DE3320394A1 - Optisch aktive n-arylierte oxazolidinon-(2)-derivate, deren verwendung als spezifische und reversible inhibitoren von monoaminooxydase des b-typs sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Optisch aktive n-arylierte oxazolidinon-(2)-derivate, deren verwendung als spezifische und reversible inhibitoren von monoaminooxydase des b-typs sowie verfahren zu deren herstellung

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DE3320394A1
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf optisch aktive N-arylierte Oxazolidinon-(2)-Derivate und deren Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren therapeutische Verwendung
als Monoaminoxidase-Inhibitoren.
5
Die Verwendung von sogenannten "Monoaminoojcidase-Inhibitoren (I.M.A.O.)* als Arzneimittel in der Therapie erfordert eine Vielzahl von Vorsichtsmaßnahmen durch deren äußerst störende und gefährliche Nebenwirkungen für die Patienten, insbesondere hypertonische Anfälle (bei Aufnahme einer Nahrung, die eine große Menge Tyramin enthält: Phänomen des "Käseeffekts"), inadäquate Potenzierung anderer gleichzeitig verabreichter Medikamente; Verbot therapeutischer Nebenbehandlungen usw.
Diese Nebenwirkungen sind vor allem auf die sehr lange Wirkungsdauer (Irreversibilität) der bekannten I.M.A.O. zurückzuführen.
Aus den FR-PS 2 381 037 und 2 428 032 sind Verbindungen der
Formel :
bekannt, bei denen Ao ein Hydroxyl-Radikal oder eine N-Methylamin-Gruppe ist, wobei die Verbindungen als Razemate vorliegen.
Eine genaue pharmakologische und biochemische Untersuchung der Razemate der Forme1 (Io) hat gezeigt, daß sie eine Monoaminoxidase inhibierende Wirkung besitzen. Ihre Wirkungsdauer, obwohl sie bereits deutlich kürzer ist als die bekannter I»M.A.0. erfordert jedoch noch störende Vorsichtsmaßnahmen für den Patienten.
Γ copy
BAD ORIGINAL
-ΟΙ Unter diesen Umständen ist versacht worden, neue Verbindungen herzustellen, die eine Monoaminoxidase inhibierende Wirkung aufweisen, insbesondere für Monoaminoxidase vom B-Typ, die mindestens so gut ist wie die der Verbindungen der Formel (Io)/ ohne jedoch die vorstehend beschriebenen Nachteile zu besitzen.
Dies hat dazu geführt, daß man sich für die optisch aktiven Isomeren der Verbindungen der Formel (Io) interessierte, wobei sich völlig· überraschend herausstellte, daß die Isomeren der allgemeinen Formel
(I)
mit S (+)-Konfiguration , bei denen A eine Hydroxy1-Gruppe ist, oder mit R {+)-Konfiguration, bei denen Ά eine N-Methylamin-Gruppe ist, sowie deren Säureadditionssalze, alle eine Monoaminoxidase vom B-Typ inhibierende Wirkung entsprechend der der korrespondierenden Razemate besitzen, jedoch mit dem Vorteil einer deutlich kürzeren Wirkungsdauer (Reversibilität).
Auch ist unter anderem festgestellt worden, daß die Isomeren der Formel (I) eine deutlich höhere Spezifität gegenüber den entsprechenden Razematen besitzen.
Dies wurde nachgewiesen mit:
- in vitro: homogenisierten Rattengehirnen, wobei die Dosis mit 50%iger Inhibierung der Aktivität (IC50) der Monoaminoxidase (MAO) gemessen wurde, und zwar unter Verwendung von Phenylethylamin (PEA) als Substrat der Monoaminoxidase vom B-Typ (MAO.B) sowie von Serotonin (5-HT) als Substrat der Monoaminoxidase vom Α-Typ (MAO.A) entsprechend
BAD ORIGINAL COPY
-Ί-
der Vorschrift von Strolon Benedetti et al. in
"Monoamine oxydase Basic and Clinical Frontiers", Verlag K. Kamiso- E. Usdin-T. Nagatso, Excepta Medica (1982), (Seite 209);
5
- ex vivo: mit Ratten, denen oral eine einmalige Dosis pharmazeutisch verträglicher Verbindungen der Formel (I) (oder deren Salze) oder das entsprechende Razemat der Formel (Io) in einer 0,5%igen Methylzellulosesuspension verabreicht worden ist, wobei die Ratten nach verschiedenen Zeiten durch Enthaupten getötet wurden, die Gehirne entnommen, gewogen und homogenisiert wurden und die IMAO-Aktivität bestimmt wurde, und zwar unter Verwendung von Serotonin und Phenylethylamin entsprechend der Vorschrift von J.?. Kan und M. Strolin-Benedetti in "Life Sciences", Band 26, Seite 2165 (1980).
Die bei dem in vitro-Versuch erhaltenen Resultate sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefaßt, und die Resultäte, die bei dem ex vivo-Versuch erhalten wurden, sowie dii orale Köchsttoxizität beim Mäusen , bestimmt nach der Metho· von Miller und Tainter "Proc. Soc. Exp. Biol. Med." Band Seite 261 (1944) in den nachstehenden Tabellen 2 und 3.
In den Tabellen 1 bis 3 entspricht die Verbindung (Ia) der Formel (I), und zwar mit der speziellen Struktur:
* CKnOH
/ Λ /—rH 2 Γ
Of/ \\ » if·
-\ V-N 0 ! s
während die Verbindung (Ib) der Formel (I) entspricht
CH NHCH„ 2 3
and i.war mit der soeziellen Struktur
BAD ORIGINAL
ψ copy
9 * * Ψ # ψ 1
t « · # t ■
U ,ί. U
-8-
Tabelle 1
Untersuchte' Verbindung BlAD.ß-Wirkung (Ρ.Ε.Λ.)
IC 50 (JiDl)		 IMSlD.A-viirkung (5-ΗΓ)
IC 50 (i-tol)
(Ib) 3 χ 10-8 M 5_ x 10"5M
(Ib)-Razernat 3,4 χ ΙΟ"8 Μ 1,4 χ 10~5 M
(Ia) 8,5 χ 10~8 M 9 χ ΙΟ"6 Μ
(Ia)-Razemat 2 χ 1O~8 M 6 χ 10~7 M
Tabelle 2
Untersuch
te Verbin-
rdung		 Höchsttoxizi-
tät (Mäuse)
DL 50
(mg/kg/p-o.)		 Dosis j Subtrat
(mg/kg/p.o.) i
;		 PEA
feftO.B)		 % Ii-1fi.O-Wirkung nach
η Stunden		 2 4 8 24 48 72 ι
(Ib) > iooo 5 5-HT
(IMAO.A)		 1 77 71 61 6 5 0
(Ib)-
Ra zeta t		 > 1000 5 PEA 74 0 0 1 -1 -3 3
5-HT -1 85 78 67 31 29 21
84 8 !0 3 1 1 I
7
BAD ORIGINAL
»ft ♦ ♦ »* ·* #·
Tabelle 3
Untersuchte
Verbindung		 Höchsttoxizi-
tät (I-iäuse)
DL 50
(mg/kg/p.o.)		 Dosis
(mg/kg/p.o.) 		Substrat %
η 		DffiD-Uirkung
Stunden		 2 4 nach 24
(Ia) > 1000 * 5 PEA 3O' I 43 30 8 !
~5
19 5-HT 47 47 2 3 -2
20 PEA 3 3 66 - 0 6
5 5-HT - - 5 - 36 0
PEA - - 77 — 1 5
5-KT — — 7 - 50 0
(Ia)-
I Razernat		 > 1000 PEA - - 79 68 3 1
5-HT 79 78 20 9 47 2
21 18 0
BAD ORIGINAL
. ♦
-ΙΟΙ Aus diesen Tabellen geht klar hervor, daß die Verbindung der Formel (Ia) und die der Formel (Ib) eine Aktivität bei einer Dosis besitzt, die weit unterhalb der Dosis mit 50%iger Lethalität liegt. Diese Verbindungen sowie deren pharraazeutisch verträglicheSäureadditionssalze sind daher therapeutisch verwendbar.
Die Tabellen zeigen weiterhin, daß die Verbindung der Formel (Ib) bei einer Wirksamkeit entsprechend derjenigen seines Razemats eine Spezifität und eine Reversibilität besitzt/ die· deutlich größer ist.
Das Gleiche gilt für die Verbindung der Formel (Ia), deren Wirkung mit der verabreichten Dosis zunimmt, wobei eine deutlich größere Spezifität zu beobachten ist.
Dies zeigt ein völlig unerwartetes Verhalten der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den entsprechenden Razematen. Durch dieses besondere Verhalten sinädie Verbindung der Formel (Ia) sowie die Verbindung der Formel (Ib) und deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze bei der therapeutischen Anwendung den entsprechenden Razematen bei weitem vorzuziehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei Störungen des zentralen Nervensystems eingesetzt werden, bei denen durch Inhibitoren der Monoaminoxedase vom B-Typ eine therapeutische Besserung eintritt, insbesondere in Verbindung mit L-DOPA bei der Behandlung der Parkinson1sehen Krankheit (vergleiche beispielsweise Isr. J. Med. Sei., Band1 15, Seite 617, (1979); Adv. in Biochem. Psychopharm., Band 19, Seite 377; Brit. J. Chem. Pharmacol., Band 9, Seite 98, (1980), sowie bei Seneszenz-Störungen.
Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) oder deren Salze , gegebenenfalls in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger
BAD ORIGINAL ■
-11-
1 umfassen.
Diese Zusammensetzungen können oral als Tabletten, Dragees % oder Gelatinekapseln in einer Dosis verabreicht werden, die bis zu 1 g/Tag Wirkstoff betragen kann, oder als injizierbare Lösung mit einer Dosis, die bis zu 200 ral^Tag Wirkstoff betragen kann.
Neben wässrigen Lösungen (die insbesondere bei Salzen der Verbindung der Formel (Ib) eingesetzt werden) können die Lösungen in injizierbarer Form auch aus binären oder ternären Gemischen bestehen, die beispielsweise Wasser, Propylenglycol, Polyethylenglycol 300 oder 400 oder andere physiologische Lösungsmittel (insbesondere für die Verbindung Ia) enthalten, wobei die jeweiligen Anteile der einzelnen Bestandteile dieser Gemische der Funktion der zu verabreichenden Dosis anzupassen sind.
Die Erfindung bezieht sich schließlich auch auf Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
So kann die Verbindung der Formel (Ib) hergestellt werden
- entweder durch Trennung das Razemats in die optischen Antipoden entsprechend der FR-PS 2 428 032 , wobei diese Trennung mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, vorzugsweise (+)-Mandelsäure (Dextrogyre), insbesondere in einem ethanolischen Milieu durchgeführt wird,
- oder durch Einwirkung von Methylamin, vorzugsweise in einer alkoholischen, beispielsweise methanolischen Lösung in einem Autoklaven auf die Verbindung der Formel
[=3
(H)
worin B eine leicht abspaltbare nukleophile Gruppe ist, beispielsweise eine Methylsulfonyloxy- oder p-Tosylsulfonyloxy-Gruppe. Die Verbindung der Formel (II) wird ihrerseits erhalten durch Einwirkung von Cl-B (insbesondere MesyI-oder Tosylchlorid) in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triethylamin, und in einem aprotischen Milieu, vorzugsweise Methylenchlorid, auf eine Verbindung der Formel (Ia).
Die Verbindung der Formel (Ia) wird.ihrerseits erhalten durch Einwirkung von meta-Chlorbenzylchlorid in Gegenwart einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylethylaceton, und in Gegenwart einer katalytischen Menge von Kaliumjodid auf die Verbindung der Formel 15
C'l
(III)
welche ihrerseits durch Debenzylierung, insbesondere katalytische Debenzylierung mittels Palladium auf Kohle, unter Wasserstoffdruck der Verbindung der Formel
1 I! Γ~ΎΗ r_ . .ι
(IV)
[■
erhalten wird.
Die katalytische Debenzylierung wird vorzugsweise in einem Autoklaven in einem ethanolischen Milieu in Gegenwart von chlorwasserstoffhaltigem Ethanol durchgeführt, wobei in der Wärme gearbeitet werden kann, beispielsweise bei Temperaturen um 600C.
Die Verbindung der Formel (IV) wird durch Zyklisierung mittels
ORIGINAL INSPECTED
* Ir ♦ * * ·
* 4 «41 ff ί»
-13-
Ethylcarbonat in Gegenwart von Natriummethylat in einem aprotischen Milieu (vorzugsweise Toluol) der Verbindung der Formel
(V)
erhalten, die durch Säurehydrolyse (vorzugsweise mit 1 N-Chlorwasserstoffsäure) in einem aprotischen Milieu (vorzugsweise Aceton) der Verbindung der Formel
Ib /Ί \ • >·. Λ // W »Τ»« -•" ">—^» I I η S . V I f VT 1
erhalten wird, welche wiederum durch Kondensation von para-Benzyloxianilin mit der Verbindung der Formel
(VII)
25
~ erhalten wird gemäß J,Organic Chemistry, Band 42, 1006 (1977) .
30
Die nachstehenden Herstellungsverfahren dienen zur weiteren Erläuterunq der Erfindung.
Beispiel 1: Herstellung des IR { + )!- 5-(N-Methylamino-— —* — ^ L j
methyl)-3-| ρ - (meta-chlorbenzyloxy)-phenylj-oxazolidinon-(2) (Ib) durch Zerlegung des Razemats entsprechend der Formel (Ib) in die optischen Antipoden.
Eine Lösung, die durch Lösen von 73,2 g (0,21 M) des entsprechenden Razemats der Formel (Ib) sowie von 30,11 g (0,21 M) (+)-Mandelsäure (Dextrogyre) in 850 ml Ethanol erhalten worden ist, wird 46"Stunden stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird anschließend abfiltriert. Es werden so 49 g (Ausbeute 46,5 %) eines Präzipitats erhalten, das in 390 ml Ethanol gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird 60 Stunden stehengelassen, worauf durch Filtrieren 40,2 g (Ausbeute 82 %) eines Produkts erhalten werden, dessen Schmelzpunkt 128aC beträgt. Diese Verbindung wird in 325 ml Ethanol gelöst und 20 Stunden stehengelassen, worauf das gebildete Präzipitat (38 g) abfiltriert wird, das das Mandelsäuresalz der Verbindung (Ib) darstellt, und zwar mit folgenden Eigenschaften
Schmelzpunkt 1300C
Summenformel· Co,H~_,ClN„06
Zb Zl <L
Molekulargewicht 498,95
D = +70,3° (C=1, MeOH).
Diese Verbindung wird sodann in Wasser gelöst, die wässrige Lösung wird mit 1N NaOH basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet/ filtriert und eingedampft. Man erhält 2 5,86 g der Verbindung der Formel (Ib). 25
enäntionmere Zusammensetzung 96-4
Schmelzpunkt 75°C
Summenformel C18H19 ClN2O
Molekulargewicht 346,80
0 = + 42,5° (C = 1 , CH2 Cl2)
Die Verbindung der Formel (Ib) wird in Aceton gelöst, worauf der gebildeten Lösung Methansulfonsäure (ein Äquivalent) gegeben vird, auf 00C abgekühlt, das gebildete Präzipitat filtriert und aus 400 ml Ethanol umkristallisiert wird. Man erhält so 29,7 g (90 %) des Methansulfonats der Verbin-
BAD ORIGINAL COPY
• Λ ■» * β *
-15-dung der Formel (Ib) mit folgenden Eigenschaften
Schmelzpunkt 1460C
enantiomere Zusammensetzung 99,6 - 0,4
Summenformel C19H2
Molekulargewicht 44 2,91 0 + 48,4° (C = 1, H0O)
Beispiel 2: |r (+)J -5-(N-Methylaminethyl)-3-[p-(meta-Chlorbenzyloxyj-oxazolidinon-^) (Ib).
Eine Lösung aus 12,3 g der Verbindung der Formel (II) und 6,5 g mit Methylamin gesättigtes Methanol in 200 ml Methanol werden eine Stunde in einem Autoklaven auf 1100C erhitzt.
Anschließend werden 6 ml konzentrierte NaOH zugegeben, das gebildete Präzipitat wird abfiltriert, das Filtrat mit einem Liter Wasser verdünnt und es wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Man erhält so 6 g (Ausbeute 58 %) der Verbindung der Formel (Ib) mit folgenden Eigenschaften
Schmelzpunkt 75°C
lWli° = + 42,5° (C = 1, CH-Cl0) 25
3,5 g der Verbindung der Formel (Ib) werden in 70 ml Aceton gelöst, worauf 0,96 g Methansulfonsäure zugegeben werden. Die Lösung wird auf O0C abgekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltiert und auf dem Filter mit Aceton und dann mit Isopropylether gewaschen.
Man isoliert so 4 g (Ausbeute 91 %) des Mesylats der Verbindung der Formel (Ib) mit folgenden Eigenschaften
Schmelzpunkt 146 0C
SummeIf ormel C1 QH„ -.ClN-O,S
ι y λ 3 Zo
Molekulargewicht 4 4 2,91
0 = + 48,9° (C = 1, H0O)
BAD ORIGINAL
Elementaranalyse:
-16-
10
15
20
30
Berechnet (%)
Gefunden (%)		 C H N-
51,52
51,44 .		 5,23
5,09 		6,33
6,27
Beispiel 3: FsTj -5- (Methansulf onyloxymethyl) -3- (p- (metachlorbenzyloxy)-phenylj[-oxazolidinon-(2) (II)
Eine Lösung von 11,5 g der Verbindung der Formel (Ia) in 200 ml Methylenchlorid und 12 ml Triethylamin wird auf 00C abgekühlt, worauf 6,6 ml Methansulfonylchlorid zugegeben werden. Es wird 30 Minuten bei 50C gerührt, worauf die Lösung in Eiswasser gegossen, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Man erhält 12,3 g (Ausbeute 87%) der erwarteten Verbindung, welche zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ib) gemäß dem Beispiel 2 verwendet wird.
Beispiel 4; IS (+)] -5-Hydroxymethyl)-3-fp-(meta-chlorbenzyloxy)-phenyl]-oxazolidinon-(2) (Ia).
Zu einer Suspension aus 9 g der Verbindung der Formel (III), 20 g Kaliumcarbonat und einer Spatslspitze Kaliumjodid in 200 ml Methylethylketon, die auf 600C erwärmt worden ist, werden 9,5 ml Meta-Chlorbenzylchlorid gegeben. Anschließend wird drei Stunden und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser verdünnt, filtriert, die organische Phase durch Dekantieren abgetrennt,-mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert, wobei 11,8 g (Ausbeute 81 %) der erwarteten Verbindung erhalten werden, mit folgenden Eigenschaften
BAD
-17-
Schmelzpunkt Summenformel Molekulargewicht
0 = + 37,9° (C = 1,
Elementaranalyse:
133°C
C17H16 339,76
Berechnet(^)
Gefunden ^)		 C H N
61,17
61,08 		4,83
4,98 		4,20
4,27
Beispiel 5: £s 7 -5-(Hydroxymethyl)-3-(para-hydroxyphenyl)-oxazolidinon-(2) (III).
Eine Suspension aus 16 g der Verbindung der Formel (IV) und 2,4 g 10 % Palladium auf Kohle in 500 ml Ethanol
sowie einigen Tropfen chlorwasserstoffhaltigem Ethanol werden in einen Autoklaven unter einem Wasserstoffdruck von G kg bei einer Temperatur von etwa 600C einer Hydrogenolyse unterworfen. Sobald die Reaktion beendet ist (was durch C.C.M. kontrolliert wird), wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält so 9 g (Ausbeute 80,5 %) der erwarteten Verbindung (Schmelzpunkt 189°C), welche zur Synthese der Verbindung der Formel (Ia) nach dem Beispiel 4 verwendet wird.
30
Beispiel 6: Ji ( + ff -5- (Hydroxymethyl) -3- [para- (benzyloxy)-phenyi]-oxazolidinon-(2) (IV).
Eine Lösung aus 2,2 g der Verbindung der Formel (V) und 1,2 ml Ethylcarbonat in 50 ml Toluol wird vier bis fünf
Stunden auf 100 bis 11Q0C erwärmt. Es werden dann einige > ■ Tropfen Natriummethyiat .in Methanol zugegeben. Anschließend wird abgekühlt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und
BAD ORIGINAL
aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 1,6 g (Aus beute 66 %) des erwarteten Produkts mit folgenden Eigen schaften
Schmelzpunkt 1620C
Summenformel C17H174
Molekulargewicht 299,31 &Ίώ° = + 48'2° {C = 1' CH2CL2)
Beispiel 7: JS (-)j -3-(para-Benzyloxy)-propan-1,2-diol (V).
Eine Lösung aus 3 g der Verbindung der Formel (VI) in 100 ml Aceton und 100 ml 1N-Chlorwasserstoffsäure wird unter Rückfluß zwei Stunden erhitzt. Es werden einige Tropfen Ethanol zugegeben und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Ammoniak neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, das Filtrat mit Chloroform extrahiert, der erhaltene Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand und der vorher gebildete Niederschlag werden mit Isopropylether gewaschen. Man isoliert so 2,5 g (Ausbeute etwa 100%) des erwarteten*Produkts, mit folgenden Eigenschaften
Schmelzpunkt 1060C
Summenformel
C-^H *
Molekulargewicht 273,32
^0 = + 14,7° (C = 1, Ethanol)
Beispiel 8: [s ( + )J -4- [para- (Benzyloxy) -anilin} -2 , 2-dimethyl-di-1,3-oxoIan ((VI).
Zu einer Suspension aus 11,7 g fein zerkleinertem Kaliumcarbonat in 50 ml DMSO werden 8 g der Verbindung der Formel (VII) zugegeben, und anschließend 10,1 g para- ■ Benzyloxyanilin. Das Gemisch wird auf 6 5 bis 700C vier Stunden erwärmt," worauf auf 100C abgekühlt und mit 300 ml
BAD ORIGINAL
Wasser verdünnt wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Niederschlag wird zu dem so erhaltenen Extrakt gegeben, es wird mit Wasser bis zu einem neutralen pH gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das erhaltene Produkt wird durch Mittel-Druck-Flüssigkeits-Chromatographie (MPLC) mit einer Siliziumoxidsäule gereinigt (Eluant: Gemisch aus n-Heptanethylacetat 75:25). Das chromatographierte Produkt wird aus n-Heptan umkristallisiert, wobei man 4 g (Ausbeute 46 %) der erwarteten Verbindung erhält, die folgende Eigenschaften aufweist:
Schmelzpunkt 550C
Summen formel C1QH9-.N0_
Molekulargewicht 313,38
0 = + 9,17° (C = 0,24, Ethanol)
BAD ORIGINAL

Claims (12)

332Ό394 1 0991 ch .DELALANDE S.A., 32, rue Henri Regnault, 92400 Courbevoie, Frankreich Optisch aktive N-arylierte Oxazolidinone2)-Derivate, deren Verwendung als spezifische und reversible Inhibitoren von Monoaininoxydase des B-Typs sowie Verfahren zu deren Herstellung P a t e η tan sp r ü c h e
1.]N-arylierte Oxazolidinon-(2)-Derivate der allgemeinen Formel
(I)
mit einer S (+)-Konfiguration für den Fall, daß A eine Hydroxy1-Gruppe ist; oder mit einer R ( + }-Konfiguration, falls A eine N-Methylamin-Gruppe ist, sowie deren Säureadditionssalze.
copY
2. Arzneimittel, insbesondere mit Monoaminoxidase hemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem pharmazeutisch verträglichen Derivat oder Salz gemäß Anspruch 1. besteht.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere mit Monoaminoxidase hemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens ein Arzneimittel gemäß Anspruch 2 zusammen mit eineift pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
4. Verfahren zur Herstellung eines Derivats der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit der Struktur
CH2NHCH3
Cl
r ,
0 <*3
und von dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß Methylamin mit einer Verbindung der Formel
(II)
kondensiert wird, worin B eine leicht abspaltbare nukleophile Gruppe ist, worauf gegebenenfalls das so erhaltene Derivat einer Salzbildung unterworfen wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Methylsulfonyloxy- oder para-Tosylsulfonyloxy-Gruppe ist.
ORIGINAL INSPECTED BAD ORIGINAL
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Methylamin in einer methanolischen Lösung eingesetzt wird und die Kondensation im Autoklaven durchgeführt wird.
7. Verfahren zur Herstellung des Derivats der Formel (Ib) gemäß Anspruch 4 und von dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Razemat des Derivats der Formel (Ib) mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optischen Antipoden zerlegt wird, worauf gegebenenfalls das erhaltene Derivat einer Salzbildung unterworfen wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die optisch aktive Säure (+)-Mandelsäure ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Derivats der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit der Struktur
dadurch gekennzeichnet, daß m-Chlorbenzylchlorid in Gegenwart einer Base mit der Verbindung der Formel
[s]
. , (III)
kondensiert wird.
ORIGINAL INSPECTED
10. Verfahren nach Anspruch 9/ dadurch gekennzeichnet, daß die Base Kaliumcarbonat ist und die Kondensation in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge Kaliumjodid durchgeführt wird.
11. Zwischenprodukte für die Herstellung der Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Verbindung der Formel (III) gemäß Anspruch 9 sowie die Verbindung der Formel
CH2OH
(IV)
12. Zwischenprodukte:^ür die Herstellung der Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Verbindung der Formel
CH-OH
«3
sowie die Verbindung der Formel A/V.
[s
(VI)
BADORlQlNALf
ORIGINAL INSPECTED
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