DE3035259A1 - Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3035259A1
DE3035259A1 DE19803035259 DE3035259A DE3035259A1 DE 3035259 A1 DE3035259 A1 DE 3035259A1 DE 19803035259 DE19803035259 DE 19803035259 DE 3035259 A DE3035259 A DE 3035259A DE 3035259 A1 DE3035259 A1 DE 3035259A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinverbindungen und ihr-e pharmazeutisch annehmbaren Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Salze. Die Erfindung betrifft insbesondere Cephalosporinverbindungen der folgenden Formeln (I) und (II) und die pharmazeutisch, annehmbaren Salze davon sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen oder Salze.
Verbindungen vom Cephalosporintyp haben antibakterielle Aktivität, und es sind bislang schon viele Derivate davon hergestellt worden.
Einige Cephalosporinverbindungen, z.B. Cephalotin, Cephalexin, Cefazolin, Cephaloridin etc., werden therapeutisch als ausgezeichnete antibakterielle Mittel verwendet«
In neuerer Zeit wird bei der Untersuchung von Cephalosporinverbindungen es angestrebt, eine verwendbare Verbindung gegen gramnegative Bakterien, insbesondere Pseudomonas aeruginosa, und Bakterien mit einer Lactamase zu entwickeln. Jedoch zeigen sehr wenige Cephalosporinverbindungen eine zufriedenstellende antibakterielle Aktivität gegen diese Bakterien.
Ähnliche Verbindungen, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, Virerden Ja Journal of Antibiotics, Band 52, Nr. 6, Seite 621 (1969), beschrieben, haben jedoch keine zufriedenstellende antibakterielle Aktivität gegen diese Bakterien.
Gegenstand der Erfindung sind daher Cephalosporinverbindun-· gen der Formel (I)
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CONH-CHCONH-,
CH2-S-R5
COOH
CD
in der R^ und Rp jeweils für -Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe > eine niedere Alkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylalkoxygruppe stehen; Rv für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht; R^ für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht; und R,- für
S-'
I' JA
oder
-N
N' R,
N N
N /
Rr
-N
■N'
steht, wobei Rg Wasserstoff, eine niedere Allcflgruppe, eine Aminoalkylgruppe, eine Aminoaralky!gruppe, eine -(CHp) S0,Na-Gruppe oder eine -(CHp) -C0RQ-Gruppe bedeutet [v/obei Rq für eine Hydroxylgruppe, eine OM-Gruppe (wobei M die Bedeutun°" Alkaüinetall hat) eine Alkox^^^ru^^e oder eine
Gruppe steht (wobei R„n und ΚΛΛί die gleich oder
1U I 1
verschieden sein können, jeweils für Viasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen) und η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bi
130012/0918
BAD ORIGINAL
4 ist;' Ry für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe steht; und Rg für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht; sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel (II) R,
CONH-CHCONH
COOH
(II)
in der R1, Rp, R-* und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R,- für Wasserstoff oder eine niedere Alkanoyloxygruppe steht, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Weitere Gegenstände der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen mit den Formeln (l) und (II).
In den Formeln (I) und (II) können R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff s eine Hydroxylgruppe, eine niedere Älkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, etc.) oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylalkoxygruppe (wobei die Alkoxygruppierung 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat und der Substituent eine Hydroxygruppe oder eine niedere Älkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschließt) (z.B. Phenylmethoxy, Dimethoxybenzyloxy, etc.) stehen.
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In den Formeln (I) und (II) steht R^ für Wasserstoff oder eine niedere Alky !gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen und R^ steht für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe»
In der Formel (I) steht Rc für N N N N
H II J "I Ii Il
oder
wobei Rg für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe slit I bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalky!gruppe nit I bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aiainoaralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine (CE^)n- SO^Na-Gruppe oder eine
pq steht [wobei Rq für eine Hydroxylgruppe, eine -OM-Gruppe (wobei M die Bedeutung Alkalimetall hat)} eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine
/R10
-Nv -Gruppe steht (worin R^0 und R^1, die gleich oder R11
verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen können) und η für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht]; R^ für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe odlr eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht; und Rg für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
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In der Formel (3!I) steht R,-1 für Wasserstoff oder eine niedere Alkanoyloxygruppe mit Z bis. 6 Kohlenstoffatomen. - .
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze der Cephalosporinvorbindungen der Formeln (l) und (II) sind Alkalimetallsalze* wie das Natriumsalz und das. Kaliumsalz, und verschiedene Aminsalze, wie von Triäthylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) und (II) können durch verschiedene Methoden? wie nachstehend erläutert > hergestellt v/erden.
Somit ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II)
CONH-CHCONH
(II)
COOH
'CH2"V
in der R1- Rp > R^j R/, und R1-1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, das dadurch gekennzeichnet, ist, daß man eine Verbindung der Formel (III)
(III)
COOH
in der R/ und Rj-1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung, bei der die funktionelle Gruppe (d.h. die Carboxylgruppe) der Verbindung der Formel (III) ge-
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schützt ist j mit einer Verbindung der Formel (IV)
(IV)
in der R^, Rp und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einer Verbindung, bei' der einige oder alle funktionellen Gruppen (z.B. Hydroxylgruppen in R^ und R2) der Verbindung der Formel (IV) geschützt sind, umsetzt.
Bei der oben beschriebenen Methode erfolgt die Bildung einer -CONH-Bindung (Peptidbindung), indem man die Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (IV) und die Aminogruppe der Verbindung der Formel (III) einer Dehydratisierungskondensation unterwirft. Dieser Reaktionstyp wird üblicherweise zur Synthese von Polypeptiden oder zur Acylierung der Amino gruppe in 6- und 7-Stellung von. Penicillin- und Ce.phalosporinverbixidungen angewendet. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann auch ein Derivat mit einem reaktiven Substi-tuenten auf der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (IV) verwendet werden. Übliche Beispiele für solche reaktiven Derrvate sind die Säurehalogenide (z.B. Säurechloride), gemischte Säureanhydride organischer Säuren (z.B. Carbonsäuren) und anorganischen Säuren (z.B. Schwefelsäure und Phosphorsäure), "aktive Ester" mit elektronenanziehenden Alkoholresten oder Phenolresten, aktive Thioester, aktive Amide und "Pseudohalogenide", wie Säureazide und Sulfonate. Es können verschiedene Typen von Dehydratisierungskondensationsmitteln verwendet werden, um die gewünschte Peptidbindung nach der· Bildung von aktiven Derivaten an der Carboxylgruppe oder von Derivaten mit einer aktivierten Aminogruppe zu bilden. So können z.B. Carbodiimide, Alkoxy-
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acetylen, Woodward-Iteagens. Phosphörsäureamid oder Phosphorcyanid, Phosphitester und Phosphorigesäure (Anhydride), Pyropliosphatüßter, Phosphitesterhalogenide, Phosphorighalogenide und andere Dehydratisierungsmittel, die üblicher- ;veise verwendet werden, herangezogen werden. Diese Reagentien können mit der zu acylierenden Aminoverbindung zusammen mit der Carbonsäure in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt werden. Bei der Bildungsreaktion der Peptidbindung wird ein Lösungsmittely wie Wasser, ein organisches Lösungsmittel, das Wasser oder kein Wasser enthält5. oder , ein aprotisches organisches Lösungsmittel im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2 Mol/Mol Aminoverbindung verwendet, die zur Acylierung dieser reaktiven Derivate der Carbonsäure eingesetzt wird. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -50 bis 1000C liegen. Die Reaktionszeit kann im Bereich von etwa mehreren zehn Minuten bis 6 Stunden liegen. Andere geeignete Reaktionsbedingungen können je nach dem Typ und der Reaktivität der Ausgangsstoffe, dem Reaktionsmaßstab, dem Typ des verwendeten Lösungsmittels etc. verwendet werden. Nach der Umsetzung wird die Verbindung abgetrennt und durch herkömmliche Methoden gewonnen, wie sie z.B. in Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biology* Kapitel 4 bis 6, Academic Press (1972), beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel (II), die durch die oben beschriebene Peptidbindungs-Bildungsreaktion erhalten werden, sind für sich wertvolle antibakterielle Mittel. Wenn jedoch eine Verbindung der Formel (II), bei der R^' eine Alkanoyloxygruppe ist, im menschlichen Körper aufgenommen wird oder mit Bakterien in Kontakt kommt, dann wird die Alkanoyloxygruppe durch Esterase hydrolysiert und die Verbindung wird leicht in eine Substanz mit einer geringeren antibakteriellen Aktivität umgewandelt. Die Verbindung kann datier gegenüber der Zersetzungswirkung der Esterase stabil gemacht werden und ihre antibakterielle Aktivität
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kann erhöht werden, inöem man die Alkanoyloxygmppe durch eine heterocyclische Thiogruppe nach dem folgenden Verfahren-ersetzt. · ' ;
Eine Verbindung der Formel (I)
R4
in der R^ bis Rj- die oben angegebenen Bedeutungen haben, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dein eine Verbindung der Formel (H)5 wobei R5 1 eine niedere Alkanoyloxygruppe ist, mit einer heterocyclischen iliiolver-bindung der Formel (V)
HS - R5
(V)
worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird.
Bei der obigen Reaktion erfolgt eine Substitutionsreaktion der Alkanoyloxygruppe (wie der Acetoxygruppe), die an die Allylstellung gebunden istr durch eine Thiolverbindung. Eine derartige Substitutionsreaktion wird üblicherweise bei der Herstellung von Cephalosporinen verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen unter Verwendung von 1 bis 1,5 Mol Thiol-· verbindung/Mol der su substituierenden Verbindung (z.B. einer Verbindung der Formel II) in einem Reaktionsinediuin» wie Ifesser j oder einem ϊ/asser enthaltenden organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von etwa 5 bis 7 und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 8O0C durchgeführt. In den irjöisten Fällen ist die Reaktion im wesentlichen nach etwa snelireren Stunden bis 10 Stunden beendigt. Zur pH-Kontrolle werden im allgemeinen anorganische
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Basen t wie Alkalihydroxid, Alkalicarbonat. Alkalibicarbonat und. Alkaliphosphat, verwendet. Räch der Reaktion wird die Endverbindung in Form einer freien Säure oder des Salzes nach herkömmlichen Methoden isoliert, wie sie z.B. in Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biology beschrieben werden.
Bei den oben beschriebenen beiden erfindungs gemäß en Verfahren, d.h. der Peptidbindungs-Bildungsreaktioii und der Sub-ι stitution der Alkanoyloxygruppe durch ein heterocycles dies ! Thiol, können, wenn funktioneile Gruppen, z.B. eine Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, Mercaptοgruppe und Aminogruppe, in den Verbindungen der Formeln (II). (III) und (IV) voiiiaridexi sind, diese durch bekannte Schutzmethoden, wenn erforderlich, geschützt werden. Die Schutzgruppen werden, wie erforderlich, nach der Reaktion entfernt. Diese Schutzmethoden und Entfernungsmethoden der Schutzgruppen werden z.B. in Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biology, Kapitel 4 bis 6, Academic Press (1972), beschrieben«
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (III)
CH2-R5' COOH
worin R^ die oben angegebene Bedeutung hat. R^' für eine niedere Alkanoyloxygruppe steht und die funktionell© Gruppe (d.h. die Aminogruppe) der Verbindung der Farrnsl (III) geschützt ist, mit einer Verbindung der Formel (V)
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HS - Rn
(V)
worin R,- die oben angegebene Bedeutung hat, unter Bildung einer Verbindung der Formel (VI)
(VI)
COOH
worin Rr und R,- die oben angegebenen Bedeutungen haben und die Aminogruppe der Verbindung der Formel (VI) geschützt ist, umsetzt, und daß man nach Entfernung der Schutzgruppe, beispielsweise nach der oben beschriebenen Methode gemäß Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biology, die Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung (IV) mit einer reaktiven Carboxylgruppe, wobei die Verbindung (IV) die Formel
COOH
(IV)
worin R,,, Rp und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, hat, oder einer Verbindung, bei der die funktionellen Gruppen der Verbindung-der Formel (IV) (z.B. Hydroxylgruppen in R1 und R0) geschützt sind, und hierauf gevmnschtenfalls die Schutzgruppen für die funktionellen Gruppen (d.h. Hydroxylgruppen) entfernt.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) gemäß der Erfindung können auch nach der folgenden Methode hergestellt werden.
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(1) Eine Verbindung der Formel (VII)
CH2-R5.
(VII)
worin R1-' für eine niedere Alkanoyloxygruppe steht und die Carboxylgruppe geschützt ist, wird mit einer Verbindung der Formel (VIII) R2
CONH-CHCOOH
(VIII)
worin R^ , Rp» R* und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktiven Derivat an der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (VIII) (z.B. Säurehalogenid oder gemischtes Säure anhydrit., etc.) bei den. gleichen Reaktionsbedingungen für die Peptidbindungs~Bildungsreaktion, wie oben beschrieben, umgesetzt und die Schutzgruppe wird hierauf entfernt, wodurch eine Verbindung der Formel (II) erhalten wird. Wenn R,-1 in der Formel (II) eine Alkanoyloxygruppe ist, dann wird die Verbindung der Formel (II) mit einem heterocyclischen Thiol der Formel (V) unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt« Die letzte Stufe der Substitution durch ein heterocyclisches Thiol wird bei den gleichen Reaktionsbedingungen für die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (V), wie oben beschrieben, durchgeführt.
(2) Eine Verbindung der Formel (VIl)
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(¥11)
worin R1-1 für eine niedere Alkanoyloxygruppe steht, wird mit einer Verbindung der Formel (V)
HS » R5 (V)
worin R,- die oben gegebene Bedeutung hat, in der gleichen Weise wie bei der Umsetzung der'Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (V) umgesetzt, um eine Substitution durch ein heterocyclisch.es Thiol zu bewirken. Nach dem Schutz der Carboxylgruppe in der resultierenden Verbindung der Formel (IX)
H2N-
(IX) ZH2S-R5
COOH
wobei R1- die oben gegebene Bedeutung hat, wird die Verbindung mit (a) einer Verbindung der Formel (VIII) oder einem reaktiven Derivat an der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (VIII) (z.B* Säurehalogenid, gemischtes Säureanhydrid etc.) oder (b) einer Verbindung der Formel (X)
(X)
worin R/. die- oben angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktiven Derivat an der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (X) (z.B. Säurehalogenid, gemischtes Säureanhydrid, etc.) umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel (Vl) erhalten wird ρ bei der die Carboxylgruppe geschützt ist. Die gebildete Verbindung wird sodann mit der Verbindung der
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Formel (IV) oder einem reaktiven Derivat an der Carboxylgruppe* der Verbindung der.Formel (ZV) (z.B. Säurehalogenidj. gemischtes Säureanhydrid, etc.)umgesetzt "und nach der Entfernung der Schutzgx'uppe wird eine Verbindung der Formel (l) erhalten.
Bei der Peptidbindungs-Bildungsreaktion und der Substitution der Alkanoyloxygruppe durch die heterocyclische Thiolgruppo bei den oben beschriebenen Methoden können, wenn die oben , erwähnten funktionellen Gruppen in Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX) -und (X) enthalten sind, diese durch geeignete- Schutzgruppen geschützt werden. So wird z.B. eine Aminogruppe durch eine t-Butoxyearbonylgruppe, eine Enamin bildende Schutzgruppe oder eine Schutzgruppe vom Silazantyp geschützt. Eine Carboxylgruppe wird durch einen Alkylester, Trichloräthylester, p-Witrophenylester, p-Nitrobenzylester, Alkanoyloxymetlr/iester, wie Pivaloyloxymetby !ester und Acetoxymethylester, Ester, wie Benzhydrylester, Tritylester und p-Methoxybenzylester, oder Silylester geschützt. Eine Hydroxylgruppe wird durch p~Nitrobenzylather, p-Methoxybenzylather, Methoxjnnethyläther, Methoxyäthyläther, Pyranyläther oder Phenacyläther geschützt. Weiterhin wird eine Mercaptogruppe durch ein Disulfid oder einen p-Nitrobenzylthioäther geschützt. Naturgemäß können auch andere Schutzgruppen verwendet werden. Das resultierende Reaktionsprodukt mit den Schutzgruppe!! wird einer selektiven Eliminierung der Schutzgruppen unter milden Bedingungen, wie erforderlich, -unterworfen oder es kann, wie erforderlich, direkt (ohne Eliminierung der Schutzgruppen) als Ausgangsmaterial für eine nachfolgende· Reaktion verwendet werden. Die Bedingungen für die selektive Eliminierung der Schutzgruppen variieren je nach den Arten der Schutzgruppen gemäß Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biology, Kapitel k bis 6, Academic Press (1972). Die Eliminierung wird durch katalytische Reduktion
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unter Verwendung von Palladium, durch Reduktion, unter Verwendung von Zink-Essigsäure s durch Behandlung mit Trifluoressigsäure oder durch Behandlung mit Trifluoressigsäure-Anisol unter milden Bedingungen, die keine Aufspaltung des ß-Lactamrings der Verbindungen der Formeln (I) und (II) bewirken 9 durchge führt..
Die Verbindung der Formel (i) oder (II), die nach den oben beschriebenen Methoden erhalten worden ist, kann leicht in pharmazeutisch annehmbare Salze umgewandelt werden» z.B. das Natriumsalz, Kaliumsalz oder verschiedene Aminsalze, was durch herkömmliche Techniken erfolgen kann.
Die Verbindungen der Formeln (l) und (II) gemäß der Erfindung sind neue Antibiotika, die gegenüber ß-Lactamase (Penicillinase, Cephalosporinase) rssistent sind,und sie haben eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum von grampositiven und gramnegativen Bakterien mit Einschluß von gramnegativen Baziellen, wie Pseudomonas aeruginosa, die durch herkömmliche Cephalosporin- Antibiotika, wie Cephalotiri, Cephalexin, Cephaloridin und Cefazolin, nicht kontrolliert v/erden können«. Tabelle 1 zeigt das antibakterielle Spektrum von erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit Piperacillin (T-1220).
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- 26 Tabelle 1
Minimale Hemmkonzentration (γ/ml) nach der Agarplatton-V erdünnungsrae tho de
Mikroorganismen ' Verbin- Verb. T-I220
dung von von
Staphylococcus aureus 209PJC-1 0,78 0,78 0,78
" » Smith S-424 0,78 0,78 1,56
Bacillus anthracis Nr.119 1,56 0,20 0,78
Escherichia coli GN 206(CSase) 3,13 0,20 25
Citrobacter freundii GM 346
(CSase) 3,13 0,78 100
Klebsiella pneumoniae GN 69
(PCase) 12,5 6,25 50
Proteus morganii 1510 (CSase) 25 12,5 50
Proteus rettgeri GN 624(CSase) 12,5 3,13 0,78
Proteus vulgaris OX 19" 0f78 0,39 1,56
Serratia marcescens Nr. 1 3,13 3,13 1,56
Serratia species GN 629(CSase) 12,5 12,5 25
Pseudomonas aeruginosa IAM-1007 6,25 12,5 12,5
" " M-0025 3,13 3,13 6,25
Pseudomonas cepacia M-0527 6,25 6,25 1,56
η H TMS 199,
EM 425 6,25 6,25
Maltophilia 604 6,25 12,5 200
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral in Form von Kapseln, Tabletten, injizierbaren Zubereitungen etc. verabfolgt werden. Gewöhnlich können sie vorteilhafterweise als injizierbare Zubereitungen verabreicht werden. Die Dosierung variiert je nach Alter, Symptomen, Gewicht etc.. 3Im allgemeinen erhalten Erwachsene eine Tagesdosis von etwa 250 bis 300G mg- in drei oder vier Verabreichungen. Naturgemäß kann erforderlichenfalls auch eine größere Dosierung verabfolgt werden.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr niedrig. Keine von sechs Mäusen, denen intraperitoneal 1000 mg/kg Verbindung des Beispiels 2 verabreicht worden
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waren, starb. Die erfindungsgemäßexi Verbindungen haben dahei· eine sefer niedrige Toxizität. Weiterhin haben sie ein breites antibakterielles Spektrum und sind zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen im Vergleich zu herkömmlichen Cephalosporin-·Antibiotikaj, wie Cephalotin, Cefazolin, Cephalexin und Cephaloridin, sehr wirksam.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
' (1) Zu einer Suspension von 30 g Natriuinmethylat in 500 ml Isopropyläther wurde eine Lösung, erhalten durch Auflösen
von 90 g 3f4-Dimethoxyacetophenon in 37 g Äthylforniiat unter Erhitzen, tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Isopropyläther wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in 500 ml Wasser aufgelöst, liach Zugabe von 59 g cc-Cyanoacetamid und 22 Hl Piperidin-essigsäure-Puffer (pH 8,0) wurde das Gemisch 7 h auf 11O0C erhitzt. Unter Abkühlen wurde der pH-Wert des Reaktionsgeiaisches mit Essigsäure auf 4,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde -abfiltriert, mit 200 ml Wasser gewaschen, aus 300 ml Äthanol umkristallisiert und schließlich mit 100 ml Äther gewaschen, wodurch 41 g 6-(3i4-Diiaethox3rplienyl)-3-cyano-1,2-dihydro-2~oxopyridiri erhalten wurden; Fp. 268 bis 270°C IR■(Nujol): 2250 Cm-1C
(2) Eine Suspension von 41 g 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3~ Cyano-1 ,2-dihydro-2~oxopyridin in 300 ml einer 25?6igen wäßrigen Lösung von Kaliurnhydroxld wurde 13 h unter Rühren auf 1-10uC erhitzt. Koch heiß, -wurde, die Suspension in 1 1 wäßrige 6N Salzsäure gegossen, wobei gerührt und mit Eis gekühlt wurde. Der resultierende Niederschlag, .wurde abfiltriert, mit 500 ml Wasser und dreimal mit 300 ml Aceton gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wodurch 41 g 6- (3,4~Dirnethoxyphenyl) -1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
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erhalten wurden; Fp. 273°C (Zers.)» IR (NuJoI): 170.5 cm™1 (Carbonsäure), 1632 cm" (Pyridon).
Synthese von 6-[4-(3f4-Dimethoxybenzyloxy)-5-methoxyp]3.eiiyl]-
MeO
MeO-// \\CH-, -0
(1) Zu einer Lösung von 235 g Yeratrylalkohol in 1,4 1 trockenem Methylenchlorid wurden tropfenweise 200 g Thionylchlorid unter Eiskühlung gegeben» Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende., dunkelbraune Reaktionslösung wurde in 1 1 Eis-Wasser gegossen. Der pH-Wert der Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf 75O eingestellt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wodurch 220 g 3,4-Dimethoxybenzyichlorid, Fp»50 bis 51°C, erhalten wurden.
(2) 36 g 60^iges Natriumhydrid wurden zu 200 ml trockenem Dimethylformamid unter Rühren und Eiskühlung gegeben. Zu dieser Lösung wurde eine zweite Lösung, bestehend aus 120 g Acetovanillon in 400 ml trockenem Dimethylformamid, tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung gab man eine Lösung von 200 g 3,4-Dimethoxybenzylchlorid in 400 ml trockenem Dimethylformamid tropfenweise zu \ind erhitzte das Gemisch über Macht unter Rühren auf 1100C, Das Dimethylformamid wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde in 600 ml Methylenchlorid gelöst, dreimal mit 4C0 ml Wasser gewaschen, getrocknet, zur Trockene konzentriert und der resultierende
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Sirup word aus Äthanol kristallisiert, wodurch 16,7 g 4~(3,4-Dimethoxyberi.?;yloxy)"3"inethoxyacetoijhenon, Fp. 119 bis 1200C, erhalten wurden.
(3) Zu einer Suspension aus 12,6 g 60%igem Natriumhydrid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gab man tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 50 g 4-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)=3-niethoxyacetophenon und 17,6 g Äthylformiat in 700 ml trockenem Tetrahydrofuran und erhitzte
! das Gemisch über Nacht unter Rühren auf 500C. Danach wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert und das resultierende Pulver in 350 ml Wasser aufgelöst. Zu der entstehenden Lösung gab man 20 g a-Cyanoacetamid und 20 ml Piperidinessigsäure-Puffer (pH 8,0) und rührte das Gemisch über Nacht unter Erhitzen auf 1100C. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis abgekühlt und der pH-Wert wurde mit Essigsäure auf 4,0 eingestellt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit 300 ml Aceton gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wodurch 16,7 g 6-[4~(3f4~Dimethoxybenzyloxy)~3"methoxyphe~ nyl]-1,2-dihydro-2~oxo-3-cyanopyridin, Fp. 220 bis 2210C, erhalten wurden.
(4) Eine Suspension von 16,7 g 6-[4-(3*4-Dimethoxybenzyloxy)-3-niethoxyphenyl]-1,2-dihydro-2-oxo-3~cyanopyridin in 400 ml einer 25%igen wäßrigen Kaliumliydroxidlösung wurde unter Rühren 42 h auf 1100C erhitzt» Die Suspension wurde in 600 ml wäßrige 6N Salzsäure gegossen und mit Eis abgekühlt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methylcellosolve umkristallisiert, wodurch 10 g 6-[4-(3,4-Dii]ietliuxybenzyloxy)-3-methuxyphenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure erhalten wurden; Fp, 217 bis 2180C; IR (Nujol): 1710 cm"1 (-COOH), 1640 cm"1 (Pyridon).
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Rg£erenzbci spiel3
8 g: .6-(3,4~Dimethoxyphenyl)-1,2~dihydro-2-oxonicotinsäure wurden in 48 ml Dimethylformamid und 19 ml Pyridin aufgelöste Zu der Lösung gab man 10 g p-~Nitrophenyl-trifluoracetat und rührte das Gemisch über Wacht bei Raumtemperatur. Der resultierende niederschlag wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert, wodurch .7 f 9 g p-Hitrophenylester von 6-(3,4-Dimethoxyphcnyl)-1,2-dihydro~2=oxonicotinsäure erhalten wurden; IR (Kujol)s 1700 (Ester), 1668 (Pyridon). 1525 und 1350 cm"*1 (Nitro).
Referenzbeispiel 4
Zu einer Suspension von 2,75 g 6-(3»4-Dimethoxyphen.yl)-1 »2-dihydro-2-oxonicotinsäure in 25 ml Dimethylformamid gab man 2 g Carbonyldiiraidazol und rührte das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur, Der resultierende Miederschlag wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen, wodurch 2,8 g Imidazolamid von 6-(3f4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure erhalten wurden; IR (Nujol); 1690 (Amid) und 1642 cm"1 (Pyridon).
Referenzbeispiel 5
!!■— I Il I.II l.ll BIBIII-BITTI. 1.7-IM* — Wl Mil IMIl-WI Il
55 g 6~(354-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydrο-2-oxonicotinsäure wurden in 550 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu der Suspension gab man 66,6 ml Triethylamin und rührte das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur. Nach Abkühlen auf 5°C wurden 38 ml Äthylchlorformiat tropfenweise bei einer Temperatur im Bereich von ü bis 10°C zugesetzt. Nach 2stündigem Rühren wurde eine Lösung von 46 g N-Hydroxysuccinimid in 78 ml Dimethylformamid tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde über Wacht bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit ¥asser und einer geringen Menge Aceton gewaschen und aus 140 ml Dimethylformamid
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umkristallisiert, wodurch 45 g Succinimidepter von 6~(3ί4~ Dime-fchoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure erhalten wurden; IR (NuJoI): 1793, 1772 (Amid), 1730 (Ester) mid 1640 cm"1 (Pyridon)c
Zu einer Suspension von .2,0 g D-p-Hydroxyphenylglycin in 20 ml Dimethylformamid und 10 ml Wasser gab man 3 »34 rnl Triethylamin. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung mit 3 »96 g p-Nitrophenylester von 6-»(3j4-Dimethoxypheiiyl)«-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure versetzte Nach Erhöhung der Temperatur auf Raumtemperatur wurde das Gemisch über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der resultierende Sirup wurde in .50 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert der Suspension wurde mit wäßriger 1H Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 4 g 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2~dihydro~2-oxonicotinyl-p-hydroxyphenyl-glycin erhalten wurden; Fp« 181 bis 183°C (Zers.); IR (HuqoI): 1700 (Carbonsäure),1655 und 1648 cm"1 (Pyridon, Amid).
Zu einer Suspension von 6 g 6~[4»(3»4«Dimethoxybenzyloxy)~ 3-methoxyphenyl]-1{2-dihydro-2-oxonicotinsäure in 60 ml Dimethylformamid und 10 ml Pyridin gab man unter Eisküblung 5 g p-Nitrophenyl-trifluoracetat und rührte das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Der resultierende Niederschlag "wurde abxiltx'iert, mit Xnυμλ-oxjylather gewaschen und aus Dimethylsulfoxid unikristallisiert, wodurch 6,2 g p-Nitrophenylester von 6~[4-(3»4-Dimethoxybenzyloxy)~3-methoxyphonyl]-1,2-dihydicO-2-oxonico*fcinsäure erhalten wurden; IR (Nujol): 1710 (Ester), 1650 (Pyridon), 1515 und cm"1 (Hitro).
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B e i s r> 1 e 1
6 g p-Bydrbxyccphaloglycin-trifluoracetat wurden in 30 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert«, Zu der Suspension gab man unter Rühren und Eiskühlung 4,2 ml Triäthylamin. Das Gemisch wurde mit 3*96 g iD-STitropheiiylester von 6»(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei 1O°C wurde das Reaktionsgeinisch in Eis-Wasser gegossen und sein pE-¥ert mit wäßriger , IW Salzsäure auf 1,5 eingestellt« Der Miederschlag wurde J abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wodurch 5,32. g 7-{D(~)-a~[6~ (3,4-Dimethoxvphenyl)-1,2-dihydro~2-oxopyridin-3-carbonyl~ amino ]-p-hydroxyphenylacetamido} ~3-acetoxymethyl-3-s*cepheia~ 4-carbonsäure erhalten wurden; IR (Nujol) :■ 1775 (ß-Lactam), 1730 (Acetyl) und 1660 cm"1 (Amid).
Beispiel 2
5 g 7-{D(-)"a-[6-(3,4-Dimethoxyphenyl)~1t2~dihydro-2-oxo~ pyrJ-din-3-carbonylamino j-p-hydroxyphenylacetamido} -3-acetoxyrnethyl-3~cephem-4-car-'bonsäur-e vmrden in 88 ml Wasser suspendiert und die Suspension wurde in. 1,55 g liatriumbi™ carbonat aufgelöst. Nach Zugabe von 1,23 g 5~Mercapto-1-methyl-i,2,3»4-tetrazo1 erhitzte man das Gemisch 10 h auf 65°C. Beim Durchleiten des Gemisches durch eine chromatographische Harzsäule (Diaioii HP-50, ein Produkt der Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) wurden 1,2g Natriumsalz von 7~£b(-)-a-[6-(3,4-Dimethoxyphenyl)~1,2~dihydro~2-oxopyridin-3-carbonylamino]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-(1-ιπβ t/hyl— »,2,3 ,*+~ oötp&zöl~^—yl—tliioiiiethyl/ ™3·*οβρΙΐ6πι—^—caiTuGn" säure erhalten;
IR (NuOO]): 1765 (ß-Lactam), 1655 (Amid) und I605 cm"1 (.Carb
oxy lat NMR (DMSO d-6) 5 : 9,25 (D, 1H, NH), 8,25, 6,80 (D, 1H,
Pyridonring), 7,25 (M, 3H, Hethoxyphenylring), 7,22, 6,68 (D, 2H, p-PIydroxyphenylring)f 5,65 (M, 2H,
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BAD ORIGINAL
C7-H, -CH-), 5,0 (dDf 1H, C5-H), 4',25 (M, 2H, -CH2-S), 3,90,. 3,85, 3,80 (S, 3H, -0-CrI3-, -N-CH3), 3,60 (AB-Q, 2H, C2-H, Η')·
Zu einer Lösung von 5,79 g Trifluoracetat von 7-[d(~)-cc-Amino-p-hydroxyplienylacetamido ]-3~ (1 -Biethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiomethyl)"=3™cephera~4-car"bonsäui'e in 60 ml trockenem Dimethylformamid gab man unter Rübren und Eiskühlung 3,2 ml Triäthylamin und 5 g p-Nitrophenylester von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)~1 ^-dihydro-^-oxonicotinsäure. Nach Rühren des Genisches über Nacht bei Raumtemperatur wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde in Eis-Wasser ge~ gosson und der pH-Wert der Lösung wurde mit wäßriger 1N Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit V/asser gewaschen, getrocknet,in einor kleinen Menge Dimethylformamid aufgelöst, zur Bildung eines Natriumsalzes mit Natrium-2-ätbyHiexanoat; behandelt und durch Harzchroraatographie (HP-50) gereinigt, v/o durch 2,6 g Verbindung von Beispiel 2 erhalten wurden.
B e i s ρ i e 1 _4
Zu einer Lösung von 2,12 g 6~(3j4~Dimetho>cyphenyl)"-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-D(-)-p-hydroxyphenylglycin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran und 10 ml trockenem Dimethylformamid gab man tropfenweise unter Rühren xmd Eiskühlung 1,11 g N-Methylmorpholin und 1,18 g Äthylchlorformiat. Nach 1 stündigem Rühren wurde eine Lösung von 2,47 g Benzhydryl-7-amino-3-(1 -methy 1-1 ,2,3,4-tetrazcl-5-yl-thionie thy i) -3-cephem-4-carboxylat in 20 ml Dimethylformamid tropfenweise bei einer Temperatur von -30 bis -100C zu dem Gemisch gegeben. Das Geraisch wurde 3 h gerührt, wobei die Temperatur- zwischen «!■30 und -10°C gehalten wurde. Nach 1 stündigem Rühren des Gemisches bei einer Temperatur zv/ischen -10°C und Raumtemperatur' wurde das Reaktionsgemische in ein Gemisch aus ChIoro-
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form und gesättigter Natriiimchloridlösung unter Eiskühlung gegossen,·. Nach Einstellung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches auf 2,0 mit wäßriger 1N Salzsäure wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, vom Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum befreit und durch Silikagel-Chromatographie gereinigt. Auf diese Weise wurden 3,15 g Benzhydrylester von 7-{D(-)-a-[6-(3,4-Dimethoxy phenyl) -1,2»-dihydro-2"Oxopyridin~3-carbonylamino ]-phydroxyphonylacetainido} -3- (1 -methyl-1,2,3? 4-*"tetrazol~5~yl" thiomethyl)"3-cephera--4-carbonsäure erhalten»
Zu einem Gemisch von 12 ml Trifluoressigsäure mid 1,2 ml Anisol, das mit Eis gekühlt worden, war. wurden 1,2 g dererhaltenen Verbindung gegeben. Nach 1 stündigem Rühren des Gemisches unter Eiskühlung wurde Isopropyläther zugesetzt, und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropyläther gewaschen, in Methanol-Dichlormethan suspendiert, mit Natrium-2-äthylhexanoat behandelt. Auf diese Weise wurden 960 mg Natriumsalz von 7-{d(~)-oc-[6-(3,4-D:L·- methoxyphenyl)-A ,2~dihydro-2-o?:opyr-idin-3-carboiiylamino]-p-hydroxypheny!acetamido}-3-(1-methyl-1,2 Γ3,4-tetrazcl-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Beispiel5
Zu einer Lösung von 7,4 g Natriumsalz von 7-[D(-)-oc-ArQino~phydroxyphenylacetamido]~3~(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5~ylthiomethyl)-3--cephem~"4-carbonsäure in 80 ml trockenem Dimethylformamid gab man unter Eiskühlung 5,44 g p-Nitrophe-
·ν\π*Τ i-fcrt-t-ΛΤΊ ιγλ^ ί^_. Γ Ix f ^K /ι „Ή·ί rrtr^-t-VirN^^TrKo-M *-rtr~} ηντΓ ι —X mci-f-Vi/^-v—irolTiiTTfrT Ί—.
χ A. j α.*^·*-' fc/x^J. * V^iX v^ — L -γ — ^ ^/ y -*ι— i-/_i.ixi^ wix^ji-jf w^xxz-rjf ^.vy^wjf / ^ iJj-v*- Lta^v--u«-j jh-j.*^.**^ ^. j 1,2-dihydro«2-oxonicotinsäure. Nach 30stündiger Reaktion bei 10°C v/urden die unlöslichen Stoffe abfiltriert, das Filtrat in. Eis-Wasser gegossen und der pH-Wert mit vräßriger IN Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser, Methylenchldrid und Äther gewaschen, in Methanol-Methylenchlorid suspendiert und mit
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BAD ORiGINAL
Natriura-2-äthylhexanoat behandelt. Auf diese Weisen wurden
5,6 g Natriumsalz von 7-{D(-)~a-[6-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)» 3-metho>iyphenyl]-1,2~dihydro-2~oxopyridiii~3~carbonyI&m:UiG J-p-hydroxyphenylacetamidq} ~3- (1 -methyl-1,2,3» 4--tetrazol-5-ylthiomethyl)-3~ceph.em-4-car"bonsäure erhalten wurden.
IR (Kujol): 1760 (ß-Lactam), 1660 (Amid) und 1600 cm*"1 (Carto-
oxylat)
MMR (DMSO d-6)<^: 9*20 (D, IH, MH), 8,20, 7,05 (B, 1H, Pyridonring), 7,30 (M, 10ΪΙ, Methoxybe-nzyloxy, Mothoxy-
phenyl, p-Hydroxyphonylring), 5,70 (M, 2H, C7-H9 -CH-)
5,0 (D, 1H, C6H).
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1 bis 3 wurden wiederholt, wodurch Verbindungen der folgenden Formel (Ia) erhalten wur
den, worin hatten.
-z,
und R die folgenden Bedeutungen
CONH-CH-CONH
R,
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COONa
(Ia)
BAD ORIGINAL
■Ρ U
Cf
H-i
CQ.
•Η
rt
σ cd ο
VO VO
t~- νο νο
1™ι Γ"""ϊ Γ~1
cd ο
r-< rH
O ιη O in O
VO σ O
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τ-! r-rl r-i t-i
in in ο \o \o
CSj
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l-O
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33 O
IO
to SC r_> O
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SG O O
rc ο
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O O
Q) •H R to •H C)
OO
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Beispiel
10
11
12
τ OCH.
-OCH.
-OCH.
OH
. R
OH
OH
-OCOCH
N—N
CH3
N— N
CH2SO3Na
I.R.
1760 1720 1660
1500
1755 1655 1600
1755 1655 1600

Claims (10)

  1. FFMAKK' · Ιϊυ.Τϊ,Κ- .-ε VA RTIST KLl
    PAT S N TJi N WALTE
    3035253
    DR. ING. E. HOFFMANN (1ί30-1?74} · D! Pt.-I NG. W. E ITt F · D P.. R ER. N AT. K, H O FFMAN N . Dl PL.-1N G. W. LEU N
    D I PL.-1 N G. K. FOCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN ARAÜEILASTRASSE <ί (STERNHAUS) . D-SOOO MO N CH EN 81 · TELE FO H (069) 911087 · TE LEX 05-29619 (PATH E)
    Pt 33 972
    MEIJI SEIKA KAISHA, LTD., TOKYO / JAPAN
    Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
    Patentansprüche
    Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel (I) R,
    CH2-S-R5
    COOH
    CD
    in der R1 und R2 jeweils für .Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylalkoxygruppe stehen; R^ für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehtj R^ für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht; und Rr für
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    -Z-
    N N N-
    N'
    -N
    1A
    N-
    oder
    steht, wobei Rg Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe, eine Aminoaralkylgruppe, eine -(CH^) SO,Na-Gruppe oder eine -(CHp) -CORq-Gruppe bedeutet [wobei Rg für eine Hydroxylgruppe, eine OM-Gruppe (vrobei M die Bedeutung Alkalimetall hat), eine Alkoxygruppe oder eine -W
    \ r
    Gruppe steht (wobei R^0 und R-j-i» die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen),η0aier eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet]; Ry für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aininogruppe oder eine substituierte oder1 unsubstituierte Arylgruppe steht; und RQ für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht,
    sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon«
  2. 2. Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel (II)
    CONH-CHCONH
    CH2-R5'
    COOH
    (II)
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    in der IL· und R- jeweils für Wasserstoff^ eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylalkox3rgr-uppe stehen; R^ für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht; R/ für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht; und R1-' für Wasserstoff oder eine niedere Alkanoyloxygruppe steht,
    sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbin dungen der Formel (H)
    CONH-CHCONH
    CH2-R5'
    COOH
    CU)
    in der R,, und Rp jeweils für Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylalkoxygruppe stehen; R, für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht; R^ für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht; R^1 für Wasserstoff oder eine niedere Alkanoyloxygruppe steht,
    oder von Verbindungen, bei denen die funktionellen Gruppen der Verbindung der Formel (II) geschützt sind, oder"von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet.daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    NH0-CHCONH
    (III)
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    "303 52 5
    in der Rr und R1-f die oben angegebenen Bedeckungen haben, oder eine Verbindung, bei der die Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (ill) geschützt ist, an der .Carboxylgruppe mit einer Verbindung der Formel (IV)
    COOH
    worin R1, R2 und R-, die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einer Verbindung, bei der einige oder alle Hydroxylgruppen in "R1 und R2 der Verbindung der Formel (IV) geschützt sind, umsetzt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von dungcn der allgemeinen Formel (I)
    CONH-CHCONH
    CH9-S-R,
    COOH
    CD
    in der R. und R2 jeweils für Wasserstoff, -ein© Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylalkoxygrupipe -steheii:,* -R^ Wasserstoff oder eine niedere Alky'lgruppe steht! R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht-; und :S,-e für
    BAD
    3Q35253
    N N
    ■Ν
    -N
    I!
    Ij
    oder
    steht,
    wobei Rg Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Amino· alky !gruppe}. eine Aminoaralky !gruppe, eine -(CHp)-SO^Na-Gruppe oder eine -(CHp)n-COR0-GrUpPe bedeutet [wobei Rq für eine Hydroxylgruppe, eine OM-Gruppe (wobei M die Bedeutung Alkalimetall hat), eine Alkoxygruppe oder eine
    ^R10
    -NC^ -Gruppe steht (wobei R^n und R^ Λ, die gleich oder R11
    verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stellen)!! 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist]; Ry für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe steht; und Rq für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht,
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
    CONH--CHCONH
    CH2-v
    COOH
    (II)
    130012/0918
    in der R^s R^, Pw und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R,-' für eine niedere Alkanoyloxygruppe steht, mit .einer Verbindung der Formel (V)
    HS-R5 (V)
    wobei Rc die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen der Formel (i)
    CONH-CHCONH
    in der R^ und Rp jeweils für Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylalkoxygruppe steht; R-* für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht, R^ für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht; und Rj- für
    •N
    N"
    N-
    ■N
    N I
    IJ.
    oder
    ■N
    N.
    steht,
    ^o
    130012/0918
    worin Rg Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe-, eine Aminoalkylgrupps, eine Aminoaralkylgruppe, eine -^GH*,;) -1SO7-Ka-Gruppe oder eine "(CHp)n-*CQRq"-Gruppe bedeutet Jjwoi-in Rq für eine Hydroxylgruppe, eine OM-Gruppe (wobei M die Bedeutung Alkalimetall hat), eine Alkoxygruppe ader
    Gruppe steht ;(-.Vi©;rin
    und
    ,.gleish
    ν er schieden sein , pe bedeuten) ,n O Wasserstoff, eine eine substituierte und Eg Waßse^stoff <oder ei;ne nled©?©
    n;,· $& 1iiass.ersto:£f -σβί&τ '&äme
    ZaHl vcm Ii !bis 4- JL-st]}^ S„ £<xxr Alkylgritppe.., -eine ÄalLnmgruppe
    -bedeutet.;
    SrToppan der oder -eines j»lmr.ma-
    oder einer Verbindung;, Ibsi ider die :
    Verbindung dear ;Formel '(IC) geschützt zeutisch -anmshrabareai Salzes davon,
    dadurch gekennzeichnet, &äß man eine Tfearbiiadung der
    (III)
    in der R^ die oben gegeteae Bedeutung hat imd ΐΒ^Λ „für ©ine niedeire Älkanoylojcygrupp.e sieht, wobei ihre i&miiirDgrupjie ,ge~ schirtzt istb, :mit einea" Vfirbindung übt iFo^rmel ;(V|
    in dej? Rc
    oben
    Bedeutung 3astt3
    (TJ)
    BAD ORIGINAL
    NH2-CHCONH
    (VI)
    COOH
    worin Ra und Rr die oben gegebenen Bedeutungen haben und die Aminogruppe geschützt ist, umsetzt und daß man nach Entfernung.der Schutzgruppen diese Verbindung mit einer Ver-, bindung (IV) mit einer reaktiven Carboxylgruppe, wobei
    J die Verbindung (IV) die Formel
    (IV)
    hat, worin R1, R2 und R^ die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder mit einer Verbindung, bei der die Hydroxylgruppe(n) in R1 und R2 der Verbindung der Formel (IV) geschützt sind, umsetzt.
  6. 6. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rg für eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminoaralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine -(CHp) -SO-Na-Gruppe oder eine -(CH2) -CORq-Gruppe, wobei Rq eine Hydroxylgruppe , eine -OM-Gruppe (wobei M die Bedeutung Alkalimetall hat), eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine rr/R10
    -Gruppe bedeutet, wobei
    für Wasserstoff
    130012/0918
    oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen mid η Ooder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, steht.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R/- für eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminoaralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine "(CH2)J1-SO-,Na-Gruppe oder eine -(CH2) CORq-Gruppe steht, wobei Rg eine Hydroxylgruppe, eine -OM--Gruppe (wobei M die Bedeutung Alkalimetall hat), eine AIkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine
    \R.
    -Gruppe bedeutet, worin
    und
    für Wasserstoff
    11
    oder eine Alkylgruppe mit 1- bis 5 Kohlenstoffatomen stehen und η 0 cckr eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  8. 8. Natriumsalz von 7-{D(-)-a-[6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-» 1,2-dihydro-2~oxopyridin-3-carbonylamino]-p-hydroxyphenylacetamido]-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 1.
  9. 9· Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel (l)
    CONH-CHCONH 0
    CHO-S-Rr
    COOH
    in der R^ und Rp je für Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine substituierte oder un-
    130012/0918
    substituierte Phenylalkoxygruppe stehen; IU für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht; und R^ für
    M N N N
    - KX
    R* , ^r R,
    oder
    steht, worin Rg Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe, eine Aminoaralkyigruppe, eine'-(CH2)n-SO^ Gruppe oder eine -(CH2) -CORg-Gruppe bedeutet [wobei Rg für eine Hydroxylgruppe; eine -OM-Gruppe (wobei M die Bedeutung Alkalimetall hat), eine Alkoxygr-uppe oder eine
    -Nx -Gruppe steht (wobei R10 und R11S die gleich oder
    R11
    unterschiedlich sein können, für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen),nOoder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist]} Ry für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder eine substituierte oder uncubsü tuierte Arylgruppe steht; und RQ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
  10. 10. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel (il)
    130012/0918
    -Λ \\ CONH-CHCONH
    IW
    CH2-R5'
    (ID
    in der R^ und R^ Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe? eine niedere Alkoxygruppe oder eine substituierte oder unsub™ stituierte Phenylalkoxygruppe bedeuten; R7 für Wasserstoff oder eine niedere Alky!gruppe steht; R^ für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht; und R1-' für Wasserstoff oder eine niedere Alkanoyloxygruppe steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
    130012/0918
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