DE3202065A1 - Substituted N-(5-tetrazolyl)benzamides, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these - Google Patents

Substituted N-(5-tetrazolyl)benzamides, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these

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DE3202065A1 DE19823202065 DE3202065A DE3202065A1 DE 3202065 A1 DE3202065 A1 DE 3202065A1 DE 19823202065 DE19823202065 DE 19823202065 DE 3202065 A DE3202065 A DE 3202065A DE 3202065 A1 DE3202065 A1 DE 3202065A1
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Abstract

N-(5-Tetrazolyl)benzamides of the formula (I) <IMAGE> in which R<1> and R<2> are hydrogen or a methyl group, R<3> is hydrogen, an alkyl group with one to four carbon atoms, R<4> is a short-chain alkyl group such as the methyl or ethyl group and A is a methylene or ethylene radical which is optionally further substituted with alkyl groups, preferably the methyl group, and the physiologically tolerated salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these, especially for the treatment of neoplasms, acne, psoriasis, dermatological disorders and for rheumatic disorders.

Description

Substituierte N-(Tetrazol-5-yl)-benzoesäureamide, ihreSubstituted N- (tetrazol-5-yl) -benzoic acid amides, their

Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Die Erfindung betrifft N-(Tetrazol-5-yl)-benzoesäureamide der Formel (I) in der R1 und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, R4 eine kurzkettige Alkylgruppe, wie die Methyl- oder Ethylgruppe und A einen gegebenenfalls mit Alkylgruppen, vorzugsweise der Methylgruppe weiter substituierten Methylen- oder Ethylenrest bedeutet, und ihre physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Her-Stellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, die insbesondere bei der Behandlung von Neoplasien, Akne, Psoriasis, dermatologischen Affektionen und bei rheumatischen Erkrankungen verwendet werden können. Die wellenförmig dargestellte C-C-Bindung kann vor-oder hinter der Zeichenebene verlaufen und demzufolge zu einer cis-(Z-)- oder einer trans-(E-)-Verbindung gehören, die beide erfindungsgemäß sind.Production and pharmaceutical preparations containing them The invention relates to N- (tetrazol-5-yl) -benzoic acid amides of the formula (I) in which R1 and R2 are hydrogen or a methyl group, R3 is hydrogen, an alkyl group with one to four carbon atoms, R4 is a short-chain alkyl group, such as the methyl or ethyl group and A is a methylene or ethylene radical which is optionally further substituted by alkyl groups, preferably the methyl group, and their physiologically acceptable salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them, which can be used in particular in the treatment of neoplasias, acne, psoriasis, dermatological disorders and in rheumatic diseases. The C — C bond shown in wave form can run in front of or behind the plane of the drawing and consequently belong to a cis (Z -) or a trans (E -) connection, both of which are according to the invention.

Typische Beispiele fUr erfindungsgemäße Verbindungen sind 4-[2-Methyl-2-(1,l,4,4-tetramethyl-1,-2,3,-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydro naphth-7-yl)-vinyl]-N-tetrazol-5-yl)benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-ethyl-1>2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-ylDbenzoesäureamid 4-£2-Methyl-2-(1,l,,4-tetramethyl-6-isopropyl-l,2,3,4 -tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,2,3,3-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl]--N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,3,3-tetramethyl-indan-6-yl)-vinyl]--N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-propyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl )-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-L2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-(2-methyl-propyl)--1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyll-N-(tetrazol-5-yl)--benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-butyl-1,2,3,4-tetra hydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoestureamid 4-[2-Ethyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronapth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Ethyl-2-(1,1,4,4,6-penta/methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesEureamid J 4-C2-Methyl-2-(1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronpahth-7-yl)--vlnyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesSureamid 4-C2-Methyl-1,1,6-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)--vinyl]-N-( tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl] -N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yl)-vinyl] -N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid sowie die in den nachfolgenden Beispielen besonders erwShnten, in der vorstehenden Auf zählung nicht enthaltenen Verbindungen.Typical examples of compounds according to the invention are 4- [2-Methyl-2- (1,1,4,4-tetramethyl-1, -2,3, -tetrahydronaphth-7-yl) -vinyl] -N- (tetrazol-5-yl) -benzoic acid amide 4-2-Methyl-2- (1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-7-yl) -vinyl] -N-tetrazol-5-yl) -benzoic acid amide 4- [2-Methyl-2- (1,1,4,4-tetramethyl-6-ethyl-1> 2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) -vinyl] -N- (tetrazol-5-yl-benzoic acid amide 4- £ 2-methyl-2- (1,1 ,, 4-tetramethyl-6-isopropyl-1,2,3,4 -tetrahydronaphth-7-yl) vinyl] -N- (tetrazol-5-yl) -benzoic acid amide 4- [2-Methyl-2- (1,1,2,3,3-pentamethyl-indan-6-yl) -vinyl] -N- (tetrazol-5-yl) -benzoic acid amide 4- [2-Methyl-2- (1,1,3,3-tetramethyl-indan-6-yl) -vinyl] -N- (tetrazol-5-yl) -benzoic acid amide 4- [2-methyl-2- (1,1,4,4-tetramethyl-6-propyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) vinyl] -N- (tetrazol-5-yl ) benzoic acid amide 4-L2-methyl-2- (1,1,4,4-tetramethyl-6- (2-methyl-propyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) vinyll-N- ( tetrazol-5-yl) benzoic acid amide 4- [2-methyl-2- (1,1,4,4-tetramethyl-6-butyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) vinyl] -N- (tetrazol-5- yl) -benzoesturamide 4- [2-Ethyl-2- (1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronapth-7-yl) -vinyl] -N- (tetrazol-5-yl) -benzoic acid amide 4- [2-Ethyl-2- (1,1,4,4,6-penta / methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-7-yl) vinyl] - N - (tetrazol-5-yl ) -benzoesEureamid J 4-C2-methyl-2- (1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronpahth-7-yl) -vinyl] -N- (tetrazol-5-yl) -benzoic acid amide 4-C2-methyl-1,1,6-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) vinyl] -N- (tetrazol-5-yl) -benzoic acid amide 4- [2-Methyl-2- (1,1,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl) -vinyl] -N- (tetrazol-5-yl) -benzoic acid amide 4- [2-Methyl-2- (1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yl) -vinyl] -N- (tetrazol-5-yl) -benzoic acid amide as well as those particularly mentioned in the following examples, in the above On counting connections not included.

Die erfindungsgemäßen Stoffe können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen sowie ferner zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektionen verwendet werden. Sie sind darüber hinaus für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderer mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen oder von Erkrankungen, wie sie beispielsweise bei G. Plewig und A. M. Kllgman in "Acne-Morphogenesis and Treatment", Springer-Verlag, Heidelberg 1975, beschrieben werden, geeignet. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen metaplastischen Veränderungen oder von rheumatischen Erkrankungen in Betracht kommen.The substances according to the invention can be used topically and systemically Therapy of benign and malignant neoplasms, of premalignant lesions as well as further be used for systemic and topical prophylaxis of the affections mentioned. They are also suitable for topical and systemic therapy for acne and psoriasis and others associated with increased or pathologically altered cornification Dermatoses, as well as inflammatory and allergic dermatological affections or of diseases, as described, for example, by G. Plewig and A. M. Kllgman in "Acne-Morphogenesis and Treatment", Springer-Verlag, Heidelberg 1975, described be suitable. Furthermore, the compounds according to the invention can also be used in the Combating mucosal diseases with inflammatory or degenerative metaplastic Changes or rheumatic diseases come into consideration.

Die erfindungsgemEßen Verbindungen kann man auf verschiedenen Wegen herstellen, die im Prinzip Jeweils bekannt sind.The compounds of the invention can be made in a number of ways produce, which are known in principle in each case.

Z.B. kann man ein reaktionsfähiges Benzoesäure-Derivat der Formel (II) in der A, R1, R2> R3 und R4 die oben angegebenen Bedeuzungen haben und X für einen üblichen, reaktionsfähigen Rest eines gemischten Säureanhydrids, z.B. Halogen, steht, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit 5-Aminotetrazol umsetzen und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer basischen Substanz in ein physiologisch verträgliches Salz überführen.For example, you can use a reactive benzoic acid derivative of the formula (II) in which A, R1, R2> R3 and R4 have the meanings given above and X stands for a customary, reactive radical of a mixed acid anhydride, for example halogen, expediently in a solvent and optionally in the presence of an acid-binding agent with 5-aminotetrazole and react convert the compound obtained, optionally with a basic substance, into a physiologically acceptable salt.

Die Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel II können in bekannter Weise aus entsprechenden Benzoesäurenitrilen gewonnen werden, deren Herstellung in der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung P .. .. ... beschrieben ist.The benzoic acid derivatives of the general formula II can be used in a known manner Ways to be obtained from corresponding benzoic acid nitriles, their production in the simultaneously filed patent application P .. .. ... is described.

Die Bezeichnung X in der vorstehenden Formel (II) stellt einen Säurerest, z.B. ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder auch Brom oder z.B. den N-Oxy-succinimia-Rest dar.The designation X in the above formula (II) represents an acid residue, e.g. a halogen atom, in particular chlorine or also bromine or e.g. the N-oxy-succinimia radical represent.

Die Umsetzung von (II) mit 5-Aminotetrazol verläuft bei einer Temperatur von bis zu 500C bei Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck.The reaction of (II) with 5-aminotetrazole takes place at one temperature of up to 500C at atmospheric pressure or in a closed vessel under increased pressure Pressure.

Man kann diese Umsetzung in Gegenwart eines Verdünnungs-oder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen gesättigten Dialkylethers, Dialkylglykolethers oder cyclischen Ethers, wie Diethylether, Ethyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder eines Alkylbenzols, wie Toluol oder Xylol, oder eines gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan oder-Isooctan, eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, eines Dialkylformamids, wie Dimethyl- oder Diethylformamid, oder in Mischungen der genannten Lösungsmittel durchführen. Bevorzugt verwendet man lineare oder cyclische Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran sowie insbesondere Dimethylformamid, wobei die Umsetzung im allgemeinen bei einer Temperatur bis zu 30 0C abläuft.You can do this reaction in the presence of a diluent or solvent, for example a lower saturated dialkyl ether, dialkyl glycol ether or cyclic ethers, such as diethyl ether, ethyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, Tetrahydrofuran or dioxane, an aromatic hydrocarbon such as benzene or an alkylbenzene such as toluene or xylene, or a saturated aliphatic Hydrocarbon such as hexane, heptane or isooctane, a lower aliphatic Ketones, such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone, a dialkyl formamide, such as dimethyl or diethyl formamide, or in mixtures of the solvents mentioned carry out. Linear or cyclic ethers, such as diethyl ether, are preferably used or tetrahydrofuran and, in particular, dimethylformamide, the reaction being im generally takes place at a temperature up to 30 0C.

Üblicherweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base als säurebindendem Mittel vorgenommen. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate, insbesondere des Natriums und Kaliums, organische tertiäre Basen, wie Pyridin oder niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triethylamin. Dabei wird die verwendete Base im Verhältnis zum eingesetzten Benzoesäurehalogenid in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuß verwendet.The reaction is usually carried out in the presence of a base as the acid-binding agent Funds made. Suitable bases are alkali metal carbonates, bicarbonates, in particular of sodium and potassium, organic tertiary bases such as pyridine or lower trialkylamines such as trimethylamine or triethylamine. The used Base in relation to the benzoic acid halide used in a stoichiometric amount or used in slight excess.

Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen geht von entsprechenden Benzoesäuren der Formel II aus, wobei in diesem Fall X für OH steht; man setzt in Gegenwart eines die Carboxylgruppe aktivierenden, wasserabspaltenden Mittels in einem Lösungsmittel mit 5-Aminotetrazol um und überführt gegebenenfalls die erhaltene Verbindung wiederum mit einer Base in ein physiologisch verträgliches Salz.Another possibility for the preparation of the compounds according to the invention starts from corresponding benzoic acids of the formula II, in which case X is Is OH; one sets in the presence of a carboxyl group activating, dehydrating Agent in a solvent with 5-aminotetrazole and transferred if appropriate, the compound obtained in turn with a base in a physiological compatible salt.

Als wasserabspaltende aktivierende Reagentien können die bei der Peptidsynthese üblichen Reagentien verwendet werden, wie sie beispielsweise von Schröder und Lübke in nThe Peptides", Band I, Academic Press, N.Y., 1965, Seiten 77 bis 128, beschrieben werden. Das allgemeine Prinzip der Umsetzung besteht in der Aktivierung der Carboxylgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit einem Carbodiimid, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch intermediäre Bildung des S§ureazids, eines gemischten Anhydrids (beispielsweise mit Kohlensäuremonoestern), eines aktivierten Esters (beispielsweise des p-Nitrophenylesters) oder eines heterocyclischen Amids (beispielsweise eines Imidazolids) der entsprechenden Benzoesäure. As dehydrating activating reagents, the Peptide synthesis conventional reagents are used, as for example by Schröder and Lübke in "The Peptides", Volume I, Academic Press, N.Y., 1965, pages 77 to 128. The general principle of implementation consists in the activation of the carboxyl group, for example by treatment with a carbodiimide, like N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, or by intermediate formation of acid azide, a mixed anhydride (for example with carbonic acid monoesters), an activated Ester (for example of the p-nitrophenyl ester) or a heterocyclic amide (for example an imidazolide) of the corresponding benzoic acid.

Die Behandlung einer an der Carboxylgruppe aktivierten Verbindung mit p-Aminophenol führt dann zu der erfindungsgemäßen Verbindung. Die Aktivierungs- und Verknupfungsreaktionen können in Lösungsmitteln, vorzugsweise in N,-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchloria, Nitromethan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid vorgenommen werden. Eine geeignete Temperatur für beide Stufen, d.h. The treatment of a compound activated on the carboxyl group with p-aminophenol then leads to the compound according to the invention. The activation and linkage reactions can take place in solvents, preferably in N, -dimethylformamide, Tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, nitromethane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide can be made. One suitable temperature for both stages, i.e.

der Reaktion der Säure mit dem Kupplungsmittel und die Reaktion des aktivierten Zwischenproduktes mit 5-Aminotetrazol liegt z.B. zwischen 20 und 1000C, Man kann dabei entweder stufenweise vorgehen, indem man das aktivierte Zwischenprodukt vor der Zugabe des 5-Aminotetrazols isoliert oder vorteilhaft, indem man die Reaktionspartner nacheinander ohne Isolierung von Zwischenstufen zur Reaktion bringt. the reaction of the acid with the coupling agent and the reaction of the activated intermediate with 5-aminotetrazole is e.g. between 20 and 1000C, You can either proceed in stages by adding the activated intermediate isolated before the addition of the 5-aminotetrazole or, advantageously, by the reactants brings to reaction successively without isolation of intermediate stages.

Bei einer bevorzugten Verknüpfungsmethode verwendet man das N,N-Carbonyldiimidazol und arbeitet in Dimethylformamid, wobei die Reaktionstemperatur für beide Stufen bei 20 bis 600C liegt.A preferred linking method uses the N, N-carbonyldiimidazole and works in dimethylformamide, with the reaction temperature for both stages is 20 to 600C.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können einheitlich die cis-(Z-) oder trans-(E-)Struktur haben oder Mischungen der beiden E-, Z-Isomere darstellen. Eine Isomerisierung bei den vorerwähnten Umsetzungen kann außerdem nicht ausgeschlossen werden. Die in solchen Fällen z.B. resultierende Mischung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann durch HPLC-Analyse oder durch ein 13C-NMR-Spektrum quantitativ bestimmt und das jeweils gewünschte Isomere gegebenenfalls durch fraktionierende Kristallisation oder Chromatographie mit beispielsweise Kieselgelsäulen oder durch präparative HPL-Chromatographie isomerenrein isoliert werden.The starting compounds of the formula (II) can uniformly have the cis- (Z-) or have trans (E) structure or represent mixtures of the two E, Z isomers. In addition, isomerization in the aforementioned reactions cannot be ruled out will. The mixture of, for example, the mixture according to the invention resulting in such cases Compounds of the formula (I) can be determined by HPLC analysis or by a 13C-NMR spectrum determined quantitatively and the isomer desired in each case by fractionating Crystallization or chromatography with, for example, silica gel columns or through preparative HPL chromatography can be isolated isomerically pure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein acides Wasserstoffatom auf und können daher mit Basen in üblicher Weise in ein physiologisch verträgliches, gut wasserlösliches Salz überführt werden. Geeignete Salze sind beispielsweise Ammonium-, Alkalimetall-, insbesondere des Natriums, Kaliums und Lithiums, Erdalkalimetallsalze, insbesondere des Calciums oder Magnesiums sowie Salze mit geeigneten organischen Basen, wie mit niederen Alkylaminen, z.B. Methylamin oder Ethylamin, mit substituierten niederen Alkylaminen, insbesondere hydroxysubstituierten Alkylaminen, wie Diethanolamin, Triethanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)--aminomethan, Piperidin oder Morpholin.The compounds according to the invention have an acidic hydrogen atom and can therefore be converted into a physiologically compatible, readily water-soluble salt can be transferred. Suitable salts are, for example, ammonium, Alkali metal, especially sodium, potassium and lithium, alkaline earth metal salts, in particular of calcium or magnesium and salts with suitable organic Bases, such as with lower alkylamines, e.g. methylamine or ethylamine, with substituted lower alkylamines, especially hydroxy-substituted alkylamines, such as diethanolamine, Triethanolamine or tris (hydroxymethyl) aminomethane, piperidine or morpholine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften bei der topischen und systemischen Therapie und auch Prophylaxe von Praekanzerosen und Karzinomen der Haut, der Schleimhäute und innerer Organe sowie bei der topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderer mit pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Erkrankungen sowie zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, insbesondere solcher entzündlicher oder degenerativer Art, die Gelenke, Muskeln, Sehnen und andere Teile des Bewegungsapparates befallen, verwendet werden. Ein bevorzugtes Indikationsgebiet ist neben der Therapie von dermatologischen Erkrankungen die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Preakanzerosen und Tumoren.The compounds according to the invention and their physiologically tolerable ones Due to their pharmacological properties, salts can be used in topical and systemic therapy and also prophylaxis of precancerous diseases and carcinomas of the Skin, mucous membranes and internal organs, as well as topical and systemic Therapy of acne, psoriasis and others with pathologically altered cornification associated dermatological diseases as well as for the treatment of rheumatic diseases Diseases, especially those of an inflammatory or degenerative nature, the joints, Affected muscles, tendons and other parts of the musculoskeletal system are used. In addition to the therapy of dermatological diseases, a preferred area of indication is the prophylactic and therapeutic treatment of pre-cancerous diseases and tumors.

Die pharmakologischen Wirkungen können beispielsweise in den nachfolgenden Testmodellen aufgezeigt werden: Die erfindungsgemäßen Verbindungen heben an Hamstertreachealgewebe in vitro die nach Vitamin-A-Mangel einsetzende Keratinisierung auf. Diese Keratinisierung gehört zur Früh phase der Carcinogenese, die in einer ähnlichen Technik in vivo nach der Initiation durch chemische Verbindungen, durch energetische Strahlung oder nach viraler Zelltransformation durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) inhibiert wird. Diese Methodik kann aus Cancer Res. 36, 964 - 972 (1976) oder aus Nature 250, 64 - 66 (1974) und Nature 253, 47 - 50 (1975) entnommen werden.The pharmacological effects can be, for example, in the following Test models are shown: The compounds according to the invention raise hamster streacheal tissue in vitro the onset of keratinization after vitamin A deficiency. This keratinization belongs to the early phase of carcinogenesis, which is carried out in vivo using a similar technique after initiation by chemical compounds, by energetic radiation or after viral cell transformation by the compounds of the formula according to the invention (I) is inhibited. This methodology can be found in Cancer Res. 36, 964-972 (1976) or from Nature 250, 64-66 (1974) and Nature 253, 47-50 (1975).

Darüber hinaus werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferationsraten betImmter maligne veränderter Zellen inhibiert. Diese Methodik kann aus j. Natl.In addition, the compounds according to the invention the Inhibited proliferation rates of certain malignant cells. This methodology can from j. Natl.

Cancer Inst. 60, 1035 - 1041 (1978), Experirnental Cell Research 117, 15 - 22 (1978) und Proc. Natl. Acad. Sci.Cancer Inst. 60, 1035-1041 (1978), Experirnental Cell Research 117, 15-22 (1978) and Proc. Natl. Acad. Sci.

USA 77, 2936 - 2940 (1980) entnommen werden. Weiterhin sei auf die Bestimmung antagonistischen Wirkung gegenüber Phorbolester verwiesen, wie in Cancer Res. 37, 2196 - 2201 (1977) beschrieben wird.USA 77, 2936-2940 (1980). Continue to be on the determination of the antagonistic effect against phorbol esters is referred to, as in Cancer Res. 37, 2196-2201 (1977).

Die antiarthritische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in üblicher Weise im Tierexperiment im Adjuvans-Arthritis-Modell bestimmt werden. Die dermatologische Aktivität, beispielsweise für die Behandlung von Akne, kann u.a. durch die komedolytische Aktivität und die Fähigkeit nachgewiesen werden, die Anzahl der Zysten im Modell der Rhino-Maus zu reduzieren.The anti-arthritic effect of the compounds according to the invention can can be determined in the usual way in animal experiments in the adjuvant arthritis model. The dermatological activity, for example for the treatment of acne, can among other things by the comedolytic activity and the ability to prove the Reduce the number of cysts in the rhino mouse model.

Diese Methode ist von L. H. Kligman et al in The Journal of Investigative Dermatology 73, 354-358 (1979) beschrieben.This method is described by L. H. Kligman et al in The Journal of Investigative Dermatology, 73, 354-358 (1979).

Dementsprechend sind ein weIterer Gegenstand der Erfindung therapeutische Mittel zur topischen und systemischen Anwendung, die eine Verbindung der Formel (I) neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln als Wirkstoff enthalten, und die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels.Accordingly, the invention also relates to therapeutic measures Means for topical and systemic use, comprising a compound of the formula (I) contain as active ingredient in addition to conventional carriers or diluents, and the use of a compound of formula (I) for the manufacture of a medicament.

Die Herstellung der therapeutischen Mittel oder Zubereitungen erfolgt mit den üblichen flüssigen oder festen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den in üblicher Weise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen, entsprechend der gewünschten Applikationsart und mit einer zur Anwendung geeigneten Dosierung, in üblicher Weise beispielsweise durch Vermischen des Wirkstoffs mit den an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen TrEger- und Hilfsstoffen.The therapeutic agents or preparations are manufactured with the usual liquid or solid carriers or diluents and the pharmaceutical-technical auxiliaries used in the usual way, accordingly the desired type of application and with a dosage suitable for the application, in the usual way, for example by mixing the active ingredient with the per se Solid or liquid carriers and auxiliaries commonly used in such preparations.

Die Mittel können dementsprechend peroral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Derartige Zubereitungen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, InPusions- oder Injektionslösungen sowie Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Lösungen oder Emulsionen und Sprays.The means can accordingly be perorally, parenterally or topically administered. Such preparations are for example Tablets, film tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, solutions or suspensions, InPusion or injection solutions as well as pastes, ointments, gels, creams, lotions, Powders, solutions or emulsions and sprays.

Die therapeutischen Mittel können die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen bei lokaler Anwendung in 0,001 bis 1%iger Konzentration, bevorzugt in 0,001 bis O,lZiger Konzentration und bei systemischer Anwendung vorzugsweise in einer Einzeldosis von 0,1 bis 50 mg enthalten und täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankung verabreicht werden.The therapeutic agents can be those to be used according to the invention Compounds with local application in 0.001 to 1% concentration, preferred in a concentration of 0.001 to 0.110 and preferably for systemic use contained in a single dose of 0.1 to 50 mg and daily in one or more Dosages may be administered depending on the type and severity of the disease.

Üblicherweise verwendete pharmazeutische technische Hilfsstoffe sind beispielsweise für die lokale Anwendung Alkohole, wie Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl oder oxethyliertes hydriertes Ricinus81, Polyacrylsäure, Glycerinmonostearat, Paraffinöl, Vaseline, Wollfett, Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol 400-Stearat sowie ethoxylierter Fettalkohol, für die systemische Anwendung Milchzucker, Propylenglykol und Ethanol, Stärke, Talk, Polyvinylpyrrolidon. Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxidationsmittel, beispielsweise Tocopherol sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxyltoluol oder geschmacksverbessernde Zusätze, Stabilisierungsmittei, Emulgiermittel, Gleitmittel usw. zugesetzt werden. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung pharmazeutische Zubereitung verwendeten Stoffe toxikologisch unbedenklIch sind und mit den verwendeten Wirkstoffen verträglich sind.Commonly used pharmaceutical technical auxiliaries are for example for local use alcohols such as isopropanol, ethoxylated Castor oil or ethoxylated hydrogenated castor oil81, polyacrylic acid, glycerol monostearate, Paraffin oil, petrolatum, wool grease, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 400 stearate as well as ethoxylated fatty alcohol, for systemic use lactose, propylene glycol and ethanol, starch, talc, polyvinyl pyrrolidone. The preparations can optionally an antioxidant such as tocopherol and butylated hydroxyanisole or butylated hydroxyl toluene or flavor enhancing additives, stabilizers, Emulsifiers, lubricants, etc. can be added. The prerequisite is that everyone is involved Substances used in the manufacture of pharmaceutical preparations are toxicologically harmless and are compatible with the active ingredients used.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Beispiel 1 (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro naphth-7-yl)vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesCureamid Zu einer Suspension von 1,8 g (E)-4-t2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure und 0,5 ml Pyridin in 15 ml Tetrahydrofuran wird rasch eine Lösung von 0,5 ml Thionylchlorid in 5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, das Filtrat zu einer Suspension aus 0,5 5 g wasserfreiem 5-Aminotetrazol und 0,5 g Pyridin in 20 ml Tetrahydrofuran zugefügt und anschließend noch ca. 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anderntags wird die Reaktionsmasse in 400 ml Wasser eingerührt, mit 2N Salzsäure angesäuert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und zur anschließenden Feinreinigung mit Methanol und Petrolether gewaschen.Preparation of the compounds according to the invention Example 1 (E) -4- [2-methyl-2- (1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro naphth-7-yl) vinyl] -N- (tetrazol-5-yl) -benzoes-cureamide To a suspension of 1.8 g (E) -4-t2-methyl-2- (1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) vinyl] benzoic acid and 0.5 ml of pyridine in 15 ml of tetrahydrofuran quickly becomes a solution of 0.5 ml of thionyl chloride added in 5 ml of tetrahydrofuran. After stirring for two hours at room temperature the precipitate formed is filtered off and the filtrate is made into a suspension 0.5 to 5 g of anhydrous 5-aminotetrazole and 0.5 g of pyridine in 20 ml of tetrahydrofuran added and then stirred for about 20 hours at room temperature. The next day the reaction mass is stirred into 400 ml of water, acidified with 2N hydrochloric acid, the resulting precipitate is filtered off and for subsequent fine cleaning with Washed methanol and petroleum ether.

Es verbleiben 1,7 g der Titelverbindung vom Schmp.There remain 1.7 g of the title compound of mp.

289-290°C.289-290 ° C.

C25H29ON5(415) Ber.: 72,3 C 7,0 H 16>9 N Gef.: 72,6 C 7,0 H 16,7 N C-NMR-Spektrum (d6-DMSO) Das bei 17,41 ppm erscheinende Resonanzsignal für die Methylgruppe am Kohlenstoffatom 2 der olefinischen Ethylengruppe weist die erhaltene Verbindung als das E-(trans-)--Isomere aus.C25H29ON5 (415) Calcd .: 72.3 C 7.0 H 16> 9 N Found: 72.6 C 7.0 H 16.7 N C-NMR spectrum (d6-DMSO) The resonance signal appearing at 17.41 ppm for the methyl group on carbon atom 2 of the olefinic ethylene group has the obtained compound as the E (trans) isomer.

Beispiele 2 bis 6 Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden wie in Beispiel 1 beschrieben, aus den zugrunde liegenden Benzoesäure-Derivaten erhalten. Examples 2 to 6 The compounds listed in the table below are obtained as described in Example 1 from the benzoic acid derivatives on which they are based.

Nr. A R1 R² R³ R4 Fp Stereo- 13C-Wert der Name [°C] chemie Gruppe R4 [ppm] 2 -CH2-CH2- -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 287-288 E 20,17 (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7--yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 3 H3C-CH# -CH3 -CH3 H -CH3 285-286 E 17,76 (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,6-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4 -CH2-CH2- -CH3 -CH3 -CH2-CH3 -CH3 280-281 E 20,81 (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol--5-yl)-benzoesäureamid #CH3 5 -CH2-CH2- -CH3 -CH3 -CH -CH3 296-297 E 21,26 (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetra-#CH3 methyl-6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol--5-yl)-benzoesäureamid 6 -CH2- -CH3 -CH3 H -CH3 279-280 E 17,64 (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,3,3-tetramethyl-indan-6-yl)-vinyl]-N-(tetrazol- -yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)--5-yl)benzoesäureamidNo. A R1 R² R³ R4 Fp Stereo- 13C value the name [° C] chemistry group R4 [ppm] 2 -CH2-CH2- -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 287-288 E 20.17 (E) -4- [2-methyl-2- (1,1,4,6-pentamethyl-1 , 2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) -vinyl] -N- (tetrazol-5-yl) -benzoic acid amide 3 H3C-CH # -CH3 -CH3 H -CH3 285-286 E 17.76 (E) -4- [2-methyl-2- (1,1,4,6-pentamethyl-indan-6-yl) - vinyl] -N- (tetrazol-5-yl) -benzoic acid amide 4 -CH2-CH2- -CH3 -CH3 -CH2-CH3 -CH3 280-281 E 20.81 (E) -4- [2-methyl-2- (1,1,4,4-tetramethyl-6-ethyl -1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) -vinyl] -N- (tetrazol - 5-yl) -benzoic acid amide # CH3 5 -CH2-CH2- -CH3 -CH3 -CH -CH3 296-297 E 21.26 (E) -4- [2-methyl-2- (1,1,4,4-tetra- # CH3 methyl-6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) vinyl] - N - (tetrazol - 5-yl) benzoic acid amide 6 -CH2- -CH3 -CH3 H -CH3 279-280 E 17.64 (E) -4- [2-methyl-2- (1,1,3,3-tetramethyl-indan-6-yl) -vinyl ] -N- (tetrazole- -yl) -vinyl] -N- (tetrazol-5-yl) -5-yl) benzoic acid amide

Claims (1)

Patentanspruch N-(Tetrazol-5-yl)-benzoesäureamide der Formel (I) in der R1 und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, R eine kurzkettige Alkylgruppe, wie die Methyl- oder Ethylgruppe und A einen gegebenenfalls mit Alkylgruppen, vorzugsweise der Methylgruppe weiter substituierten Methylen- oder Ethylenrest bedeutet, und ihre physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.Claim N- (tetrazol-5-yl) -benzoic acid amides of the formula (I) in which R1 and R2 are hydrogen or a methyl group, R3 is hydrogen, an alkyl group with one to four carbon atoms, R is a short-chain alkyl group such as the methyl or ethyl group and A is a methylene or ethylene radical which is optionally further substituted by alkyl groups, preferably the methyl group, and their physiologically acceptable salts, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them.
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