DE3202100A1 - SUBSTITUTED 4-HYDROXYANILIDES, ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM - Google Patents
SUBSTITUTED 4-HYDROXYANILIDES, ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEMInfo
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Description
Substituierte Benzoesäure-4-hydroxyanilide, ihre Herstellung"1 und diese enthaltende pharmazeutische ZubereitungenSubstituted benzoic acid 4-hydroxyanilides, their preparation " 1 and pharmaceutical preparations containing them
Die Erfindung betrifft Benzoesäure-4-hydroxyanilide der Formel (I)The invention relates to benzoic acid 4-hydroxyanilide Formula (I)
1010
CD,CD,
1 2
in der R und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen,
R eine kurzkettige Alkylgruppe, wie die Methyl- oder Ethylgruppe und A einen gegebenenfalls mit
Alkylgruppen, vorzugsweise der Methylgruppe weiter substituierten Methylen- oder Ethylenrest bedeutet, und ihre
physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zuberei- .
tungen, die insbesondere bei der Behandlung von Neoplasien, Akne, Psoriasis, dermatologischen Affektionen und bei
rheumatischen Erkrankungen verwendet werden können. Die wellenförmig dargestellte C-C-Bindung kann vor oder hinter
der Zeichenebene verlaufen und demzufolge zu einer eis-(Z-)- oder einer trans-(E-)-Verbindung gehören, die beide erfindungsgemäß
sind.1 2
in which R and R are hydrogen or a methyl group, R is hydrogen, an alkyl group with one to four carbon atoms, R is a short-chain alkyl group such as the methyl or ethyl group and A is a methylene or ethylene radical optionally further substituted by alkyl groups, preferably the methyl group, and their physiologically acceptable salts, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them. treatments that can be used in particular in the treatment of neoplasias, acne, psoriasis, dermatological affections and rheumatic diseases. The C — C bond shown in wave form can run in front of or behind the plane of the drawing and consequently belong to an cis (Z -) or a trans (E -) connection, both of which are according to the invention.
BASF Aktiengesellschaft -^- 0.2. 0050/3571BASF Aktiengesellschaft - ^ - 0.2. 0050/3571
"!Typische Beispiele für erfindungsgemäße Stoffe sind"! Typical examples of substances according to the invention are
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,H-tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7~yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4- [2-Methy1-2- (1,1,4 , H-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) vinyl] benzoic acid (4-hydroxyanilide)
4-C 2-Methy1-2-(1,1,4,4,6-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4-C 2-Methy1-2- (1,1,4,4,6-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) -vinyl] -benzoic acid- (4-hydroxyanilide)
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-ethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4- [2-Methy1-2- (1,1,4,4-tetramethyl-6-ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) vinyl] benzoic acid (4-hydroxyanilide)
4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4-tetramethyl-6-isopropyl-l,2,3,4- -tetrahydronaphth-7-y1)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4- [2-methyl-2- (l, l, 4,4-tetramethyl-6-isopropyl-l, 2,3,4- -tetrahydronaphth-7-y1) -vinyl] -benzoic acid- (4-hydroxyanilide)
4-[2-Methy1-2-(1,1,2,3,3-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl]- -benzoesäure-(4-hydroxyanilid)4- [2-Methy1-2- (1,1,2,3,3-pentamethyl-indan-6-yl) vinyl] - -benzoic acid- (4-hydroxyanilide)
4-[2-Methy1-2-(1,1,3,3-tetramethyl-indan-6-yl)-vinyll- -benzoesäure-(4-hydroxyanilid)4- [2-Methy1-2- (1,1,3,3-tetramethyl-indan-6-yl) -vinyll- -benzoic acid- (4-hydroxyanilide)
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-propy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4- [2-Methy1-2- (1,1,4,4-tetramethyl-6-propy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) vinyl] benzoic acid (4-hydroxyanilide)
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethy1-6-(2-methyl-propyl)- -1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-y1)-viny1]-benzoesäure- -(4-hydroxyanilid)4- [2-Methy1-2- (1,1,4,4-tetramethy1-6- (2-methyl-propyl) - -1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-y1) -viny1] -benzoic acid- - (4-hydroxyanilide)
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethy1-6-butyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4- [2-Methy1-2- (1,1,4,4-tetramethy1-6-butyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) vinyl] benzoic acid (4-hydroxyanilide)
4-C 2-Ethyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yI)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4-C 2-ethyl-2- (1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yI) vinyl] benzoic acid (4-hydroxyanilide)
BASF Aktiengesellschaft -^- O. Z. 3050/35710BASF Aktiengesellschaft - ^ - O. Z. 3050/35710
r4- [ 2-Ethy 1-2- (1,1,4,4,6-pent amethy 1-1,2 ,'3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) r 4- [2-Ethy 1-2- (1,1,4,4,6-pent amethy 1-1,2, '3,4-tetrahydronaphth-7-yl) -vinyl] -benzoic acid- (4- hydroxyanilide)
4-[2-Methyl-2-(l,l-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-5 naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid)4- [2-methyl-2- (1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-5 naphth-7-yl) vinyl] benzoic acid (4-hydroxyanilide)
4-[2-Methyl-2-(l,l,6-trimethyl-l,2,3,4-tetrahyaronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4- [2-methyl-2- (l, l, 6-trimethyl-l, 2,3,4-tetrahyaronaphth-7-yl) vinyl] benzoic acid (4-hydroxyanilide)
4-[2-Methyl-2-(l,l,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl]- -benzoesäure-(4-hydroxyanilid)4- [2-methyl-2- (l, l, 3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl) vinyl] - -benzoic acid- (4-hydroxyanilide)
4-[2-Methy1-2-(1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yl)-vinyl]- -benzoesäure-(4-hydroxyanilid)4- [2-Methy1-2- (1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yl) vinyl] - -benzoic acid- (4-hydroxyanilide)
sowie die in den nachfolgenden Beispielen besonders erwähnten, in der vorstehenden Aufzählung nicht enthaltenen Verbindungen.as well as those particularly mentioned in the following examples, compounds not included in the above list.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen sowie ferner zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektionen verwendet werden. Sie sind darüber hinaus für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderer mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen oder von Erkrankungen, wie sie beispielsweise bei G. Plewig undThe substances according to the invention can be used for topical and systemic therapy of benign and malignant neoplasms, of premalignant lesions and also used for systemic and topical prophylaxis of the affections mentioned will. They are also used for topical and systemic therapy of acne, psoriasis and others with a increased or pathologically changed keratinization associated dermatoses, as well as inflammatory and allergic dermatological affections or diseases such as those in G. Plewig and
A. M. Kligman in "Acne-Morphogenesis and Treatment", Springer-Verlag, Heidelberg 1975, beschrieben werden, geeignet. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen, metaplastischenA. M. Kligman in "Acne-Morphogenesis and Treatment", Springer-Verlag, Heidelberg 1975, are suitable. Furthermore, the compounds according to the invention can also in the fight against mucosal diseases with inflammatory or degenerative, metaplastic
GCSO'35710GCSO'35710
BASF Aktiengesellschaft -W- BASF Aktiengesellschaft -W- O-Z- ^'->'J ^i^ OZ- ^ '->' J ^ i ^
f.f. ΊΊ
Veränderungen oder von rheumatischen Erkrankungen in Betracht kommen.Changes or rheumatic diseases come into consideration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man auf verschiedenen Wegen herstellen, die im Prinzip jeweils bekannt sind. Z.B. kann man ein reaktionsfähiges Benzoesäure-Derivat der Formel (II)The compounds according to the invention can be prepared in various ways, each of which is known in principle. For example, you can use a reactive benzoic acid derivative of the formula (II)
(II),(II),
COXCOX
1 2 λ i|
in der A, R , R , R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen
haben und X für eine geeignete Abgangsgruppe steht, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit p-Hydroxyanilin (= p-Aminophenol) umsetzen und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls
mit einer basischen Substanz in ein physiologisch verträgliches Salz überführen.1 2 λ i |
in which A, R, R, R ^ and R have the meanings given above and X stands for a suitable leaving group, expediently in a solvent and optionally in the presence of an acid-binding agent with p-hydroxyaniline (= p-aminophenol) and the resulting If necessary, convert the compound with a basic substance into a physiologically acceptable salt.
Die Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel II können in bekannter Weise aus entsprechenden Benzoesäurenitrilen gewonnen werden, deren Herstellung in der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung P beschrieben ist.The benzoic acid derivatives of the general formula II can be prepared in a known manner from corresponding benzoic acid nitriles are obtained, the production of which is submitted in the same time Patent application P is described.
Die Bezeichnung X in der vorstehenden Formel (II) stellt einen Säurerest, z.B. ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder auch Brom oder z.B. den N-Oxy-succinimid-Rest dar. 35The designation X in the above formula (II) represents an acid residue such as a halogen atom, especially chlorine or also bromine or, for example, the N-oxy-succinimide residue. 35
BASF Aktiengesellschaft -#- 0.2. 0050/35710BASF Aktiengesellschaft - # - 0.2. 0050/35710
''Die Umsetzung von (II) mit p-Hydroxyanilin verläuft bei einer Temperatur von bis zu 500C bei Atmosphärendruck ο in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck.'' The reaction of (II) with p-hydroxyaniline takes place at a temperature of up to 50 ° C. at atmospheric pressure ο in a closed vessel under increased pressure.
Man kann diese Umsetzung in Gegenwart eines Verdünnungsoder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen gesättigten Dialkylethers, Dialkylglykolethers oder cyclischen Ethers, wie Diethylether, Ethyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder eines Alkylbenzole, wie Toluol oder Xylol, oder eines gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan oder Isooctan, eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, eines Dialkylformamids, wie Dimethyl- oder Diethylformamid, oder in Mischungen der genannten Lösungsmittel durchführen. Bevorzugt verwendet man lineare oder cyclische Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran sowie insbesondere Dimethylformamid, wobei die Umsetzung im allgemeinen beiThis reaction can be carried out in the presence of a diluent or solvent, for example a lower saturated one Dialkyl ethers, dialkyl glycol ethers or cyclic ethers, such as diethyl ether, ethyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, one aromatic hydrocarbon such as benzene or an alkylbenzenes such as toluene or xylene, or a saturated one aliphatic hydrocarbon such as hexane, heptane or isooctane, a lower aliphatic ketone such as acetone, Methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone, a dialkyl formamide, such as dimethyl or diethyl formamide, or in Perform mixtures of the solvents mentioned. Linear or cyclic ethers are preferably used, such as Diethyl ether or tetrahydrofuran and, in particular, dimethylformamide, the reaction generally being at
20 einer Temperatur bis zu 300C abläuft.20 a temperature up to 30 0 C expires.
üblicherweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base als säurebindendem Mittel vorgenommen. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate, insbesondere des Natriums und Kaliums, organische tertiäre Basen, wie Pyridin oder niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triethylamin. Dabei wird die verwendete Base im Verhältnis zum eingesetzten Benzoesäurehalogenid in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuß verwendet.The reaction is usually carried out in the presence of a base made as an acid-binding agent. Suitable bases are alkali metal carbonates, bicarbonates, in particular des Sodium and potassium, organic tertiary bases such as pyridine or lower trialkylamines such as trimethyl or Triethylamine. The base used is stoichiometric in relation to the benzoic acid halide used Amount or used in slight excess.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geht man von entsprechenden Benzoesäuren der Formel II, wobei in diesem Fall X für OH steht; man setzt in Gegenwart eines die Carboxylgruppe aktivierenden, wasserspaltenden Mittels in einem Lösungsmittel mit p-Amino-Another possibility for the preparation of the compounds according to the invention is from corresponding benzoic acids of the formula II, in which case X is OH; one sets in the presence of a carboxyl group activating, water splitting agent in a solvent with p-amino
phenol um und überführt gegebenenfalls die erhaltene Verbindung wiederum mit einer Base in ein physiologisch verträgliches Salz.phenol and optionally converts the compound obtained again with a base into a physiologically acceptable salt.
Als wasserabspaltende aktivierende Reagentien können die bei der Peptidsynthese üblichen Reagentien verwendet werden, wie sie beispielsweise von Schröder und Lübke in "The Peptides", Band I, Academic Press, N.Y., 1965, Seiten 77 bis 128, beschrieben werden. Das allgemeineAs dehydrating activating reagents, the reagents customary in peptide synthesis are used, as described, for example, by Schröder and Lübke in "The Peptides", Volume I, Academic Press, N.Y., 1965, pages 77-128. The general
XJ Prinzip der Umsetzung besteht in der Aktivierung der Carboxylgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit einem Carbodiimid, wie N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch intermediäre Bildung des Säureazids, eines gemischten Anhydrids (beispielsweise mit Kohlensäuremonoestern), eines aktivierrten Esters (beispielsweise des p-Nitrophenylesters) oder eines heterocyclischen Amids (beispielsweise eines Imidazolids) der entsprechenden Benzoesäure,XJ principle of the reaction consists in the activation of the carboxyl group, for example by treatment with a carbodiimide, such as N, N 1 -dicyclohexylcarbodiimide, or by intermediate formation of the acid azide, a mixed anhydride (for example with carbonic acid monoesters), an activated ester (for example the p- Nitrophenyl ester) or a heterocyclic amide (for example an imidazolide) of the corresponding benzoic acid,
Die Behandlung einer an der Carboxylgruppe aktivierten Verbindung mit p-Aminophenol führt dann zu der erfindungsgemäßen Verbindung. Die Aktivierungs- und Verknüpfungsreaktionen können in Lösungsmitteln, vorzugsweise in N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Nitromethan, Acetonitril, Diraethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid vorgenommen werden. Eine geeignete Temperatur für beide Stufen, d.h. der Reaktion der Säure mit dem Kupplungsmittel und die Reaktion des aktivierten Zwischenproduktes mit p-Aminophenol liegt z.B. zwischen 20 und 10O0C. Man kann dabei entweder stufenweise vorgehen, indem man das aktivierte Zwischenprodukt vor der Zugabe des p-Aniinophenols isoliert oder vorteilhaft, indem man die Reaktionspartner nacheinander ohne Isolierung von Zwischenstufen zur Reaktion bringt.The treatment of a compound activated on the carboxyl group with p-aminophenol then leads to the compound according to the invention. The activation and linking reactions can be carried out in solvents, preferably in N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, nitromethane, acetonitrile, diraethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide. A suitable temperature for both stages, ie the reaction of the acid with the coupling agent and the reaction of the activated intermediate with p-aminophenol is, for example, between 20 and 10O 0 C. You can either proceed in stages by adding the activated intermediate before adding the p-Aniinophenols isolated or, advantageously, by causing the reactants to react one after the other without isolating intermediate stages.
BASF AktiengeMUKha« - * - ' O.Z. 0°50/35<10BASF AktiengeMUKha «- * - 'O.Z. 0 ° 50/35 <10
ρρ
Bei einer bevorzugten Verknüpfungsmethode verwendet man das Ν,Ν-Carbonyldiimidazol und arbeitet in Dimethylformamid, wobei die Reaktionstemperatur für beide Stufen bei 20 bis 600C liegt.In a preferred linking method, the Ν, Ν-carbonyldiimidazole is used and the reaction is carried out in dimethylformamide, the reaction temperature being from 20 to 60 ° C. for both stages.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können einheitlich die eis- oder trans-Struktur haben oder Mischungen der beiden E-, Z-Isomere- darstellen. Eine Isomerisierung bei den vorerwähnten Umsetzungen kann außerdem nicht ausgeschlossen werden. Die in solchen Fällen z.B. resultierende Mischung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann durch HPLC-Analyse oder durch ein ^C-NMR-Spektrum quantitativ bestimmt und das jeweils gewünschte Isomere gegebenenfalls durch fraktionierende Kristallisation oder Chromatographie mit beispielsweise Kieselgelsäulen oder durch präparative HPL-Chromatographie isomerenrein isoliert werden.The starting compounds of the formula (II) can uniformly have the cis or trans structure or mixtures of the represent both E, Z isomers. In addition, isomerization in the aforementioned reactions cannot be ruled out will. The mixture, for example, of the compounds of the formula (I) according to the invention resulting in such cases can by HPLC analysis or by a ^ C-NMR spectrum determined quantitatively and the isomer desired in each case, optionally by fractional crystallization or Chromatography with, for example, silica gel columns or isolated isomerically pure by preparative HPL chromatography will.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein acides Wasserstoffatom auf und können daher mit Basen in üblicher Weise in ein physiologisch verträgliches, gut wasserlösliches Salz überführt werden. Geeignete Salze sind beispielsweise Ammonium-, Alkalimetall-, insbesondere des Natriums, Kaliums und Lithiums, Erdalkalimetallsalze, insbesondere des Calciums oder Magnesiums sowie Salze mit geeigneten organischen Basen, wie mit niederen Alkylaminen, z.B. Methylamin oder Ethylamin, mit substituierten niederen Alkylaminen, insbesondere hydroxysubstituierten Alkylaminen, wie Diethanolamin, Triethanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)- -aminomethan, Piperidin oder Morpholin.The compounds according to the invention have an acidic hydrogen atom and can therefore with bases in the usual way in a physiologically compatible, readily water-soluble salt be convicted. Suitable salts are, for example, ammonium, alkali metal, especially sodium and potassium and lithium, alkaline earth metal salts, in particular calcium or magnesium, and salts with suitable organic salts Bases, such as with lower alkylamines, e.g. methylamine or ethylamine, with substituted lower alkylamines, in particular hydroxy-substituted alkylamines, such as diethanolamine, triethanolamine or tris (hydroxymethyl) - -aminomethane, piperidine or morpholine.
BASF Aktiengesellschaft -^- 0.2. 00^0/35710BASF Aktiengesellschaft - ^ - 0.2. 00 ^ 0/35710
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharraakologischen Eigenschaften bei der topischen und systemischen Therapie und auch Prophylaxe von Praekanzerosen und Karzinomen der Haut, der Schleimhäute und innerer Organe sowie bei der topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderer mit pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Erkrankungen sowie zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, insbesondere solcherThe compounds according to the invention and their physiologically tolerable salts can, due to their pharmacological Properties in topical and systemic therapy and also prophylaxis of precancerous diseases and carcinomas of the Skin, mucous membranes and internal organs as well as in the topical and systemic therapy of acne and psoriasis and other dermatological diseases associated with pathologically altered cornification and for treatment of rheumatic diseases, especially those
K) entzündlicher oder degenerativer Art, die Gelenke, Muskeln, Sehnen und andere Teile des Bewegungsapparates befallen, verwendet werden. Ein bevorzugtes Indikationsgebiet ist neben der Therapie von dermatologischen Erkrankungen die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Preakan-K) inflammatory or degenerative nature that affects joints, muscles, tendons and other parts of the musculoskeletal system, be used. In addition to the therapy of dermatological diseases, a preferred area of indication is prophylactic and therapeutic treatment of preakan
IS zerosen und Tumoren.IS zerose and tumors.
Die pharmakologischen Wirkungen können beispielsweise in den nachfolgenden Testmodellen aufgezeigt werden: Die erfindungsgemäßen Verbindungen heben an Hamstertreachealgewebe in vitro die nach Vitamin-A-Mangel einsetzende Keratinisierung auf. Diese Keratinisierung gehört zur Früh phase der Carcinogenese, die in einer ähnlichen Technik in vivo nach der Initiation durch chemische Verbindungen, durch energetische Strahlung oder nach viraler Zelltransformation durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) inhibiert wird. Diese Methodik kann aus Cancer Res. 36, 964 - 972 (1976) oder aus Nature 250, 64 - 66 (197*0 und Nature 253» 47 - 50 (1975) entnommen werden.The pharmacological effects can be demonstrated, for example, in the following test models: The compounds according to the invention abolish the keratinization that sets in after vitamin A deficiency in hamster streacheal tissue in vitro. This keratinization belongs to the early phase of carcinogenesis, which is inhibited in a similar technique in vivo after initiation by chemical compounds, by energetic radiation or after viral cell transformation by the compounds of the formula (I) according to the invention. This methodology can be found in Cancer Res. 36 , 964-972 (1976) or in Nature 250, 64-66 (197 * 0 and Nature 253-47-50 (1975).
Darüber hinaus werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferationsraten bestimmter maligne veränderter Zellen inhibiert. Diese Methodik kann aus J. Natl. Cancer Inst. βθ, 1035 - 1041 (1978), Experimental Cell Research 117, 15 - 22 (1978) und Proc. Natl. Acad. Sei.In addition, the compounds according to the invention inhibit the proliferation rates of certain malignant cells. This methodology can be found in J. Natl. Cancer Inst. Βθ, 1035-1041 (1978), Experimental Cell Research 117 , 15-22 (1978) and Proc. Natl. Acad. May be.
USA 21, 2936 - 2940 (1980) entommen werden. Weiterhin seiUSA 21, 2936-2940 (1980). Continue to be
BASF AkiitngtMUsetaft - * - 0.2. 0050/55710BASF AkiitngtMUsetaft - * - 0.2. 0050/55710
*"auf die Bestimmung der antagonistischen Wirkung gegenüber Phorbolester verwiesen, wie in Cancer Res. 37_, 2196 - 2201 (1977) beschrieben wird.* "opposed to the determination of the antagonistic effect Phorbol esters referenced as in Cancer Res. 37_, 2196-2201 (1977).
Die antiarthritische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in üblicher Weise im Tierexperiment im Adjuvans-Arthritis-Modell bestimmt werden. Die dermatologische Aktivität, beispielsweise für die Behandlung von Akne, kann u.a. durch die komedolytische Aktivität und die Fähigkeit nachgewiesen werden, die Anzahl der Zysten im Modell der Rhino-Maus zu reduzieren.The anti-arthritic effect of the compounds according to the invention can be determined in the usual way in animal experiments in the adjuvant arthritis model. The dermatological Activity, for example for the treatment of acne, can inter alia through the comedolytic activity and the Ability to be demonstrated to reduce the number of cysts in the rhino mouse model.
Diese Methode ist von L. H. Kligman et al in The Journal of Investigative Dermatology, 73.» 35*1-358 (1979) beschrieben. This method is from LH Kligman et al in The Journal of Investigative Dermatology, 73. » 35 * 1-358 (1979).
Dementsprechend sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung therapeutische Mittel zur topischen und systemischen Anwendung, die eine Verbindung der Formel (I) neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln als Wirkstoff enthalten, und die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels.Accordingly, the invention further provides therapeutic agents for topical and systemic use containing a compound of formula (I) in addition to usual Contain carriers or diluents as active ingredients, and the use of a compound of the formula (I) for the manufacture of a drug.
Die Herstellung der therapeutischen Mittel oder Zubereitungen erfolgt mit den üblichen flüssigen oder festen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den in üblicher Weise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen, entsprechend der gewünschten Applikationsart und mit einer zur Anwendung geeigneten Dosierung, in üblicher Weise beispielsweise durch Vermischen des Wirkstoffs mit den an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Träger- und Hilfsstoffen.The production of the therapeutic agents or preparations takes place with the usual liquid or solid Carriers or diluents and the pharmaceutical-technical auxiliaries used in the usual way, according to the desired type of application and with a dosage suitable for the application, in the usual way, for example by mixing the active ingredient with the solid or liquid normally used in such preparations Carriers and auxiliary materials.
BASF AWiengtsellschaft - i£ - O.Z. 2050/35710BASF AWiengtsellschaft - i £ - OZ 2050/35710
*"Die Mittel können dementsprechend peroral, parenteral oder topsich verabreicht werden. Derartige Zubereitungen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, Infusions- oder Injektionslösungen sowie Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Lösungen oder Emulsionen und Sprays.* "The means can accordingly be administered orally, parenterally or be administered topically. Such preparations are, for example, tablets, film tablets, coated tablets, capsules, Pills, powders, solutions or suspensions, infusion or injection solutions as well as pastes, ointments, gels, creams, Lotions, powders, solutions or emulsions and sprays.
Die therapeutischen Mittel können die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen bei lokaler Anwendung in 0,001The therapeutic agents can contain the compounds to be used according to the invention in the case of local application in 0.001
K) bis lSiger Konzentration, bevorzugt in 0,001 bis 0,l#iger Konzentration und bei systemischer Anwendung vorzugsweise in einer Einzeldosis von 0,1 bis 50 mg enthalten und täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankung verabreicht werden.K) to an aqueous concentration, preferably 0.001 to 0.1 aqueous concentration Concentration and for systemic use preferably contained in a single dose of 0.1 to 50 mg and daily be administered in one or more doses depending on the type and severity of the disease.
üblicherweise verwendete pharmazeutische technische Hilfsstoffe sind beispielsweise für die lokale Anwendung Alkohole, wie Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl oder oxethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Glycerinmonostearat, Paraffinöl, Vaseline, Wollfett, Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol 400-Stearat sowie ethoxylierter Fettalkohol, für die systemische Anwendung Milchzucker, Propylenglykol und Ethanol, Stärke, Talk, Polyvinylpyrrolidon. Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxidationsmittel, beispielsweise Tocopherol sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxyitoluol oder geschmacksverbessernde Zusätze, Stabilisierungsmittel, Emulgiermittel, Gleitmittel usw. zugesetzt werden. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung pharmazeutische Zubereitung verwendeten Stoffe toxikologisch unbedenklich sind und mit den verwendeten Wirkstoffen verträglich sind.commonly used pharmaceutical technical auxiliaries are for example for local use alcohols such as isopropanol, ethoxylated castor oil or ethoxylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, glycerol monostearate, Paraffin oil, petrolatum, wool grease, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 400 stearate and ethoxylated Fatty alcohol, for systemic use, milk sugar, propylene glycol and ethanol, starch, talc, polyvinylpyrrolidone. The preparations can optionally contain an antioxidant, for example tocopherol as well butylated hydroxyanisole or butylated hydroxyitoluene or flavor-enhancing additives, stabilizers, Emulsifiers, lubricants, etc. can be added. The prerequisite is that all are pharmaceutical in the manufacture The substances used in the preparation are toxicologically harmless and are compatible with the active substances used.
A3A3
BASF Aktiengesellschaft - *i - 0.2. OO5O/357IOBASF Aktiengesellschaft - * i - 0.2. OO5O / 357IO
'"Herstellung der erfindungsgemäßen VerbindungenProduction of the compounds according to the invention
(E) -i»-[ 2-Methyl-2- (1,1, 4, 4-tetramethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) vinyl] -benzoesäure- (4-hydroxyanilid)(E) -i »- [2-methyl-2- (1,1,4,4-tetramethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) vinyl] benzoic acid (4-hydroxyanilide)
Zu einer Suspension von 20,9 g (E)-4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4- -tetramethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-y1)-vinyl]-benzoesäure und 5,8 ml Pyridin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird rasch eine Lösung von 5,3 ml Thionylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Piltrat mit Tetrahydrofuran auf ein Gesamtvolumen von 240 ml aufgefüllt.To a suspension of 20.9 g of (E) -4- [2-methyl-2- (l, l, 4,4- -tetramethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-y1) -vinyl] -benzoic acid and 5.8 ml of pyridine in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran is rapidly a solution of 5.3 ml of thionyl chloride in 10 ml of tetrahydrofuran were added. After stirring for two hours at room temperature, the precipitate formed is filtered off and the piltrate is made up to a total volume of 240 ml with tetrahydrofuran.
100 ml dieser Lösung des Säurechlorids in Tetrahydrofuran wird innerhalb von 10 Minuten nach und nach zu einer Suspension von 8,2 g p-Aminophenol in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und anschließend noch ca. 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anderntags wird das Reaktiongemisch in 1 Liter Wasser eingerührt, mit 2N Salzsäure angesäuert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und zur abschließenden Peinreinigung aus Ethanol unter Zusatz von Wasser umkristallisiert.100 ml of this solution of the acid chloride in tetrahydrofuran gradually becomes a suspension within 10 minutes of 8.2 g of p-aminophenol in 100 ml of tetrahydrofuran was added and then a further 20 hours at room temperature touched. The next day the reaction mixture is stirred into 1 liter of water, acidified with 2N hydrochloric acid, the resulting precipitate is filtered off and, for the final purification, from ethanol with the addition of Recrystallized water.
Nach dem Abfiltrieren und Trocknen verbleiben 11,1 g derAfter filtering off and drying, 11.1 g of the remain
Titelverbindung vom Schmp. 252 bis 2530C C30H33O2N (440)Title compound of m.p. 252 to 253 0 CC 30 H 33 O 2 N (440)
Ber.: 31,97 C 7,57 H 3,19 N , 'Calc .: 31.97 C 7.57 H 3.19 N, '
Gef.: 81,7 C 7,6 H 3,3 NFound: 81.7 C 7.6 H 3.3 N
13C-NMR Spektrum (dg - DMSO) 13 C-NMR spectrum (d g - DMSO)
*" Das bei 17»3O ppm erscheinende Resonanzsignal für die Methylgruppe am Kohlenstoffatom 2 der olefinischen Ethylengruppe weist die erhaltene Verbindung als das E-(trans-)- -Isomere aus.* "The resonance signal appearing at 17» 3O ppm for the Methyl group on carbon atom 2 of the olefinic ethylene group indicates the compound obtained as the E- (trans -) - Isomers.
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgebührten Verbindungen werden wie in Beispiel 1 beschrieben aus den zugrunde TO liegenden Benzoesäure-Derivaten erhalten.The compounds listed in the table below are derived from the as described in Example 1 TO obtained benzoic acid derivatives.
CJ CrtCJ Crt
a*a *
UlUl
PpPp
L°c]L ° c]
Stereo- 13C-Wert der chemie Gruppe r" [ppm]Stereo 13 C value of chemical group r "[ppm]
NameSurname
H-C-CH
3 \HC-CH
3 \
-CH, -ClL-CH, -ClL
H -CH 233-2J1 EH-CH 233-2J1 E.
17,57 (E)-1-[2-Methyl-2-(l,1,2.3,3-pentamethyl-irtdan-6-yl)-vlnyl]~benzoesäure-d-hydroxyanllld) 17.57 (E) -1- [2-methyl-2- (l, 1,2,3,3-pentamethyl-irtdan-6-yl) vinyl] -benzoic acid-d-hydroxyanllld)
3 -CH2-CH2- -CH3 -CH3 -CH3 3 -CH 2 -CH 2 - -CH 3 -CH 3 -CH 3
-CH 271-272 20,15 (E)-H-C 2-Methyl-2-( 1,1,1, 1,6-pentamethyl-1,2,3,1-tetrahydronaphth-7- -jrU-vlnyli-benzoesäure-CI-hydroxyanllid) -CH 271-272 20.15 (E) -H-C 2-methyl-2- (1,1,1, 1,6-pentamethyl-1,2,3,1-tetrahydronaphth-7- -jrU-vlnyli-benzoic acid-CI-hydroxyanllide)
2- -CH -CH -CH2-CII -CH 2 33-231 E 21,00 (B)-1-[ 2-Me tliyl-( 1,1,1,1-tetramethy1-6-ethyl-1,2,3,1-tetrahydro- naphth-7-yl)-vlnyl]-benzoesfture- 2 - -CH -CH -CH 2 -CII -CH 2 33-231 E 21.00 (B) -1- [2-methyl- (1,1,1,1-tetramethyl 1-6-ethyl-1, 2,3,1-tetrahydronaphth-7-yl) vinyl nyl] benzoic acid
-(i-hydpoxyanllld)- (i-hydpoxyanllld)
5 -CH0-CII..-5 -CH 0 -CII ..-
/CI!3/ CI! 3
-CH. -CIL -CH -CIL 229-230 E-CH. -CIL -CH -CIL 229-230 E
j j \ Jy y \ J
CH3 (K)-1-f2-Methyl-2-( 1,1,1,1-tetramethyl-6-l8opropyl-l,2,3,1-tetrahydronaplith-7-yl)-vlnyl1-abeenzoeoäure-(i-hydroxyanllld) CH 3 (K) -1-f2-methyl-2- (1,1,1,1-tetramethyl-6-18-propyl-1, 2,3,1-tetrahydronaplith-7-yl) vinyl 1-abeenzoic acid (i -hydroxyanllld)
6 -CH2-6 -CH 2 -
-CH^ -ClI II -CH >300 E-CH ^ -ClI II -CH > 300 U
,56 (E)-1-[2-Met.hyl-( 1,1,3,3-tetramethyl-indan-6-yl)-vlnyl]-benzoesfiure-d-hydroxyanllld) , 56 (E) -1- [2-methyl- (1,1,3,3-tetramethyl-indan-6-yl) vinyl] -benzoic acid-d-hydroxyanllld)
Claims (1)
in der R und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, Br Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlen-1 2
in which R and R are hydrogen or a methyl group, Br is hydrogen, an alkyl group with one to four carbons
stoffatomen, R eine kurzkettige Alkylgruppe, wie die Methyl- oder Ethylgruppe und A einen gegebenenfalls mit Alkylgruppen, vorzugsweise der Methylgruppe weiter substituierten Methylen- oder Ethylenrest bedeutet, und ihre physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. 4th
Substance atoms, R is a short-chain alkyl group, such as the methyl or ethyl group and A is a methylene or ethylene radical optionally further substituted by alkyl groups, preferably the methyl group, and their physiologically acceptable salts, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them.
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