo-1 -acetylpiperidin in Form einer festen weißen Substanz gewonnen. 10,8g; Schmelzpunkt 45-46°C.
c) Die zuvor beschriebene Verbindung (9g) wird in THF (90ml) gelöst und für fünf Tage bei Raumtemperatur und in Anwesenheit einiger Tropfen 10%iger HCI gerührt. Die Lösung wird zurTrockne eingedampft und der Rückstand auf Wasser '.ind Ethylacetat verteilt. Aus der getrockneten und eingedampften Lösung des Ethylacetats wird nach der Kristallisation aus Diethylether die Titelverbindung in reiner Form und in Gestalt einer weißen festen Substanz gewonnen. 6,7g; Schmelzpunkt 137-1380C MS(CI.) = 248m/e(M +H)
2,6-Dloxo-3-phenyl-3-carbethoxyplperldin
Eine Lösung aus 2-Cyano-2-phenyl-diethylgl;itarrat (14,6g) in Eisessig (24ml) und Schwefelsäure (24 ml) wird für 30 Minuten auf 1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf Eis und Wasser gegossen. Die abgeschiedene, weiße feste Substanz wird herausgefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ergab die Titelverbindung in reiner Form. 10g; Schmelzpunkt 135-138 0C (unter Zersetzung).
MS(CI.) = 262m/e(M + H)
Plperldln-i-methyl^-oxo-S-phenyl-a-othylcarboxylat
Eine Lösung aus 2-oxo-3-phenyl-3-ethylcarboxylat-piperidin (4g) in wasserfreiem THF (40ml) wird in eine abgekühlte Suspension aus 80%iger NaH (0,6g) in wasserfreiem THF (4ml) getropft. Nach dreißigminütigem Umrühren wird Methyliodid (2,3g) bei Raumtemperatur in das Reaktionsgemisch gegeben und über Nacht weiterhin gerührt. Das Gemisch wird bis zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird auf Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft. Die Titelzwischenverbindung wird nach einer Säulenchromatographie (Elutionsmittel: 97:3, CH2CI2- Ethanol) in reiner Form gewonnen. 2,6g; Schmelzpunkt 92-930C.
MS(C.I.) = 250m/e(M + H).
Beispiel 7 Pyrrolldln-2-oxo-4-phenyl-4-ethylcarboxylat
a) Ethylphenytcyanoacetat (25g) wird in eine kalte, durchgerührte Lösung von Natrium (3g) in Ethanol (85ml) gegeben. Das Gemisch wird für eine Stunde gerührt und dann tropfenweise mit 2-Bromethylacetat (22g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann gekühlt, gefiltert und konzentriert. Der ölige Rückstand wird durch Destillation gereinigt und ergibt 2-Cyano-2-phenyl-diethyl-succinat. 17,2g; Siedepunkt 131-1340C (0,3mm Hg)
b) Das oben beschriebene und in EtOH (75ml) gelöste Zwischenprodukt (7,6g) wird bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck in Anwesenheit von Raney-Nickel (0,6g) hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, wird das Gemisch gefiltert und bis zur Trockne eingedampft. Auf den öligen Rückstand läßt man zwei Tage lang ein Gemisch aus Diethylether und leichtem Petrolother im Verhältnis 1:1 einwirken. Die in der Überschrift genannte Verbindung wird in reiner Form und in Gestalt ainer weißen, festen Substanz gewonnen. 2,8g; Schmelzpunkt 108-11O0C. MS(C.I.) = 234m/e(M + H)
Beispiele Pyrrolidln-2-oxo-5-phenyl-5-ethylcarboxylat
a) Eine Suspension von 2-Phenyl-2-cyano-diethylglutarrat
(80g) in konzentrierter H2SO4 (180ml) und Wasser (7,5ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt; dann wird die Suspension mit Wasser und Eis verdünnt und in ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Nach der Trituration mit Petrolether wird 2-Phenyl-2-carbamyl-diethylglutarrate als weißer Feststoff gewonnen. 42g; Schmelzpunkt 78-790C.
b) Die oben beschriebene Zwischenverbindung (4,2 g) wird portionsweise in eine Lösung von Bis(trifluoracetoxy)iodbenzol (7,2g) in Acetonitril (181) und Wasser (18ml) gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt, dann wird sie mit Wasser (220ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäurelösung (22 ml) verdünnt und zwei Stunden lang gerührt. Die wäßrige Säurelösung wird mit leichtem Petrolether gewaschen und mit 17%iger Na2CO3-LOSUfIg neutralisiert. Das Öl wird nach seiner Abtrennung in Ethylacetat extrahiert und mit Wasser ausgewaschen. Die organische Lösung wird bis zur Trockne eingedampft und ergibt ein dickes Öl, aus dem durch mehrtägiges Stehenlassen die Titelverbindung gewonnen wird. 0,85g.
MS(C.I.) = 234m/e(M + H)
Beispiel 9 Azepin-2-oxo-6-phenyl-6-ethylcarboxylat
a) Ethylphenylcyanoacetat (56,7g) wird in eine gekühlte Lösung von Natrium (6,9g) in reinem Ethanol (200ml) getropft. Nach 30minütigem Umrühren wird 4-Bromethylbutyrat (58,5g) dazugegeben, wobei die Temperatur zwischen 15 und 2O0C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur aufgerührt und anschließend zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird auf Diethylether und Wasser aufgeteilt, die organische Lösung wird mit verdünnter Chlorv/asserstoffsäure und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Eindampfen bis zur Trockne wird aus dem rohen Rückstand durch Destillation die Zwischenverbindung 2-Cyano-2-ophenyl-diethyladipat gewonnen. 79g; Siedepunkt 152-1550C (0,06mm Hg)
b) Eine Lösung der zuvor beschriebenen Zwischenverbindung (20g) in reinem Ethanol (200 ml) und 30%iger Chlorwasserstoffsäure in Ethanol (23ml) wird bei Raumtemperatur und unter Druck in Anwesenheit von C/Pd ate Katalysator (6,5g) hydriert. Ist die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen, wird der Katalysator ausgefiltert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Diethylether gewaschen. Aus der wäßrigen Lösung wird nach der Neutralisation mit 5%iger NaOH-Lösung und der Extraktion des abgetrennten Öls mit Ethylacetat die Titelverbindung als weißer Feststoff gewonnen. 7,2g; Schmelzpunkt 140-142°C.
MS(CI.) = 262m/e(M +H)
Beispiel 10 Piperidin-2-thloxo-3-phenyl-3-eihylcarboxylat
a) 2-(Thiophen-2-yl)-diethylmalonat (32g) wird bei einer Temperatur von 450C langsam in eine Lösung von Natrium (3,65g) in reinem Ethanol (160ml) gegeben. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und eine Lösung von 1,3-Dibrompropan (34,7 g) in Toluol hinzugegeben. Die entstandene Suspension wird vier Stunden lang auf 11O0C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird bis zur Trockne eingedampft; der rohe ölige Rückstand wird destilliert und ergibt 18,2g 2-(thiophen-2-yl)-2-(3-brompropyl)-diethylmalonat. Siedepunkt: 145-1550C, 0,02mm Hg.
b) Eine Lösung aus dieser Zwischenverbindung (10,5g), Natriumazid (3,75g) und Tetrabutylammoniumbromid (0,93g) in Benzol (80 ml) und DMF (120 ml) wird vier Stunden lang bei 100"C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in kaltes Wasser gegeben. Das als Zwischenverbindung entstehende und sich abspaltende Azidderivat wird schnell in Benzol extrahiert und kann bei Raumtemperatur mit 6ml Triethylphosphit reagieren. Nach fünfstündigem Rühren wird zwei Stunden lang gasförmige Chlorwasserstoffsäure in das Reaktionsgemisch geleitet. Dann wird die Suspension bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf Diethylether und 10%ige wäßrige NaOH-Lösung aufgeteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt und bis zur Trockne eingedampft. Aus dem rohen Rückstand kann die reine Titelverbindung nach Kristallisation aus Diisopropylether als weißer Feststoff gewonnen wer !en. 5,75g; Schmelzpunkt 102-103"C.
MS(CI.) = 254m/e(M +H)
Beispiel 12 Piperldin-2-oxo-5-(pyridln-2-yl)-5-ethylcarboxylat
a) Ethyl-(2-pyridyl)-cyanoacetat (16,4g) wird in eine durchgerührte Lösung von Natrium (1,98g) in Ethanol (65ml) gegeben. Nach einer Stunde Umrühren bei Raumtemperatur wird Ethyl-3-brompropionat (15,6g) hinzugegeben. Über Nacht wird das Gemisch gerührt, abgekühlt, gefiltert und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselsäuregel (Toluol-Ethylacetat im Verhältnis 8:2 als Elutionsmittel) eluiert und ergibt Diethyl-2-cyano-2-(2-pyridyl)glutarat (11,6g) in Foim eiirvs dicken Öls.
b) Eine Lösung der oben beschriebenen Verbindung (5g) in Ethanol (55ml) wird bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck über Raney-Nickol (0,5g) hydriert. Ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen, wird das Reaktionsgemisch gefiltert und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Elution mit Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 95:5 auf Kieselsäuregel gereinigt und ergibt 3,4g der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
MS(CI.) = 249m/e(M + H)
Piperidin-1-acetyl-3-phenyl-3-ethylcarboxylat
In ein Gemisch aus S-Phenyl-piperidin-S-carboxylsäureethylester (6,8g) in Benzol (75ml) und Natriumcarbonat (3,1 g) in Wasser (45ml) wird unter Rühren eine Lösung von Acetylchlorid (2,52g) in Benzol (20ml) gegeben. Die Reaktion erfolgt beim Rühren über Nacht bei Raumtemperatur, dann wird die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Sie ergibt 7,98g der Titelverbindung in Form eines dicken Öls.
MS(CI.) = 276m/e(M + H)
Piperldin-2-oxo-4-phenyl-4-[(R)-1-azablcyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat (Verbindung 1) Eine Lösung von 2-Oxo-4-phenyl-4-piperidincarboxylsäure (1,09g) und 1,1 -Carbonyldiimidazol (0,81 g) in wasserfreiem DMF (12ml) wird in eine gut umgerührte Lösung von R(-) -3-Chinuklidinol (0,64g) und 80%igem NaH (0,15g) in wasserfreies DMF getropft. Über Nacht wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das DMF in vacuo entfernt. Der Rückstand wird auf Wasser und Ethylacetat aufgeteilt; die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen qnd über Na2SO4 getrocknet, gefiltert und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf Kieselsäuregel (Elutionsmittel: CH2CI2 - MetOH NH4OH im Verhältnis 90:10:1; Rf-Wert: 0,3) chromatographiert. Die Titelverbindung wird als ein Diastereomeren Gemisch im Verhältnis 1:1 gewonnen.
0,72g. Schmelzpunkt 177-1790C (aus Diethylether).
MS(C.I.) = 329m/e(M + H)
HPLC: Diaster. A, tr 6,11, Diaster. B, tr 6,73.
(Supelcosil LC8-Säule, Elutionsmittel: CH3CN 60- H3CO4/NEt3 40; T = 4O0C) Analyse C17H24N2O3
Nachgewiesen %: C 69,41; H 7,40; N 8,49 Berechnet %: C 69,41; H 7,37; N 8,53
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Pyrrolidin-2-oxo-4-phenyl-4-[(R)-1-azablcyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat (Verbindung 2) Schmelzpunkt: 90-940C (unter Zersetzung) (aus Diethylether)
MS(CI.) = 315m/e(M +H)
HPLC: Diaster. A, tr 8,67, Diaster. B, tr 9,08.
(Nucleosil C8-Säule, Elutionsmittel: CH3CN 15-H3PO4/NEt40-H2O45; T = 400C) Analyse C18H22N2O3
Nachgewiesen%: C68,71; H7,12; N8,90 Berechnet0/»: C 68,77; H 7,05; N 8,91
Pyrrolldln-2-oxo-3-phenyl-3-[(R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl]carboxylat (Verbindung 3) R(-) 3-Quinuclidinol (1 g) wird in Benzol (50ml) gelöst und 30 Minuten lang untor Rückfluß erhitzt, wobei ein Dean-St.trk-RückfluSkopf verwendet wird, um die Wasserspuren zu entfernen. Reine Natriummetallstückchen (0,18g) werden zugeben, und die Suspension wird 60 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. In trockenem Benzol (20 ml) gelöstets Pyrrolidin-2-oxo-3-phenyl-3-ethylcarboxylat (1,6g) wird dazugegeben, und das Reaktionsgemisch wird sechs Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat und Wasser aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet, bis zur Trockne eingedampft und ergibt einen blassen gelben Rückstand. Dieser wird auf Kieselsäuregel (Elutionsmittel: CH2CI2-MeUDH- NH4OH im Verhältnis 90:10:1, Rf-Wert: 0,27) chromatographiert und ergibt die reine Titelverbindung als 1:1 diastereomeres Gemisch. 0,64g; Schmelzpunkt 142-1430C.
MS(CI.) = 315m/e(M +H)
HPLC: Diaster.A,tr9,25, Diaster. B, tr 11,2. X
(Supelcosil LC8-Säule, Elutionsmittel: CH3CN 15- H3PO4/NEt3 50-H2O 35; T = 400C) Analyse C18H22N2O3
Nachgbwiesen%:C68,70; H 7,21; N 8,83 Berechnet%: C 68,77; H 7,05; N 8,91
Entsprechend dem zuvor beschriebene;. Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
Piperldln^.e-dioxc-a-phenyl-a-IIRM-azabicycloU^^loctyll-carboxylat (Verbindung 4) Schmelzpunkt 160-1630C.
MS(CI.) = 343m/e(M +H)
HPLC: Diaster. A, tr 8,63, Diaster. B, tr 9,04.
(Supelcosil LC8-Säule, Elutionsmittel: CH3CN 40- H3PO4/NEt340- H2O 20; T = 4O0C) Analyse C17H22N2O4
Nachgewiesen0/.: C66,57; H6.51; N8,22 Berechnet0/»: C66.65; H 6,48; N 8,18
Piperldin-2-oxo-6-phenyl-8-[(R)-1-azablcyclo(2.2.2)-octyU-carboxylat (Verbindung 5) Schmelzpunkt 144-15O0C (unter Zersetzung) (als Hydrochloridsalz, aus Diethylether) MS(CI.) = 329m/e(M + H) HPLC: Diaster. A, tr 22,40, Diaster. B, tr 24,06.
(DNB-Ieu-Säule, Elutionsmittel: η - C6H14 88 - i-PrO H 10- CH3OH 2; T = 25°C) Analyse C19H26CIN2O3
Nachgewiesen%: C62,28; H6.99; N7.60 Berechnet0/»: C 62,54; H 6,91; N 7,68
Pyrrolidin-2-oxo-5-phenyl-5-[(R)-1-azablcyclo(2.2.2)uctyl]-carboxylat (Verbindung 6) Schmelzpunkt 125-1270C (unter Zersetzung) (als Hydrochloridsalz aus Diethylether) MS(C.I.) = 315m/e(M + H) HPLC: Diaster. A, tr 4,40, Diauter. B, tr 4,90.
(Supelcosil LCeDB-Säule, Elutionsmittel: CH3CN 30- H3PO4 (0,01 M + 0,02% NEt3,pH = 3) 40- H2O30; T = 4O0C) Analyse C18H23CIN2O3
Nachgewiesen%: C61,03; H6,70; N7.82 Berechnet0/»: C 61,62; H 6,61; N 7,98
ργρνγν·θθΐ^οχνΐ3ΐ (Verbindung 7) Dickes Öl
MS(CI.) = 357m/e(M +H) HPLC: Diaster. A, tr 4,45, Diaster. B, tr 4,77.
(Nucleosil C8-Säule, Elutionsmittel: CH3CN 40-H3PO4 40-H2O 20; T = 4O0C) Analyse C21H28N2O3
Nachgewiesen %: C 70,50; H 7,97; N 7,72 Berechnet0/»: C 70,76; H 7,92; N 7,86
Piperidin-2-oxo-5-(pyr!din-2-yi)-5-[(R)-1-azablcyclo(2.2.2)octyl]-carboxylat (Verbindung 8) Schmelzpunkt 160-1630C
MS(CI.) = 330m/e(M +H)
HPLC: Diaster. A, tr 6,93, Diaster. B, tr 7,51.
(Nucleosil C8-Säule, Elutionsmittel: CH3CN 10-H3PO440- Wasser 50; T = 400C) Analyse C18H23N3O3
Nachgewiesen %: C 65,48; H 7,06; N12,69 Berechnet0/»: C65,63; H7.04; N 12,76
Plperldln-2-thloxo-3-phenyl-3-[(R)-1-azablcyclo(2,2.2)-octyl]-carboxylat (Verbindung 9) Schmelzpunkt 111-1133C.
MS(C.I.) = 345m/e(M + H)
HPLC: Diaster.A,tr 15,70, Diaster. B, tr 18,00.
(DNB-Leu-Säule, Elutionsmittel: n-C8H1485-CH3OH7-i-PrOH8; T = 250C) Analyse C19H24N2O2S
Nachgewiesen0/=: C65,88; H6,95; N8,00 Berechnet%: C66.24; H?,02; N8,13
Plperldln-2-oxo-3-(thIophen-2-yl)-3-[(R)-1-azQblcyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat (Verbindung 10) Schmelzpunkt 132°C.
MS(C.I.) = 335m/e(M + H)
HPLC: Diaster. A, tr 20,40, Diaster. B, tr 22,00.
(DNB-Leu-Säule, Elutionsmittel: n- C6H14 88- CH3OH 6-i-PrOH 6; T = 3O0C) Analyse C17H22N2O3S
Nachgewiesen%: C60,45; H6,67; N8,17 Berechnet%: C61,05; H6.63; N8.38
Plperidin-2-oxo-3-phenyl-3-[(R)-1-azablcyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat (Verbindung 19) Schmelzpunkt 153-1560C (aus leich<em Petrolethor) MS(CI.) = 329m/e(M +H)
HPLC: Diaster. A, tr 14,8, Diaster. B, tr 16,5.
(DNB-Leu-Säule, Elutionsmittel: π - C6H,4 88 - i-PrOH 6 - CH3OH 6; T = 250C) Analyse C19H24N2O3
Nachgewiesen%: C69,61; H7,41; N8.44 Berechnet %: C 69,49; H 7,37; N 8,53
Plperldln-2-oxo-5-phenyl-5-[(R)-1-azablcyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat (Verbindung 20) Schmelzpunkt: 181-1840C (aus leichtem Petrolether).
MS(CI.)-=329m/e(M +H)
HPLC: Diaster. A, tr 9,3, Diaster. B, tr 11,1.
(Supelcosil LC8-Säule, Elutionsmittel: CH3CN 1s3-H3PO4/NEt3(pH3) 50-H2O 35; T = 4O0C) Analyse C19H24N2O3
Nachgewiesen %: C69,80; H 7,30; N 8,46 Berechnet %: C 69,49; H 7,37; N 8,53
Azepln-2-oxo-6-phenyl-6-[(R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl]-carbcxylat (Einzelnes Dlastereolsomer, Verbindung 11)
Azepin-2-oxo-6-phenyl-6-[(R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat (Einzelnes Diastereolsomer, Verbindung 12) Eine Suspension von H(—) 3-Chinuklidinol (0,95g) und Na (0,17g) in wasserfreiem THF wird unter Rückfluß 30 Minuten lang
erhitzt und danach abgekühlt. ·
Eine Lösung von Azepin^-oxo-o-phenyl-e-ethylcarboxylat (1,6g) und 1,1-Carbonyldiimidazol (1,1g) in wasserfreiem THF(30ml!
wird dann eingebracht, das so gewonnene Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden einige Tropfen Eisessig tropfenweise dazugegeben; das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne eingedampft. Eine Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (Elutionsmittel: CH2CI2-MetOH-NH4OH im Verhältnis 95:5:0,5) trennt das 1:1-Paar der Diastereoisomere in eine reine höhere (Rf-Wert: 0,3) und eine reine niedere (Rf-Werf. 0,25) Verbindung. Jede Fraktion wird bis zur Trockne eingedampft und ergibt die einzelnen, getrennten Diastereoisomere als weiße Feststoffe (nach Trituration mit
Azepln-2-oxo-6-phenyl-6[(R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat (Höhere Verbindung, Verbindung 11) Schmelzpunkt 171-1750C (unter Zersetzung) (aus Diethylether) MS(C.I.) = 343m/e(M + H) HPLC: tr 4,78
(Supelcosil LC8-Säule, Elutionsmittel: CH3CN 30-H3PO4/NEt340-H2O30; T = 4O0C) Analyse C20H26N2O3
Nachgewiesen%: C70,01; H7.67; N8.24 Berechnet0/»: C 70,15; H 7,65; N 8,18
Azepln-2-oxo-6-phenyl-6-[(R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat (Niedere Verbindung, Verbindung 12) Schmelzpunkt 156-1590C (unter Zersetzung) (aus Diethylether) MS(C.I.) = 343m/e(M + H) HPLC: tr 5,63.
(Supelcosil LC8-Säule, Elutionsmittel: CH3CN 30 - H3PO4/NEt3 40- H2O 30; T = 4O0C)
| Analyse | C 70,24; | H 7.61; | N 8,22 |
| C20H29N2O3 | C 70,15; | H 7,65; | NÜ,18 |
| Nachgewiesen %: | |||
| Berechnet %: | |||
(4,98g) werden dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wird erhitzt und das Lösungsmittel (etwa 300ml) drei Stunden langdestilliert. Nach dem Abkühlen wird 2 N Chlorwasserstoffsäure (40 ml) eingetropft, und aus der getrennten wa'ßrigen Schichtwird nach Neutralisation mit 10%igem NaOH, der Extraktion in Ethylacetat und Eindampfen die rohe Titelverbindung in Formeines klaren Öls gewonnen. Dies wird gereinigt durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CH2CI2 - MetOH - NH4OH im
MS(C.I.) = 343m/e(M + H)
(DNB-Ieu-Säule, Elutionsmittel: η - C6H14 90 - i-PrOH 4 - CH3OH 6; T = 25°C) Analyse C20H27CIN2O3
Nachgewiesen %: C 63,20; H 7,22; N 7,29 Berechnet0/«: C63.39; H7,18; N7,39
wasserfreies Benzol (10 ml) gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockneeingedampft. Zu diesem, dann in wasserfreiem THF (20ml) suspendierten rohen Rückstand wird unter Rühren
bis z'jr Trockne eingedampft. Aus diesem rohen Rückstand wird nach dessen Reinigung durch eine Säulenchromatographie auf
eines klaren dicken Öls isoliert. 0,6g. Schmelzpunkt 58-620C (unter Zersetzung) (als ein lyophilisiertes Hydrochloridsalz).
MS(CI.) = 335m/e(M + H)
(DNB-Ieu-Säule, Elutionsmittel: η - C6H14 88- i-PrOH6- CH3OH 6; T = 250C) Analyse C17H31CIN2O3
Nachgewiesen0/«: C61.41; H8,50; N7.50 Berechnet0/«: C61.52; H8.42; N7.55
eingedampft und ergibt nach der Lyophilisation die reine Titelverbindung. 0,55 g.
(Supelcosil LC8-Säule, Elutionsmittel: CH3CN 30-H3PO4 (0,01 M + 0,02% NEt3, pH 3) 40- H2O 30; T = 40°C) Analyse C21H28BrN2O3
Nachgewiesen0/«: C57,00; H6.89; N6.15 Berechnet "V C57.67; -H6,68; N6,40
Nach dem oben beschriebenen Verfahren und bei Benutzung einer geeigneten Zwischenverbindung können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
Azepln-2-oxo-6-[(H)-1-azab!cyclo(2.2.2)octyl]-carboxylat, Methylbromid (Einzelnes Diastereoisomer, Verbindung 16) Schmelzpunkt 67-720C (unter Zersetzung) (nach Lyophilisation) HPLC: Einzelnes Diastereoisomer, tr 4,10.
(Supelcosil LC8-Säule, Elutionsmittel: CH3CN40- H3PO4 (0,01 M + 0,02% NEt3, pH 3) 40-H2O 20; T = 4O0C) Analyse C21H29BrN2O3
Nachgewiesen0/«: C56,85; H6,83; N6,18 Berechnet0/«: C 57,67; H 6,68: N 6,40
Plpf.ildln-2-oxo-5-phenyl-5-[(R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat, Cyclopropylmethylbromld (Verbindung 17) Schmelzpunkt 65-700C (unter Zersetzung) (nach Lyophylisation) HPLC: Diastereomeres Gemisch, tr 10,10.
(Supelcosil LC8-Säule), Elutionsmittel: CH3CN 40- H3PO4 (0,01 M + 0,02% NEt3, pH 3) 60- H2O 20; T = 400C) Analyse C23H31BrN2O3
Nachgewiesen%: C 59,48; H 6,79; N 6,00 Berechnet%: C 59,61; H 6,74; N 6,05
PlperidIn-2-oxo-5-phenyl-5-[(R)-1-azabicyclo(2,2.2)-octyl]-carboxylat, Methylbromld (Verbindung 18) Schmelzpunkt 112°C (unter Zersetzung) HPLC: Diaster. A, tr 8,85, Diaster. B,tr 9,34.
(Supelcosil LC8-Säule, Elutionsmittel: CH3CN 15- H3PO4/NEt3 50- H2O 35; T = 4O0C) Analyse C20H27BrN2O3
Nachgewiesen %: C 56,80; H 6,38; N 6,68 Berechnet %: C 56,74; H 6,43; N 6,62
| Beispiel 20 | 10mg |
| Tabletten | 207 mg |
| - Wirkstoff | 30mg |
| - Lactose | 3mg |
| - Maisstärke | |
| - Magnosiumstearat | |
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff, Lactose und Maisstärke werden gemischt und gleichmäßig mit Wasser befeuchtet. Nach dem Sieben der feuchten Masse und dem Trocknen in einem Hordentrockner, wird das Gemisch erneut gesiebt, und das Magnesiumstearat wird hinzugegeben. Dann wird das Gemisch in Tabletten zu je 250mg gepreßt. Jede Tablette enthält 10mg Wirkstoff.
Beispiel 21 Kapseln
- Wirkstoff 10 mg
- Lactose 188mg
- Magnesiumstearat 2mg
Verfahren zur Herstellung: Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt, das Gemisch wird gesiebt und in einem geeigneten Gerät gleichmäßig durchmischt. Das entstehende Gemisch wird in Kapseln aus Hartgelatine (200mg pro Kapsel) gefüllt; jede Kapsel enthält 10mg Wirkstoff.
Beispiel 22 Ampullen
- Wirkstoff 2mg
- Natriumchlorid 9mg
Verfahren zur Herstellung: Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden für die Injektion in einer geeigneten Menge Wasser gelöst. Die entstehende Lösung wird gefiltert und unter sterilen Bedingungen in die Ampulle gefüllt.
Beispiel 23 Zäpfchen
- Wirkstoff - " 25 mg
- halbsynthetischeFettsäureglyceride 1175mg
Verfahren zur Herstellung: Die halbsynthetischen Fottsäureglyceride werden geschmolzen, und der Wirkstoff wird beim gleichmäßigen Rühren dazugegeben. Nach dem Abkühlen auf eine geeignete Temperatur wird die Masse in Gießformen für Zäpfchen von je 1200mg gegeben. Jedes Zäpfchen enthält 25mg Wirkstoff.
| Beispiel 24 | 5 mg |
| Oraltropfen | 350mg |
| - Wirkstoffe | 200mg |
| - Sorbitol | 1mg |
| - Propylenglycol | 3mg |
| - Zitronensäure | 1ml |
| - Natriumeitrat | |
| - demineralisiertesWasser q.s. | |
Verfahren zur Herstellung: die Wirkstoffe, die Zitronensäure und das Natriumeitrat werden in einer Mischung aus einer geeigneten Menge Wasser und Propylenglycol gelöst. Dann wird Sorbitol dazugegeben, und die fertige Lösung wird gefiltert. Die Lösung enthält 1 % Wirkstoffe und wird mit Hilfe eines geeigneten Tropfeinsatzes dargereicht.
Claims (11)
- X0worin
R eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- C^2 Alkyl- oder eineAralkylgruppe darstellt oder nicht belegt ist;
X das Anion einer organischen oderanorganischen Säure ist, oderbei Nichtbelegung von Rebenfalls frei ist;
Ri H, eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe oder eine Acylgruppe des Typs R2-COdarstellt, in der R2 für H oder eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe steht; A ein Cycloalkyl, einen aromatischen Ring oder einen aus 5 oder δ Gliedern bestehendenheterozyklischen Ring darstellt;
Y und Z gleichzeitig oder abwechselnd anwesend oder abwesend sein können; wobei sie, wenn sie gleichzeitig anwesend sind, für Sauerstoff, und wenn nur eine Stelle besetzt ist, fürSauerstoff oder Schwefel stehen:
η 1,2oder3ist;
A und die 3-Quinuclidinyl-Estergruppen gleichzeitig an dasselbe Kohlenstoffatom des Ringes gebunden sind, so daß eine geminale Substitution vorliegt sowie ein Diastereomeren-Gemischoder einzelne Diastereoisomere davon. - 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin fürH, Z für Sauerstoff oder Schwefel, η für die Zahlen 1,2 oder3,Afür Phenyl oder einen Thiophenring stehen, R nicht besetzt ist oder ein lineares oder verzweigtes niederes Alkyl bzw. eine Cycloalkyl-C,_2-Alkylgruppe ist, X nicht vorhanden ist,oder ein Halogen bedeutet, sowie ein Diastereomeren-Gemisch und einzelne Dias,tereoisomeredavon.
- 3. Physiologisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach den Ansprüchen 1 und 2, falls R und X nicht besetzt sind.
- 4. Salze nach Anspruch 3, die mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Methansulfon- oder Weinsäure gebildet wurden.
- 5. Die Verbindung nach Formel (I), ausgewählt unter:
Piperidin-2,6-dioxo-3-phenyl-3-[(R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat, Piperidin-2-oxo-6-phenyl-6-[(R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat, Pyrrolidin-2-oxo-4-phenyl-4[(R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat, Pyrrolidin-2-oxo-5-phenyl-5-[(R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat/ Azepin-2-oxo-6-phenyl-6-((R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl]-carboxylat, einzelnes Diastereoisomer, Azepin-2-oxo-6-phenyl-6-[(R)-1-azabicyclo^.2.2)-octyll-carboxylat, einzelnes Diastereojsomer, Piperidin-2-oxo-3-phenyl-3-((R)-1-azabicyclo(2.2.2)-octyl)-carboxylat, Piperidin-2-oxo-5-phenyl-[(R)-1-azabicyclo^.2.2)-octyl]-carboxylat. - 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen derallgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei Nichtbesetzung von R und X R(-) 3-Chinuklidinol mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der Formel (II)R, - N(IDCO-Lin dor R1, Z, Y und A wie in Anspruch 1 definiert vorliegen und L eine Abgan&sgruppe ist, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen O0C und 100cC zur Reaktion gebracht wird, oder bei Anwesenheit von R und X die Verbindungen der Formel (I), deren Herstellung oben beschrieben wurde, und in denen R und X nicht besetzt sind, mit einem Alkylierungsmittel in einem polaren Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 300C und 700C zur Reaktion gebracht werden.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgangsgruppe unter der Chlor-, Ethoxy- und lmidazol-1-ylgruppe und das Alkylierungsmittel unter Methylbromid, Cyclopropylmethylbromid und Dimethylsulfat ausgewählt wird.
- 8. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der in Anspruch 1 definierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ein Diastereomeren-Gemisch davon bzw. einzelne Diastereoisomere davon in Verbindung mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Streckmitteln oder Bindemitteln enthalten.
- 9. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie bei der Behandlung von Patienten mit Störungen des Magen-Darm-Traktes und speziell mit Magengeschwüren, irritablem Kolon, spastischer Konstipation, Kardiospasmus und Pylorospasmus eingesetzt werden können.
- 10. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie bei der Behandlung von Patienten mit akuten und chronischen obstruktiven spastischen Störungen des Respirationstraktes, insbesondere bei Bronchokonstriktion, chronischer Bronchitis, Emphysem und Asthma eingesetzt werden können.
- 11. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie bei der Behandlung von Patienten mit spastischen Störungen des Harn- und Gallentraktes und der Behandlung von Harninkontinenz Anwendung finden können.
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