DE3111428A1 - Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number
DE3111428A1
DE3111428A1 DE19813111428 DE3111428A DE3111428A1 DE 3111428 A1 DE3111428 A1 DE 3111428A1 DE 19813111428 DE19813111428 DE 19813111428 DE 3111428 A DE3111428 A DE 3111428A DE 3111428 A1 DE3111428 A1 DE 3111428A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxazaphosphorin
cation
chloroethyl
amino
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19813111428
Other languages
English (en)
Other versions
DE3111428C2 (de
Inventor
Norbert Prof.Dr.med. Dr.h.c. 4800 Bielefeld Brock
Ulf Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. Niemeyer
Jörg Dr.rer.nat. 4802 Halle Pohl
Gerhard Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. Scheffler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asta Medica GmbH
Original Assignee
ASTA-WERKE AG CHEMISCHE FABRIK 4800 BIELEFELD
Asta Werke AG Chemische Fabrik
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ASTA-WERKE AG CHEMISCHE FABRIK 4800 BIELEFELD, Asta Werke AG Chemische Fabrik filed Critical ASTA-WERKE AG CHEMISCHE FABRIK 4800 BIELEFELD
Priority to DE19813111428 priority Critical patent/DE3111428A1/de
Priority to CH1390/82A priority patent/CH648852A5/de
Priority to IE531/82A priority patent/IE53054B1/en
Priority to ZA821637A priority patent/ZA821637B/xx
Priority to GB8207375A priority patent/GB2095256B/en
Priority to AU81344/82A priority patent/AU544493B2/en
Priority to IL65255A priority patent/IL65255A/xx
Priority to AT0106382A priority patent/AT381317B/de
Priority to GR67621A priority patent/GR75533B/el
Priority to SE8201807A priority patent/SE452159B/sv
Priority to RO106989A priority patent/RO84661B/ro
Priority to YU00615/82A priority patent/YU61582A/xx
Priority to FR8204823A priority patent/FR2502626B1/fr
Priority to PT74641A priority patent/PT74641B/de
Priority to IT20351/82A priority patent/IT1150499B/it
Priority to MX729082A priority patent/MX154680A/es
Priority to DK129882A priority patent/DK171843B1/da
Priority to EG82156A priority patent/EG15703A/xx
Priority to ES510677A priority patent/ES8303440A1/es
Priority to CA000399098A priority patent/CA1194479A/en
Priority to NO820957A priority patent/NO163692C/no
Priority to JP57044779A priority patent/JPS57169496A/ja
Priority to BE2/59642A priority patent/BE892589A/fr
Priority to FI821021A priority patent/FI69849C/fi
Priority to SU823414100A priority patent/SU1318167A3/ru
Priority to DD82238374A priority patent/DD201799A5/de
Priority to HU82879A priority patent/HU186915B/hu
Priority to BG055941A priority patent/BG38489A3/xx
Priority to NL8201227A priority patent/NL192741C/nl
Priority to LU84032A priority patent/LU84032A1/de
Priority to DE19823220432 priority patent/DE3220432A1/de
Priority to DE19823220672 priority patent/DE3220672A1/de
Priority to PL1982235606A priority patent/PL129426B1/pl
Publication of DE3111428A1 publication Critical patent/DE3111428A1/de
Priority to US06/683,374 priority patent/US4623742A/en
Priority to US07/149,954 priority patent/US4929607A/en
Application granted granted Critical
Publication of DE3111428C2 publication Critical patent/DE3111428C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Anmelder: Aßta-Werke Aktiengesellschaft,' Chemische Fabrik Artur-Ladebeck-Str. 128 - 152
Titel: Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsäuren und deren neutrale Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen Oxazaphosphorin-4-thio~alkansulfonsäuren und deren neutrale Salze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1.
Aufgrund ihrer besonders günstigen Eigenschaften und. leich-• ten Zugänglichkeit sind dabei die Oxazaphosphorin-4-thioalkansulf.onsäuren und deren neutrale Salze der al'lgemeinen Formel I bevorzugt, in denen ζ 1 ist und dabei Y das Wasserstoffkation, das Ammonium-, Natrium- oder Kaliumkation, ein mit 1 bis 3 C,p-Alkylgruppen, ein mit 1 bis 3' 2-Hydrqxyethylgruppen oder ein mit· der Cyclohexylgruppe substituiertes Ammoniumkation und X die Ethylen-, 1.,3-Propylen- oder 1,2-Propylen-Gruppe ist.
Ganz besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, in denen alle Rr Wasserstoffatome darstellen. . .
Wegen ihrer besonders günstigen Eigenschaften und leichten Zugänglichkeit sind dabei besonders bevorzugt das Ammonium-, das Cyclohexylammonium-, das Natrium- und das Kalium-2-/2-(bis-(2-ehlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxaza=
phösphorin-4-yl7-thio-ethansulfonat.
Die erfindungsgemäßen Oxazaphosphorin-4-thio-älkansulfonsäuren und deren neutrale Salze der allgemeinen Formel I " werden erf indungsgeniäß wie in Patentanspruch 6 angegeben erhalten. Als geeignete Lösungsmittel kommen Wasser, Alkohole, insbesondere Niederalkanole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isobutänol, niedere Alkylketone wie insbesondere
311U23
— 2 —
Aceton, Dimethylformamid (DMF) oder ähnliche Lösungsmittel bzw. Gemische aus mehreren solcher Lösungsmittel in Betracht. Die Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von -3O0C und +400C durchgeführt, d.h. gegebenenfalls unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen. Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines sauren Katalysators wie einer anorganischen oder organischen Säure, wie insbesondere Trichloressigsäure oder einer Lewissäure wie AlCl5, ZnCl2 oder TiCl^ durchgeführt werden.
Das KationΎ®' eines Sulfonate gemäß Formel I kann gegen ein anderes Kation ausgetauscht werden, z.B. an einem entsprechend beladenen Ionenaustauscher. Dieser Austausch empfiehlt sich in solchen Fällen., wo ein Salz mit einem bestimmten Kation Y® sich schlecht nach dem Verfahren gemäß Anspruch 6 herstellen läßt. Das gewünschte Salz kann so aus einem anderen gut herstellbaren Salz mit hoher Ausbeute gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden durch übliche Aufarbeitungsverfahren für derartige Produkte, insbesondere durch Kristallisation, Fällung oder chromatographische Reinigung wie insbesondere an Sephadex isoliert. Die Struktursicherung erfolgt durch Schmelzpunkt, Dünnschichtchromatographie, Elementaranalyse oder IR- und NMR-Spektralanalyse.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsrnaterial verwendeten Verbindungen sind bekannt, können kristallin oder als Rohprodukt eingesetzt werden und lassen sich wie folgt in bekannter Weise synthetisieren:
4-Hydroxy-oxazaphosphorine werden durch Reduktion der 4-Hydroperoxy-Derivate erhalten (z.B. A. Takamizawa u.a.,
311U28
J. Amer. Chem. Soc. 95, 589 (1973))· 4-Alkoxy-oxazaphosphorin bilden sich unter saurer. Katalyse aus den Hydroxyderivaten in dem entsprechenden Alkohol. Die Thiole werden durch die Umsetzung des entsprechenden Natriumbromalkansulfonats mit Thioharnstoff zum Thiuroniumsalz und dessen Spaltung mit Ammoniak und Überführung in das gewünschte Salz des Mercaptoalkansulfonats gewonnen.
Von den erfindungsgemäßen Oxazaphosphorin-Derivaten lassen sich die racemischen eis- und trans-Isomere herstellen. Pharmakologisch zeigen die Isomere keine signifikanten Unterschiede.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen eine starke Antitumor-Wirksamke.lt. Sie zeichnen sich durch eine hohe Aktivität bei parenteraler und bei oraler Applikation sowie durch geringe allgemein toxische Erscheinungen aus. Sie besitzen in vivo eine hohe karzinotoxische Selektivität und in vitro eine hohe zytotoxische Spezifität.
Zur Feststellung der karzinotoxischen Wirkung wurden die Substanzen tierexperimentell an einer Reihe von Tumoren unterschiedlicher Chemoresistenz geprüft. Zur Auswertung wurden mit Hilfe der Prob it-Analyse aus d?r Beziehung zwischen den Logarithmen der Dosen und den Häufigkeiten geheilter und überlebender Versuchstiere die mittleren kurativ wirksamen Dosen (DC 50 /mg/k&7) bestimmt.. Als Vergleichssubstanz, welche den erfindungsgemäßen Produkten in der chemischen Konstitution nahesteht, diente die handelsübliche Verbindung Cyclophosphamid.
Im Falle der lymphatischen Leukämie- L5222 der Ratte (Stamm: BD IX) lag diese mittlere kurative Dosis - bei einmaliger intravenöser Applikation am 5. Tage nach Inokulation der Leukämie - für die erfindungsgemäßen Produkte ebenso wie für Cyclophosphamid bei 1,5 mg/kg.
311U28
Vl
T-
Beim chemosensitiven Yoshida-Aszites-Karzinosarkom (Linie AH 13) der Ratte (Stamm: Sprague-Dawley) lag diese DC 50 für die erfindungsgemäßen Produkte ebenso wie für die Vergleichssubstanz Cyclophosphamid bei 1 mg/kg.
In analoger Weise, wurde die toxische Wirkung geprüft, wobei aus der Beziehung der Logarithmen der Dosen und der Todeshäufigkeit die.mittlere letale Dosis (DL 50 /mg/kg7) bestimmt wurde.
Für die erfindungsgemäßen Produkte liegt diese DL 50 bei einmaliger intravenöser Applikation um 300 mg/kg. Die vergleichend bestimmte mittlere letale Dosis von Cyclophosphamid bei einmaliger intravenöser Gabe liegt bei 244 mg/kg. Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen demgemäß eine um rund 20 % geringere akute Toxizität bzw. bei gleicher kurativer Wirksamkeit eine entsprechend höhere therapeutische Breite.
Für die Untersuchung der zytotoxischen Spezifität in vitro.
7
wurden jeweils ca. 3 · 10 steril gewonnene Zellen des chemoresistenten Yoshida-Aszites-Karzinosarkoms (Linie AH13, Stamm ASTA) mit steigenden Konzentrationen der erfindungsgemäßen Produkte für zwei Stunden bei '370C inkubiert und nach mehrmaligem. Auswaschen in die Bauchhöhle unbehandelter Wirtstiere implantiert. Aus der Beziehung zwischen den Logarithmen der Konzentrationen und den Häufigkeiten sich entwickelnder Tumoren wurde mit Hilfe der Probit-Analyse die mittleren zytotoxischen Dosen (CE50 ßxg/xalj) bestimmt. Unter diesen Versuchsbedingungen liegt die CE50 der erfindungsgemäßen Produkte zwischen 3 und 5 >ig/ml.
Da Cyclophosphamid als zunächst inaktive Transportfοrm-Verbindung keine zytotoxische Aktivität aufweist, wurde in diesen Untersuchungen als Vergleichssubstanz der aktive
Primär-Metabolit ^Hydroxy-Cyclophosphamid eingesetzt,
der im Körper durch enzymatische Aktivierung, vorwiegend
in der Leber, gebildet wird. Für diese Vergleichssubstanz liegt die mittlere zytotoxische Konzentration gleichfalls bei 5jug/ml.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung
der vorliegenden Erfindung, ohne.sie hierauf zu beschränken.
311H28
Beispiel 1
Cyclohexylammonium-2-/2*-(Bis-(2-chlorethyl)-amino) -2--oxotetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl7-'thloethansulf onat
5,6 g (20 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid (d.h. 2-(Bis~(2-chlorethyl)-amino)-4-hydroxy-tetrahydro-2H-1,3,2-oxaza= phosphorin-2-oxid) und 4,8 g (20 mmol) Cyclohexylammonium-2-mercaptoethansulfonat wurden in 100 ml destilliertem ■Wasser gelöst, mit etwas Trichloressigsäure versetzt und 3 Tage bei 00C im Kühlschrank stehengelassen. Danach wurde das Lösungsmittel im Hochvakuum entfernt, der Rückstand in Aceton aufgenommen, erneut eingeengt, aus Aceton kristallisiert und Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 7,2'g (72% d.Th.), Fp.: 149 - 151°C Beispiel 2
Cyclohexylammonium-2-/2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxotetrahydro-2H-1,3»2-oxazaphosphorin-4-yl7-thioethanr>iilf onat
2,9 g (10 mmol) 2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-4-metho>cy-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid und 2,4 g ( 10 mmol) Cyclohexylammonium-2-mercaptoethansulfonat wurden zusammen mit etwasTrichloressigsäure in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 20 Std. bei -250C aufbewahrt. Nach weiterem 3-stündigem Stehen bei O0C wurde mit Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt, angerieben, das Kristallisat nach 20-stündigem Stehen bei O0C-abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 4,7 g (9496 d.Th.), Fp.: 145°C (Zers.) Umkristallisation aus Alkohol/Ether, Fp.: 149 - 1510C.
Beispiel 3
Cyclohexylammonium-2-/2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxotetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin~4-yl7-thioethansulfonat
1.4 g (5 nunol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 1,2 g (5 mmol) Cyclohexylammonii.un-2-mercaptoethansulfonat wurden zusammen mit einer Spur Trichloressigsäure in 25 ml Methanol gelöst und über Nacht bei -25°C im Kühlschrank stehengelassen. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf etwa 5 ml eingeengt, Ether bis zur beginnenden Trübung zugesetzt und angerieben. Das Kristallisat wurde nach 20-stündigem Stehen bei O0C abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,1 g (84# d.Th.), Fp.: 143 - 145°C Beispiel 4
Natrium-2-^/2- (Bis- (2-chlorethyl) -amino) -2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl7-thioethansulfonat '
2.5 g (5 mmol) Cyclohexylammonium-2-^2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo~tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl7-thio-ethansulfonat wurden in 25 ml sauerstofffreiem Wasser gelöst und über eine mit Natriumionen beladene Kationenaustauschersäule der Fa. Merck gegeben. DasEluat wurde über Stickstoff aufgefangen, gefriergetrocknet und der feste Rückstand über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,9 g (91% d.Th.), Fp.: 78 - 830C (Zers.), Rf-Wert: 0,61 (Laufmittel: Essigester/iso-Propanol/in Essigsäure (5:3:2)).
Beispiel 5 . .
Ammonium-2-/2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl7~thioethansulfonat
2,8 g (10 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 1,6 g'(10 mmol) Ammonium-2-mercaptoethansulfonat wurden zusammen mit einer katalytischen Menge Trichloressigsäure in 50 ml Wasser gelöst und 3 Tage bei 00C im Kühlschrank stehengelassen. Danach wurde das Wasser im Hochvakuum abdectilliert, der Rückstand zweimal in Aceton aufgenommen und im Vakuum eingeengt. Umkristallisation aus Aceton/Ether.
Ausbeute: 3,9 g (93% d.Th.), Fp.: 131.- 1330C
Beispiel 6
Ammonium-2-/2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-
2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl7-"thioethansulf onat
2»8 g (10 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 1,6 g (10 mmol) Ammonium-2-mercaptoethansulfonat wurden mit einer katalytischen Menge Trichloressigsüure in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 20 Stunden im Kühlschrank bei -25°C' aufbewahrt. Nach weiteren 5 Stunden bei O0C wurde mit Ether bis zur beginnenden Trübung versetzt und angerieben. Das Kristallisat wurde nach 1 Tag bei O0C abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus n-Propanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,2 g (77% d.Th.) der cis-Form, Fp.: 1320C. Beispiel 7
Natrium-3-/2"- (bis- (2-chlorethyl) -amino )-2-oxo-te trahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl7-thiopropansulfonat
5,4 g (20 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 5,2 g (20 mmol) Cyclohexylammonium-3-raercaptopropansulfonat wurden
„W'i.'i . 311H28
in 100 ml Wasser gelöst, mit etwes Trichloressigsäure versetzt und 1 Tag bei O0C stehengelassen. Danach v/urde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der konzentrierte Rückstand über eine mit Natriumionen beladene Kationenaustauschersäule gegeben, das Eluat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in trockenem Ethanol gelöst, filtriert und mit Ether gefällt.
Ausbeute: 5,5 g (63% d.Th.), Fp,: 75 - 79°C, Rf-Wert:- 0,64 (Laufmittel: Essigester/iso-Propanol)1n Essigsäure (5:3:2)).
Beispiel 8
. Natrium-2-/2"-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl7-thioethansulfonat
1,6 g (5 mmol) 2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-4-ethoxytetrahydro-2H-1,3»2-oxazaphosphorin-2-oxid und 0,8 g (5 mmol) Natrium-2-mercaptoethansulfonat in 10 ml Dimethyl= formamid wurden mit einer Spur Trichloressigsäure versetzt und über Nacht bei -250C aufbewahrt. Anschließend wurde zur Reaktionslösung 20 ml Ether gegeben. Der Rückstand wurde nach 20-stündigem Stehen bei O0C abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,5 g (71% d.Th.), Fp.: .145 - 1500C (Zers.), Rf-Wert: o,56.
Beispiel 9
2-/2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl7-thioethansulfonsäure
0,8 g (3>0 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid in 3 ml Wasser .wurden unter Eiswasserkühlung mit 420 mg (3,0 mmol)
311H28 - V5 - Kb
2-Mercaptoethansulfonsäure versetzt. Nach 1 Stunde wurde im Hochvakuum eingeengt und kristallisiert.
Ausbeute: 1,1 g (92% d.Th.), Fp.: 75 - 78°C. Beispiel 10
2-/"2-(BiS- (2-chlorethyl) -amino) -2-oxo-tetrahydro-2II-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl7-thioethansulfonsäure
2,0 g (4 mmol) Cyclohexylammonium- 2-/2"- (bis -(2- chlor ethyl )-amino ).-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3» 2-oxazaphosphorin~4-yl7-thioethansulfonat wurden in wenig V/asser gelöst und über eine mit Wasserstoffionen beladene Kationenauctauschersäule unter Kühlung auf 40C gegeben. Das Eluat. wurde anschließend gefriergetrocknet und aus !Dimethylformamid/ Chloroform umkristallisiert.
Ausbeute: 1,2 g (75% d.Th.), Fp.: 75 - 780C, Rf-Wert: 0,58 (Laufmittel: Essigester/iso-Propanol/in Essigsäure (5:3:2)),
Beispiel 11
Ammonium-2-/2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-T,3,2-oxazaphosphorin-4-yl7-thioethansulfonat
720 mg (1,8 mmol) 2-/2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxotetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl7-'thioethan= sulfonsäure wurden in wenig Wasser gelöst, mit Ammoniak neutralisiert und mit 4 ml Aceton versetzt. Die Reaktionslösung stand über Nacht bei -250C. Das Kristallisat wurde abgesaugt und aus Methanol/Aceton umkristallisicrt.
Ausbeute: 530 mg (71% d.Th.), Fp.: 133 - 134°C.
• · « «f * ■
.2.Vt-UOOJ ' * 311U23
- yr -
Beispiel 12
Lithium-2-/2"- (bis-( 2-chlorethyl) -amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3»2-oxazaphosphorin-4-yl7-thioethansulfonat
540 mg (2 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 300. mg (2 mmol) Lithium-2-mercaptοethansulfonat wurden zusammen mit einer Spur Trichloressigsäure in 7 ml Wasser gelöst und 20 Stunden bei 00C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Aceton aufgenommen und filtriert. Anschließend wurde die Lösung eingeengt, der Rückstand in Ethanol gelöst, eingeengt, erneut in Ethanol aufgenommen, mit Ether gefällt und die Fällung·abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 500 mg (61# d.Th.), Rf-Wert: 0,56 (Laufmittel: Essigester/iso-Propanol/in Essigsäure (5:3:2)).
Beispiel 13 · ·
Magnesium-di-2-/'2-(bis-(2-chlorethyl)-amino )-2-oxo-tetra= hydro-2H-1,3»2-oxazaphosphorin-4-yl7-thioethansulfonat
1,-4 g (5 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 750 mg (2,5 mmol) Magnesium-di-2-mercaptoethansulfonat wurden zusammen mit etwasTrichloressigsäure in 15 ml Wasser gelöst und nach 3 Tagen bei O0C im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst, eingeengt, erneut in Ethanol aufgenommen, mit Ether gefällt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,3 g (63% d.Th.), Fp.: 110 - 1150C (Zers.), Rf-Wert: 0,56.
311H23 -
Beispiel 14
CalciiJin-di-2-^- (bis- (2-chlorethyl) -amino)-2-oxo-tetra= hydro.-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl7-thioethansulf onat
1*4- g (5 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 800 mg (2,5 mmol) Calcium-di-^-mercaptoethansulfonat wurden zusammen mit etwas Trichloressigsäure in 15 ml Wasser gelöst, nach 3 Tagen bei 00C im Vakuum eingeengt, zv/eimal mit Ethanol versetzt, eingeengt,"in'Ethanol gelöst und mit Ethör gefällt, abgesaugt, gewaschen und Getrocknet.
Ausbeute: 1,3 g (62% d.Th.), Fp.: 110 - 1150C (Zerü.), ■
Rf-Wert: 0,56. ■
Beispiel 15
Cyclohexylammonium-2-/2"- (bis- (2-chlorethyl) -amino) -G-methyl-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl7-thioethansulfonat
1»45 g (5 mmol) 2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-4-hydroxy-6~ methyl-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphoriri-2-oxid und 1,2 g (5 mmol) Cyclohexylammonium-2-mercaptoethansiilfonat wurden in 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gelör.t, mit Trichlor-essißsüure angesäuert und 20 Stunden bei O0C stehende! ar.scn. Anschließend wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum schonend eingeengt, der Rückstand zweimal in Aceton aufgenommen und eingeengt. Nun wurde der Rückstand in Aceton gelöst, mit Ether gefällt, mit Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,4 g (56% d.Th.), Fp.: 120 - 125°C (Zers.), Rf-Wert: 0,61.
:·:": : 311H28
Beispiel 16
Natrium-3-/2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl7-"fcni°-2-methyl-propansulfo= nat
277 mg (1 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 192 mg (1 mmol) Natrium-3-mercapto-2-methyl-propansulfonat wurden in 4 ml Wasser gelöst, mit einer Spur Trichloressigsäure versetzt und 20 Stunden bei O0C stehengelassen. Nach dem Einengen im Vakuum wurde der Rückstand zweimal in trockenem Ethanol gelöst und wieder eingeengt und in Alkohol/Ether gefällt.
Ausbeute: 420 mg (86% d.Th.)* Rf-Wert: 0,61. Beispiel 17
Natrium-6-/2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl7-thiohexansulfonat
277 mg (1 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 220 mg (1 mmol) Natrium-6-mercaptohexansulfonat wurden zusammen mit einer Spur Trichloressigsäure in 4 ml Wasser gelöst und 20 Stunden bei 00C stehengelassen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung im Vakuum schonend eingeengt, der Rückstand zweimal in trockenem Ethanol gelöst und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Alkohol aufgenommen und mit Ether gefällt.
Ausbeute: 350 mg (70# d.Th.), Rf-Wert: 0,58.
: : 311H28
Beispiel 18
Cyclohexylammonium-^-/^- (2-chlorethyl) -2- (2- chlorethyl-amino )-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4~yl7-thioethansulfonat
277 mg (1 mmol) 3-(2-Chlorethyl)-2-(2-chlorethylamino)-hydroxy-tetrahydro-2H-1,3f2-oxazaphosphorin-2-oxid und 240 mg (1 mmol) Cyclohexylammonium-2-mercaptoethansulfonat wurden in 4 ml Wasser gelöst, mit einer Spur Trichloressigsäure versetzt und 20 Stunden bei O0C aufbewahrt. Die im Vakuum eingeengte Reaktionslösung wurde zweimal in Ethanol gelöst und wieder eingeengt. Anschließend wurde in Ethanol aufgenommen und mit Ether gefällt.
Ausbeute: 340 mg (68% d.Th.), Fp.: 115 - 1200C (Zers.), Rf-Wert: 0,56.
Beispiel 19
Cyclohexylammonium-Z-£ß-(2-chlorethyl)-2-(bis-(2~chlor-
ethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1 1 3 > 2-oxazaphosphorin-4-yl7-thioethansulfonat
340. mg (1 mmol)'3--(2-Chlorethyl)-2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-4-hydroxy-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2~ oxid und 240 mg (1 mmol) Cyclohexylammonium-2-mercapto=: ethansulfonat in 2 ml Dimethylformamid wurden mit einer Spur Trichloressigsäure versetzt und 2 Tage bei -250C aufbewahrt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit ■der 20-fächen Menge Ether gefällt. Der Rückstand wurde gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 400 mg (71% d.Th.), Fp.: 102 - 1070C (Zers.), Rf-Wert 0,63.
Entsprechend den vorstehenden Beispielen wurden noch die folgenden Verbindungen hergestellt:
311Η28
1Λ
CVI
•
W 		«> J-
VO 		4) η VO O ON.
UN 		• W Ü I CVJ
f.« • U ο" Ν • U ο' ο" O . CM
a O 4) 4) st ΓΛ
fcd ISl O N Κ\ CVJ
*-* O W CVj τ—
·° υ O KN O CM ©?* W
O 		ί W
ο 0 (M O W. '(Μ CVJ (M
■ä ΙΛ H UN Φ^(Μ O CVJ til
CM ON KN I (N '"(M CM
W 		O O
H
p T H ei ° O O CM
W 		O (M (M
N 4> 1 I H I JCN I O S CVJ
Il W 		S
H fc
β> ο 		H
CM 		ITv
ON 		O W O I Ο— "Ά (M
H O Hi O I W
W ft W CM A
CM M ο
W O
■
O
1		 1CM
CVJ
W 		Φ
W 		W W
"j. ■" + O
■		 O CM
φ§ W H CM
Ö 		H W
S« O (M O O
1
(M !U .
O 		(M
B '(M M
W 1CVl W D- O
CVJ (M KN W 1-C (M H
W W M
O 		M 1-C ο O
O O ο
I
(M
W 		CM (Vl (Μ
O O W M
O 		CO
H H O CVl 1CM (M CVl
O O δ tu CM W
ο CVl 1-C W ο
■
W ο O '(M
KN O^ O
I
H 		1CM • UJ
KN. O W O
[ΐί
O 		CvJ
fcd 		I O H
OJ O SrT^ (M O
O W O
CM O
W CVI VO
CM CVJ CVJ O W ITv CVJ
W (M I
CVl 		O CVl
CJ O W H
(M 1CVJ O O
λ
γ*4 O b O
Pi I
,-I 		J- .
O ο (M
H
4> 		CVJ
•rl . ,_!
P, C.
W »5 		(M CVJ
41
3eisT)iel
Nr. 		R1 R2 r3 Y . ' Schmelznimkt bzw.
Rf-Ve rt'O
29 Cl-CHg-CHg Cl-CKg-CHg H © θ 0,62
30 Cl-CHg-CHg 'Cl-CKg-CHg H ■0,61
Jl \ .
'Laxifmitteli Essigester/iso-Propanol/in Essigsäure (5:3:2)

Claims (8)

  1. Patentansprüche
    K 1, Oxazaphosp.horin-4-thio-alkansulf onsäuren und deren neutrale"Salze der allgemeinen Formel I
    S-X-SO, .R/
    .H
    -ff·
    ' I
    worin
    R.J, R2 und R,, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-^1ι1ογ6ϊ1γ/1 oder 2-Methansulfonyloxyethyl darstellen und daboi mindestens zwei dieser Reste 2-Chlorethyl und/oder
    2-Methansulfonyloxyethyl sind, R^ Wasserstoff oder Methyl ist,
    X ein gerad- oder verzweigtkettiges Cp^-Alkylen ist
    Y® das Wasserstoffkation, ein Alkali- oder Erdalkalikation, das Ammonium-, Guanidinium- oder Morpholiniumkation oder ein mit 1-3 C1<_2-Alkylgruppen, ein mit 1 bis 3 2-Hydroxyethylgruppen oder der Cyclohexylβπippc substituiertes Ammoniumkation.ist, Υφ das Ethylendi-
    ammoniumkation H^N-CH-CHp-NH^ oder das Piperazoniunikation ist und ζ 1 ist, wenn Y® ein einbasisches Kation ist, oder 2 ist, wenn Y® ein zweibasisches Kation oder das Kation einer Verbindung mit zwei einbasischen Kationen ist.
  2. 2. Ammonium-2-/2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetra~
    • hydro-2H-1,3, 2-oxazaphosphorin-4-y].7- thioethansulfonat.
  3. 3. Cyclohexylammonium-2-i/12-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3» 2-oxazaphosphorin-4-yl7-thio=
  4. 4. Natrium-2-/2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3f 2-oxazaphosphorin-4-yl7-"fchi°ethansulfonat.
  5. 5. Kalium-2-/2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1 ,3,2-oxazaphosphorin-4-yl7-thioethansulfonat.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Oxazaphosphorin-4-thioalkansulfonsäuren und deren neutrale Salze gemäß einem. oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Hydroxy- oder 4-C1-^-AIkOXy-OXaZa- ■ phosphorin der allgemeinen Formel II
    R2- pT W*h
    °' ο-ΐχ
    R4
    worin R^ , R2* R^ vnä- R4 d^-e gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Z Wasserstoff oder C1-^-Alkyl ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    in
    worin X und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt und, falls Y Wasserstoff ist, die erhaltene Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsäure mit einer der der anderen Bedeutung von Υφ entsprechenden Base neutralisiert.
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Kation Υφ eines Oxazaphosphorin-4-thioalkansulfonats an einem Ionenaustauscher gegen ein anderes Kation Y austauscht.
  8. 8. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Patentansprüchen 1 bis 5 neben üblichen physiologisch verträglichen Trägerstoffen .und/oder Verdünnungsmitteln.
DE19813111428 1981-03-24 1981-03-24 Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen Granted DE3111428A1 (de)

Priority Applications (35)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813111428 DE3111428A1 (de) 1981-03-24 1981-03-24 Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
CH1390/82A CH648852A5 (de) 1981-03-24 1982-03-08 Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate.
IE531/82A IE53054B1 (en) 1981-03-24 1982-03-09 Perhydro oxazaphosphorin-4-thioalkanesulphonic acid, neutral salts thereof, processes for the production thereof and pharmaceutical preparations containing them
ZA821637A ZA821637B (en) 1981-03-24 1982-03-11 Oxazaphosphorin-4-thio-alkanesulfonic acids, neutral salts thereof, processes for the production thereof and pharmaceutical preparations containing them
GB8207375A GB2095256B (en) 1981-03-24 1982-03-12 Oxazaphosphorin-4-thio-alkanesulphonic acids
AU81344/82A AU544493B2 (en) 1981-03-24 1982-03-12 Oxazaphosphorin-4-thio-alkane sulphonic acids
IL65255A IL65255A (en) 1981-03-24 1982-03-15 Oxazaphosphorin-4-thio-alkanesulphonic acids and neutral salts thereof,their production and pharmaceutical compositions containing them
AT0106382A AT381317B (de) 1981-03-24 1982-03-17 Verfahren zur herstellung neuer oxazaphosphorin-4-thioalkansulfonsaeuren und ihrer neutralen salze
GR67621A GR75533B (de) 1981-03-24 1982-03-17
RO106989A RO84661B (ro) 1981-03-24 1982-03-22 Procedeu pentru prepararea acidului oxazafosforin/4-tioalcan-sulfonic sau a sarurilor neutre ale acestuia
YU00615/82A YU61582A (en) 1981-03-24 1982-03-22 Process for obtaining oxazaphospho-4-thioalkane sulphonic acids
FR8204823A FR2502626B1 (fr) 1981-03-24 1982-03-22 Acides oxazaphosphorin-4-thio-alcanesulfoniques, leurs sels neutres, procede pour leur preparation et preparations pharmaceutiques qui les contiennent
SE8201807A SE452159B (sv) 1981-03-24 1982-03-22 Oxazafosforin-4-tio-alkansulfonsyror, deras neutrala salter, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar
HU82879A HU186915B (en) 1981-03-24 1982-03-23 Process for preparing new oxazaphpsphorine-4-thio-alkane-sulphonic acid derivatives and neutral salts thereof
MX729082A MX154680A (es) 1981-03-24 1982-03-23 Procedimiento para la preparacion de acidos oxazafosforin-4-tio-alcansulfonicos y sus sales neutras
DK129882A DK171843B1 (da) 1981-03-24 1982-03-23 Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxazaphosphorin-4-thioalkansulfonsyrer og neutrale salte deraf
EG82156A EG15703A (en) 1981-03-24 1982-03-23 Process for preparing of new oxaphosphonic-4-thio-alkanesulphonic acid and the neutral salts thereof
ES510677A ES8303440A1 (es) 1981-03-24 1982-03-23 "procedimiento para la preparacion de acidos oxazafosforin-4-tio-alcansulfonicos".
PT74641A PT74641B (de) 1981-03-24 1982-03-23 Verfahren zur herstellung neuer oxazaphosphorin-4-thioalkansulfonsaeuren und ihrer neutralen salze
NO820957A NO163692C (no) 1981-03-24 1982-03-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksazafosforin-4-tio-alkansulfonsyrer og salter derav.
JP57044779A JPS57169496A (en) 1981-03-24 1982-03-23 Oxazaphosphorine-4-thio-alkane sulfonic acid compound
BE2/59642A BE892589A (fr) 1981-03-24 1982-03-23 Acides oxazaphosphorin-4-thio-alcanesulfoniques, leurs sels neutres, procede pour leur preparation et preparations pharmaceutiques qui les contiennent
FI821021A FI69849C (fi) 1981-03-24 1982-03-23 Foerfarande foer framstaellning av nya oxazafosforin-4-tio-alkansulfonsyror och deras neutrala salter
SU823414100A SU1318167A3 (ru) 1981-03-24 1982-03-23 Способ получени оксазафосфорино-4-тиоалкансульфокислоты или ее нейтральных солей
DD82238374A DD201799A5 (de) 1981-03-24 1982-03-23 Verfahren zur herstellung von oxazaphosphorin-4-thioalkansulfonsaeuren und ihrer neutralen salze
IT20351/82A IT1150499B (it) 1981-03-24 1982-03-23 Acidi ossazafosforin-4-tio-alcansolfonici,loro sali neutri,procedimento per la loro preparazione e preparati farmaceutici che li contengono
CA000399098A CA1194479A (en) 1981-03-24 1982-03-23 Oxazaphosphorin-4-thio-alkane sulfonic acids, neutral salts thereof, process for producing the same, and pharmacological preparations containing the same
BG055941A BG38489A3 (en) 1981-03-24 1982-03-24 Method for preparing oxazophosphorine- 6, 4- thiolcalsulphonic acids and their neutral salts
NL8201227A NL192741C (nl) 1981-03-24 1982-03-24 Oxazafosforin-4-thioalkaanzuurverbindingen en farmaceutisch preparaat met antineoplastische eigenschappen.
LU84032A LU84032A1 (de) 1981-03-24 1982-03-24 Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren ihre neutralen salze verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate
DE19823220432 DE3220432A1 (de) 1981-03-24 1982-05-29 Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeure, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate
DE19823220672 DE3220672A1 (de) 1981-03-24 1982-06-02 Cis-oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate
PL1982235606A PL129426B1 (en) 1981-03-24 1982-08-24 Process for preparing novel oxazaphosphorin-4-thioalkanosulfonic acids and their neutral salts
US06/683,374 US4623742A (en) 1981-03-24 1984-12-19 Oxazaphosphorin-4-thio-alkanesulphonic acids, and neutral salts thereof
US07/149,954 US4929607A (en) 1981-03-24 1988-02-02 oxazaphosphorin-4-thio alkanesulphonic acids, neutral salts thereof and method to treat cancer diseases and to produce immunosuppression

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813111428 DE3111428A1 (de) 1981-03-24 1981-03-24 Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3111428A1 true DE3111428A1 (de) 1982-10-07
DE3111428C2 DE3111428C2 (de) 1990-06-13

Family

ID=6128090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19813111428 Granted DE3111428A1 (de) 1981-03-24 1981-03-24 Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4623742A (de)
JP (1) JPS57169496A (de)
AT (1) AT381317B (de)
AU (1) AU544493B2 (de)
BE (1) BE892589A (de)
BG (1) BG38489A3 (de)
CA (1) CA1194479A (de)
CH (1) CH648852A5 (de)
DD (1) DD201799A5 (de)
DE (1) DE3111428A1 (de)
DK (1) DK171843B1 (de)
EG (1) EG15703A (de)
ES (1) ES8303440A1 (de)
FI (1) FI69849C (de)
FR (1) FR2502626B1 (de)
GB (1) GB2095256B (de)
GR (1) GR75533B (de)
HU (1) HU186915B (de)
IE (1) IE53054B1 (de)
IL (1) IL65255A (de)
IT (1) IT1150499B (de)
LU (1) LU84032A1 (de)
NL (1) NL192741C (de)
NO (1) NO163692C (de)
PL (1) PL129426B1 (de)
PT (1) PT74641B (de)
RO (1) RO84661B (de)
SE (1) SE452159B (de)
SU (1) SU1318167A3 (de)
YU (1) YU61582A (de)
ZA (1) ZA821637B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4716242A (en) * 1984-03-01 1987-12-29 Asta-Werke Aktiengesellschaft Chemische Fabrik Salts of oxazaphosphorine derivatives
AT385037B (de) * 1984-04-27 1988-02-10 Asta Werke Ag Chem Fab Verfahren zur herstellung von in 4-stellung substituierten oxazaphosphorin-derivaten

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3111428A1 (de) 1981-03-24 1982-10-07 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0083439B1 (de) * 1981-12-31 1989-07-26 ASTA Pharma AG 4-Sulfido-oxazaphosphorine und deren Verwendung bei der Krebsbekämpfung und zur Immunsuppression
DE3569737D1 (en) * 1984-03-01 1989-06-01 Asta Pharma Ag Salts of oxazaphosphorine derivatives
FR2567129B1 (fr) * 1984-07-06 1986-12-05 Adir Nouveaux derives de l'oxaazaphosphorine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5204335A (en) * 1986-10-31 1993-04-20 Asta Pharma Aktiengesellschaft Ifosfamide lyophilisate and process for its preparation
EP0334083B1 (de) * 1988-03-19 1991-07-24 ASTA Pharma Aktiengesellschaft Ifosfamid-Mesna-Lyophilisat und Verfahren zu dessen Herstellung
US5190929A (en) * 1988-05-25 1993-03-02 Research Corporation Technologies, Inc. Cyclophosphamide analogs useful as anti-tumor agents
RO113611B1 (ro) * 1990-08-03 1998-09-30 Asta Pharma Ag Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere
US5661188A (en) * 1995-06-07 1997-08-26 Medical Research Foundation and Infrastructure Development for Health Services--Nahariya Hospital Branch Therapeutic uses for sodium 2-mercaptoethanesulphonate (mesna)
US20080223826A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Stephen Mazur Reagent Delivery using a Membrane-Mediated Process
FR2968662B1 (fr) 2010-12-10 2013-11-22 Roussy Inst Gustave Nouveaux derives d'oxazaphosphorines pre-activees, utilisation et methode de preparation
GB2626789A (en) * 2023-02-03 2024-08-07 Exactmer Ltd Deprotection processes and cation scavengers for use in the same

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2201675A1 (de) * 1972-01-14 1973-07-19 Asta Werke Ag Chem Fab Alkylsulfonsaeureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate
DE2107936B2 (de) * 1971-02-19 1977-10-20 Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Alkylsulfonsaeureester von 2-oxo- 1,3,2-oxazaphosphorinanen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE1645921B2 (de) * 1966-07-11 1978-02-09 Asta- Werke AG Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld 2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
CH602777A5 (de) * 1974-11-20 1978-07-31 Shionogi & Co

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54157580A (en) 1978-05-29 1979-12-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Optically active oxazaphosphorine derivative
JPS5826919B2 (ja) 1978-11-07 1983-06-06 大塚製薬株式会社 シクロ↓−１，３，２↓−オキサアザホスホル誘導体の製造法
JPS55154984A (en) * 1979-05-24 1980-12-02 Shionogi & Co Ltd Novel 4-substituted-2h-1,3,2-oxaazaphospholine-2-oxide derivative
DE3220672A1 (de) 1981-03-24 1983-12-08 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Cis-oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate
DE3111428A1 (de) 1981-03-24 1982-10-07 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3220432A1 (de) 1981-03-24 1983-12-01 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeure, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1645921B2 (de) * 1966-07-11 1978-02-09 Asta- Werke AG Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld 2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2107936B2 (de) * 1971-02-19 1977-10-20 Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Alkylsulfonsaeureester von 2-oxo- 1,3,2-oxazaphosphorinanen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2201675A1 (de) * 1972-01-14 1973-07-19 Asta Werke Ag Chem Fab Alkylsulfonsaeureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate
CH602777A5 (de) * 1974-11-20 1978-07-31 Shionogi & Co

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C.A. 94, 197 k, 1981 *
C.A. 94, 218 t, 1981 *
C.A. 94, 24804 g, 1981 *
DE-Z: Arzneimittel-Forschung, 29,4, 1979, S. 659 bis 661 *
Tetrahedron Letters 1979, (10), S.883-886 *
US-Z: Chemical Abstracts, 91,19, 1979, 151209e *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4716242A (en) * 1984-03-01 1987-12-29 Asta-Werke Aktiengesellschaft Chemische Fabrik Salts of oxazaphosphorine derivatives
AT385037B (de) * 1984-04-27 1988-02-10 Asta Werke Ag Chem Fab Verfahren zur herstellung von in 4-stellung substituierten oxazaphosphorin-derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
FI69849C (fi) 1986-05-26
HU186915B (en) 1985-10-28
ES510677A0 (es) 1983-02-01
FI821021L (fi) 1982-09-25
ZA821637B (en) 1983-02-23
ATA106382A (de) 1986-02-15
PT74641A (de) 1982-04-01
BE892589A (fr) 1982-07-16
IE820531L (en) 1982-09-24
ES8303440A1 (es) 1983-02-01
NO820957L (no) 1982-09-27
SE8201807L (sv) 1982-09-25
EG15703A (en) 1986-06-30
PT74641B (de) 1983-10-20
PL235606A1 (de) 1982-11-08
IT1150499B (it) 1986-12-10
SU1318167A3 (ru) 1987-06-15
AU544493B2 (en) 1985-05-30
FR2502626A1 (fr) 1982-10-01
RO84661A (ro) 1984-10-31
FR2502626B1 (fr) 1986-01-03
JPS57169496A (en) 1982-10-19
BG38489A3 (en) 1985-12-16
NO163692B (no) 1990-03-26
FI821021A0 (fi) 1982-03-23
JPH0240680B2 (de) 1990-09-12
CH648852A5 (de) 1985-04-15
US4623742A (en) 1986-11-18
NL192741B (nl) 1997-09-01
SE452159B (sv) 1987-11-16
LU84032A1 (de) 1982-07-08
NO163692C (no) 1990-07-04
AT381317B (de) 1986-09-25
IT8220351A0 (it) 1982-03-23
DK171843B1 (da) 1997-06-30
CA1194479A (en) 1985-10-01
YU61582A (en) 1985-03-20
US4929607A (en) 1990-05-29
GB2095256B (en) 1984-08-22
GB2095256A (en) 1982-09-29
IL65255A0 (en) 1982-05-31
AU8134482A (en) 1982-09-30
DE3111428C2 (de) 1990-06-13
DD201799A5 (de) 1983-08-10
NL8201227A (nl) 1982-10-18
PL129426B1 (en) 1984-05-31
FI69849B (fi) 1985-12-31
DK129882A (da) 1982-09-25
RO84661B (ro) 1984-11-30
IE53054B1 (en) 1988-05-25
GR75533B (de) 1984-07-27
IL65255A (en) 1986-03-31
NL192741C (nl) 1998-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2366070C2 (de)
DE3111428A1 (de) Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
CH676716A5 (de)
DD203052A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxy-methyl)-guanin, dessen salzen und bestimmten benzylderivaten desselben
DE2924681A1 (de) Phenylpiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2454632A1 (de) Neue 5(6)-substituierte benzimidazol- 2-carbamate und ihre herstellung
DE3889063T2 (de) Dischwefel-Analoge von LL-E33288 Antitumor-Verbindungen.
DE3425812A1 (de) Neue 1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmakologische zubereitungen, insbesondere zur behandlung von knochentumoren
DE2854308A1 (de) Anticholinergische substanzen mit antisekretorischer wirkung, ihre herstellung und verwendung
DE3413489A1 (de) Mitomycin c-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende, pharmazeutische mittel
EP0072531A1 (de) Neue Cyclophosphamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2709497C2 (de) Nitrosoharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2365719A1 (de) Arabinofuranosyl-6-azacytosine und verfahren zu ihrer herstellung
EP0158057B1 (de) Neue Salze von Oxazaphosphorin-Derivaten
DE2059429A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Nucleosiddiphosphatestern
EP0521353B1 (de) Arzneimittel mit antineoplastischer Wirkung enthaltend als Wirkstoff Octadecyl-[2-(N-methylpiperidino)-ethyl]-phosphat und Verfahren zu dessen Herstellung
DE3505576A1 (de) Vorwirkstoffe entzuendungshemmender oxicame und solche vorwirkstoffe enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP1521761B1 (de) Cdg-therapie mit mannose
DE3220672A1 (de) Cis-oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate
EP1077950B1 (de) Neue diphenyl-substituierte 6-ring heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
CH649303A5 (de) 5-niedrigalkyl-2&#39;-desoxyuridin-5&#39;-monophosphate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende antivirale mittel.
DE1670539C3 (de) Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung
EP0148742B1 (de) 2-(2-Thienyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE3220432A1 (de) Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeure, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate
EP0594999A1 (de) Phospholipidderivate, die höhere Elemente der V. Hauptgruppe enthalten

Legal Events

Date Code Title Description
OM8 Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law
AG Has addition no.

Ref country code: DE

Ref document number: 3220432

Format of ref document f/p: P

AG Has addition no.

Ref country code: DE

Ref document number: 3220672

Format of ref document f/p: P

8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: ASTA PHARMA AG, 6000 FRANKFURT, DE

8110 Request for examination paragraph 44
8176 Proceedings suspended because of application no:

Ref document number: 3220672

Country of ref document: DE

Format of ref document f/p: P

Q176 The application caused the suspense of an application

Ref document number: 3220672

Country of ref document: DE

AG Has addition no.

Ref country code: DE

Ref document number: 3220672

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: ASTA MEDICA AG, 6000 FRANKFURT, DE

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: ASTA MEDICA AG, O-8020 DRESDEN, DE