DE3050131T1 - Improvements to methods for preparing galenical preparation with delayed action and programmed release and galenical preparations for drugs obtained thereby - Google Patents

Improvements to methods for preparing galenical preparation with delayed action and programmed release and galenical preparations for drugs obtained thereby

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DE3050131T1 DE803050131T DE3050131T DE3050131T1 DE 3050131 T1 DE3050131 T1 DE 3050131T1 DE 803050131 T DE803050131 T DE 803050131T DE 3050131 T DE3050131 T DE 3050131T DE 3050131 T1 DE3050131 T1 DE 3050131T1
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Description

Die Erfindung betrifft Verbesserungen bei Herstellungsverfahren von verschiedenen galenischen Formen mit verzögerter Wirkung und insbesondere bei Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Granulaten und Analogen davon mit verzögerter Wirkung und programmierter Freisetzung.
In letzter Zeit sind bei der Herstellung von peroralen Verabreichungsformen von Arzneimitteln hinsichtlich einer; ~ besseren Kontrolle der Kinetik der Freisetzung des Arz- .].. neimittels sehr große Fortschritte erzielt worden. So sinä---Uberzugsmittel, Retentionsmittel in inerten Matrizen, Mit- -J tel zur Diffusion oder kontrollierten Dialyse von Arzneimitteln entwickelt worden oder es ist auf eine Kombination.;.· von mehreren dieser Mittel zurückgegriffen worden, um, ausgehend von der gleichen pharmazeutischen Form, eine Modifizierung der Absorption oder der Eliminierung der Arzneimittel zu gewährleisten, um ihre Wirkungszeit zu verlängern, wie es beispielsweise bei der Anwesenheit von viskositätserhöhenden Mitteln in der gleichen galenischen Form der Fall ist, die den Auflösungsprozeß mit Wirkstoffen mit gut bestimmter Körnung verzögern. Die bei der Herstellung von oralen Verabreichungsformen mit verzögerter Wirkung eingeführten Verbesserungen äußern sich hauptsächlich in folgendem:
einer Aufteilung der Gesamtdosis in der gleichen Arzneimitteleinheit (Kapsel, Tablette, Körnchen) in mehrere kleine Dosen, die mit geeigneten Exzipientien beschichtet sind, welche dem Organismus zur gewünschten Zeit zur Verfügung gestellt werden;
der Retention des Arzneimittels in einer Sorte einer sehr langsam aufsplitterbaren inerten Matrize in einer Form, die den Inhalt allmählich nach der vorbestimmten Kinetik diffundieren läßt;
der Fixierung der Arzneimittel an mehrere Hilfsmittel, so daß unlösliche Komplexe erhalten werden, aus denen die Arzneimittel langsam eluiert und nach der vorbestimmten Kinetik dem Organismus zugeführt werden. :' . :
Die verschiedenen Überzüge und Überzugsfilme hängen naturgemäß von den physiologischen Faktoren (enzymatische Aktiyi-'. tat, pH etc.) ab, die in dem gastrointestinalen Trakt vor-"'. liegen: diese Faktoren (und insbesondere der pH-Wert) variieren nicht nur innerhalb des Gastrointestinaltrakts, sonder-a auch von einer Person zu der anderen. Die Möglichkeit der"
Kontrolle der Freisetzung des Wirkprinzips während des :
Durchlaufs des Arzneimittels in dem Gastrointestinaltrakt setzt an erster Stelle voraus, daß es möglich ist, die Löslichkeit des Arzneimittels zu jedem Moment dieses Durchlaufs zu kontrollieren. Die Löslichkeit der meisten Arzneimittel (wenn nicht aller) variiert jedoch genau als Funktion des pH-Werts. Zur Überwindung dieses Nachteils ist schon die Zugabe einer Substanz (sauer oder alkalisch), welche den pH-Wert des Mediums in dem gewünschten Sinn modifiziert, zu dem Wirkprinzip empfohlen worden..
Die Ergebnisse sind ausgenommen im Falle von Granulaten, die durch hohe Kompression erhalten worden sind (vgl. insbesondere die FR- PS «en 78 36084, 79 08180, 79 08181 und 79 30041 der Anmelder), nicht vollständig zufriedenstellend gewesen.
• — 5*-
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, das Herstellungsverfahren von oralen Verabreichungsformen von Arzneimitteln mit verlängerter Wirkung und programmierbarer Kinetik weiter zu verbessern, so daß diese mit hohem Druck hergestellt werden können und damit die Kosten dieser extrem weit verbreiteten galenischen Formen weiter verringert werden können.
Bislang ist die Zugabe von Aufbringungslösungen von Exzipientien und von Überzugsmitteln aus Polyvinylpyrrolidon, Gum-» milack, Wachsen, Sirups etc. ... angewendet worden, um Pellets oder Tabletten von Zucker oder Pellets und/oder Tablett en,des; Wirkprinzips zu befeuchten, um das Daranhaften von nachfol- ; genden Schichten der Wirkkomponente zu bewirken. Die von den Anmeldern in Betracht gezogene Aufgabe wird nun genau-" durch die Modifizierung dieser Aufbringungslösungen gelöst."
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von galenischen Formen mit verzögerter Wirkung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Lösungen zur Aufbringung der Exzipientien, der Überzüge und der Wirkbestandteile auf einen gewünschten pH-Wert einstellt.
Diese Einstellung des pH-Werts der Aufbringungslösungen hat den Effekt, daß der pH-Wert der Umgebung innerhalb des Pellets, der Tablette oder dergleichen gleichförmiger modifiziert wird, im Gegensatz zu der feindlichen Umgebung, · die außerhalb des Pellets, der Tablette oder dergleichen vorliegt.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Aufbringungslösungen mittels organischer und/oder anorganischer Basen und/oder basischer Salze auf einen alkalischen pH-Wert eingestellt.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Aufbringungslösungen mittels organischer Säuren und/oder saurer Salze auf einen sauren pH-Wert eingestellt.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, neue galenische Formen zur Verfügung zu stellen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten worden sind.
Die erhaltenen Ergebnisse sind sowohl vom Gesichtspunkt der. Löslichkeit als auch vom Gesichtspunkt der Kinetik der Freisetzung des Wirkstoffs, die miteinander verknüpft sirrE^ aufsehenerregend. -
Die folgende Beschrei lung betrifft Beispiele für die Her-: stellung der neuen galenischen Form, Vergleichstests der Löslichkeiten sowie klinische Tests der Bestimmung der Spiegel der Arzneimittel im Blut.
Es ist jedoch zu berücksichtigen, daß diese Beispiele und klinischen Tests lediglich zur Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens und Produkts gegeben werden und daß sie in keiner Weise eine Einschränkung darstellen.
A) Herstellungsbeispiele
1. Herstellung eines Indomethacin-Granulats
1 kg Indomethacin, 1 kg Natriumeitrat und 0,050 kg Talk werden innig miteinander vermischt. Dieses Gemisch wird fein gemahlen und dann mittels einer erfindungsgemäßen Aufbringungslösung, bestehend aus Saccharose (5096) und Natriumeitrat (20%), auf Körnchen mit einem Durchmesser
von etwa 0,4 mm (0,5 kg) aufgebracht. Es wird getrocknet und gesiebt, um die zu kleinen oder zu großen Körnchen zu entfernen, und mittels einer Isopropanollösung, die 20% Polyvinylpyrrolidon und 33% Gummilack enthält, beschichtet.
2. Herstellung von Dipvrldamol-Granulat
Es wird in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 verfahren, mit der Ausnahme, daß das Dipyridamol mit Zitronensäure vermischt wird und daß die Aufbringungslösung neben der Saccharose (50%) 20% Zitronensäure enthält.
B) Auflösungstests
Die einzige beigefügte Figur zeigt die Auflösung von Indo^ methacin. Die Kurven a, b und c sind die Kurven von handelsüblichem Indomethacin ("Indocid" von Merck, Sharp und Dohme), während die Kurven d und f die Auflösungen der erfindungsgemäßen galenischen Form zeigen. Die Kurve a zeigt die Auflösung als Funktion der Zeit bei einem pH-Wert von an, die Kurve b zeigt die Auflösung bei einem pH-Wert von an und die Kurve c zeigt die Auflösung bei einem pH-Wert von 1,5 von handelsüblichem Indomethacin an. Dieses Ausmaß der Auflösung ist heterogen und hängt vom pH-Wert des Mediums ab. Das Verhalten bei der erfindungsgemäßen galenischen Form ist ganz unterschiedlich. Die Auflösung ist gleichförmig und vom pH-Wert unabhängig: die drei Kurven d (pH 1,5), e (pH 3) und f (pH 6) gehen praktisch ineinander auf.
C) Vergleich der Blutspiegel
In Tabelle I sind die bei vier freiwilligen Versuchspersonen gemessenen Blutspiegel zusammengestellt. Den Versuchspersonen waren 150 mg des Produkts verabreicht worden (die Ergebnisse sind als mcg/ml des Blutplasmas angegeben).
Zeit 1 2 Tabelle I 4 Durch Standard ( ι
Produkt (in h) 3 schnitt abweichung . ι Λ
0 0 . 0 0 0 0 \ ^
erfindungsgemäß 1 2,293 3,013 0 1,693 2,337 0,54 I
2 1,027 1,647 2,347 1,093 1,279 0,28
3 0,507 0,880 1,347 1,060 0,812 0,23
4 0,293 0,560 0,800 0,827 0,557 0,22
5 0,180 0,330 0,547 0,493 0,384 0,16
6 0,113 0,180 0,533 0,480 0,322 0,20
0 0 0 0,513 0 0 0
Handelsprodukt 1 0,233 3,427 0 0,140 1,825 1,89
(Persantin) 2 0,800 1,493 3,500 0,847 1,152 0,38
3 0,480 0,860 1,467 0,724 0,699 0,16
4 0,267 0,447 0,730 0,600 0,431 0,14
5 0,160 0,267 0,410 0,380 0,262 0,09
6 0,113 0,160 0,240 0,227 0,158 0,05
0,130
- 9-
Diese Tabelle zeigt eindeutig die Gleichförmigkeit der Ergebnisse, die mit der erfindungsgemäßen galenischen Form erhalten wird. Diese Ergebnisse bestätigen die Auflösungstests, die in der beigefügten Figur gezeigt sind.
Aus der vorgehenden Beschreibung ist die Schlußfolgerung zu ziehen, daß ungeachtet der angewendeten Durchführungs-; * . \ methoden, Ausführungsformen und Anwendungszwecke neue gale- _ nische Formen mit verzögerter Wirkung für den peroralen Einsatz erhalten werden, deren Freisetzungskinetik vollständig vorbestimmt werden kann.
Diese neue galenische Form ist für alle Arzneimittel, deren Löslichkeitsverhältnis mit dem pH-Wert variiert, geeignet, wie z.B. für Diazepam, Cephalexin, cimetidin, Cephalotin, Methyldopa, Cefazolin, Propanolol, Indomethacin, Ibuprofen, Doxycyclin, Amoxycillin, Furosemid, Dipyridamol, Spironolacton, Erythromycin, Gentamicin, Diclofenac, Glibenclamid, Althiasid, Naproxen, Propoxyphen, Allopurinol, SuI- '··> famethoxazol, Ampicillin, Prosultiam, Lincomycin, Betamethason, Troleandomycin, Vincamin, Clonidin, Glafenin, Clometacin, Disopyramid, Sulpirid, Oxyphenbutazon, Clorazepat, Cephalosporin, Rifampycin und Sulindac.
Wie sich aus dem Vorstehenden ergibt, ist die Erfindung in keiner Weise auf die eben genauer beschriebenenDurchführungsmethoden, Ausführungsformen und Verwendungszwecke beschränkt, Vielmehr umfaßt sie alle Modifikationen, die für den Fachmann auf der Hand liegen, ohne daß weder vom Rahmen noch vom Umfang der vorliegenden Erfindung abgewichen wird.

Claims (4)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von galenischen Formen mit verzögerter Wirkung, dadurch gekennzeich net, daß man die Lösungen zur Aufbringung der Exzipientien bzw. Bindemittel, der Überzüge und der Wirkbestandteile auf einen gewünschten pH-Wert einstellt.
2# J Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aufbrin- : gungslösungen mittels organischer und/oder anorganischer Basen und/oder basischer Salze auf einen alkalischen pH-Wert einstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die Aufbringungslösungen mittels organischer Säuren und/oder saurer Salze auf einen sauren pH-Wert einstellt.
4. Galenische Formen, dadurch gekennzeich net, daß sie nach dem Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3 erhalten worden sind.
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