DE2638067C2 - Penicilline und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Penicilline und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
(V)
3. Arzneimittelj gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1
neben pharmakologisch annehmbaren Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft B-iD^-Acylamino^-phenylacetamidoJpenicillansäuren der allgemeinen Formel
HO
NH
CO-CH(NHj)-CH2COR
CO-CH(NHj)-CH2COR
worin R Niedrigalkylamino bedeutet
Auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen (I) sind in der Erfindung eingeschlossen.
In den US-Patentschriften 32 6C 513 und 33 40 252 ist
die Herstellung von 6-[D-2-(DL-2-Amini ilutaramido)-2-phenylacetamido]-penicillansäure
durch Umsetzung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-penicillansäure
mit DL-Glutamin beschrieben, wobei das Glutaramidoderivat sowohl gegenüber grampositiven als auch
gegenüber gramnegativen Bakterien eine anti-mikrobielle Wirkung zeigt. Andererseits ist in der deutschen
Patentanmeldung Nr. 19 34 783 die Herstellung von 6-[D-2-(L-2-Amino-3-carbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamidoj-penicillansäure
durch Kondensation von 6-Aminobenzylpenicillin mit Biphenylisopropyloxy-carbonyl-L-asparagin
und nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe hiervon beschrieben.
Gemäß der Erfindung werden neue Penicilline geschaffen, die als antibakterielle Substanzen und als
Chemotherapeutika bei Geflügel und Säugetieren sowie beim Menschen bei der Behandlung von Infektionskrankheiten,
die durch grampositive und gramnegative Bakterien hervorgerufen werden, verwendbar sind.
Insbesondere zeigten die Penicillansäureverbindungen (I) gemäß der Erfindung eine potente antimikrobielle
Wirkung gegenüber einem breiten Spektrum von Mikroorganismen, wobei es sowohl bei oraler wie
parenteraler Verabreichung an Menschen oder Tiere wirksam absorbiert werden kann. Insbesondere zeigten
die Penicillansäureverbindungen (I) eine potente antimikrobielle Wirkung gegenüber Bakterien der Gattung
Pseudomonas und Staphylococcus. Beispielsweise zeigt 6-[D-2-(D-2-Amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamii
do)-2-p-hydroxy-phenylacetamido]-penicillansäure eine minimale Inhibitorkonzentration (M.I.C.) (Agarverdün·
nungsmethodik, Herzinfusionsagar) von etwa 12,5 μg/ml gegenüber Pseudomonas aeruginosa A3.
Andererseits ist die M.I.C, von Sulbenicillin (d, h.
(D
Dinatrium 6-(D-2-SuifonyI-2-phenylacetamido)-penicillanat),
6-[D-2-(DL-2-Aminoglutaramido)-2-phenylacetamidoj-penicillansäure
und 6-[D-2-(L-2-Amino-3-carbamoyl-propionamido^-phenylacetamidoj-penicillan-
säure gegenüber diesem Mikroorganismus jeweils 12,5, 50 und mehr als 100 μg/ml. Die antimikrobielle Wirkung
von6-[D-2-(D-2-Amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicilIansäure
gemäß der Erfindung gegenüber Staphylococcus aureus ATCC 6538P und St. epidermidis 10131R Ut auch etwa
2- bis 4fach höher als jene von Sulbenicillin und 6-[D-2-(L-2-Amino-3-carbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]-penicillansäure.
Die erfindungsgemäßen Penicillansäureverbindungen (I) können weiter potente antimikrobielle Wirkung gegenüber anderen grampositiven
und gramnegativen Bakterien, wie solche der Gattung Streptococcus, Escherichia, Klebsie'ia, Salmonella,
und Bacillus, zeigen. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) eine ausgeprägt
niedrige Toxizität Wenn beispielsweise 6-[D-2-(D-2-
Amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamidoj-penicillansäure
Mäusen in einer Dosis von 10.000 mg/kg intravenös verabreicht wird, stirbt keine der Mäuse während eines Zeitraums von 14
Tagen nach Verabreichung.
Die Penicillansäureverbindungen (I) der Erfindung können entweder als freie Säuren oder als Salze hiervon
für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden. Pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze der
Verbindungen (I) schließen beispielsweise nicht-toxisehe Metallsalze, v/ie Natrium-, Kalium«! Kalzium- und
AluminiunvSalze; Ammonium und substituierte Ammo'
niumsalze, d. h. Salze mit nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylaminen, unter Einschluß von Triäthylamin,
Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-jS-phenäthylamin,
L'Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabiäthylamin,
Ν,Ν'-Bis-Dehydroabiäthyläthylendiamin
Und andere Amine, die zur Salzbildung mit Benzylpeni-
• ciillin verwendet worden sind, ein. Die Penicillansäureverbindungen
(I) sind in Wasser sehr gut löslich und können entweder oral oder parenteral (ζ, Β. intravenös,
intramuskulär, subkutan) verabreicht werden. Eine Tagesdosis einer Verbindung (I) kann etwa 0,25 bis etwa
20 g, insbesondere 0,5 bis 10 g, und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 4 g, bezogen auf den erwachsenen Patienten,
betragen. Darüber hinaus können die Verbindungen (I) in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet
werden, dio die gleichen Verbindungen im Gemisch
mit pharmazeutischen Exzipienzsubstanzen enthält, welche für die enterale oder parenteral Verabreichung
geeignet sind. Geeignete Exzipienzsubstanzen sind beispielsweise Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliches öl und
andere für diesen Zweck bekannte Substanzen, Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester
Form, wie in Tabletten, beschichteten Tabletten, Pillen oder Kapseln, oder in flüssiger Form, wie Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder zusätzlich Hilfsstoffe, wie
Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgatorsubstanzen enthalten.
Die Penicillansäureverbindungen (I) gemäß der Erfindung können gewonnen werden durch die Stufen
der
(i) Kondensation einer6-(-D-2-Amino-2-phenylacetatamido)-penicillansäureverbindung
der Formel
15
HO
f X— CH- CONH
NH,
(ID
COOY1
worin R1 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt, mit einer N-geschützten Aminosäure der Formel
R2--0H cm)
worin R2' eine Gruppe der Formel
— C0 — CH(NHZ)—CH2C0R
darstellt, Z eine Schutzgruppe ist und R Niedrigalkylamino ist, oder eines reaktiven Derivates hiervon unter
Erhalt einer 6-(D-2-Acylamidc-2-phenylacetamido)-penicillansäureverbindung der Formel
\—CH-CONH
(IV)
worin R-2' und Y1 die vorstehende Bedeutung besitzen, oder
(ii) Kondensation einer D-2-Acylamido-phenylessigsäure der Formel
HO
(V)
NH
R2'
worin R2' die vorstehende Bedeutung besitzt oder eiees reaktiven Derivates hiervon, mit einer 6-Aminopenicillansäureverbindung
CH3
/S\Z
/S\Z
oJ N I (VI)
COOY1
Worin Y1 die vorstehende Bedeutung besitzt, unter Erhalt der 6-(D-2*Ac;-iatnido-2-phenylacetamido)- penicil lansäureverbindung
(IV) und sodann
(iii) Entfernung der Ächutzgruppe(n) von der Verbindung (IV).
(iii) Entfernung der Ächutzgruppe(n) von der Verbindung (IV).
In alternativer Weise kann die Verbindung (I) gemäß der Erfindung durch die Stufen der Reaktion eines an der
Carboxylgruppe geschützten natürlichen Penicillins der Formel
E-CH2CONH-O =
CH3
(VID
COOY2
worin A Alkyl, Alkenyl, Phenyl öder substituiertes Phenyl darstellt, E eine Einfachbindung, ein Schwefelatom oder
Sauerstoffatom ist, und Y2 eine Schutzgruppe darstellt, mit einer Phosphorhalogenidverbindung unter Erhalt einer
Iminohalogenidverbindung der Formel
s /CH3
A—E— CH2C=N-, ( V-CH3
(VIiD
worin X Halogen darstellt und A, E und Y2 die vorstehende Bedeutung besitzen, Umsetzung der minohalogenid^
verbindung (VHI) mit einem niedrigen Alkanol unter Erhalt einer Iminoätherverbindung der Formel
worin R4 Niedrigalkyl ist und A, E und Y2 die
vorstehende Bedeutung besitzen, gegebenenfalls bzw., sofern erforderlich, Behandlung der Iminoätherverbindung
(IX) mit Wasser unter Erhalt der entsprechenden Imidatverbindung, Umsetzung der Verbindung (IX)
(IX)
oder ihrer entsprechenden Imidatverbfndung mit einem
Niedrigalkoxycarbonylester der D-2-Acylamido-phenylessigsäure
(V) unter Erhalt einer 6-(D-2-Acylamido-2-phenylacetamidoj-penicillansäureverbindung
der Formel
HO
(X)
worin R2' und Y2 die vorstehende Bedeutung besitzen,
und anschließende Entfernung der Schutzgruppen von der Verbindung (X) hergestellt werden.
Geeignete Beispiele der Schutzgruppe, die durch das Symbol Y1 oder Y2 dargestellt ist, schließen Benzyl-,
Succinimidomethyl-, Phthalimidomethyl-, Phenacyl-, Trimethylsilyl- und 2,2,2-TrichIoräthylgruppen ein. Geeignete
Beispiele der Schutzgruppe Z schließen o-Nitrophenylsulfenyl, Benzyloxycarbonyl und 1-Methyl-2-niedrigalkoxycarbonylvinyl
ein. Die Penicillansäureverbindungen (II) und (VI), worin Y1 Wasserstoff
darstellt, können für die Reaktionen gemäß der Erfindung in Form von entweder einer freien Säure
oder eines Salzes hiervon verwendet werden. Geeignete Beispiele derartiger Salze sind Alkalimetallsalze, wie
Natrium- und Kaliumsalze und Niedrigtrialkylaminsalze,
wie Trimethylamin- und Triäthylaminsalze. Darüber
hinaus schließt die Ausgangsverbindung (IX) beispielsweise Phenacyl-, Benzyl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-,
Phthalimidomethyl- und Succimidomethylestergruppen verschiedener natürlicher Penicilline ein. Penicillin G
(Benzylpenicillin), Penicillin K (n-Heptyl-penicillin),
Penicillin X (p-Hydroxybenzylpenicillin), Penicillin F
(2-PentenyI-penicillin), Dihydro-Penicillin F (n-Amylpenicillin),
Penicillin AT (Allylmercaptomethyipenicillin), Penicillin BT (Butylthiomethylpenictllin),
Penicillin S (y-Chlorcrotylsnercaptomethylpenicillh.y
und Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin) können vorzugsweise als natürliche Penicilline verwendet
werden. Geeignete Beispiele der Gruppe A können Alkyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen (ζ. B. Butyl, Hexyl),
Alkenyl oder Halogenalkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoff-
■ atomen (z.B. Vinyl, 1-PropenyI, 2-Chlor-l-propenyl,
1-ButenyI), Phenyl und Monohydroxyphenyl darstellen.
Die Kondensationsreaktion der Penicillansäureverbindung
(II) mit den Aminosäuren (III) sowie der Kondensationsreaktion der Phenylessigsäure (V) mit
der Penicillansäureverbindung (VI) kann leicht durchgeführt werden. Beispielsweise werden diese Kondensationsreaktionen
vorzugsweise in Gegenwart von Diphenylphosphorsäureacid (d.h. N2PO(OC5Hs)2) in einem
Lösungsmittel durchgeführt Die Reaktion wird geeignet bei -20 bis 200C, insbesondere -10 bis 5° C
durchgeführt. Die Reaktionen können, was besonders
bevorzugt ist, in Gegenwart eines organischen tertiären Amines, wie Trimethylamin oder Triäthylamin, durchgeführt
werden. Als Reaktionslösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform und Methylenchlorid
geeignet. In alternativer Weise können die Säuren (III) und (V) vor den vorstehend angeführten
Kondensationsreaktionen in deren reaktive Derivate über^führt werden. Geeignete Beispiele der reaktiven
Derivate dieser Säuren umfassen die entsprechenden gemischter] Anhydride (z. B. Niedrigalkoxycarbonylester,
wie Äthoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, teft-Bütoxycarbonyl
und tert.-Amyloxycarbonyl; Niedrigalkanoylester,
wie Pivaloylester), aktive Ester (z. B. Ester mit p-NitrophenoI und N-Hydroxysuccinimid) und Azide.
Die gemischten Anhydride der Säuren (III) und (V) können in herkömmlicher Weise, beispielsweise durch
Reaktion dieser Säuren mit einem Niedrigalkoxycarbonylhalogenid (z. B. Bromid. Chlorid) oder einem
Niedrigalkanoylhalogenid (ζ. Β Bromid. Chlorid), bei -5 bis 400C in Gegenwart eines Säureakzeptors in
einem Lösungsmittel hergestellt werden. Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran
und Dimethylformamid werden in geeigneter Weise als Lösungsmittel eingesetzt während als Beispiele des
Säure-akzeptors Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin
und Pyridin angeführt werden können. Andererseits können die aktiven Ester der Säuren (III) und (V)
durch Umsetzung dieser Säure mit p-Hydroxyphenol oder N-Hydroxysuccinimid bei -10 bis 3O0C in
Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels (z. B. DicycIoHxylcarbodiimid)
in einem Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme) hergestellt werden.
Darüber hinaus kann das Azid durch Umsetzung des Hydrazides dieser Säure mit Natriumhydrid in einer
verdünnten Mineralsäure (z. B. Schwefelsäure) erzeugt werden. Die Kondensationsreaktionen der Penicillansäureverbindung
(II) mit den somit erhaltenen reaktiven Derivaten der Aminosäuren (III) werden bei einer
Temperatur von 40 bis -30°C, insbesondere bei 5 bis — 15° C in einem Lösungsmittel durchgeführt. Dimethylformamid,
Chloroform, Tetrahydrofuran und Methylenchlorid sind als Reaktionslösungsmittel geeignet. Die
Kondensationsreaktion der Penicillansäureverbindung (VI) mit dem reaktiven Derivat der Phenylessigsäure (V)
kann auch unter gleichen Bedingungen, wie sie vorstehend angeführt sind, durchgeführt werden.
Die Reaktion des an der Carboxylgruppe geschützten, natürlichen Penicillins (VII) mit der Phosphorhalogenidverbindung
wird in einem Lösungsmittel leicht durchgeführt Geeignete Beispiele der Phosphorhalogenidverbindung
sind Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphorylchlorid und Phosphortribromid.
Die Reaktion kann geeigneterweise bei -10 bis —400C in Gegenwart eines organischen tertiären
Amines durchgeführt werden. Als Reaktionslösungsmittel sind 1,2-Dichloräthan und Chloroform geeignet
Dimethylanilin, N-Methyl-morpholin und Pyridin können
als tertiäres, organisches Amin verwendet werden. Nach der vorstehend angeführten Reaktion wird dem
hierdurch erhaltenen Reaktionslösungsmittel (d. h. einer Lösung die die Iminohalogenidverbindung (VlI) enthält)
ein Niedrigalkanol hinzugeben, und das Gemisch wird
bei —10 bis —45° C weitergeführt, wodurch die
Iminoätherverbindung (IX) erhalten wird. Methanol, ÄthanoL Propanol und Butanol können geeigneterweise
als Niedrigaikanoi eingesetzt werden. Die somit erhaltene Iminoätherverbindung (IX) kann direkt für die
nachfolgende Kupplungsreaktion mit dem Niedrigalkoxycarbonylester der D-2-Acylamido-phenylessigsäure
(V) eingesetzt werden. Sofern erforderlich, kann jedoch die Iminoätherverbindung (IX) vor der Kupplungsreaktion
mit Wasser bei 0 bis -50C unter Erhalt der entsprechenden Imidatverbindung behandelt werden.
Die nachfolgende Kupplungsreaktion der Iminoätherverbindung (IX) oder ihrer entsprechenden Imidatverbindung
mit dem Niedrigalkoxycafbonylester der D-2-Acylamido-phenylessigsäure (V) wird vorzugsweise
bei einer Temperatur von 0 bis -300C, insbesondere —5 bis —15° C in einem Lösungsmittel durchgeführt.
1,2-Dichloräthan und Chloroform sind als Reaktionslösungsmittel geeignet.
Die Entfernung der Schutzgruppe oder -gruppen von den 6-(D-2-Acylamido-2-phenylacetamido)-penicillansäureverbindungen
(IV) und X kann wirksam durch jegliche geeigneten Methodiken in Abhängigkeit von
den Arten der Schutzgruppe oder -gruppen, die Verwendung finden, bewirkt werden. Wenn beispielsweise
o-NitrophenylsuUenyl als Schutzgruppe Z verwendet
wird, so kann diese Gruppe durch Umsetzung der Verbindung (IV) oder (X) mit etwa 2 bis 3 molaren
Äquivalenten eines Thioamides in einem Lösungsmittel entfernt werden. Geeignete Beispiele des Thioamides
sind Thioacetamid, Thiobenzamid, Thioharnstoff und 2-Mercapto-5-methyl-l,3,5-thiadiazol. Es ist bevorzugt,
die Reaktion bei einer Temperatur von 40 bis 00C, insbesondere 20 bis 100C durchzuführen. Als Reaktionslösungsmittel sind Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan,
niedrige Alkenole (z. B. Methanol, Äthanol) oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel geeignet. Wenn die
Schutzgruppe Z Benzyloxycarbonyl und/oder jede der Schutzgruppen Y1 und Y2 Benzyl ist, kann die
Entfernung der Schutzgruppe oder -gruppen durch Schüttelung der Verbindung (IV) oder (X) in Wasserstoffgas
in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Diese katalytische Hydrierung wird vorzugsweise
bei einer Temperatur von 40 bis O0C, insbesondere
20 bis 100C unter Atmosphärendruck durchgeführt. Bevorzugte Beispiele des Katalysators sind Palladium-BaCO3,
Palladium-Aktivkohle und Palladium-Mohr. Niedrigalkanole, wie Methanol und Äthanol sind als
Reaktionslösungsmittel geeignet. Wenn andererseits die Schutzgruppe Z l-Methyl-2-niedrigalkoxycarbonylvinyl
und/oder eine der Schutzgruppen Y1 oder Y2 Trimethyl·
silyl darstellt, kann bzw. können diese Gruppe(n) durch
Behandlung mit einer verdünnten Mineralsäure (z. B. 0,5 bis 1 %iger Chlorwasserstoffsäure) bei einer Temperatur
von 5 bis 100C in einem Lösungsmittel (z.B. Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Dioxan) entfernt
werden. Wenn Phenacyl, Phthalimidomethyl oder S.iccinimidomethyl als Schutzgruppe Y1 oder Y2
angewandt werden, so kann diese Gruppe durch Umsetzung mit einem Alkalimetallsalz einer Thiolverbindung
oder Thiophenol entfernt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei 10 bis - 100C in einem
Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Isopropanol)
durchgeführt 2-ÄthylhexyIester von 2-Mercaptoessigsäure
wird geeigneterweise als Thiolverbindung angewandt Wenn die Schutzgruppe Y1 oder Y2 2,2^-Trichlor-äthyl
darstellt, wird diese durch Reduktion der Verbindung (IV) oder (X) mit 90% Ameisensäure-Zinkpulver
in herkömmlicher Weise entfernt Die Reaktion kann vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis
- 5° C durchgeführt werden.
Die Aüsgangsverbindungen (III) und (V) gemäß der
Erfindung können leicht durch an sich bekannte Methodiken erhalten werden. Beispielsweise wird die
N-geschützte Aminosäure (111) durch Umsetzung einer Aminosäure der Formel
R-COCH2-CH(NH2)-COOH
worin R die vorstehend angeführte Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel Z-X1 worin Z und X
die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen, hergestellt. Die Reaktion kann mit Vorzug bei 0 bis 40°C in
Gegenwart eines Säureakzeptors (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid) in einem Lösungsmittel,
wie Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan oder eines Gemisches hiervon durchgeführt werden. Darüber
hinaus kann die D-2-Acylamidophenylessigsäure (V)
durch Kondensation einer Phenylessigsäureverbindung der Formel
HO
CH-COOH
NH2
(o-NitrophenylsulfenylaminoJ-S-N-methylcarbamoylpropionyloxy]-succinimid
als Kristalle erhalten. Schmelzpunkt 133 bis 135° C.
(3)450 mg(l,13 mmol)N-[DL-2-(o-Nitro-phenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyUpropionyloxy]-succi-
nimid und 6,05 mg (1,3 mmol) 6-[D-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-penicillansäuretriäthylaminsalz
werden in einem Gemisch von 10 ml Chloroform und 15 ml Dimethylformamid aufgelöst. Die Lösung wird bei
0 bis 50C während 16 Stünden gerührt Nach der Reaktion wird die Lösung bei etwa 3O0C unter
verringertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Zu dem Rückstand wird Äther hinzugegeben,
und die hierdurch erhaltenen Niederschläge IS werden durch Filtration gesammelt. Es werden 700 mg
6-[D-2-(DL-2-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methyl-carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure
als gelber Karamel erhalten.
mit einem reaktiven Derivat(z. B.N-Hydroxysuccinimidester) der N-geschützten Aminosäure der Formel:
R2'_OH, worin R2' die vorstehende Bedeutung besitzt,
hergestellt werden. Diese Kondensationsreaktion wird bei 40 bis -300C in einem Lösungsmittel (z.B.
Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid) durchgeführt.
Praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden durch die nachfolgenden
Beispiele veranschaulicht. In der Beschreibung und den Ansprüchen bedeuten die Begriffe »Niedrigalkyl« und
»Niedrigalkoxy« geradkettige oder verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
(1) Eine Lösung von 1,5 g (11,8 mmol) von DL-2-Ami-ιιο-3-N-methyIcarbanioyl-propionsäurehydrochlorid
(d.h. DL-N'-Methylasparagin ■ HCl) in 16ml Wasser
wird mit Kaliumcarbonat neutralisiert, und 5 ml Tetrahydrofuran werden hier hinzugegeben. 2,5 g
o-Nitrophenylsulfenylchlorid werden zu der Lösung bei
5 bis 100C hinzugefügt. Sodann wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden gerührt.
Während der Reaktion wird das Gemisch bei einem schwach alkalischen pH-Wert (pH 8) mit Kaliumcarbonat
gehalten. Es werden 10 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und die unlöslichen
Materialien abfiltriert. Sodann wird das Filtrat zweimal mit Äthylacetat gewaschen, mit Zitronensäure angesäuert
und sodann dreimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit Wasser
gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft 2,8 g DL-2-(o-NitrophenylsulfenyIamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionsäure
werden erhalten. Schmelzpunkt 151 bis 152° C.
(2) 1,5 g (5 mmol) DL-2-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcairbamoyl-propionsäure
werden in 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst 1,14 g (5,5 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 632 mg (5,5 mmol) N-Hydroxysuccinimid
werden zu der Lösung bei 0 bis 5° C hinzugegeben, und das Gemisch wird bei der gleichen
Temperatur während 16 Stunden gerührt Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert Sodann wird das
Filtrat bei 200C unter verringertem Druck zur
Entfernung des Lösungsmittels verdampft, und die hierdurch erhaltenen kristallinen Ausfällungen werden
mit Benzol-Äther gewaschen. Es werden 1,2 g N-[DL-2-ir.frarctsbscrptiop.sEpektrum:
V ^Ol::3270,1775,1720,1645 cm·
V ^Ol::3270,1775,1720,1645 cm·
(4) 710 mg (1,1 mmol) 6-[D-2-(DL-2-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-
2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure und 450 mg (3,3 mmol) Thiobenzamid werden in einem
Gemisch von 20 ml Äthanol und 5 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur
während 30 Minuten gerührt Die Reaktionslösung wird bei etwa 300C unter verringertem Druck zur Entfernung
des Lösungsmittels eingedampft Der hierdurch erhaltene Rückstand wird mit 20 ml Tetrahydrofuran
gemischt, und die Niederschläge werden durch Filtration gesammelt Die erhaltenen Niederschläge werden
in 10 ml wäßrigem Tetrahydrofuran aufgelöst Es
werden 30 ml Äthylacetat hinzugegeben, und sodann wird die wäßrige Schicht hiervon abgetrennt. Nach
zweimaligem Waschen mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Äthylacetat wird die wäßrige Schicht
gefriergetrocknet. Es werden 450 mg 6-[D-2-(DL-2-
Amino-3-N-methylcarbamoyI-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamid]-penicillansäure
als farbloses Pulver erhalten. Schmelzpunkt 195 bis 198° C (Zersetzung).
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν Ja":: 3280.1760.1650,1595 cm-1.
Dünnschichtchromatografie:
RF = 0,43 (Silicagelplatte, Lösungsmittel: n-Butanol-Essigsäure-Wasser (4 :1 :1)).
„ Infrarotabsorptionsspektrum des Kaliumsalzes:
N^:: 3300,1760,1650,1595 cm-'.
(1) 3 g (23,6 mmol) D^-Amino-S-N-methylcarbamoyl-propionsäurehydrochlorid
(d.h. D-N'-Methylasparagin · HCl). 5 g o-Nitrophenylsulfenylchlorid, 30 g
Wasser, 10 ml Tetrahydrofuran und 12 g Kaliumcarbonat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(1)
beschrieben, behandelt 5 g D-2-(o-NitrophenyIsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionsäure
werden erhalten. Schmelzpunkt 134 bis 136° Q
(2) 1,57 g (52 mmol) D-2-(o-NitrophenylsulfenyIamino)-3-N-methyIcarbamoyl-propionsäure,
13 g Dicyclohexylcarbodiimid, 788 mg N-Hydroxysuccinimid und
15 ml Tetrahydrofuran werden in gleicher Weise wie in
Beispiel l-(2) besehrieben, behandelt Es werden 1,8 g N-jO^-io-NitrophenylsulfenylaminoJ-S-N-methylcarbamoyl-propionyloxyj-succinimid
erhalten. Schmelz-
punktl26bisI28°C.
(3) 800 mg (2 mmol) N-[D-2· (o-Nitrophenyl-sulfenylamino)'3-N-methylcarbamoyl-propionyloxy]-succin-
imid und 932 mg (2 mmol) von 6-[D-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-penicillansäuretriäthylamin-
salz werden in 15 ml Dimethylformamid aufgelöst. Die
Lösung wird bei 0 bis 5°C während 16 Stunden gerührt.
Nach der Reaktion wird die Lösung in gleicher Weise wie in Beispiel l-(3) beschrieben behandelt. Es werden
1,15 g 6-[D-2-(D-2-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido^-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure
als gelbes Pulver erhalten. Schmelzpunkt 165 bis 167° C (Zersetzung).
(4) 1,10 g (1,7 mmol) 6-[D-2-(D-2-(o-NitrophenylsulfenylaminoJ-S-N-methylcarbamoyl-propionamidoj^-phydroxyphenylacetamido]-penicillansäure
und 830 mg (6,0 mmol) Thiobenzamid werden in einem Gemisch von 15 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran aufgelöst.
Di? Lösung wird bei Raumtemperatur während 45
Minuten gerührt Sndann wird die Reaktionslösung in
gleicher Weise wie in Beispiel l-(4) beschrieben behandelt 2s werden 700 mg 6-[D-2-(D-2-Amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamidoj-penicillansäure
als farbloses Pulver erhalten. Schmelzpunkt 198 bis 200° C (Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν 2S":: 3280,1760,1660 cm-'.
ν 2S":: 3280,1760,1660 cm-'.
Dünnschichtchromatografie:
RF = 0,43 (Kieselgelplatte Lösungsmittel:
n-Butanol-Essigsäure-Wasser (4 :1 :1)).
Infrarotabsorptionsspektrum des Kaliumsalzes: ν £**:: 3300,1760,1660,1600 cm -'.
(1)4,5 g(36 mmol) L^-Amino-S-N-Methylcarbamoylpropionsäurehydrochlorid,
(d. h. L-N'-Methyl-asparagin · HCl), 7,6 g o-Nitrophenylsulfenylchlorid, 40 g
Wasser, 20 ml Tetrahydrofuran und 18 g Kaliumcarbonat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(1)
beschrieben behandelt Es werden 7 g L-2-(o-Nitrophenylsu]fenylarnino)-3-N-methylcarbamoyl-propionsäure
erhalten. Schmelzpunkt 132 bis 135° C.
(2) 3,2 g (11 mmol) L-2-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methyIcarbamoyl-propionsäure,
2,6 g Dicyclohexylcarbodiimid, 1,6 g N-Hydroxysuccinimid und 35 ml
Tetrahydrofuran werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 -(2) beschrieben behandelt 3,5 g N-[L-2-(o-NitrophenylsulfenylaminoJ-S-N-methylcarbamoyl-propionyloxy}-succinimid
werden erhalten. Schmelzpunkt 127 bis 129" C
(3) 792 mg (2 mmol) N-[L-2-(o-NitrophenylsulfenylaminoJ-S-N-methylcarbamoyl-propionyloxyJ-succin-
imid und 932 mg (2 mmol) 6-[D-2-Amino-2-(p-hydroxyphenylacetamidoPpenicillansäuretriäthylaminsalz
werden in 15 ml Dimethylformamid aufgelöst Die Lösung wird bei 0 bis 5° C während 16 Stunden gerührt Nach
der Reaktion wird die Lösung in gleicher Weise wie in Beispiel l-(3) beschrieben behandelt 1,05 g
6-[D-2-(L-2-(o-NitrophenyIsulfenylamino)-3-N-methyl-
carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure
werden als Karamel erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:
v£**: :3260,1775,1720,1635 cm-·.
(4) 1,00 g (1,55 mmol) 6-[D-2-(L-2-(o-NitrophenyIsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-
hydroxyphenylacetamido]-penicillansäur6 Und 740 mg (5,4 mmol) Thiobenzamid werden in einem Gemisch von
40 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur während 40
40 Minuten gerührt Sodann wird die Reaktionslösung in gleicher Weise wie in Beispiel l-(4) beschrieben
behandelt. Es werden 620 mg 6-[D-2-(L-2-Amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenyl-
acetamido]-penicillansäure erhalten. Schmelzpunkt 197 bis 2000C (Zersetzung).
Infrarotabsorptionsspektrum:
V^:: 3250,1760,1650 cm-'.
Dünnschichtchromatografie:
RF = 0,43 (Kieselgelplatte, Lösungsmittel: n-Butanol-Essigsäure-Wasser (4 :1 :1)).
RF = 0,43 (Kieselgelplatte, Lösungsmittel: n-Butanol-Essigsäure-Wasser (4 :1 :1)).
(1) 210 g (10 mmol) D^-Amino-S-N-isopropylcarbamoyl-propionsäure
(d. h. D-N'-Isopropyl-asparagin), 22 g o-Nitrophenylsulfenylchlorid, 20 ml V/asser, 20 ml
Tetrahydrofuran, 2,0 g Kaliumcarbonat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(1) beschrieben
behandelt. Es werden 2,3 g D-2-(o-NitrophenylsuIfenylamino)-3-N-isopropylcarbamoyl-propionsäure
erhalten. Schmelzpunkt 146 bis 1470C (Zersetzung).
(2) 981 mg (3 mmol) D-2-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-N-isopropylcarbamoyl-propionsäure,
639 mg Di-
cyclohexylcarbodiimid, 356 mg H-Hydroxysuccinimid und 20 ml Tetrahydrofuran werden in gleicher Weise
wie in Beispiel l-(2) beschrieben behandelt 1,13 g
N-[D-2-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-N-isopropyI-carbamoyl-propionyloxyj-succinimid
werden als Kristalle erhalten. Schmelzpunkt 144 bis 145° C (Zersetzung).
(3) 699 mg (1,5 mmol) 6-[D-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-penicillansäuretriäthylaminsalz
werden in 10 ml Dimethylformamid bei 3 bis 5° C aufgelöst 636 mg (1,5 mmol) N-[D-2-(o-Nitrophenyl-
sulfenylamino^-N-isopropylcarbamoyl-propionyloxy]-succinimid
werden zu der Lösung hinzugegeben und das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur
während 2 Stunden gerührt Nach der Reaktion wird das
Gemisch in 50 ml Eiswasser gegossen. Sodann wird das wäßrige Gemisch zweimal mit 30 ml Äthylacetat
gewaschen, mit Zitronensäure angesäuert und dreimal mit 30 ml Äthylacetat extrahiert Die kombinierten
Extrakte werden dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter 25° C bei verringertem Druck zur
Entfernung des Lösungsmittels verdampft Es werden 950 mg 6-[D-2-(D-2-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-N-isopropylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxy-
phenylacetamidoj-penicillansäure als Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt 152 bis 154° C (Zersetzung).
Infrarotabsorptionsspektrum:
„Νφΐ. -3275,1780,1730,1640,1620 cm"1.
(4) 920 mg (1,36 mmol) 6-[D-2-(D-2-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-N-isopropylcarbamoyI-propionami-
do)-2-p-hydroxyphenyIacetamido]-penicilIansäure werden in einem Gemisch von 20 ml Äthanol und 5 ml
Tetrahydrofuran aufgelöst 616 mg (4,5 mmol)Thiobenzamid werden zu der Lösung bei Raumtemperatur
hinzugegeben, und die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während einer Stunde gerührt Die
Reaktionslösung wird bei unter 25° C unter verringer-
tem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft Zu dem Rückstand wird Äther hinzugegeben,
und die kristallinen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt Nach Waschen mit Tetrahydrofuran
werden die Niederschläge in 50 ml Wasser aufgelöst Sodann wird die wäßrige Lösung zweimal mit
Tetrahydrofuran-Äthylacetat (3:1) und sodann mit Äther gewaschen und gefriergetrocknet Zu dem
gefriergetrockneten Pulver wird Ätheir hinzugegeben, und die kristallinen Niederschläge werden durch
Filtration gewonnen. Es werden 620 mg 6-[D-2-(D-2-
Amino-S-N-isopropylcarbamoyl-propionamidoJ-i-phydroxyphenylacetamido]-penicillansäure
als Kristalle erhalten. Schmelzpunkt 198 bis 200°C erhalten (Zerset7ung).
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν SS": :3250,1760,1650 cm-'.
ν SS": :3250,1760,1650 cm-'.
Dünnschichtchromatografie:
Rf=038 (Kieselgelplatte, Lösungsmittel:
n-Butanol-Essigsäure-Wasser (4 :1 :1)).
(1) 25 g (llmmoi) D-2-Amino-3-N-n-butylcarbamoyl-propionsäurehydrochlorid
(d. h. D-N'-n-Butylasparagin · HCl), 2,2 g o-Nitrophenylsulfenylchlorid,
25 ml Wasser, 25 ml Tetrahydrofuran und 1,2 g Natriumhydroxid
werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-{1) beschrieben behandelt Es werden 2,6 g D-2-(o-Ni-
trophenylsulfenylaminoJ-S-N-n-butylcarbamoyl-propionsäure
erhalten. Schmelzpunkt 143 bis 144° C (Zersetzung).
(2) 1,023 g (3 mmol) D-2-(o-NitrophenyIsulfenylamino)-3-N-n-butylcarbamoyl-propionsäure,
639 mg (3,1 mmol) Dicyclohexylcarbodümid, 356 mg (3,1 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 20 ml Tetrahydrofuran werden
in gleicher Weise wie in Beispiel l-(2) beschrieben behandelt 1,04 g (N-[D-2-(o-Nitrophenylsulfenylami-
noJ-S-N-n-butylcarbamoyl-propionyl-oxyJ-succinimid
werden erhalten. Schmelzpunkt 135 bis 136°C (Zersetzung).
(3) 699 mg (15 mmol) 6-[D-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-penicillansäuretriäthylaminsalz,
657 mg (1,5 mmol) N-[D-2-(o-NitrophenylsuIfenylami-
no)-3-N-n-butylcarbamoyI-propionyloxy]-succinimid und 10 ml Dimethylformaid werden in gleicher Weise
w'e in Beispiel 4-(3) beschrieben behandelt. 1010 mg
6-[D-2-(D-2-(o-NitrophenylsulfenyIamino)-3-N-n-butylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydro>.yphenylacetamido]-penicillansäure
werden als Karamel erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:
vSS":3275,1770.1725.1640 cm-'.
(4) 980 mg (1.42 mmol) 6-[D-2-(D-2-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-N-n-butylcarbamoyl-propionamido)-
2-p-hydroxyphenylacetamido]-peniciIlansäure, 616 mg (45 mmol) Thiobenzamid und 15 ml Äthanol werden in
gleicher Weise wie in Beispiel 4-(4) beschrieben behandelt. 570 mg 6-[D-2-(D-2-Amino-3-N-n-butylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure
werden als Kristalle erhalten. Schmelzpunkt 188 bis 1910C (Zersetzung).
Infrarotabsorptionsspektrum:
0,1760,1650 cm-'.
Dünnschichtchromatografie:
Rf = 0,45 (Kieselgelplatte, Lösungsmittel: n-Butanol-Essigsäure-Wasser(4 :1 :1)).
(1) 2,7g (llmmoi) D^-Amino-S-N-n-hexylcarbamoyl-propionsäurehydrochlorid
(d. h. D-N'-Hexyl-
ϊ asparagin · HCl), 2,2 g o-Nitrophenylsulfenylchlorid,
30 ml Wasser, 25 ml Tetrahydrofuran und 1,2 g Natriumhydroxid werden in gleicher Weise wie in
Beispiel 1-(1) beschrieben behandelt Es werden 2,8 g D-2-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-N-n-hexyl-η
carbamoyl-propionsäure erhalten. Schmelzpunkt 115
bis 116° C (Zersetzung).
(2) 1,11g (3 mmol) D-2-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-N-n-hexyIcarbamoyl-propionsäure,
639 mg (3,1 mmol) Dicyclohexylcarbodümid, 356 mg N-Hydro-
It xysuccinimid und 20 ml Tetrahydrofuran werden in
gleicher Weise wie in Beispiel l-(2) beschrieben behandelt 1,23 g N-[D-2-(o-Nitrophenyl-sulfenylami-
noJ-S-N-n-hexylcarbamoyl-propionyloxyJ-succinimid
werden erhalten. Schmelzpunkt 128 bis 129° C (Zersetzung).
(3) 699 mg (15 mmol) 6-[D-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyi)-aceianiido]-penieilian5äureiriäihyläminsa!z,
699 mg (15 mmol) N-[D-2-(o-NitrophenyIsulfenyIami-
no)-3-N-n-hexylcarbamoyI-propionyIoxy]-succinimid -i und 10 ml Dimethylformamid werden in gleicher Weise
wie in Beispiel 4-(3) beschrieben behandelt. Es werden 980 mg 6-[D-2-(D-2-(o-NitrophenylsuIfenyIamino)-3-N-n-hexylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphe-
nylacetamidoj-penicillansäure als Karamel erhalten.
J0 Infrarotabsorptionsspektrum:
ν £*": 3275,1770,1725,1635 cm - >.
(4) 714 mg (1 mmol) 6-[D-2-(D-2-(o-NitrophenyI-suifenylamino)-3-N-n-hexylcarbamoyl-propionamid)-
n 2-p-hydroxy-phenyIai:etamido]-penicillansäure, 472 mg
(35 mmol) Thiobenzamid und 10 ml Äthanol werden in gleicher Weise wie in Beispiel 4-(4) beschrieben
behandelt. 390 mg 6-[D-2-(D-2-Amino-3-N-n-hexyIcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetami-
do]-penicillansäure werden als Kristalle erhalten. Schmelzpunkt 186 bis 189° C (Zersetzung).
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν %**: 3250.1770.1655 cm -'.
ν %**: 3250.1770.1655 cm -'.
■45 Dünnschichtchromatografie:
Rf = 053 (Kieselgelplatte. Lösungsmittel: n-ButanoI-Essigsäure-Wasser(4 : 1 :1)).
ίο B e i s ρ i e 1 7
(1) 3 g (23.6 mmol) D^-Amino-S-N-methyl-carbamoyl-propionsäurehydrochlorid
(d. h. D-N'-Methylasparagin ■ HCI), 4,5 g Benzyloxycarbonylchlorid, 30 g
η Wasser. 30 ml Tetrahydrofuran und 12 g Kaliumcarbonat
werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(1) beschrieben behandelt. 5,1 g D-2-Benzyloxycarbonylamino-3-N-methylcarbamoyl-propionsäure
werden erhalten. Schmelzpunkt 142 bis 143°C.
f.0 (2) 2,8 g (10 mmol) D^-Benzyloxycarbonylamino-S-N-methylcarbamoyl-propionsäure.
2,27 g Dicyclohexylcarbodiimid,
1,27 g N-Hydroxysüccinimid und 120 ml
Tetrahydrofuran werden in gleicher Weise wie in Beispiel l-(2) beschrieben behandelt Es werden 2,6 g
N-iD^Betlzyloxycarbonylamino^'N-methylcarbamoyl*propiony!oxy)-succinimid
erhalten. Schmelzpunkt 132 bis 134°G
(3) 3,75 g N-(D-2-Benzyloxycarbonyiamino'3'N*me·
(3) 3,75 g N-(D-2-Benzyloxycarbonyiamino'3'N*me·
230 245/283
thylcarbamoyl-propionyloxyj-succinimid werden in
50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst 12,5 ml einer wäßrigen
1-n Natriumhydroxidlösung, die 2,3 g p-Hydroxy-D-phenylglucin
enthält, werden der Lösung hinzugefügt Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 24
Stunden gerührt 20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das
genannte Gemisch geschüttelt Daraufhin wird die wäßrige Schicht davon abgetrennt, mit Zitronensäure
auf pH 3 eingestellt und mit einem Gemisch aus 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Äthylacetat extrahiert Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft Der auf
diese Weise erhaltene Rückstand wird mit Äther gewaschen. Es werden 3,0 g D-2-(D-2-Benzyloxycarbo-
nylamino-3-N-methyIcarbamoyI-propionamido)-2-phydroxyphenylessigsäure
als farbloses kristallines Pulver erhalten. Schmelzpunkt 154 bis 156° C (Zersetzung).
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν «**: 3300,1790,1650,1640 cm - ·.
Γν··.«Μΐ<:Λ»Λΐ».ΛΜη>Λ»ι-ηΠα.
Rf = 037 (Kieselgelplatte, Lösungsmittel: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (10 :1 :1)).
(4) 429 mg D-2-(D-2-BenzyIoxycarbonyIamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenyI-
essigsäure und 382 mg 6-Aminopenicillansäuretriäthylamin
in 10 ml Dimethylformamid aufgelöst 303 mg Diphenylphosphorsäureazid [N3PO(OC6Hs)I] und 110 mg
Triäthylamin werden zu der Lösung bei -5°C hinzugegeben und das Gemisch wird bei —5° C während
15 Stunden gerührt Nach der Reaktion wird das Gemisch auf pH 3 mit wäßriger 5%iger Zitronensäurelösung eingestellt
und mit einem Gemisch von 15 ml Tetrahydrofuran
und 10 ml Äthylacelat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und sodann unter
4O0C zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft Zu dem erhaltenen Rückstand wird Äther hinzugegeben,
und die Niederschläge werden durch Filtration gesammeltEswerden 509 mg6-[D-2-(D-2-Ben.zyloxycarbonyl-
amino-3-N-methylcarbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-peniciHansäure
als farbloses Pulver erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν £*": 3280,1770,1720.1640 cm-'.
Dünnschichtchromatografie:
Rf = 0,663 (Kieselgelplatte. Lösungsmittel: Tetrahydrofuran-Methanol-Essigsäure (50 : 3 :3)).
(5) 627 mg 6-[D-2-(D-2-Benzyloxycarbonylamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphe-
nylücetamido]-penicillansäure und 400 mg 3O°/oiges
Palladium-BaCO3 werden in 10 ml Methanol suspendiert
Die Suspension wird bei Raumtemperatur während 30 Minuten geschüttelt. Diese Schüttelungsstufe wird in
Wasserstoffgasatmosphäre unter Atmosphärendruck durchgeführt. Nach der Reaktion werden die Katalysatoren
durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird bei unter 40"C zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft,
und zu dem Rückstand wird Äther zugegeben. Sodann wird das farblose, kristalline Pulver durch
Filtration gesammelt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Es werden 443 mg 6-[D-2-(D-'2iAmino-3-N-meihylcarbamoyl-propionamido^p-hydroxy-phenylacetamido^penicillansäure
erhalten. Schmelzpunkt 198 bis 201°C(Zersetzüng).
(1) 3,96 g N-[D-2-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionyloxy]-succinimid
werden in
■5 20 ml Dimethylformamid aufgelöst Es werden 12,5 ml
einer wäßrigen 1-n Natriumhydroxidlösung, die 2,3 g p-Hydroxy-D-phenylglycin enthält, zu einer Lösung
hinzugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 10 Stunden gerührt Es werden 10 ml
in Äthylacetat zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und das Gemisch wird geschüttelt Sodann wird die
wäßrige Schicht hiervon abgetrennt, auf pH 3 mit Zitronensäure eingestellt und mit einem Gemisch aus
Tetrahydrofuran und Äthylaicetat behandelt Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft Der Rückstand wird Äther gewaschen.
Es werden 3,80 g D-2-(D-2-(o-NitrophenylsulfenyI-amino-S-N-methylcarbamoyl-propionamido^-p-hydroxyphenylessigsäure
als gelbe Nadeln erhalten. Schmelzin punkt 111 bis 113° C (Zersetzung).
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν £*·: 3370,3250,1705,1650,1625 cm -'.
Dünnschichtchromatografie:
' 25 Rf=0,36 (Kieselgelplatte, Lösungsmittel:
' 25 Rf=0,36 (Kieselgelplatte, Lösungsmittel:
Äthylacetat-Methanol-Essigsäure(10 :1 :1)).
(2) 897 mg D-2-(D-2-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxy-
in phenylessigsäure, 655 mg 6-Aminopenicillansäuresuccinimidomethylester
und 230 mg N-Hydroxysuccinimid werden in 10 ml Dimethylformamid aufgelöst
412 mg Dicyclohexylcarbodiimid werden zu der Lösung bei -50C unter Rührung hinzugegeben, und das Gemisch
wird bei der gleichen Temperatur während 5 Stunden gerührt Zu dem Reaktionsgemisch werden
10 ml Wasser hinzugegeben, und das wäßrige Gemisch wird mit einem Gemisch von 20 ml Tetrahydrofuran
und 10 ml Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wird mit 5%iger wäßriger Zitronensäurelösung, einer wäßrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser jeweils sukkzessive gewaschen. Der Extrakt wird sodann
getrocknet und bei unter 4O0C unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Zu dem Rückstand
v, wird Äther hinzugegeben, und die Niederschläge werden durch Filtration gesammelt. Es werden 1200 mg
6-[D-2-(D-2-(o-Nitrophenyl-suIfenylamino)-3-N-me-
thylcarbamoylpropionamid)-2-p-hydroxyphenylacetamidoj-penicillansäuresuccinimidomethylester
als gelbes kristallines Pulver erhalten. Schmelzpunkt 143 bis
144°C (Zersetzung).
Inirarotabsorptionsspektrum:
v^':3290.1780.1760.1730,1715,1650 cm-'.
Dünnschichtchromatografie:
Rf = 0.17 (Kieselgelplatte. Lösungsmittel:
Äthylacetat-Tetrahydrofuran(2 :1)).
Äthylacetat-Tetrahydrofuran(2 :1)).
(3) 755 mg 6-[D-2-(D-2-(o-Nitrophenylsulfenylamibn
no)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxy-
phenylacetamidoj-penicillansäuresuccinimidomethylester
Werden Jn 5 ml Dimethylformamid aufgelöst. 25Ö mg 2-Äthylhexyl'2^mercaptoacetatnatriumsalz
werden zu der Lösung hinzugegeben, Und das Gemisch f>5 wird bei 0 bis 5°C während 40 Minuten stehengelassen.
Es Werden 10 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und das Gemisch wird
geschüttelt Sodann wird die wäßrige Schicht hiervon
abgetrennt, auf pH 3 mit wäßriger 5%iger Zitronensäurelösung
eingestellt und mit einem Gemisch von 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Äthylacetat extrahiert Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und sodann bei unter 40° C zur Entfernung des Lösungsmittels
eingedampft. Es werden 590 mg 6-[D-2-(D-2-(o-NitrophenyIsuIfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-pro-
pionamido^-p-hydroxyphenylacetamidol-penicülansäure
als gelbes kristallines Pulver erhalten. Schmelzpunkt 165 bis 167° C (Zersetzung).
In f raro tabsorptionsspektrum:
': 3400,3250,1780,1730,1640 cm -'.
Dünnschichtchromatografie:
Rf=0.59 (Kieselgelplatte, Lösungsmittel:
Tetrahydrofuran-Methanol-Essigsäure
(5:0.3:0,3)).
(4) 1,1 g 6-[D-2-(D-2-(o-NitrophenyIsulfenylamino)-3-N-methyIcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxy-
phenylacetamido jpenicillansäure und 830 mg Thiobenzarnid werden in gleicher Weise wie in Beispie! l-(4) beschrieben
behandelt 700 mg 6-[D-2-(D-2-Amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido^-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure
werden als farbloses Pulver erhalten. Schmelzpunkt 198 bis 2010C (Zersetzung).
(1) 897 mg D-2-(D-2-(o-NitrophenyIsuIfenylamino)-3-N-Methylcarbamoyl-propionariiido)-2-p-hydroxy-
phenylessigsäure und 202 mg N-Methylmorpholin
werden in 10 ml Dimethylformamid aufgelöst. Eine Lösung von 217 mg Äthylchlorcarbonat in 2 ml Tetrahydrofuran
wird zu der Lösung bei —25 bis —20° C unter Rühren hinzugegeben, tine Minute später wird
eine Lösung von 764 mg 6-Aminop^nicillansäure-triäthylaminsalz
in 4 ml Wasser zu dem Gemisch bei -10 bis -8° C hinzugegeben, und sodann wird das Gemisch
40 Min. lang bei -10 bis -5°C gerührt sowie daraufhin 30 Min. lang bei -5 bis 00C. Nach der Reaktion
wird das Gemisch mit einer wäßrigen, 5%igen Zitronensäurelösung auf pH 3 eingestellt und mit
einem Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit
Wasser gewaschen, getrocknet und dann unterhalb 400C zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft
Zu dem erhaltenen Rückstand wird Äther zugegeben; der kristalline Niederschlag wird durch Filtration
gesammelt. 133 g 6-[D-2-(D-2-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methyl-carbamoyl-propionamido)-2-p-hy-
droxy-phenylacetamidol-penicillansäure werden als gel
be Nadeln erhalten. Schmelzpunkt 165 bis 167 C (Zersetzung).
Infrarotabsorptionsspektrum:
JJ*": 3400,3250,1780,1730,1640 cm -'.
Dünnschichtchromatografie:
Rf = 0,59 (Kieselgelplatte, Lösungsmittel: Tetrahydrofuran-Methanol-Essigsäure
(5 : 0.3 : 0.3)).
(2) 646 mg 6-[D-2-(D-2-(o-NitrophenylsuIfeny1'
aminoJ'S-N'methylcarbarnoyi^propionämidoj-^p'hy-
dröxyphenylacetamtdo]-penicillansäure und 274 mg
Thiobenzamid werden in einem Gemisch Von 8 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran aufgelöst Die
Lösung wird bei Raumtemperatur Während 40 Min/
gerührt. Die Reaktionslösüng wird zur Entfernung des
Lösungsmittels eingedampft Zu dem Rückstand werden 5 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben, und die blaßgelben,
kristallinen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt Nach zweimaligem Waschen mit Tetrahy-ί
drofuran werden die Niederschläge in 10 ml Wasser aufgelöst und die unlöslichen Materialien durch
Filtration entfernt Das Filtrat wird zweimal mit 4 ml Tetrahydrofuran-Äthylacetat (2:1) gewaschen und
gefriergetrocknet 437 mg 6-[D-2-(D-2-Ar\)ino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido^-p-hydroxypenyl-
acetamido]-penicillansäure werden als farbloses kristallines Pulver erhalten. Schmelzpunkt 189 bis 2010C
(Zersetzung).
Beispiel 10 ι ϊ
Π) 13 g D-2-(D-2-BenzyloxycarbonyIamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylessigsäure
und 1,01 g 6-Aminopenicillansäurebenzylester
werden in 20 ml Dimethylformamid aufgelöst
in 575 mg N-Hydroxysuccinimid und 680 mg Dicyclohexylcarbodiimid
werden zu der Lösung bei —15° C hinzugegeben, und das Gemisch wird bei 00C während
20 Stunden gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch in gleicher Weise wie in Beispiel 8-(2) beschrieben,
behandelt Es werden 1,80 g 6-[D-2-(D-2-BenzyloxycarbonyIamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-
hydroxyphenylacetamido]-penicillansäurebenzylester als farblose Nadeln erhalten. Schmelzpunkt 107 bis
1100C (Zersetzung).
in (2) 1,44 g 6-[D-2-(D-2-BenzyloxycarbonyIamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenyl-
acetamidoj-penicillansäurebenzylester, 1,5 g 30%iges
PalIadium-BaCO3 und 30 ml 95°/oiges wäßriges Methanol
werden in gleicher Weise behandelt, wie dies in Beispiel 7-(5) beschrieben worden ist Es werden 620 mg
6-[D-2-(D-2-Amino-3-N-methyIcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure
als farbloses kristallines Pulver erhalten. Schmelzpunkt 198
bis201°C(Zersetzung).
Beispiel 11
(1) 2,14 g D-2-(D-2-BenzyloxycavDonylamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylessigsäure
und 610 mg Dimethylanilin werden in 20 ml Dimethylformamid aufgelöst und es wird eine Lösung
von 690 mg Isobutylchlorcarbonat in 10 ml Chloroform hierzu bei -400C unter Rührung hinzugegeben. 10 ml
einer Lösung von D-2-(D-2-Benzyloxycarbonylamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphe-
nylessigsäureisobutyloxycarbonylester werden erhalten. Andererseits werden 2.12 g 6-(-2-Phenylacetamido)-penicillansäurebenzylester
(d. h. Penicillin G Benzylester) und 5,0 ml Dimethylanilin in 1.2-DichIoräthan aufgelöst,
und es werden 1,15 g Phosphorpentachlorid hierzu bei -25°C hinzugegeben. Die Penicillansäureester-Lösung
wird bei -30 bis -200C während 1,5 Stunden gerührt,
sodann werden 20 ml Äthanol tropfenweise bei der gleichen Temperatur hinzugegeben, wonach während
weiteren 2 Stunden gerührt wird. 10 ml der Lösung von D-2-(D-2-BenzyloxycarbonyIamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylessigsäureisobutylöxycarbonylester
werden tropfenweise zu der Penicillansäureester-Lösung bei -30 bis -200C während
10 Minuten hinzugegeben, und sodann wird das
f>5 Gemisch bei der gleichen Temperatur während 3,5
Stunden und bei Raumtemperatur während 6 Stunden gerührt Nach der Reaktion wird das Gemisch bei unter
3O0C Unter verringertem Druck konzentriert Es werden
20 ml Wasser und 25 ml Tetrahydrofuran zu dem Rückstand hinzugegeben, und das wäßrige Gemisch
wird geschüttelt Die organische Lösungsmittelschicht wird von dem wäßrigen Gemisch abgetrennt Die
organische Lösungsmittelschicht wird mit 10 ml wäßriger 5°/oiger Zitronensäurelösung, 10 ml wäßriger
Natriumhydrogencarbonatlösung und 10 ml wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung sukzessive gewaschen.
Sodann wird die organische Lösungsmittelschicht getrocknet und unter 40° C unter Entfernung des
Lösungsmittels eingedampft Zu dem erhaltenen Rückstand wird Äther hinzugegeben, und die kristallinen
Niederschläge werden durch Filtration gesammelt Es werden 2,96 g 6-[D-2-(D-2-Benzyloxycarbonylamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphe-
nylacetamidoj-penicillansäurebenzylester als farblose
Nadeln erhalten. Schmeizpunkt 107 bis HO0C (Zersetzung).
Infrarotabsorptionsspektrum:
Ν«».: 3270,1780,1735,1690,1635 cm -'.
IDlZ
Dünnschichtchromatografie:
RF = 0,38 (Kieselgelplatte, Lösungsmittel:
Äthylacetat).
Äthylacetat).
2IP
(2) 1,44 g 6-[D-2-(D-2-Benzyloxycarbonylamino-3-N-methyIcarbamoyI-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamidoj-penicillansäurebenzylester
werden in 30 ml 95%igem wäßrigen Methanol aufgelöst. Es werden 1,5 g
30%iges Palladium-BaCO3 zu der Lösung hinzugege- j»
ben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur während einer Stunde geschüttelt. Die Schüttelungsstufe
wird in Wasserstoffgasatmosphäre unter Atmosp^ärendruck
durchgeführt. Nach der Reaktion werden die Katalysatoren durch Filtration entfernt Das Filtrat wird r.
bei unter 4O0C unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft Zu dem erhaltenen Rückstand werden
5 ml Wasser hinzugegeben, und die unlöslichen Materialien werden durch Filtration entfernt Sodann wird die
wäßrige Schicht des Filtrates gefriergetrocknet Es ·»»
werden 620 mg 6-[D-2-(D-2-Amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-
penicillansäure als farbloses, kristallines Pulver erhalten. Schmelzpunkt 198 bis 2010C (Zersetzung).
Beispiel 12 4>
(1) ?.24g D-2-(D-2-(o-Nitroi.henylsulfenylamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylessigsäure
und 505 mg N-Methylmorpholin werden in 10 ml Chloroform aufgelöst, und eine Lösung von 5»
543 mg Äthylchlorcarbonat in 10 ml Chloroform wird hier bei -20°C unter Rührung hinzugegeben. 20 ml
einer Chloroformlösunj von D-2-(D-2-(o-NitrophenylsulfenyIamino)-3-N-methyIcarbamoyl-propionamido)-
2-p-hydroxyphenylessigsäureäthoxycarbonylester wer- 5"-den
erhalten. Andererseits werden 2,47 g 6-(2-Phenylacetamido)-penicillinsäurephthalimidomethylester
(d. h. PenicillinG-Phthalimidomethylester)und4,5 N-Methylmorpholin
in 30 ml Chloroform aufgelöst, und es werden 1.15g Phosphorpentachlorid hierzu bei —25°C e>"
hinzugegeben. Die Penicillinesterlösung wird bei -30 bis -2O0C während 1,5 Stünden gerührt, bei der
gleichen Temperatur Werden 20 ml Äthanol hinzugegeben,
und es wird während 2 Stunden weiter gerührt. 10 ml der Chloroformlösung von D-2-(D-2-(o-Nitrophe- tu
nylsUlfenylaminOj-S-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydröxyphenylessigsäureäthöxycarbonylester
Werden tropfenweis? zu der Penicillansäureester-Lösung
bei -30 bis -250C während 10 Minuten hinzugegeben, und sodann wird das Gemisch bei -30
bis -25°C während 3,5 Stunden und bei Raumtemperatur während 5 Stunden gerührt Nach der Reaktion wird
das Gemisch in gleicher Weise wie in Beispiel 1l-(l)
beschrieben behandelt Es werden 3,07 g 6-[D-2-(D-2(o-NitrophenylsulfenylaminoJ-S-N-methylcarbamoyl-propionamido^-p-hydroxyphenylacetamidoj-penicillan·
säurephthalimidomethylester als gelbes Pulver erhalten. Schmelzpunkt 105 bis 107° C (Zersetzung).
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν S?: 3250,1780,1725,1640 cm -».
Dünnschichtchromatografie:
Rf=0,72 (Kieselgelplatte, Lösungsmittel:
Äthylacetat-Tetrahydrofurna-Essigsäure (10:10:1)).
(2) 1,63 g 6-[D-2-(D-2-(o-NitrophenylsulfenyIamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphe-
nylacetamidoj-penicillansäurephthalimidomethylester
werden in 10 ml Dimethylformamid aufgelöst 500 mg n-Octyl-2-mercaptoacetatnatriumsaL werden zu der
Lösung hinzugegeben, und das Gemisch wird bei 0 bis 5° C während 40 Minuten gerührt Sodann werden 20 ml
Wasser und 10 ml Äthylacetat dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und das Gemisch wird geschüttelt.
Sodann wird die wäßrige Schicht hiervon abgetrennt mit einer wäßrigen 5%igen Zitronensäurelösung angesäuert
und mit 30 ml Tetrahydrof'.iran-Äthylacetat (2:1) extrahiert Der Extrakt wird mit 5 ml einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann bei unter 400C zur Entfernung des
Lösungsmittels verdampft Zu dem erhaltenen Rückstand wird Äther hinzugegeben, und die kristallinen
Niederschläge werden durch Filtration gesammelt Es werden 1,05 g 6-[D-2-(D-2-(o-Nitro-phenyIsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure
als gelbe Nadeln erhalten. Schmelzpunkt 165 bis 167° C (Zersetzung).
(3) 646 mg 6-[D-2-(D-2-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydro-
phenylacetamidoj-penicillansäureund280 mgThiobenzamid
werden in 10 ml Methanol-Tetrahydrofuran (4:1) aufgelöst. Die Lösung wird bei Rat mtemperatur
während 40 Minuten gerührt. Die Reiktionslösung wird
bei unter 40°C unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Es werden 5 ml Tetrahydrofuran zu dem
Rückstand hinzugegeben, und der blaß-geibe Niederschlag
wird durch Filtration gesammelt. Die Niederschläge werden mit Tetrahydrofuran gewaschen. Sodann
werden 10 ml Wasser zu den Niederschlägen hinzugegeben und die unlöslichen Materialien durch
Filtration entfernt. Die wäßrige Schicht des Filtrates wird zweimal mit 4 ml Tetrahydrofuran-Äthylacetat
(2 :1) gewaschen und gefriergetrocknet 410 mg 6-[D-2-(D-2-Amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-phydroxyphenylacetamidoj-penicillansäure
werden als blaß-gelbes, kristallines Pulver erhalten. Schmelzpunkt
198 bis 2010C (Zersetzung).
(1)2,15 g D-2-(D-2'Benzyloxycarbünylamino-3-N-methylcarbamoyl-propionarnido^-p-hydroxyphenylessigsäure
und 610 mg Dimethylanilin werden in 20 ml 1,2-Dichloräthan aufgelöst, und es wird eine Lösung von
690 mg Isobutylchlorcarbonat in 10 ml 1,2-Dichloräthan bei —25° C unter Rührung hierzu hinzugegeben. Es
werden 30 ml einer Lösung von D-2'(D-2-Benzyloxycafbonylamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylessigsäureisobutyloxycarbonylester
erhalten. Andererseits werden 2,47 g 6-(2-PhenyIacetamidoj-penicillansäurephthalimidomethylester
(d. h. Penicillin G-Phthalimidomethylestef) urtd 2,06 ml Dimethylaniün
in 30 ml 1,2-Dichloräthan aufgelöst, und hierzu werden 1,15 g Phosphorpentachlorid bei -250C hinzugegeben.
Die Penicillansäureesterlösung wird bei —30 bis -2O0C während 1,5 Stunden gerührt, sodann
wenden 20 ml Äthanol tropfenweise bei der gleichen Temperatur hinzugegeben, und es wird während
weiteren 2 Stunden gerührt. 3,41 g Dimethylanilin werden zu der Penicillansäureesterlösung hinzugegeben.
Sodann werden 30 ml der Lösung von D-2-(D-2· Benzyloxycarbonyl-amino-S-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylessigsäureisobutyloxycarbonylester
tropfenweise zu der Penicillanesterlösung bei -30 bis -20°C während 10 Minuten hinzugegeben,
und das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur während 3.5 Stunden gehalten. Nach der Reaktion wird
das Gemisch bei unter 30°C unter verringertem Druck konzentriert. 20 ml Wasser. 25 ml Tetrahydrofuran und
10 ml Äthylacetat werden zu dem Rückstand hinzugegeben. Die organische Lösungsmittelschicht wird von dem
Gemisch abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und sodann bei unter 400C unter Entfernung des
Lösungsmittels eingedampft. Zu dem erhaltenen Rückstand wird Äther hinzugegeben, und die kristalline
Ausfällung wird durch Filtration gesammelt. Es werden 3,3 g 6-[D-2-(D-2-Benzyloxycarbonylamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacet-
amido]-penicillansäurephthalimidomethylester als farblose Kristalle erhalten. Schmelzpunkt 120 bis 122°C
(Zersetzung).
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν £*": 3280.1780,1730,1640 cm -'.
Dünnschichtchromatografie:
Rf=0,41 (Kieselgelplatte, Lösungsmittel: Äthylacetat-Tetrahydrofuran (2 :1)).
(2) 1.76 g 6-[D-2-(D-2-Benzyloxycarbonylamino-3-N-methylcarbamoyI-propionamido)-2-p-hydroxyphe-
nylacetamido]-penicillansäurephthalimidomethylester werden in 10 ml Dimethylformamid aufgelöst. 500 mg
n-OctyI-2-mercaptoacetatnatriumsaIz werden zu der
Lösung hinzugegeben, und das Gemisch wird bei 0 bis 5°C während 40 Minuten gerührt. Sodann wird das
Reaktionsgemisch in gleicher Weise, wie dies in Beispiel 27-(2) beschrieben worden ist. behandelt Es werden
Tabelle I
In-vitro-Aktivität
In-vitro-Aktivität
1,02 g 6-[D'2-(D-2-BenzyloxycarbonyIamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydföxyphenylacetamido]-penicillansäure
als farbloser Karamel erhalten.
(3)6-[D-2-(D-2-Benzyloxycarbonylamino-3-N-methyI-carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacet-
amido]-penicillansäure wird in gleicher Weise, wie dies in Beispiel Il-(2) beschrieben worden ist, behandelt,
wodurch 6-[D-2-(D-2-Amino-3-N-methylcarbamoyl-
propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure
erhalten wird. Schmelzpunkt 198 bis 2010C
(Zersetzung).
15
zu Versuchsbericht In-vitro-Aktivität
Die minimale Inhibierungskonzentration (MIC: μ/ml)
der Verbindungen wurde durch Standrad-Zweifach-Serienverdünnungen unter Verwendung vun Agar (gemäß
der Standardmethode The Japan Society of Chemotherapy) durchgeführt. Das bei diesem Versuch verwendete
Medium war Herzinfusionsagar.
25 In-vivo-Aktivität
Fünf oder zehn männliche Mäuse vom ddY-Stamm
mit einem Oewicht von 18 bis 20 g wurden für jedes Dosierungsniveau verwendet. Den Mäusen wurden
intraperitoneal eine solche Menge Bakterien verabreicht, daß alle nichtbehandelten Mäuse innerhalb 24
Stunden starben. Alle Bakterien wurden in einer 5%igen Mucinlösung suspendiert verabreicht Die zu prüfenden
Verbindungen wurden etwa 1 Stunde nach der Infektion intramuskulär verabreicht. Der Überlebensgrad wurde
7 Tage nach der Inhibierung bestimmt. Daraus wurde dann die Bestimmung der effektiven Dosis
mg/kg) errechnet.
40 Akute Toxizität
Männliche Mäuse vom ddY-Stamm mit einem Gewicht von 18 bis 20 g wurden mit abgestuften
Dosierungen der Verbindungen in Lösungen durch die Schwanzvene injiziert Jede der Verbindungen war in
destilliertem Wasser gelöst Die akute letale Toxizität (LD50: g/kg) wurde jeweils bestimmt
Die Ergebnisse werden in den folgenden Tabellen gezeigt:
Geprüfte Verbindung
Minimale Inhibierangskonzentratk» (pg/ml)
Escherichia Hebsiella Proteus Pseudotnonas
coü pneuiEoniae mirabilis aeruginosa
(Erfindungsgemäße Verbindung)
6-TD-2-(D-2-Amino-3-N-methylcarbamoyl-propioaamido)-2-p-hydroxvphenylacetamido]-penicillansäure
3,13
(Bekannte Verbindungen)
α «»i^n;*^
i-LpOIVlllllJ
Mezlocillin
Azlocillin
Azlocillin
100
£0,2
3,13
3,13 | 6,25 | 0,2 | 1 |
0,78 | 25 | 0,39 | 3 |
6,25 | 0J9 | 25 | |
25
libelle Π In-vivo-Aktivität
26
Geprüfte Verbindung Anümikrobischc Aktivität
(ED50, mg/kg)
Esche- Kleb· richia Stella coü pneu-
moniae
Aktute Therapeutischer Index
Tbxizitlt
Pseudo- LD50 monas ("1^
aerüginosa
(C) (D) D/A D/B
Erfindungsgemäße Verbindung
6-P-2-(I>2-Amino-3iN-methyl-carbomoyl·
propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetaminoi-penjcüiansäure
Bekannte Verbindungen Apakülin Mszlccülin
Azlocillin
175,0 > 10000 > 18182
>1186 >57
3,8 | 65,0 | 50 | 1010 | 266 | 16 | 20 |
a 1 "1* |
428 0 | 6950 | 65QQ | 8Q2 | !5 | 9 |
Claims (1)
- Patentansprüche:I — CONH—i /"N^CH3COOY1worin Y1 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, mit einer N-geschützten Aminosäure der allgemeinen FormelR2' —OH (III)worin R2'eine Gruppe der allgemeinen Formel
— Co-CH(NHZ)-CH2CORbedeutet und Z eine Schutzgruppe darstellt und R Niedrigalkylamino ist, oder einem reaktiven Derivat davon kondensiert und die Schutzgruppe oder -gruppen entfernt^ oder (B) eine Verbindung der allgemeinen FormelHO—<ζ Λ— CH- COOH (V)•v.worin R2' die vorstehende Bedeutung hat, oder eines reaktiven Derivates hiervon, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelCH,
CH3N k . (VDCOOY1worin Y1 die vorstehende Bedeutung besitzt, kondensiert und die Schutzgruppe oder -gruppen entfernt, oder (C) ein an der Carboxylgruppe geschütztes natürliches Pencillin der allgemeinen FormelJ2CONH O=J-—ΝΑ—E=CH2(VID COOY2worin A Alkyl, Alkenyl, Phenyl öder substituiertes Phenyl darstellt, E eine Einfachbindung, ein Schwefel· oder Sauerstoffatom bedeutet und Y2 eine Schutzgruppe darstellt, mit einer Phosphorhaiogenidverbin·· dung umsetzt, Idie erhaltene Iminohalogenidverbindung mit einem Niedrigalkanol umsetzt, gegebenenfalls die erhaltene Iminoätherverbindung mit Wasser behandelt, dieHO—<t\— CH—COOHR2'worin R2' die vorstehende Bedeutung besitzt, umsetzt und die Schutzgruppe oder -gruppen entfernt und gegebenenfalls das nach (A), (B) oder (C) erhaltene Produkt in ein pharmakologisch annehmbares Salz überführterhaltene Imidatverbindung oder die Iminoätherverbindung mit einem Niedrigalkoxycarbonylester einer Verbindung der allgemeinen Formel
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