DE2434911C2 - Phenyläthylamin-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Phenyläthylamin-Derivate und pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
steht, R2, Rl2 und R' \ welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
ein Hydroxy-, oder Hydroxymethylradikal, ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen
stehen, X für ein Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht und Y für eine direkte Bindung oder für
ein Alkylen-, Alkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen
oder ein Iminoradikal (-NH -) steht, sowie die Säurcadditionssalze davon.
2. Phenyläthylamin-Derivat nach Anspruch 1 der Formel
worin R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxyradikal steht und entweder Y für eine dirkte Bindung und
R1 für ein Isopropy !radikal steht oder Y für ein Radikal der Formel - NH - und R1 für ein Pheny !radikal steht,
sowie die Säureadditionssalze davon.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend mindestens ein Phenyläthylamin-Derivat oder ein
Säureadditionssalz nach einem der Ansprüche I oder 2 als aktiven Bestandteil und ein pharmazeutisch
zulässiges Verdünnungsmittel oder Trägermittel.
und pharmazeutischen Zusammensetzungen. Die neuen Phcnyläthylamin-Derivate besitzen eine kardiale oder
periphere jö-adrenergetische Stimulierungsaktivität. Zusätzlich besitzen viele der neuen Verbindungen auch
eine beträchtliche>adrenergetischc Blockicrungsaktivität. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivate
sind diejenigen des vorstehenden Patentanspruchs 2.
Es ist zu beachten, daß die erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivate ein asymmetrisches Kohlenstoff-.
atom aufweisen, nämlich das Kohlenstoffatom der CHOH-Gruppe, und daß sie deshalb in einer racemischen
und in optisch aktiven Formen existieren können. Es wird daraufhingewiesen, daß die Erfindung die racemische
Form wie auch jede optisch aktive Form umfaßt, die eine ß-adrenergetische Stimulierungsaktivität besitzt. Es ist
allgemein bekannt, wie eine racemische Verbindung in ihre optisch aktiven Formen getrennt werden kann und
wie die jS-adrenergetische Stimulierungsaktivität dieser Formen bestimmt werden kann. Es wird darauf hingewiesen,
daß die jß-adrenergetische Stimulierungsaktivität üblicherweise in derjenigen optisch aktiven Form
überwiegt, welche die absolute »R«-Konfiguratjon der genannten - CHOH —Gruppe aufweist.
Das Alkylenradikal A ist beispielsweise ein Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen- oder
1-Methyläthylenradikal. A ist vorzugsweise ein Äthylen- oder 1-Methyläthylenradikal.
Wenn R1, für ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal steht, ist es beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isophropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradikal.
Wenn R2, R12 oder Ru für ein Halogenatom steht, ist es selbstverständlich ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Wenn R2, R12 oder Ru für ein Halogenatom steht, ist es selbstverständlich ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Wenn R:, Ri: oder R" für ein Alykl- oder Alkoxyradikal steht, ist es beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Methoxy- oder Isopropoxyradikal.
Wenn Y tür ein Alkylen-. Alkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal steht, ist es beispielsweise ein
Methylen-, Äthylen-, Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trimelhylenoxy- oder lminomethylcncarbonyloxyradikal.
Ein geeignetes Sureadditionssalz eines erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivats ist beispielsweise ein
Salz, das sich von einer anorganischen Säure ableitet, wie z. B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder
Sulfat, oder ein Salz, das sich von einer organischen Säure ableitet, wie z. B. ein Oxalat, Lactat. Tartrat. Fumarat.
Acetat, Salicylat, Citrat, Benzoat,>Naphthoat, Adipal oder l,l-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat), oder
ein Salz, das sich von einem sauren synthetischen Harz ableitet, wie z. B. von einem sulfonierten Polystyrolharz.
Spezielle erfindungsgemäße Phenyläthylenamin-Derivate sind in den Beispielen beschrieben. Von diesen
werden aufgrund ihrer hohen, oral-aktiven, kardioselcktiven jS-arfrencrgelischen Stimulierungsaktivität bevorzugt:
l-p-Hydroxyphenyl-2-(/f-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol;
1 -p-Hydroxy phenyl-2-(/8-pi valamidoäthy 1 )ami noäthanol;
l-p-Hydroxyphenyl-2-(/?-phenoxyaceUmidoäthyl)aminoäthanol;
l-p-Hydroxyphenyl-2-(/S-propionamidoäthyl)aminoäthanol; ίο
l-m-Hydroxyphenyl-2-(/3-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol;
1 -p-Hydroxyphenyl-2-OS-pheny lacetamidoäthyl)aminoäthanol;
l-p-Hydroxyphenyl-2-0Ö-benzolsulfonamidoäthyl)aminoäthanol;
l-{3,4-Dihydroxyphenyl)-2-0S-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol;
l-(4-Hydroxy-3-methylphenyl-2-0S-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol;
l-p-Hydroxyphenyl-2-0J-3-meihoxymethyl»ireidoäthyl)aminoäthanol;
l-p-Hydroxyphenyl^-i/W-n-butoxycarbonylmethylureidoälhyOaminoäthanol;
l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-(/>-3-phenylureidoäthyl)aminoäthanol;
1 -(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-08-3-phenylureidoäthyl)aminoäihanol; und
sowie die Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivatc können durch jedes dafür geeignete chemische Verfahren
hergestellt werden.
Ein bevorzugtes Verfahren für die Herstellung von erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivaten wird
dadurch ausgeführt, daß man eine Verbindung der Formel
R4O Ψ
X>—COCH2Z
X=/
worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, R4 für ein WasserstofTatom oder ein Benzylradikal steht und Z
für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, steht, mit einem Amin der Formel
worin A, R1, X und Y die oben angegebeen Bedeutungen besitzen und R" für ein Wasserstoflatom oder ein Benzylradikal
steht, umsetzt, worauf man dann das Carbonylradikal mit einem Alkalimetall-borohydrid oder durch
katalytische Hydrierung reduziert und entweder gleichzeitig oder anschließend eine Verbindung, worin, wenn
zweckmäßig, R4 und/oder R6 für ein Benzylradikal steht, durch katalytische Hydrogenolyse in die entsprechende
Verbindung, worin R4 und R6 beide für Wasserstoff stehen, umwande.il. Bei diesem Verfahren stehen im Ausgangsmaterial
vorzugsweise beide Symbole R4 und R6 für ein Benzylradikal.
Ein zweites bevorzugtes Verfahren für die Hersteilung von erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivaten
wird dadurch ausgeführt, daß man eine Verbindung der Formel
45
COCHO
worin R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Hydrat davon mit einem Amin der
Formel
H2N-A-X-Y-R1
worin A, R1, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Wasserstoff und eines
Hydrierungskatalysator umsetzt.
Ein drittes bevorzugtes Verfahren Tür die Herstellung von erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivaten
wird dadurch ausgeführt, daß man eine Verbindung der Formel
60
worin R2 und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 und R" beide für Schutzgruppen, Vorzugsweise
Benzylradikale, stehen, mit einer Verbindung der Formel
wonn R1, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, worauf beide Schutzgruppen R4 und
R6 entfernt werden, und zwar, wenn beide Benzylradikale sind vorzugsweise durch katalytische Hydrogenolyse.
Optisch aktive Formen der erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivate können durch Trennen der entsprechenden
erfindungsgemäßen ragemischen Phenyläthylamin-Derivate mittels herkömmlicher Maßnahmen
erhalten werden.
Die genannte Trennung kann dadurch ausgeführt werden, daß man das racemische Phenyläthylamin-Derivat
mit einer optisch aktiven Säure umsetzt, hierauf das so erhaltene diastereoisomere Salzgemisch einer fraktionierten
Kristallisation aus einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z. B. ÄthancJ, unterwirft und
schließlich das optisch aktive Phenyläthylamin-Derivat durch Behandlung mit einer Base aus dem Salz in Freiheit
setzt. Eine geeignete optisch aktive Säure ist beispielsweise (+)- oder (-)-0,0-Di-p-toluoyl-weinsäure.
Das Trennverfahren kann dadurch erleichtert werden, daß man das teilweise getrennte Phenyläthylamin-Derivat
in der freien Basenform, das nach einer einzigen fraktionierenden Kristallisation des diastereoisomeren
Salzgemischs erhalten worden ist, mit einem löslich machenden Mittel, wie z. B. einem primären Amin, beispielsweise
Aliylamin, in einem verhältnismäßig nicht-polaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie
z. B. Petroläther, behandelt.
Das erfindungsgemäße Phenyläthylamin-Derivat in der freien Basenform kann durch Umsetzung mit einer
Säure mittels herkömmlicher Maßnahmen in ein Säureadditionssalz überführt werden.
Wie bereits oben festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivate sowie die Säureadditionssalze
davon eine kardiale ode: peripherejS-adrenergetische Stimulierungsaktivität. Diese kann entweder
an bei Bewußtsein befindlichen oder mit Pentobarbiton anästhesierten Hunden demonstriert werden, bei denen
ein kardiales jS-stimulierendes Phenyläthylamin-Derivat oder Salz davon eine Zunahme der Herzgeschwindigkeit,
eine Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens und eine Zunahme der Leitungsgeschwindigkeit einer
elektrischen Aktivität durch das Herzgewebe zur Folge hat, oder bei denen ein peripheresjS-stimulierendes Phenyläthylamin-Derivat
einen Abfall des Blutdrucks zur Folge hat. Diese Wirkungen werden durch die Verabreichung
eines jS-adrenergetischen Blockierungsmittels, wie z. B. Propanolol, verhindert. Anders als Isoprenalin,
ein bekanntes ./J-adrenergetisches Stimulierungsmittel, wird ein erfindungsgemäßes Phenyläthylamin-Derivat
oder ein Salz davon gut absorbiert, wenn es oral verabreicht wird, wobei es eine wesentliche Wirkungsdauer aufweist.
Bei Dosen von erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivaten, die eine wirksame^G-adrenergetische Stimulierung
bei Hunden hervorrufen, konnten keine Toxizitätssymptome festgestellt werden.
Die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine starke Wirkung auf die^-Rezeptoren
des Herzens und eine verhältnismäßig geringe Wirkung auf die peripherenjß-Rezeptoren aus. Dies steht im
Gegensatz zu dem bekannten_/?-adrenergetischen Stimulierungsmittel Isoprenalin, das wesentlich stärkerauf
die peripherenjff-Rezeptoren als auf diejS-Rezeptoren des Herzens wirkt.
HO
V-CHOH CH2Nh-CH2CH2-NHCO-Y-R1
R2
R2
g -YR1
-CH(CHj)2
3- H -NHC6H5
-CH(CHj)2
-NHC6H5
-NHC6H5
-CH(CHj)2
4 3HOCH -NHC6H5
-NHC6H5
-NHC6H5
-CH(CHj)2
4 3HOCH -NHC6H5
Viele der erfindungsgemüßen Phenyläthylamin-Derivale besitzen zusätzlich zur/f-adrcnergetischenStimulierungsaktivität
eine beträchtliche /i-adrencrgetische Blockierungsaktivität, wie sie durch die Inhibierung einer
durch Isoprenalin induzierten Tachykardie bei Ratten oder Katzen hervorgerufen wird.
In der Folge ist eine Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt, die einejS-adrenergetische
Blockierungsaktivität aufweisen, die wesentlich höher liegt als die der bekannten Verbindung Practolol.
| Stellung von HO | R' |
| 3- | H |
| 3- | H |
| 3- | 4-HO |
| 3- | 4-HO |
| 4- | H |
| 3- | 5-HO |
| 4- | 3-HOCH, |
R1
CO — Äthyl
CO — lsopropyl '
' ίο ,;
CO — t-Butyl ft
SO2 — Phenyl !
Die erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivaie können an Warmblütler, einschließlich Menschen, in
Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens
ein erfindungsgemäßes Phenyläthylamin-Derivat oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem
pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Geeignete Zusammensetzungen sind z. B. Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen,
Emulsionen, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, dispergierbare Pulver, Sprays
oder Aerosolpräparate.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu dem erfindungsgemäßen
Phenyläthylamin-Derivat ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Sedativa, wie z. B.
Phenobarbiton, Meprobamat, Chlorpromazin und den Benzodiazepinscdativa, wie z. B. Chlordiazepoxid und
Diazepam; Vasodilatoren, wie z. B. Glyceryltrinitrat, Pentaerythrit-tetranitrat und Isosorbiddinitrat; Diuretika,
wie z. B. Chlorothiazid; hypotensive Mittel, wie z. B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidin; Herzmembranstabilisierungsmittel,
wie z. B. Chinidin; Mittel, die zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit und anderer
Tremors verwendet werden, wie z. B. Benzhexol; kardiotonische Mittel, wie z. B. Digitalispräparate; e^adrenergetische
Blockierungsmittel, wie z. B. Phentolamin; und sympathomimetische Bronchodilatoren, wie z. B. Isoprenalin,
Orciprenalin, Adrenalin und Ephedrin.
Wenn sie zur Behandlung eines akuten oder chronischen Herzfehlers oder zur Behandlung von Hypertension
oder eines Bronchospasmus beim Menschen verwendet werden, dann werden die erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivate
in einer gesamten oralen oder intravenösen Dosis zwischen 1 mg und 100 mg täglich, vorzugsweise
zwischen I mg und 10 mg täglich, in 6- bis 8stündigen Intervallen verabreicht. Bevorzugte orale
Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 1 und 10 mg und vorzugsweise 1 oder S mg von
dem aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosicrungsformen sind sterile wäßrige Lösungen
des Phenyläthyiamin-Derivats oder eines nicht-giftigen Säureadditionssalzes davon, welche zwischen 0,05 und
1% (G/V) von dem aktiven Bestandteil und ganz besonders 0,1% (G/V) von dem aktiven Bestandteil enthalten.
auf-HoIzkohle-Katalysators wird bei Labortemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, worauf dann ;
eine Lösung von 1,68 g p-Hydroxyphenylglyoxal in 15 ml Äthanol tropfenweise während 50 min zugegeben :
wird. 220 ml Wasserstoff werden rasch während dieser Zeit absorbiert. Das Gemisch wird dann weitere 40 h
gerührt, währenddessen, weitere 275 rn! Wasserstoff absorbiert werden. Das Gemisch wird nitriert, das Fiitrat
wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in einem Gemisch aus f
Äthanol und Äthylacetat aufgelöst. Ein Überschuß an ätherischer Oxalsäurelösung wird zugegeben, und das
Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser kristallisiert. Auf diese Weise wird l-p-Hydroxyphenyl-2-0S-isotyramidoäthyl)aminoäthanol-hydrogenoxalat,
Fp 215-216°C erhalten.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß eine äquivalente Menge N-(/?-Aminoäthyl)-pivalamid
oder N-GS-Aminoäthyl)phenoxyacelamid als Ausgangsmaterial anstelle von N-(/t-Aminoäthyl)isobutyramid
verwendet wird und daß im ersteren Fall das Produkt als freie Base isoliert wird. Auf diese Weise werden
l-p-Hydroxyphenyl-2-GS-pivalamidoäthylamino)äthanol, Fp 144°C, bzw. l-p-Hydroxyphenyl-2-OS-phenoxyacetamidoäthyl)aminoäthanol-hydrogenoxalar-hemihydrat,
Fp 185,5-186,5°C erhalten.
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß eine äquivalente Menge l^S-Aminoäthyl-3-phenylharnstoff
als Ausgangsmaterial verwendet wird, daß die Hydrierung nach beendeter Zugabe des
Amids unterbrochen wird und daß Essigsäure zur Auflösung des ausgefallenen, als Zwischenprodukt gebildeten
P-Hydroxyacctophenon-Deri vats zugegeben wird und weitere 0,5 g Katalysator ebenfalls zugesetzt werden, und
daß im letzteren Fall das Produkt als Acetat anstelle von Oxalat isoliert wird. Auf diese Weise wird 1-p-Hydroxyphenyl-2-(^-3-phenylureidoäthyl)aminoäthanol-hydrogenoxalat-hemihydrat,
Fp 160-162° C, erhalten.
Ein Gemisch aus 12,2 g p-Benzyloxyphenacylbromid, 10,28 g N-Benzyl-N-yMsobutyramidoäthylaminhydrochlorid,
13,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 200 ml Äthanol wird 16 h bei Labortemperatur gerührt.
Hierauf wird ein Überschuß an Natriumborohydrid (annähernd 4,0 g) zugegeben, worauf das Gemisch eine weitere
Stunde gerührt und dann mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei wird als fester Rückstand l-p-Benzyloxyphenyl-2-(n-benzyl-N->isobutyramidoathylamino)äthanol
erhalten. Eine Lösung dieser Verbindung in einem Gemisch aus 24 ml Äthanol und 75 ml Essigsäure wird mit Wasserstoff und einem 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator
bei atmosphärischem Druck und Labortemperatur geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das
Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst.
Dann wird ein Überschuß einer Lösung von Oxalsäure in Äther zugegeben, wird das Gemisch filtriert und wird
das feste Produkt aus Wasser kristallisiert. Auf diese Weise wird l-p-Hydroxyphenyl-2-(/Msobutyramidoäthylamino)äthanol-hydrogenoxalat,
Fp 215-216°C, erhalten.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende N-Benzyl-N-jS-amidoäthylamin
als Ausgangsmaterial anstelle von N-Benzyl-N-jS-isobutyramidoathyiamin verwendet wird. Auf diese Weise
werden die in der folgenden Tabelle gezeigten Verbindungen erhalten.
YR1
Salz
Fp (0C)
Kristallisationslösungsmittel
-CO-
-SO2-
-SO2-
p-Methoxybenzyl
Phenyl
Phenyl
Oxalat Oxalat
103-105 Äthanol/Äther
139-140 (Zers.) Äthanol
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 3,4-Dibenzyloxyphenacylbromid und N-Benzyl-N-0J-3-phenylureidoäthyl)amin
als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise wird l-(3,4-Dihydroxypheny!)-2-05t-3-pheny!ueidoäthyl)arninoäthanol-oxalat,
Fp 98-1000C (unter Zersetzung) nach Kristallisation
aus Acetonitril, erhalten.
Ein Gemisch aus 7,0 g m-Benzyloxyphenacylbromid, 8,8 g N-Benzyl-N-j8-isobutyramidoäthylamin und
150 ml Dioxan wird 16 h bei Labortemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene einge-
dampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Wasser und Athylacetat geschüttelt, und die Äthylacetatlösung
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird
in 200 ml Äthanol aufgelöst, und ein Überschuß von Natriumborohydrid (annähernd 3,0 g) wird zugegeben,
worauf das Gemisch bei Labortemperatur 1 h gerührt, mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Athylacetat extrahiert
wird. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, und
das zurückbleibende Öl wird in einem Gemisch aus 25 ml Äthanol und 75 ml Essigsäure aufgelöst. Die Lösung
wird mit Wasserstoff und einem 30%igen Pulladium-auf-Holzkohle-Katalysator bei atmosphärischem Druck und
Labortemperatur geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme zu Ende ist. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat
wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst. Ein Überschuß einer Lösung von
Oxalsäure in Äther wird zugegeben, das Gemisch wird filtriert, und das feste Produkt wird aus einem Gemisch
so von Äther und Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird l-m-Hydroxyphenyl-2-0S-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol-hydrogenoxalat-hemihydrat,
Fp 164--166° C (unter Zersetzung), erhalten.
Auf die gleiche Weise wird aus 3,4-Dibenzyloxyphenacylbromid oer o-Benzyioxyphenacyibromid i-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-(/?-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol,
das entweder als Oxalat, Fp 150-151° C (unter Zersetzung),
oder als Hydrogenoxalat-hemihydrat, Fp 175° C (unter Zersetzung), charakterisiert wird, bzw. 1-o-Hydroxypheny!-2-(/?-isobutyramidoäthyl)-aminoäthanol-oxalat-hemihydrat,
Fp 74-76°C, erhalten, wobei alle drei Salze aus Äthanol kristallisiert werden.
Auf die gleiche Weise wird aus N-Benzyl-N-G8-3-phenylureidoäthyl)amin l-m-Hydroxyphenyl-2-(^-3-phenylureidoäthyl)arninoäthanol-oxalat-hcmihydrat,
Fp 111-1120C nach Kristallisation aus einem Gemisch von
Äthanol und Äther, erhalten.
Ein gerührtes Gemisch aus 136 g o-Hydroxyacetophenon, 172 ml Benzylchlorid, 276 g wasserfreiem Kaliumcarbonat
und 11 Äthanol wird 65 h auf RückfluBbedingungen erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit
Athylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Eine
Lösung von 49,7 g des rohen restlichen o-Benzyloxyacetophenons in 160 ml Chloroform wird zu einer gerührten
Suspension von 89,2 g Kupfer(U)-bromid in 160 ml Athylacetat zugegeben, welche auf Rückfluß erhitzt wird.
Das Erhitzen wird dann fortgesetzt, bis die grüne Farbe des Kupfer(U)-bromids verschwunden ist. Das Gemisch
wird abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird mit einem Gemisch aus Toluol, Äther und Wasser geschüttelt
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, und
| 3- | 5-Hydroxy | Anilino | Hydrogenoxalat- hemihydrat |
203-205 | Methanol |
| 3- | 5-Hydroxy | lsopropyl | Oxalathydrat | 118-120 | (mit Äther gewaschen) |
| i- | 3-Methyl | Isopropyl | Hydrogenoxalat | 176 | Äthanol |
| 4- | 3-Methyl | Anilino | Hydrogenoxalat- hcmihydrat |
150-153 | Äthanol |
das restliche Öl (30 g) wird auf einer Kolonne von 400 g Silicagel (Hopkin & Williams M. F. C, 100-200 mesh)
unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittcl chromatografiert. Das Elual wird zur Trockene eingedampft.
Auf diese Weise wird als Rückstand o-Benzyoxyphcnacybromid erhalten, weches ein niedrig schmelzender
Feststoff ist, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung des entsprechenden Bcnzyloxyphenacylbromids
und des entsprechenden N-Bcnzyl-N-jtf-amidoäthylamins als Ausgangsmaterialien wiederholt, wobei
auch Acetonitril anstelle von Dioxan als Lösungsmittel verwendet wird. Aufdiese Weise werden die in'deifolgenden
Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
HO
>—CHOH ■ CH2NH-CH2Ch2-NHCO-YR1
R2
lösungsmittcl
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyloxy-3-methylphenaeylbromid kann wie folgt erhalten werden:
Ein gerührtes Gemisch aus 50 g 4-Hydroxy-3-methylacetophenon, 52,7 g Benzylchlorid, 57,5 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat und 400 ml Aceton wird 72 h auf Rückllußbcdingungcn erhitzt und dann in 1 1 Wasser geschüttet.
Das Gemisch wird 3mal mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird aufeinanderfolgend zunächst 2mal
mit wäßriger 2 n-Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Eine Lösung von 64 g des 4-Bcnzyloxy-3-methylacetophenons, das aufdiese Weise erhalten worden ist, in
250 ml heißem Choroform wird zu einer gerührten Suspension von 99 g Kupfer(H)-bromid in 250 ml Äthylacetat
zugegeben, welche in einem Stickstoffstrom auf Rückfluß erhitzt wird, worauf das Gemisch gerührt und auf
Rückflußbedingungen erhitzt wird, bis die grüne Farbe des Kupfer(Il)-hromids verschwunden ist. Das Gemisch
wird abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand zwischen
Äthylacetat und wäßriger 2 n-Natriumhydroxidlösung verteilt wird. Die organische Phase wird abgetrennt, mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der zurückbleibende
purpurne Feststoff wird aus Äthanol kristallisiert. Aufdiese Weise wird 4-Benzyloxy-3-metnylphenacylbromid.
Fp 100-1020C, erhalten.
Ein Gemisch aus 11,3 g l-(4-Benzyloxy-3-äthoxycarbonylphcnyl)-2-bromäthanol, 9,15 g N-Benzyl-N-08-3-phenylureidoäthyl)amin-hydroch!orid,
30 ml einer wäßrigen 2 n-Natriumhydroxidlösung und 100 ml lsopropanol
wird 16 h auf Rückflußtemperatur erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in einem kleinen
Volumen Äthanol aufgelöst. Ein Überschuß einer Lösung von Oxalsäure in Äther wird zugegeben, das
Gemisch wird rasch filtriert, der Feststoff wird verworfen, und das Filtrat wird stehen gelassen, worauf langsam
eine Kristallisation stattfindet. Das Gemisch wird nitriert. Aufdiese Weise wird als fester Rückstand l-(4-BenzyloxyO-äthoxycarbonylphenyO^-N-benzyl-N-OSO-phenylureidoäthyDaminoäthanol-oxalat
erhalten.
8,3 g Natriumborohydrid werden langsam zu einer gerührten Lösung von 4,7 g der obigen Verbindung in
einem Gemisch aus 15 ml Tetrahydrofuran und 7-ml Methanol zugegeben, worauf das Gemisch 4 h bei Labortemperatur
gerührt wird. Dann werden weitere 5 g Natriumborohydrid zugegeben, worauf das Gemisch weitere
8 Tage gerührt und dann mit Wasser verdünnt und schließlich mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in Essigsäure aufgelöst
und mit Wasserstoff und einem 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator unter atmosphärischem
Druck und Labortemperatur geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Gemisch wird flltriert, und
das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst,
ein Überschuß einer Lösung von Oxalsäure in Äther wird zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Das feste
Produkt wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert. Aufdiese Weise wird l-(4-Hydroxy-S-hydroxymethylphenyl^-OS-S-phcnylureidoäthyOaminoäthanol-oxalat,
Fp 132-134° C, erhalten.
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß «l-BenzyloxyO-äthoxycarbonylphenacylbromid
als Ausgangsmaterial anstelle von m-Benzyloxyphenacylbromid verwendet wird und daß die
Hydrierung nicht ausgeführt wird. Auf diese Weise wird rohes l-(4-Benzyloxy-3-äthoxycarbonylphenyl)-2-(N-benzyl-N-^-isobutyramidoäthylamino)athanol
erhalten. Diese Verbindung wird mit Natriumborohydrid und Methanol in Tetrahydrofuran durch ein ähnliches Verfahren behandelt, wie es in Beispiel 6 beschrieben ist. Das
auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt wird mit Wasserstoff und einem 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator
behandelt, und zwar ebenfalls wie es in Beispiel 6 beschrieben ist. Auf diese Weise wird 1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-0»-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol-hydrogenoxalat-hemihydrat,
Fp 176— 1780C (unter Zersetzung) nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther, erhalten.
600 g Molekularsieb der Type 4 A (B. D. H.) und 450 ml Äthanol wird 24 h auf Rückflußtemperatur erhitzt,
abgekühlt und nitriert, und ein Überschuß von Natriumborohydrid (annähernd 10,0 g) wird zugegeben. Das
Gemisch wird 1 h gerührt und dann zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand mit einem Gemisch aus
Wasser und Äthylacetat geschüttelt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther gerührt, und die ätherische Lösung
wird abdekantiert. Der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst, und ein Überschuß einer Lösung von Oxalsäure in
Äther wird zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird in Essigsäure aufgelöst und mit
Wasserstoff und einem 30%igen Paliadium-auf-Holzkohle-Katalysator bei atmosphärischem Druck und Labortemperatur
geschüttelt, bis die WasserstofTaufnahme aufgehört hat. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird
zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther kristallisiert.
Auf diese Weise wird l-p-Hydroxyphenyl^-O-methyl^-phenylacetamidoäthyOaminoäthanol-oxalat, Fp 69 bis
720C (unter Zersetzung), erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(2-Oxopropyl)phenylacetamid kann wie folgt erhalten werden:
480 ml Jones-Reagenz (2,67 n-Chromtrioxid in wäßriger Schwefelsäure) werden während 45 min zu einer
gerührten Lösung von 306,4 g l-Phenylacetamidopropan-2-ol in 1600 ml Chloroform, welche auf20°Cgehalten
wird, zugegeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, die wäßrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen,
und die vereinigten Chloroformlösungen werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird mit Äthylacelat gerührt, und das Gemisch wird filtriert. Auf diese Weise wird als festes Produkt N-(2-Oxopropyl)phenylacetamid,
Fp 126°C, erhalten.
0,85 g Isopropylisocyanat werden zu einer Lösung von 3,76 g l-p-Benzyloxyphenyl-2-(N-benzyl-N-^-aminoäthylamino)äthanol
in 40 ml Toluol zugegeben, und das Gemisch wird 16 h bei Labortemperatur gehalten,
erhitzt, bis der gesamte Feststoff aufgelöst ist, mit Petroläther (Kp 60-80° C) verdünnt und abgekühlt. Das
Gemisch wird filtriert, und das feste Produkt wird mit Äther gewaschen und in Essigsäure aufgelöst. Die Lösung
wird mit Wasserstoff und einem 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator bei atmosphärischem Druck und
Labortemperatur geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Hierauf wird die Lösung filtriert. Das Filtrat
wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst, und ein Überschuß einer Oxalsäurelösung
in Äther wird zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und das feste Produkt wird aus Äthanol kristallisiert.
Auf diese Weise wird l-p-Hydroxyphenyl^-GSO-isopropylureidoäthylJaminoäthanol-hydrogenoxalathemihydrat,
Fp I94-i95°C (unter Zersetzung), erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-p-Benzyloxyphenyl-2-(N-benzyl-N-jS-aminoäthylamino)äthanol
kann wie folgt erhalten werden:
so mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trokkene
eingedampft. Auf diese Weise wird als öliger Rückstand l-p-Benzyloxyphenyl-2-(N-benzyl-N^-aminoäthylamino)äthanol
erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Auf die gleiche Weise werden mit entsprechenden isocyanaten die in der folgenden Tabelle beschriebenen
Verbindungen erhalten:
lösungsmittel
| 65 Cyclohexyl | Oxalatsesquihydrat | 97-100 | Athanol/Ather |
| Buioxycarbonylmethyl | Oxalathydrat | 65 | Äthanol/Äther |
| o-Tolyl | Hydrogenoxalathydrat | 146-148 (Zers.) | Äthanol/Äther |
Ein Gemisch aus 3,76 g i-p-Benzyloxyphenyl-2-(N-benzyl-N^-aminoäthylamino)äthanol, 2,32 g Phenylacetyichiorid,
2,76 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 40 mIToluoiwird 16 hbei Labortemperatur gerührt und filtriert.
Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand 5
wird in Essigsäure aufgelöst. Die Lösung wird mit Wasserstoff und einem 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator
geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Die Lösung wird dann nitriert. Das Filtrat wird zur
Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst und mit einem Überschuß einer Lösung
von Oxalsäure in Äther behandelt Das Gemisch wird filtrier;, und der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert.
Auf diese Weise wird l-p-Hydroxyphenyl-2-(^phenylacetamidoäthylamino)äthanol-Oxalat, Fp 100 bis 1020C io
(unter Zersetzung) erhalten.
Auf die gleiche Wsise werden mit entsprechenden Säurechloriden ansteile von Phenylacetylchloriden die in
der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
lösungsraittcl 20
| Phenyl | Hydrogenoxalathemihydrat | 218 (Zers.) | Äthanol/Äther | 25 |
| Cyclohexyl | Hydrogenoxalathemihydrat | 189-190 (Zers.) | Äthanol/Äther | |
| Äthyl* | Oxalat | 192 | gerührt mit Äthanol | |
■»■■"■
Claims (1)
1. Phenyläihylamin-Derivat der Formel
V-C-CH2NH-A-NH-X-Y-R
worin A für ein Alky lenradikal mit bis zu 6 KohlenstofTatomen steht, R1 für ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal
mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal der Formel
R'2
y ν .
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