DE3343198A1 - Azetidinonderivat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Azetidinonderivat und verfahren zu seiner herstellung

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Takashi Okayama Siroi
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Otsuka Kagaku Yakuhin KK
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Description

Phenylrest oder ein substituierter oder nichtsubstituier-
2
ter Phenoxyrest ist, R ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest oder eine Aminoschutzgruppe ist, ausgewählt aus Acyl, Silyl, Sulfonyl und Phosphonyl, abgeleitet von einer organischen oder anorganischen Säure,
N /X N \ 3 3 C s^ „ für C=O oder C=N-OR" , worin R ein Wasser-
stoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe ist, steht,
1 2
X und X gleich oder verschieden sind und für Halogen,
4 4 Hydroxyl, Alkoxy, Acyloxy, SR , worin R ein geradkettiger oder verzweigtkettiger niedriger substituierter oder nichtsubstituierter Alkylrest, substituierter oder nichtsubstituierter Phenylrest oder eine substituierte oder nichtsubstituierte heterocyclische Gruppe ist, Aminogruppen oder Wasserstofffatome stehen, einer der Reste X und 2
χ Wasserstoff ist, wenn der andere ein von Wasserstoff
BAD ORIGINAL
verschiedener Rest ist, und R eine substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppe oder substituierte oder nichtsubstituierte heterocyclische Gruppe ist.
Die Azetidinonderivate der allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen. Es sind Verfahren bekannt für die Herstellung von Azetidinonderivaten der allgemeinen For-
1 2
mel (I), worin X und X jeweils Wasserstoffatome sind.
Ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel (I), worin wenigstens einer der Reste X und
ο X eine funktioneile Gruppe ist, ist unbekannt.
Es sind verschiedene Cephalosporinverbindungen mit antibakterieller Wirkung bekannt, z.B. solche mit einer Aminogruppe, Iminogruppe, einer Hydroxylgruppe oder ähnlichen Gruppen am Amidrest in der Stellung 7 als funktionelle Gruppe, üblicherweise wird die Einführung einer Amidkette mit einer funktioneilen Gruppe durchgeführt durch die Deacylierung der Amidgruppe in der Stellung 7 unter BiI-
dung des Amins und Einführung der R -C-C- Gruppe.
Ί 2
XX
Die Azetidinonderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung mit der Amidgruppe mit der gewünschten funktioneilen Gruppe können direkt umgewandelt werden in eine Cephalosporinverbindung, die die entsprechende funktionelle Gruppe aufweist, wie das nachfolgend angegebene Reaktionsschema zeigt.
Die Erfindung betrifft daher neue Azetidinonderivate der allgemeinen Formel (I), die eine funktionelle Gruppe an der Amidkette aufweisen,und ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Derivate der allgemeinen Formel (I).
,. - BAD
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzung eines Thiazolinoazetidinonderivates der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
1 2 ι i.
worin R , R , X' und ΧΑ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure mit einer Disulfidverbindung der allgemeinen Formel (V)
R5-S-S-R5 (V)
worin R die oben angegebene Bedeutung hat.
Der Rest R in der allgemeinen Formel (IV) steht insbesondere für Phenyl-, ToIy1, XyIyI-, p-Chlorphenyl-, p-Nitrophenyl- und ähnlich substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppen, für Phenoxy-, ToIyloxy-, Xylyloxy-, p-Chlorphenoxy-, p-Nitrophenoxy- und ähnlich substituierte oder nichtsubstituierte Phenoxygruppen.
Der Rest R steht insbesondere für Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste oder Aminoschutzgruppen, z.B. Acyl, Silyl, Sulfonyl, Phosphonyl und ähnliche Gruppen, abgeleitet von einer organischen oder anorganischen Säure. Geeignete Beispiele für gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste sind solche gemäß den folgenden Formeln
BAD ORIGINAL
COOR6
ζ1
(VI)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-
1 2
gruppe ist, Z und Z gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen, Gruppen, enthaltend Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, stehen und W eine geschützte Hydroxylgruppe ist. Geeignete Beispiele für Carboxylschutzgruppen des Restes R sind Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl und ähnliche Phenylraethylgruppen; Phenoxymethyl, p-Nitrophenoxymethyl, p-Methoxyphenoxymethyl und ähnliche Phenyloxymethylgruppen; Methyl, Ethyl, t-Butyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und ähnlich substituierte oder nichtsubstituierte niedrige Alkylgruppen. Geeignete Beispiele
1 2
für die Substituenten Z und Z sind Brom, Chlor, Fluor und ähnliche Halogenatome; Methylthio, Ethylthio, Phenylthio, p-Nitrophenylthio, Pentachlorphenylthio, 2-Pyridylthio, 2-Benzothiadiazolylthio, 1,3,4-Thiadiazöl-5-yl-thio, eine 2-substituierte-1,3,4-Thiadiazol-5-yl-thio-Gruppe, 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl-thio, eine 1-substituierte-1,2,3,4-Tetrazol-5-yl-thio-Gruppe, O-Ethyldithiocarbonat, N, N-Diethyldithiocarbamat, Phenylsulfonyl, p-Methylphenylsulfonyl un,d ähnliche Schwefel enthaltende Gruppen; Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, Acetoxy, Benzoyloxy, Nitrosooxy, Nitriloxy und ähnliche Sauerstoff enthaltende Gruppen; Dimethylamino, Piperidin-1-yl und ähnliche Stickstoff enthaltende Gruppe. Geeignete Beispiele für geschützte Hydroxylgruppen W sind Diphenylphosphonyloxy, Methansulfonat, N-Morphonyl und Diphenylmethyloxy.
BAD ORIGINAL
Geeignete Beispiele für R sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, t-Butyl und ähnliche niedrige Alkylgruppen.
Beispiele für die Atome bzw. Gruppen des Restes X 5 sind Chlor, Brom, Fluor und ähnliche Halogenatome;
Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy und ähnliche Alkoxygruppen; Acetoxy, Propionyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy und ähnliche Acyloxygruppen; Methylamino, Dimethylamine, Ethylamino, Diethylamino, Propylamino, Dipropylamino, Butylamino, Dibutylamino, Cyclohexylamino und ähnliche Aminogruppen; Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, t-Butylthio, Phenylthio, p-Nitrophenylthio, Pentachlorphenylthio, 2-Pyridylthio, 2-Benzothiazolylthio, eine 2-substituierte-1,3,4-Thiadiazol-5-yl-thio-Gruppe, eine 1-substituierte-1,2,3,4-
4 Tetrazol-5-yl-thio-Gruppe und ähnliche SR -Gruppen.
Geeigente Beispiele für Atome bzw. Gruppen des Restes X
sind die gleichen wie bei X angegeben oder Wasserstoff. 20
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), die als Ausgangsmaterial verwendet werden, sind bekannt. Sie können hergestellt werden aus Azetidinonderivaten' der allgemeinen Formel (VII)
25
COOR6
BAD ORIGINAL
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben nach den Verfahren beschrieben in Tetrahedron Letter, 3193, 1981, oder durch die weitere Behandlung der in üblicher Weise hergestellten Verbindungen. 5
Geeignete Disulfidverbindungen gemäß der allgemeinen Formel (V) sind solche, in denen R für eine substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder nichtsubstituierte heterocyclische Gruppe steht. Geeignete substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppen sind Phenyl, p-Nitrophenyl, Pentachlorphenyl und Trichlorphenyl.
Geeignete Beispiele für substituierte oder nichtsubstituierte heterocyclische Gruppen sind 2-Pyridyl, 2-Benzothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl, 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl, 1-Phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl und Benzimidazolyl. 20
Die Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und der Verbindung der allgemeinen Formel (V) sind nicht im einzelnen festgelegt und können daher in einem entsprechend weiten Rahmen variiert werden. Die letztere Verbindung wird in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mole, vorzugsweise etwa 1 bis 2 Mole, pro Mol der ersteren Verbindung verwendet.
Die Umsetzung erfolgt in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure. Der Wassergehalt in dem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel liegt bei etwa 1 bis 1000 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 10 bis 500 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen'Formel (IV). Geeiqente organische Lösungsmittel sind Pentan, Hexan, Benzol, Toluol und ähnliche
33A3198
Kohlenwasserstoffe; Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorbenzol und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe; Methylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Butylacetat und ähnliche Ester; Diethyläther, Dimethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Äther; Methanol, Ethanol, Butanol, Ethylenglycol und ähnliche Alkohole; Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und ähnliche Carbonsäuren, Acetonitril, Benzonitril und ähnliche Nitrile; Dimethylformamid, Dimethylacetamid und ähnliche Amide; Dimethylsulfoxid und ähnliche Sulfoxide; Nitromethan, Nitroethan und ähnliche Nitrokohlenwasserstoffe; Aceton, Cyclohexanon und ähnliche Ketone. Diese organischen Lösungsmittel können allein oder in Mischung verwendet werden. Von diesen Lösungsmitteln sind insbesondere bevorzugt Äther, Keton, Alkohol, Amide, SuIfoxid oder ähnliche hydrophile polare Lösungsmittel oder eine Mischung von wenigstens einem hydrophilen Lösungsmittel mit wenigstens einem weiteren anderen Lösungsmittel. Die Menge des Lösungsmittels liegt bei etwa 1 bis 1000 Gewichtsteilen, insbesondere bei etwa 2 bis 500 Gewichtsteilen, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der allgemeinen Formel (IV). Die eingesetzte Menge des Lösungsmittels hängt dabei von der Art des Ausgangsmater.ials der Formel (IV) und des Disulfids der allgemeinen Formel (V)
25 ab.
Geeignete Säuren sind viele organische und anorganische Säuren, die einen Säuregrad aufweisen, der ausreicht, um den Thiazolinring der Verbindung der allgemeinen For-
30 mel (I) aufzuspalten, z.B. Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Hydrosalzsäure und ähnliche Mineralsäuren, Alkansulfonsäure, Arylsulfonsäure, Arylalkylsulfonsäure, a-Halogenalkansulfonsäure und ähnliche Sulfonsäuren, α-Halogencarbonsäure, Polycarbonsäure und ähnliche Carbon-
BAD
säuren. Die bevorzugt eingesetzten Säuren weisen eine Dissoziationskonstante von mehr als etwa 0,01 auf. Besonders bevorzugt sind Perchlorsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Dichloressigsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trichlormethansulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fluorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure. Die Menge der eingesetzten Säure liegt in Abhängigkeit von der Art der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) des Lösungsmittel,der Reaktionstemperatur und anderer Bedingungen bei etwa 0,01 bis 50 Mole, vorzugsweise bei etwa 0,1 bis 10 Mole, pro Mol der Verbindung der Formel (IV).
Wenn eine Nebenreaktion verursacht wird durch die Zersetzung des Azetidinonringes oder der Aminoschutzgruppe
R , dann kann die gewünschte Verbindung in hohen Ausbeuten hergestellt werden durch die geeignete Auswahl der Reaktionsbedingungen, z.B. der Art und der Konzentration der zugesetzten Säure, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt und ist nach etwa 10 min bis 3 h beendet. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (I),
N /X1 \ \ ^Cl \ 3 worin C * 9 für C=O, C oder C=N-OR
s yr s / Nci y
steht, hergestellt wird, wird die Reaktion bei Raumtemperatur für etwa 24 bis 120 h oder bei etwa 30 bis 800C für etwa 1 bis 48 h durchgeführt. Dabei fällt die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer hohen Ausbeute an.
12 12 Geeignete Beispiele für die Gruppen R , R , X , X
und R in der allgemeinen Formel (I) sind die gleichen wie die aufgezählt bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V).
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen schließt die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (V) ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nicht hergestellt werden durch die Umsetzung der oben angegebenen Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
15 R5-S-C1 (VIII)
worin R die gleiche Bedeutung hat, wie R angegeben für die Verbindung der Formel (V).
Nach der Beendigung der Umsetzung wird die gewünschte Verbindung extrahiert,vom Reaktionsgemisch in üblicher Weise abgetrennt und wieder ausgefällt und gereinigt durch Filtration, Rekristallisation und Chromatographie.
Die erfindungsgemäßen Azetidinonderivate der allgemeinen Formel (I) sind nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von Cephalosporinantibiotika. Das Azetidinonderivat der allgemeinen Formel (I), worin R eine
; -Gruppe ist und wobei diese Verbindungen nachboOR6 '
folgend mit Ia bezeichnet werden, kann umgewandelt werden in ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel (IX) durch Behandlung mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, wobei der Ring gemäß dem nachfolgend angegebenen Reaktionsschema geschlossen wird.
ORIGINAL
1 " R-C-CNH
l/\,2
S-SR"
(Ia)
(IX)
In den obigen beiden Formel (Ia) und (IX) haben die Reste R1, R5,
Bedeutungen.
6 12 1
R , X , X und Z die oben angegebenen
Als organisches Lösungsmittel für die oben angegebene Umsetzung können inerte Lösungsmittel verwendet werden, insbesondere Dimethylformamid, Dimethylacetamid und ähnliche nichtprotonische polare Lösungsmittel. Besonders bevorzugt wird Dimethylformamid eingesetzt. Die Mengen der Verbindung der allgemeinen Formel (I) und des Ammoniaks sind nicht begrenzt und können in einem weiten Bereich eingestellt werden. Die Ammoniaklösung wird bei der Ringschlußreaktion in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mole, vorzugsweise 1 bis 3 Mole, pro Mol der Verbindung der Formel (I) verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei -78 bis etwa 2O0C, vorzugsweise bei etwa -40 bis 50C, und die Reaktionszeit bei bis zu etwa 1 bis 60 min.
BAD ORIGINAL
- 16 -
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, wobei Ph jeweils für eine Phenylgruppe steht.
Beispiel 1
CO2CH3
. CO2GH3
In 1 ml Tetrahydrofuran wurden 11,2 mg Methyl-2-(3-benzoyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3-methyl-2-butenat und 15,4 mg Dibenzothiazolyldisulfid dispergiert. Zu der Dispersion wurden 0,25 ml einer 20 %igen wäßrigen Lösung Perchlorsäure gegeben, und dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 5 ml Ethylacetat hinzugefügt und die unlöslichen Bestandteile mittels eines Glasfilters abgetrennt. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 24,3 mg Rückstand erhalten, der auf einer Silicalgelsäule chromatographiert wurde.
Es wurden 13,6 mg Methyl-2-(4-(2-benzothiazolyl)-dithio-3-benzoylamido-2-oxoazetidin-1-yl)-3~methyl-2-butenat in einer Ausbeute von 82 % erhalten. Analyse:
IR (CHCl3) : 3370, 1778, 1723, 1695, 1670 cm"1
- TV-"
NMR (CDGl3):
2.13 (s, 311) , 2.20 (s, 3H) ,
3.15 (s, 311), 5.37 (dd, IH, 4.7Hz, 8Uz),
5.62 (d, IH, 4.7Hz), 7.2-7.7 (m, 7H),
7.85 (d, IH, 8Hz), 8.2-9.0 (m, 2H)
Beispiele 2 bis 15 ,1
XJ
RJ
— \
(IV)
1 !1 R-C-CNH
o'
Ein Thiazolinoazetidinon der allgemeinen Formel (IV) wurde zusammen mit Dibenzothiazolyldisulfid in Tetrahydrofuran dispergiert. Dann wurde eine Säure hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über die in Tabelle I angegebene Reaktionszeit gerührt. Die Reaktion wurde unter den gleichen Bedingungen,wie in Beispiel 1 angegeben, durchgeführt, jedoch mit der Ausnahme der in der Tabelle I angegebenen geänderten Bedingungen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise aufgearbeitet,wie in Beispiel angegeben,
BAD ORIGINAL
• ir· * - v " "
um das gewünschte Azetidinonderivat der allgemeinen Formel (I) herzustellen.
Die nachfolgende Tabelle I zeigt die Reaktionsbedingungen und die Ausbeuten. Die nachfolgende Tabelle II gibt die IR- und H NMR-Daten der entsprechenden Derivate der allgemeienn Formel (I) an.
• BAD ORIGINAL
Tabelle I
Beispiel
Verbindung
(IV)
Säure
Reaktionszeit
Ausbeute (%)
(I)
zurücJcgevrainene
Verbindung
'-Ph
CO2CH3
5% HCl
40'
40
Ph
Ph
=0
=0
CO2CH3
N-—N
5% HCl
120
5% HCl
14
83
65
VD
Ph
Cl
Cl
20% HClO,
24
53
32
GJ GO -F-GJ
Tabelle I (Fortsetzung)
Cl
Cl
Cl
12% HCl
57
Cl Cl
N —N
Cl
30% p-TsOH
CO CH0Ph ] 1 u C
Cl
N —N
12% HCl
47
17
ro; ο
ι ·
_ c ft ·
Cl
Cl
N — N
CO0CH0Ph I
20% HClO;
20
* c
Tabelle 1 (Fortsetzung)
10 Ph
Cl
Cl
N — N
CO CH Ph
LL 70% HClO4 54 54 29
11 Ph
=N-OCH,
CO2CH2Ph 20% HClO 72 38 38
12 Ph OCOCH H
5% HCl
75
13 Ph
14 Ph
OH
CO2CH2Ph
Cl 5% HCl
0.6
56
20% HClO, 53 40
CO CaJ
15 PhO SPh
Cl 20% HClO4 116 85
3343191
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BAD ORIGINAL
Tabelle II (Fortsetzung)
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BAD
COPY
Beispiel 16 Cl
Ph
N N
(CH3^ >
Cl
CO0CH0Ph
PhCCl2CNHv
N — N
-N
Cl
CO2CH2Ph
In 2 ml Tetrahydrofuran wurden 111,9 mg Benzyl-2-(3-phenyldichlormethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hepto-2-en-6-yl)-3-chlor-methyl-3-butenat und -79,6 mg Di-5-methyl-1,3,4-thiadiazolyldisulfid dispergiert- Zu der Dispersion wurden 0,5 ml einer 20 %igen Chlorsäurelösung gegeben. Dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für 70 h gerührt. Die nachfolgende Behandlung der Reaktionsmischung wurde, wie in Beispiel 1 angegeben, durchgeführt, wobei 107,3 mg Benzyl-2-(4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio-3-ohenyldichloracetamid-2-oxoazetidinon-1-yl)-3-chlormethyl-3-butenat erhalten wurden (74 %)
-1
Analysedaten:
IR (CHCl3) : 3380, 1780, 1740, 1700, 1505 cm"
NMR (CDCl3): 62.67 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 5.19 (s, 2H),
5.24 (s, 2H), 5.28 (dd, IH, 5Hz, 7Hz), 5.48 (s, IH), 5.64 (d, IH, 5Hz), 7.32 (s, 5H), 7.2-7.5 (m, 3H), 7.5-7.8 (m, 2H), 8.06 (d, IH, 7Hz)
Beispiel 17
OO 1-1
PhCCNH.
-N
Cl
CO2CH2Ph
In 3 ml Aceton und 2 ml Methylenchlorid wurden 93,9 mg Benzyl-2-(3-benzoyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3-chlormethyl~3-butenat und 77,3 mg Dibenzothiazolyldisulfid dispergiert. Zu der Dispersion wurden 0,5 ml einer 10 %igen wäßrigen Perchlorsäurelösung hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur für 103 h gerührt. Die nachfolgende Behandlung der Reaktionslösung wurde, wie in Biespiel 1 angegeben, durchgeführt. Es wurden 99,0 mg Benzyl-2-(4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-benzoylamid-2-oxoazetidin-1-yl)-3-chlormethyl-3-butenat erhalten (Ausbeute 75 %).
Analyse:
IR (CHCl3) : 3370, 1780, 1740, 1670 cm"1
NMR (CDCl3)
4.26 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.28 (s, IH), 5.32 (s, IH), 5.3-5.56 (m, IH), 5.56 (s, IH), 5.66 (d, IH, 4Hz), 7.30 (s, 5H), 7.2-8.0 (m, 8H), 8.0-8.4 (m, 211)
Beispiel 18
.-Ph
-r-"N
Cl
BAD ORIGINAL
In 1,5 ml Tetrahydrofuran wurden 39,1 mg Benzyl-2-(3-benzoyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3-butenat und 34,9 mg Dibenzothiazolyl· disulfid dispergiert. Zu der Dispersion wurden 0,4 ml einer 5 %igen wäßrigen Salzsäurelösung gegeben. Die Mischung wurde dann bei 60 bis 7O0C für 10 h gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 1 angegeben, nachbehandelt. Es wurden 36,9 mg Benzyl-2-(4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-benzoylamid-2-oxaazetidinon-1-yl)-3-chlormethyl-3-butenat erhalten (Ausbeute 67 %). Die IR und NMR-Daten der erhaltenen Erfindung sind identisch mit denen der Verbindung von Beispiel 17.
Beispiel 19
C0?CH2Ph
BAD
33431-93
OH
CO2CH2Ph
In 0,6 ml Tetrahydrofuran wurden 14,3 mg Benzyl-2-(3-phenylhydroxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hepto-2-en-6-yl)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thio)-methyl-3-butenat und 10,6 mg Dibenzothaizolyldisulfid dispergiert. Zu der Dispersion wurden 0,15 ml einer 5 %igen wäßrigen Salzsäurelösung hinzugegeben. Dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde dann Ethylacetat hinzugegeben und die unlöslichen Anteile mittels eines Glasfilters abgetrennt. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurden 25 mg eines Rückstand erhalten, der über eine Silicalgelsäule chromatographiert wurde. Es wurden 15,9 mg Benzyl-2-(4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phenylhydroxyacetamid-2-oxoazetidin-1-yl)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tretrzol-5-ylthio)methyl-3-butenat erhalten (Ausbeute 83 %). Analyse:
IR (CHCl3) : 3380, 1778, 1742, 1685 era"1 1H NMR (CDCl3): 6 3.72 (s, 3H), 4.15 (bs, 2H),
4.0-4.5 (bm, IH), 5.09 (s, 2H), 5.0-5.6 (m, 6H), 7.0-7.9 (m, 15H)
BAD ORIGINAL
Vergleichsbeispiel Cl
3 3A3198
-'29
QO
sei
0
Il
Phx ,CNH
ei/ \ci
Zu 29,0 mg Benzyl-2- U-phenyldichlormethyl-T-oxo-^- thia-2,6-diazabicycIo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3-butenat wurden 0,6 ml Dioxan hinzugegeben, um eine gleichmäßige Lösung herzustellen. Zu der Lösung wurden 0,06 ml einer 5 %igen Salzsäurelösung hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt.
Neben der obigen Umsetzung wurde folgender Versuch durchgeführt: Es wurden 37,9 mg 2-Benzothiazolyldisulfid mit 2 ml Dioxan verrührt. Dann wurde die Mischung auf einem warmen Wasserbad erwärmt, um eine gleichmäßige Lösung herzustellen. Zu der Lösung wurden 0,14 ml Tetrachlorkohlenstoff lösung, enthaltend 0,59 Mole Chlor hin~
zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung für 15 min stehengelassen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zu der oben angegebenen Dioxanlösung hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann über eine · Silicagelsäule chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat. Das Eluat wurde bei verringertem Druck eingeengt. Das Benzol wurde abdestilliert unter verringertem Druck, wobei ein farbloser Feststoff und eine Rück-
10 Standsmischung als farbloser öl zurückblieben, das
über eine Silicagelsäule chromatographiert wurde unter Verwendung von Benzol und Benzol/Ethylacetat im Verhältnis 10:1. Es wurden 29,0 mg des Ausgangsmaterials erhalten.

Claims (13)

  1. p &. KEaES=SiN
    PATENTANWÄLTE · EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
    Zugelassen bei den deutschen und europäischen Patentbehördon
    Rüggenstraße 17 · D-8000 München 19
    29. November 1983 OK 2239 DrK/ks
    Otsuka Kagaku Yakuhin K.K.
    10, Bungomachi, Higashi-ku,
    Osaka / Japan
    Azetidinonderivat und
    Verfahren zu seiner Herstellung
    Patentansprüche
    (1.)Azetidinonderivat der allgemeinen Formel (I)
    1 " 5
    R-C-CNHv " ""
    X X
    (D
    0' R
    worin R1 ein substituierter oder nichtsubstituierter
    Phenylrest oder eine substituierte oder unsubstituierte
    2
    Phenoxygruppe ist, R Wasserstoff, ein gegebenenfalls
    subsituierter Kohlenwasserstoffreat oder eine Aminoschutzgruppe ist ausgewählt aus Acyl, Silyl, Sulfonyl und Phosphonyl, abgeleitet von einer organischen oder anorganischen Säure ist
    C^ 7 ist ^C=O oder "^C=N-OR , worin R Wasser-
    ' X
    1 2
    stoff oder ein niedriger Alkylrest ist, x und X gleich
    oder verschieden sind und für Halogen, Hydroxyl,
    4 4
    Alkoxy, Acyloxy, SR , worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige niedrige substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe, substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppe oder substituierte oder nichtsubstituierte heterocyclische Gruppe ist, Amino
    ■·■ · ■ 1 oder Wasserstoff stehen, wobei einer der Reste X und X Wasserstoff ist, wenn der andere Rest ein von Wasserstoff verschiedener Rest ist, und R eine substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppe oder substituierte oder nichtsubstituierte heterocyclische Gruppe ist.
  2. 2. Azetidinonderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, der der Rest V1
    Cs _ C=O und der ^X
    Rest R Phenyl ist.
  3. 3. Azetidinonderivat nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
    1 2
    zeichnet, daß X und X Chloratome sind.
  4. 4. Azetidinonderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ,
    stoff ist.
    1 2
    zeichnet, daß X Hydroxyl oder Acyloxy und X Wasser-
    BAD ORIGINAL
  5. 5. Azetidinonderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
    dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff oder eine
    Gruppe der Formeln (II) oder (III) ist
    600R (II)
    worin R Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe ist, Z und Z gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen und Gruppen, enthaltend Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, stehen.
  6. 6. Azetidinonderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R Benzothiazol-2-yl,
    5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl oder 5-Phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl ist.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach
    Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
    Thiazolinoazetidinonderivat der allgemeinen Formel (IV)
    X1
    N S
    BAD ORIGINAL
    χ1
    worin R , R und C. 9 die in Anspruch 1 angegeben-
    ^ X
    en Bedeutungen haben, mit einem Disulfid der allgemeinen Formel (V)
    R5-S-S-R5 (V)
    worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in einem wasserhaltigen, organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure umsetzt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß 1
    C9 in der Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    ' X
    die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen hat, und R ein Phenylrest ist.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
    1 2
    X und X in der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) die in den Ansprüchen 3 bzw. 4 angegebenen Bedeutungen haben.
  10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch
    2
    gekennzeichnet, daß R in der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen hat.
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch
    5
    gekennzeichnet, daß R in der allgemeinen Formel (V)
    die im Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen hat.
    BAD ORIGINAL
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure eine organische
    oder anorganische Säure, die ausreichend sauer ist,
    um den Thiazolinring in der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu zersetzen, verwendet.
  13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel ein hydrophiles polares Lösungsmittel allein oder in Mischung mit einem anderen organischen Lösungsmittel verwendet.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0500081B1 (de) * 1991-02-20 1997-12-29 Meiji Seika Kaisha Ltd. Azetidinonderivate und Verfahren zur Herstellung von Azetidinon- und Cefalosporinderivaten
JPH04114850U (ja) * 1991-03-27 1992-10-09 日野自動車工業株式会社 配管用ホース接続装置
US5266691A (en) * 1991-06-06 1993-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives
US5162524B1 (en) * 1991-06-06 1997-06-17 Bristol Myers Squibb Co Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS511488A (en) * 1974-06-22 1976-01-08 Sankyo Co Sefuarosuhorinruino seiho
DE2702527A1 (de) * 1976-01-23 1977-07-28 Shionogi & Co Azetidinon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von cephalosporinen
CA1132547A (en) * 1975-02-17 1982-09-28 Teruji Tsuji Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor
DE3216256A1 (de) * 1981-05-01 1982-11-18 Otsuka Kagaku Yakuhin K.K., Osaka Thiazolinoazetidinonderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794659A (fr) * 1972-01-28 1973-07-30 Glaxo Lab Ltd Procede de preparation de composes intermediaires pour l'obtention d'antibiotiques de type beta-lactame
SE417968B (sv) * 1972-10-20 1981-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Forfarande for framstellning av penamderivat
US4070477A (en) * 1975-12-08 1978-01-24 Ciba-Geigy Corporation 2-Penem compounds
JPS5618955A (en) * 1979-07-25 1981-02-23 Sumitomo Chem Co Ltd Beta-lactam-based antibiotic
JPS5620587A (en) * 1979-07-26 1981-02-26 Sumitomo Chem Co Ltd Beta-lactam antibiotic
MX7096E (es) * 1980-12-05 1987-06-19 Takeda Chemical Industries Ltd Metodo para preparacion de derivados de 2-oxoazetidina

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS511488A (en) * 1974-06-22 1976-01-08 Sankyo Co Sefuarosuhorinruino seiho
CA1132547A (en) * 1975-02-17 1982-09-28 Teruji Tsuji Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor
DE2702527A1 (de) * 1976-01-23 1977-07-28 Shionogi & Co Azetidinon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von cephalosporinen
DE3216256A1 (de) * 1981-05-01 1982-11-18 Otsuka Kagaku Yakuhin K.K., Osaka Thiazolinoazetidinonderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Symposia on Frontiers of Pharmacology, Vol.I, S.14-15, Philadelphia 1982 *
Topics in Antibiotic Chemistry, Vol.4, Ellis Horwood Ltd., Chichester, 1980, S.46, 47, 129, 130, 247, 255 *

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Publication number Publication date
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DE3343198C2 (de) 1993-03-18
FR2541277B1 (fr) 1985-12-20
US4801720A (en) 1989-01-31
GB2133403B (en) 1985-12-11
FR2541277A1 (fr) 1984-08-24
JPS59101485A (ja) 1984-06-12
GB8331575D0 (en) 1984-01-04
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