DE2524277A1

DE2524277A1 - Neue 1,4-dihydropyridine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2524277A1
Application number: DE19752524277
Authority: DE
Inventors: Ernst Dr Habicht; Hans Dr Kuehnis
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1974-06-04
Filing date: 1975-05-31
Publication date: 1975-12-18
Also published as: IE41251L; ES438125A1; SE7505473L; JPS514179A; CA1068706A; ZA753580B; SE425660B; JPS6025423B2; US4017629A; FR2273538A1; HU171870B; NL7506467A; DE2524277C2; AT345289B; AU8178875A; BE829807A; ATA420075A; IL47413A; DK178775A; GB1464324A

Description

Case 4-9433/+ DEUTSCHLAND

Neue 1,4-Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydropyridine der Formel I

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und ihre Tautomeren, worin R fUr einen Arylrest steht, R„ . und R^ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest stehen, R, für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht, R₅ einen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituierten Alkoxyrest oder eine Aminogruppe bedeutet und η 1 oder 2 ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Ein Arylrest R, ist beispielsweise ein unsubstituierter oder insbesondere ein substituierter Phenylrest. Ein substituierter Phenylrest kann 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei beispielsweise niedere Alkylreste, Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, niedere Alkenylgruppen,niedere Alkenyloxygruppen, gegebenenfalls durch niedere Alkylreste mono- oder disubstituierte Aminogruppen oder vorzugsweise niedere Alkanoylreste, gegebenenfalls durch niedere Alkylreste mono- oder disubstituierte oder durch niedere Alkylen-, Oxaalkylen-, Thi'aalkylen- oder Azaalkylenreste disubstituierte Carbamylgruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen, Carboxylgruppen, niedere Alkanoyloxygruppen oder vor allem Nitrogruppen, Trifluoranethylgruppen, Cyanogruppen, Azidogruppen oder gegebenenfalls durch niedere Alkylreste mono- oder disubstituierte oder durch niedere Alkylen-, Oxaalkylen-, Thiaalkylen- oder Azaalkylenreste disubstituierte Sulfamylgruppen in Beträcht, Die genannten Substituenten stehen

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vorzugsweise in ortho-Stellung, können aber auch die meta- oder para-Stellung besetzen.

Ein Kohlenwasserstoffrest R~ und/oder R^ ist vorzugsweise ein Phenylrest, ein Phenylniederalkylrest oder insbesondere ein niederer Alkylrest.

R/ ist insbesondere ein niederer Alkylrest, ferner a\ich ein gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl mehrfach oder insbesondere einfach substituierter Phenyl- oder Phenylniederalkylrest.

Eine Aminogruppe Rr- oder Amino in einer Aminoalkoxygruppe R^ ist eine unsubstituierte oder insbesondere eine durch niedere Alkylreste mono- oder disubstituierte oder durch Cycloalkyl monosubstituierte oder durch einen niederen Alkylen-, Oxyalkylen-, Thiaalkylen- oder Azaalkylenrest disubstituierte Aminogruppe.

Wenn nichts anderes vermerkt ist, werden vor- und nachstehend unter niederen Resten solche Reste verstanden, die höchstens 7, vor allem höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweisen.

Ein Phenylniederalkylrest ist vor allem ein· 3-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl- oder insbesondere Phenäthyl- oder Benzylrest.

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Eine Alkoxygruppe ist insbesondere eine niedere Alkoxygruppe. Eine niedere Alkoxygruppe ist insbesondere eine Methoxy- oder Aethoxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy- oder Hexyloxygruppe.

Eine Aminoalkoxygruppe ist insbesondere eine Aminoniederalkoxy-gruppe, wie eine Aminoä'thoxy- oder Aminopropoxygruppe. Darin ist die Aminogruppe unsubstituiert oder in erster Linie durch niedere Alkyl- wie Methyl- oder Aethylreste mono- oder disubstituiert oder durch einen niederen Alkylen- oder Oxaalkylenrest disubstituiert.

Ein niederer Alkylrest ist insbesondere ein Methyl-, Aethyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest oder, ein gerader oder . verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl-, Hexyl-oder Heptylrest.

Ein Cycloalkylrest ist insbesondere ein Cycloalkylrest mit 3-8, insbesondere 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring, wie z.B. der Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest.

Niederalkylenreste sind insbesondere geradkettige oder verzweigte Niederalkylenreste mit 3-7,insbesondere 4-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette, wie z.B. Butylen-(1,4)-, Pentylen—(1,5)- oder auch Hexylen-(1,6)- oder Heptylen-(2,6)-reste.

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Ein Oxa-niederalkylenrest ist beispielsweise ein verzweigter oder insbesondere geradkettiger Oxa-niederalkylenrest mit insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen in der Oxaniederalkylenkette und vor allem der 3-Oxa-pentylen—(1,5)-rest.

Ein Thia-niederalkylenrest ist beispielsweise ein verzweigter oder insbesondere geradkettiger Thia-niederalkylenrest mit insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen in der Thianiederalkylenkette und vor allem der 2-Thia-pentylen-(l,5)-rest.

Ein Aza-niederalkylenrest ist beispielsweise ein verzweigter oder insbesondere geradkettiger Azaniederalkylenrest mit 4-6 Kohlenstoffatomen in der Azaniederalkylenkette, in dem das Stickstoffatom durch einen niederen Alkylrest, wie insbesondere den Methyl- oder Aethylrest, oder den 2-Hydroxy-Hthylrest substituiert sein kann, vor allem ein 3-Aza-pentylen-(l,5)-rest, in dem das Stickstoffatom wie angegeben substituiert sein kann.

Halogenatome sind insbesondere solche mit einer Atomnummer von höchstens 35, wie z.B. Fluor oder Brom oder insbesondere Chlor. .

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Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Methallyl- ode: insbesondere Allylreste.

Niedere Alkenyloxyreste sind beispielsweise Methallyloxyreste oder insbesondere Allylpxyreste.

Niedere Alkanoylreste sind vor allem Butyryl-, Propionyl- oder Acetylreste.

Niedere Alkanoyloxyreste sind vor allem Butyryloxy-, Propionyloxy- oder Acetoxyreste.

Niederalkoxycarbonylreste sind insbesondere solche, die die genannten niederen Alkoxyreste enthalten, vor allem Aethoxy- oder Methoxycarbonylreste.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine Wirkung auf den Blutdruck. So besitzen sie beispielsweise eine antihypertensive Wirkung wie sich beispielsweise am renal-hypertonischen Hund in Dosen von 1 bis 30 mg/kg p.o. oder an der renalhypertonischen Ratte in Dosen von 3 bis 300 mg/kg p.o zeigen lässt. Ferner besitzen die neuen Verbindungen eine vasodilatierende Wirkung, wie sich beispielsweise bei der Bestimmung

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des peripheren 'Gesamtwiderstandes am narkotisierten Hund bei Dosen von beispielsweise 10 mg/kg introduodenal zeigen lässt. Weiter besitzen die neuen Verbindungen eine coronardilatierende Wirkung, wie sich beispielsweise am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff in Dosen von 0,1 bis 10 ug/kg in vitro zeigen lässt. Die neuen Verbindungen besitzen eine niedrige Toxizität.

Die neuen Verbindungen können daher als antihypertensive Mittel, als Vasodilatatoren und als Coronardilatatoren Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte flir die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie: -

1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R^ unsubstituiertes oder insbesondere durch die oben angegebenen Substituenten substituiertes Phenyl ist, R₂ und R„ unabhängig voneinander fUr Wasserstoff, Phenyl, Phenyl-(C_1-^)-alkyl oder (C_1-7)-Alkyl stehen, R, für (C, ₇)-Alkyl oder für unsubstituiertes oder durch (C-. a) -Alkyl, (C_1-^) -Alkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht, R₅ für (C₁^)-Niederalkoxy, Amino, Mono-oder Di- (C, ,)-alkylamino, Alkylenamino mit 4-6 Kohlenstoffatomen, Oxaalkylenamino mit 3-5

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Kohlenstoffatomen im Ring, Thiaalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Azaniederalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring, N'-(C₁_^)-Niederalkylazaniederalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Amino-niederalkoxy, Mono- oder Di-(C_1-^)-alkylamino-niederalkoxy, C. g-Alkylenaminoniederalkoxy oder Cg_^-Oxaalkylenamino-niederalkoxy.

Die Erfindung betrifft in erster Linie auch: 1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R-, für einen durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluorinethy1, Cyano, Azido, Niederalkanoyl, Sulfamoyl, N-(C_1-^)-Alkylsulfamoyl, N₅N-Di-(C_1-4)-Alkylsulfamoyl, Alkylenaminosulfonyl mit 4-6 Kohlenstoffatomen im Ring, Oxaniederalkylenaminosulfonyl mit 4-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Thianiederalkylenaminosulfonyl mit 4-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Azaniederalkylenaminosulfonyl mit 4-5 Kohlenstoffatomen im Ring oder (C-, _ a)-Niederalkoxycarbonyl substituierten Phenylrest steht, wobei mindestens einer der Substituenten in ortho-Stellung steht, R^ und R~ unabhängig voneinander fUr Wasserstoff, Phenyl oder (C, ,)-Alkyl stehen, R, fUr (C_1-7)-Alkyl, Phenyl, (C_1-^)-Alkylphenyl, (C_1-^)-Alkoxyphenyl, Halogenphenyl oder fUr Trifluormethylphenyl

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steht, R fur Amino, Mono- oder Di-(C₁ ,) -alkylamino, (C, J)- j 1-4 η-D

Alkylenamino oder insbesondere für (C, ,)-Alkoxy, Amino-(C, ,)-alkoxy, Mono- oder Di-(C, ,) -alkylamino-(C-, ,)-alkoxy, (C, _J) -Alkylenamino- (C·,,) -alkoxy steht, und η 1 oder 2 ist.

Die Erfindung betrifft in erster Linie auch:

1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R, für einen durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Azido, (C, ,)-Niederalkanoyl, Sulfamoyl, N-(C, ^)-alkylsulfamoyl, N,N- (C-_L_^)-Dialkylsulfamoyl substituierten Phenylrest steht, wobei mindestens einer der Substituenten in ortho-Stellung steht, R₂ und R„ unabhängig voneinander ftlr Wasserstoff, (C, ,)-Alkyl oder Phenyl stehen, R, für (C_1-,)-Alkyl oder für Phenyl steht, R₅ fUr Amino, Mono- oder Di-(C, ,)-alkylamino, (C, _,-) -Alkylenamino oder insbesondere für (C, ,)-Alkoxy oder Di-(C,_,)-alkylamino-(C, _,)-alkoxy steht und η 1 oder vorzugsweise 2 ist.

Die Erfindung betrifft in erster Linie auch: 1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R, einen in ortho-Stellung durch Cyano, Azido, (C,_,)-Niederalkanoyl, Sulfamoyl, N-(C,_o)-Alkylsulfamoyl oder insbesondere durch Nitro, Trifluormethyl oder N,N-Di-(C, _-)-Alkylsulfamoyl substituierten Phenylrest bedeutet, R₂ und R₃ unabhängig voneinander fUr Wasserstoff, (C,,)-Alkyl oder für Phenyl stehen, R, fUr (C_1-,)-Alkyl oder Phenyl, R₅ für Amino, (C_1-^)-Niederalkylamino, (C, ,)-Diniederalkylamino oder insbesondere für

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für (C^ _^)-Alkoxy, CA^-Alkylenamino oder Di-(C-, _,)-niederalkylamino-(C, ,)-alkoxy steht und η 1 oder vorzugsweise 2 ist.

Die Erfindung betrifft in erster Linie auch: 1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R, einen in ortho-Stellung durch Cyano, Acetyl oder Sulfamoyl oder insbesondere durch Nitro, Trifluormethyl, oder N₉N-Di-(C-, ~) -Alkylsulf air.oyl substituierten Phenylrest bedeutet, R~ und R~ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Aethyl oder Phenyl bedeuten, R^ für Methyl, Aethyl oder Phenyl steht, R₅ ftlr Amino, Methylamine), Dimethylamine oder insbesondere fUr Methoxy, Aethoxy, Piperidino., Dimethylamino oder Dia'thylamino- aethoxy steht und η 1 oder vorzugsweise 2 ist.

So zeigt z.B. das 2,6-Dimethyl-3-carboInethoxy-5-methylsulfonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-l,4-dihydro-pyridin oder das 2,6-Dimethyl-3-carbomethoxy-5-methylsulfonyl-4(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin am renal hypertonischen Hur.d in einer Dosis von 1 mg/kg p.o. eine deutliche antihypertensive Wirkung/

Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

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Man kann z.B. so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III

= 0

(ID,

^R5 -

(III) ,

rh V

2,3
H

worin R-, R^, R,., R# , Rp und η obige Bedeutungen, umsetzt.

Die Reaktion wird in Üblicher Weise duchgeführt, z.B. so, dass man die Verbindung der Formel II in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ot-. methylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril oder Hexamethyl· phosphorsäuretriamid vorlegt und anschliessend die Verbindung der Formel III zufügt.Die Reihenfolge der Reaktionsteilnehmer kann jedoch auch variiert werden. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wie beispielsweise bis 200⁰C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstof f atmosphäre .

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Die Reaktion kann aber auch so durchgeführt V7erden, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV und mit einer Verbindung der Formel V

C=O (II)

^R4

C₂

(IV) -H ^c (V),

^χ/ R₃

worin R,, R^, R/, Rc und η obige Bedeutungen haben und eines der Symbole X und Y flir 0 und das andere für NH steht, umsetzt Die Verbindungen der Formeln IV und V können auch in Form ihrer Tautomeren eingesetzt werden.

Die Reaktion wird in Üblicher Weise durchgeführt und vorzugsweise so, dass man die Verbindung der Formel II in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie beispielswiese Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril oder in Überraschender Weise insbesondere in Hexamethylphosphorsäuretriamid vorlegt und anschliessend die Verbindungen der Formel IV und V zufUgt. Die Reihenfolge der Reaktionsteilnehmer kann jedoch auch variiert werden. Die Verbindung

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-U-

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der Formel V wird vorzugsweise in ca. 10 bis 507_oigern Ueberschuss zugegeben, kann jedoch ebenso in äquimolarer Menge eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wie beispielsweise bis 220⁰C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäass und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

Die Reaktion kann ferner aber auch so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel VI, mit einer Verbindung der Formel VII und mit Ammoniak

(VI)

- C.

CH

C=O

R,

C = O

(II)

S(O)

i.

(VII),

O = C

NH,

worin R,, R~, R^, R/. Rc und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

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-Lm-

Die Reaktion wird in Üblicher Weise durchgeführt und vorzugsweise so, dass die Reaktionskomponenten TI, Vl und VII in äquimolaren Mengen und der Ammoniak im Ueberschuss zugefügt werden. Die Reihenfolge der Reaktionskomponenten kann beliebig sein, vorzugsweise gibt man jedoch die Verbindungen VI und VII zur Verbindung II und lässt anschliessend den Ammoniak einwirken. Als Lösungsmittel geeignet sind ausser Wasser alle inerten organischen Lösungsmittel, wie Niederalkanole, z.B. Methanol, Aethanol, iso-Propanol, tert.-Butylalkohol, offenkettige oder cyclische Aether, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Eisessig, Acetonitril oder Hexamethylphophorsäuretriamid. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, beispielsweise, bis 200⁰C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer InertgasatmosphHre, z.B. Stickstof fatmosphäre durchgeführt werden. Der Ammoniak kann in flüssiger oder gelöster Form, vorzugsweise jedoch in gasformiger Form zugegeben werden.

In den vorstehend genannten Reaktionen kann der Aldehyd der Foxinel II auch in Form seiner reaktionsfähigen, funktioneilen Derivate, wie z.B. in Form seiner Hydrate, Acetale, Oxime, Hydrazone, Semicarbazone oder Bisulfitadditionsprodukte eingesetzt werden.

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Man kann ferner die neuen Verbindungen auch dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel VIII

(VIII),

worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und η die oben angegebenen Bedeu-. tungen haben, mit Ammoniak umsetzt.

Die Reaktion wird in Üblicher Weise durchgeführt und vorzugsweise so, dass der Ammoniak im Ueberschuss zugefügt wird. Als Lösungsmittel geeignet sind ausser Wasser alle inerten organischen Lösungsmittel, wie Niederalkanole, z.B. Methanol, Aethanol, iso-Propanol, tert.-Butylalkohol, offenkettige oder cyclische Aether, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Eisessig, Pyridin, Dimethylfοrma-Tiiid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bis 200⁰C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels und, wenn notwendig, in einem geschlossenen GefHss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden. Der Ammoniak kann in flüssiger oder gelöster Form, Vorzugs-

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weise jedoch in gasförmiger Form zugefügt werden.

Man kann die neuen Verbindungen ferner auch dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel IX

S(O)_n - R₄

(ix),

worin R₂, R₃, R,, R₅ und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel X

R₁-Z (X),

worin R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Z fUr ein Metallatom steht, umsetzt. Ein Metallatom ist insbesondere ein Erdalkalimetallatom, ein Metallatom aus der Zinkgruppe oder vor allem ein Alkalimetallatom. Ein Erdalkalimetallatom oder ein Metallatom aus der Zinkgruppe ist z.B. das Zink-, Cadmium-, oder Magnesiumatom, wobei diese mittels der freien Valenz an einen zweiten Rest R, oder bevorzugt an ein Halogenatom, wie Chlor, Jod oder vor allem Brom, gebunden sind. Ein Alkalimetallatom ist beispielsweise ein Natrium-, Kalium- oder vor allem Lithiumatom. Bevorzugt wird unter einem Metallatom Z somit eine Gruppe

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der Formel -Zn-HaI oder vor allem -Cd-HaI oder -Mg-HaI, wobei Hai fUr Chlor, Jod oder vor allem Brom steht oder eine Gruppe der Formel -Zn 1/2, -Cd 1/2 oder -Mg 1/2 oder ein Natrium-, Kalium- oder vor allem Lithiumatom verstanden.

Die Umsetzung wird in Üblicher Weise durchgeführt. Vorzugsweise verwendet man bei der Reaktion ein inertes Lösungsmittel, wie einen niederen aliphatischen Aether, z.B. Dibutyläther oder vor allem Diäthyl- oder Diisopropyläther oder einen cyclischen Aether, z.B. Dioxan oder vor allem Tetrahydrofuran, oder auch z.B. bei der Umsetzung mit Cadmiumverbindungen, einen, vorzugsweise aromatischen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, oder,z.B. bei der Umsetzung von Lithiumverbindungen, ein Gemisch eines Aethers und eines,vorzugsweise aliphatischen, Kohlenwasserstoffrestes, vor allem ein Alkan, wie Tetrahydrofuran/Hexan. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erniedrigter Temperatur, z.B. zwischen -70° bis Raumtemperatur, oder massig erhöhter Temperatur z.B. bis 100⁰C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

In erhaltenen Verbindungen der Formel I kann man im Rahmen der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

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Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungsformen des Verfahrens nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Derivate, wie ihrer Salze und/oder Additionsverbindungen und/oder ihres Racemates, Diastereoxsomerengemisches oder in Form ihrer Antipoden vorliegt.

Zweckmässig verwendet man fUr die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder erwähnten Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt, oder können, falls sie neu sind nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Verbindungen der Formel III können z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung

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der Formel XII und mit Ammoniak.

C S(O) - R,

I . I ^{n 4}

C C

(χι) III 111 (XU).

C C

I I

Rrt - Rr»

NH,

worin R_?, R„, R,, R^ und η obige Bedeutungen haben, erhalten werden.

Verbindungen der Formel IV, worin X fUr NH steht, lassen sich z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV, worin X fUr 0 steht, mit Ammoniak erhalten.

Verbindung der Formel V, worin Y für ein Sauerstoffatom steht, lassen sich z.B. herstellen, indem eine Verbindung der. Formel XIII

worin R- obige Bedeutungen hat und A flir eine nukleophil abspaltbare Gruppe, z.B. für eine Niederalkoxygruppe.wie die

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Methoxygruppe oder fUr ein Halogenatom, wie Chlor-, Bromoder Jodatom,oder flir eine Azidogruppe steht, mit einer Verbindung der Formel XIV

M CH₂ - S(O)_n - R₄ (XIV)₁

worin M vorzugsweise fUr ein Alkalimetallkation steht und R, und η obige Bedeutungen haben, umsetzt.

Ausgangsstoffe der Formel VI kann man z.B. erhalten, indem eine Verbindung der Formel XV

Ii

CH₃-C- R₅ (XV),

worin R- obige Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel XVI

0
R₂-C-A (XVT.) ,

wobei R₉ und A obige Bedeutungen haben, unter stark basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart eines Niederalkanolat.es, wie Methanolat oder Aethanolat, umgesetzt wird.

Verbindungen der Formel VIII lassen sich z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel Vl, mit einer Verbindung der Formel XVII

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S(O) - R. ^{y y}n 4

(XVII),

worin R,, R~ , R, und n obige Bedeutungen haben, unter stark basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart eines Niederalkanolates, wie Methanolat oder Aethanolat, erhalten.

Die genannten Reaktionen zur Herstellung der Verbindungen der Formel I oder der Ausgangsstoffe können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.

Die genannten Reaktionen werden in Üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von VerdUnnungs-, Kondensations- und/ oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemische (Diastereoisomerengemische)vorliegen.

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Erhaltene Isomerengemische (Diasteroisomerengepische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen auftrennen.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem z.B. fllr die enterale, z.B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. FUr die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere

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- 7Δ ■

bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. Elixir oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen'vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierung-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach Üblichen Methoden gewonnen.

Die tägliche Dosis beträgt etwa 3-1500 mg p.o. im Falle eines Säugetieres von etwa 75 kg Körpergewicht und wird vorzugsweise in Einzeldosen von 3-100 mg verabreicht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Zu 12,2 g o-Trifluormethyl-benzaldehyd gelöst in 75 ml llexamethylphosphorsäuretriamid gibt man 8,0 g Aminocrotonsäuremethylester und 13,6 g Methylsulfonylaceton. Dann wird das Gemisch 6 Stunden bei 100 bis 110⁰C Badtemperatur gerllhrt. Man kUhlt ab und schüttelt mit einer Lösung von 450 ml Wasser, 450 ml Essigester, 75 ml Methanol und 75 ml gesättigter Kochsalzlösung aus.

Die organische Phase wird abgetrennt und 3 mal mit je 150 ml Wasser, 2 mal mit je 75 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 1 mal mit 75 ml 2n Sodalösung gewaschen. Die gelbliche Essigesterlösung trocknet man mit Natriumsulfat und dampft sie ein. Durch fraktionierte Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Aether erhält man das 2,6-Dimethyl-3-carbomethoxy-5-methylsulfonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-l,4-dihydro-pyridin vom F. 160-163°.

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Beispiel 2

Zu 30,2 g o-Nitrobenzaldehyd gelöst in 200 ml
Hexamethylphosphosäuretriamid gibt man 23,0 g AminocrotonsHuremcthylestier und AO,8 g Methylsulfonylaceton. Dann wird das Gemisch 3 Stunden bei 90-100° Badtemperatur gerlihrt.
Man kühlt ab, löst in 1000 ml Essigester und wäscht die Lösung mit A00 ml halbgesättigter Kochsalzlösung, 2 mal mit je 200 ml 2n Sodalösung und 2 mal mit je 500 ml Wasser. Die Essig esterlösung trocknet man mit Natriumcarbonat und dampft sie ein. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester- · Aether erhalt man das 2,6-Dimethyl-3-carbomethoxy-5-methylsulfonyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin vom F. 211-212°.

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Beispiel 3

6,4 g o-Dimethylaminosulfamyl-benzaldehyd, 3,5 g 3-Aminocrötonsäuremethylester, 5,4 g Methylsulfonylaceton werden in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid 6 Stunden unter Stickstoff bei 110 Badtemperatur gerührt. Es wird abgekühlt, in 200 ml Essigester gelöst und mit einem Gemisch von 200 ml Wasser, 30 ml Methanol und 30 ml Sole gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase dreimal mit je 50 ml Wasser, zweimal mit je 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 30 ml 2N Natriumcarbonat gewaschen. Die gelbliche Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Es wird von wenig Unlöslichem abfiltriert, eingedampft und das zurückbleibende OeI aus Methylenchlorid/Aether umkristallisiert. Das so erhaltene 2,6-Dime thy1-5-carbomethoxy-5-methylsulfonyl-4-(2-dimethylaminosulfamyl-phenyl)-1,4-dihydropyridin schmilzt bei 218-221 .

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Beispiel 4

10,9 g o-Nitrobenzaldehyd, 10,3 g 3-Aminocrotonsäure dimethylaminoäthylester, 8,2 g Methylsulfonylaceton werden in 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid 8 Stunden unter Stickstoff bei 110° Badtemperatur gerührt. Es wird abgekühlt, in 400 ml Essigester gelöst und mit einem Gemisch von 400 ml Wasser, 60 ml Methanol und 60 ml Sole gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase dreimal mit 100 ml Wasser und zweimal mit 100 ml IN Salzsäure behandelt. Die saure Phase wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, mit Essigester ausgezogen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird an Silicagel in einem Gemisch von Chloroform(9): Methanol(1) chromatographiert. Das Produkt wird zweimal in Methanol mit Tierkohle behandelt, das FiItrat zur Trockene eingedampft und mit Benzol von noch anhaftender Feuchtigkeit befreit. Das so erhaltene 2,6-Dimethyl-3-(2-dimethylamino)-carbäthoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-methyl sulfonyl-1,4-dihydropyridin wird aus Aether umkristallisiert und zeigt einen Schmelzpunkt von 79-83 .

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Beispiel 5

4,5 g o-Nitrobenzaldehyd, 6,3 g 3-Aminocrotonsäuretert.-butylester, 4,1 g Methylsulfonylaceton werden in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretrianiid 8 Stunden unter Stickstoff bei 110° Badtemperatur gerührt. Es wird abgekühlt, in 200 ml .Essigester gelöst und mit einem Gemisch von 200 ml Wasser, 30 ml Methanol und 30 ml Sole behandelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase dreimal mit 50 ml Wasser, zweimal mit 50 ml IN Salzsäure, zweimal mit 50 ml Natriumbikarbonat und einmal mit 50 ml 2N Soda gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das so erhaltene 2,6-Dimethyl-3-carbo-tert.-butoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-methylsulfonyl-l,4-dihydropyridin schmilzt bei 152-155 .

Beispiel 6

15,1 g o-Nitrobenzaldehyd, 16,8 g 3-Aminocrotonsa'urepiperidid, 13,6 g Methylsulfonylaceton werden in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid 10 Stunden unter Stickstoff bei 115 Badtemperatur gerührt. Es wird abgekühlt, in 600 ml Essigester gelöst und mit einem Gemisch von 600 ml Wasser, 90 ml

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Methanol und 90 ml Sole gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase in der ein dunkelbraunes Produkt ausfällt, filtriert. Das Kristallisat wird durch azeotrope Destillation am Rotationsverdampfer getrocknet und zweimal in Methanol/Chloroform mit Tierkohle behandelt. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Das so erhaltene 2,6-Dimethyl-3-piperidinocarbonyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methylsulfonyl-l,4-dihydropyridiri schmilzt bei 275-276°.

Beispiel 7

Zu 12 g o-Nitrobenzaldehyd gelöst in 70 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gibt man 9,2 g 3-Aminocrotonsäuremethylester und 20 g Methylsulfonylacetophenon. Dann wird das Gemisch 10 Stunden unter Stickstoff bei 11O°C Badtemperatur gerUhrt. Man kühlt ab, löst in 600 ml Essigester und wäscht die Lösung mit einem Gemisch von 600 ml Wasser, 90 ml Methanol und 90 ml gesättigter Kochsalzlösung. Man trennt die wässrige Phase ab, und schüttelt die organische Phase noch 3 mal mit je 150 ml Wasser, 2 mal mit je 90 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 2 mal mit je 150 ml ln-Salzsäurelösung und 1 mal mit 90 ml 2n Sodalösung. Die Essigesterphase trocknet man über Natriumsulfat und dampft ein. Durch Kristallisation

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des Rückstandes aus Aethylalkohol erhält man ein gelbes * Kristallisat, das durch fünfmaliges Auskochen mit je 150 ml Diaethylaether von noch enthaltenem Methylsulfonylacetophenon befreit wird. Als Rückstand bleibt das 2-Methyl-3-carbomethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-methylsulfonyl-6-phenyl-l,4-dihydropyridin vom F. 264-265°C.

Beispiel 8

Zu 9,1 g o-Nitrobenzaldehyd gelöst in 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gibt man 6,9 g 3-Aminocrotonsäuremethylester und 13,9 g Phenylsulfonylaceton. Dann wird das Gemisch 10 Stunden unter Stickstoff bei 110 Badtemperatur gerührt. Man kUhlt ab, löst in 400 ml Essigester, und wäscht die Lösung mit einem Gemisch von 400 ml Wasser, 60 ml Methanol und 60 ml gesättigter Kochsalzlösung. Man trennt die wässrige Phase ab, und wäscht die organische Phase noch 3 mal mit je 100 ml Wasser, 2 mal mit je 100 ml In-Salzsäurelösung, 2 mal mit je 60 ml gesättigter Nätriumbicarbonatlösung und 1 mal mit 60 ml 2n-Sodalösung. Die Essigesterphase trocknet man Über Natriumsulfat und dampft ein. Den Rückstand chromatographiert man Über Kieselgel mit einem Gemisch von Toluol und Essigester (7:3) als Eluiermittel. Man dampft die Eluate ein und kristallisiert aus Aethanol. Man erhält so, das 2,6-Dimethyl-3-carbomethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-phenylsulfonyl-l,4-dihydropyridin vom FP. 2O3°C .

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In analoger Weise zu den vorstehenden Beispielen erhält man das 2,o-Dimethyl-S-carbomethoxy-A·-(2-nitro-phenyl) 5-methylsulfinyl-l,4-dihydropyridin.

Beispiel 9

Tabletten enthaltend 2,6-Dimethyl~3-carbomethoxy-5-methylsulfonyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin.

Zusammensetzung (Für 10 000 Tabletten).

2,6-Dimethyl-3-carbomethoxy-5-methylsul- 500 g fonyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin

Lactose krist. 60 g

Weizenstärke 20 g

Aerosil 200 87 g

Talk 30 g

Magnesiumstearat 3 g

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- yt -

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Lactose und Aerosil 200 vermischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedruckt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche WeizenstMrke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten mit Kreuzkerbe verpresst.

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Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer 1,4-Dihydropyridine der Formel I

(D

und ihre Tautomeren, worin R, für einen Arylrest steht, R„ und R„ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest stehen, R, flir einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht, R₅ einen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituierten Alkoxyrest oder eine Aminogruppe bedeutet und η 1 oder 2 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III

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worin R₁,

H'

C = O

H H /

(ID,

(III)

rA_n/\

2 , 3

R₃, R₄, % und n obige Bedeutungen, umsetzt,

oder

b) eine Verbindung der VIII

- ^R

(VIII) ,

worin R₁, R₂. R₃, R₄. *₅ tungen haben, mit Ammoniak umsetzt, oder

c) eine Verbindung der Formel IX η die oben angegebenen Bedeu-

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S(O)_n - R₄

(ix),

worin R₉, R^, R,, Rc und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel X

R₁-Z (X),

worin R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Z fUr ein Metallatom steht, umsetzt, und, wenn erwUnscht, in erhaltenen Verbindungen der Formel I im Rahmen der Definition der Endstoffe einen oder mehrere Substituenten einfUhrt, abwandelt oder abspaltet und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren auftrennt und/oder ein erhaltenes.Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet.

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2. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV und mit einer Verbindung der Formel V

(II)

R_c O

Cu ^^ü \^υ/ ¹V,

η χ· η τ-

(IV) H ^c - . ■ (ν),

Y^ R₃

worin R,, R^, R,, R₁- und η obige Bedeutungen haben und eines der Symbole X und Y ftir 0 und das andere für NH steht, umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der I'ormel II mit einer Verbindung der Formel VI, mit einer Verbindung der Formel VII und mit Ammoniak

_H^c « ο (ii)

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^R5 - ^C

CH

CH

(VII),

O=C

NH

worin R^, R₂, R^, R^, R^ und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen man eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Derivate, wie ihrer Salze und/oder Additionsverbindungen und/oder ihres Racemates, Diastereoisomerengemisches oder in Form ihrer Antipoden verwendet,

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5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin R,- einen Alkoxyrest oder eine Aminogruppe darstellt, und R₁, R_?, Ro, R/ und η die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man:

1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl ist, R„ und R„ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Phenyl, Phenyl- (C-, _,) -alkyl oder (C_1-7)-Alkyl stehen, R, für (C, ₇) -Alkyl oder für unsubstituiertes oder durch (C, ,)-Alkyl, (C, ,)-Alkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht, R₁. für (C, ,)-Niederalkoxy, Amino, Mono-oder Di- (C, _,)-alkylamino, Alkylenamino mit 4-6 Kohlenstoffatomen, Oxaalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Thiaalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Azaniederalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring, N¹-(C, ,)-Niederalkylazaniederalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring und η 1 oder 2 ist, herstellt.

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7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis A, dadurch

gekennzeichnet, dass man:

1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl ist, R₂ und R„ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Phenyl,. Phenyl-(C, ,) -alkyl oder (C_1-7)-Alkyl stehen, R, fUr (C_1-7)-Alkyl oder für unsubstituiertes oder durch (C₁ ,)-Alkyl, (C,_,)-Alkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht, R₁. für (C, ,)-Niederalkoxy, Amino, Mono-oder Di- (C, ,)-alkylamino, Alkylenamino mit 4-6 Kohlenstoffatomen, Oxaalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Thiaalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Azaniederalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring, N' -(C-, # ) -Niederalkylazaniederalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring,Amino-niederalkoxy, Mono- oder Di-(C_1-^)-alkylamino-niederalkoxy, C, _fi-Alkylenamino-niederalkoxy oder Cor-Oxaalkylenamino-niederalkoxy und η 1 oder 2 ist.

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8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man:

1-^-Dihydropyridine der Formel I, worin R-, fUr einen durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Azido, Niederalkanoyl, Sulfamoyl, N-(C,_,)-Alkylsulfamoyl, N₁N-Di-(C, ,)-Alkylsulfamoyl, Alkylenaminosulfonyl mit 4-6 Kohlenstoffatomen im Ring, Oxaniederalkylenaminosulfonyl mit 4-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Thianiederalkylenaminosulfonyl mit 4-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Azaniederalkylenaminosulfonyl mit 4-5 Kohlenstoffatomen im Ring oder (C, .,) -Niederalkoxycarbonyl substituierten Phenylrest steht, wobei mindestens einer der Substi-Uuenten in ortho-Stellung steht, R^ und .R„ unabhängig voneinander fUr Wasserstoff, Phenyl oder (C, ,)-Alkyl stehen, R₄ fUr (C^-,)-Alkyl, Phenyl, (C_1-4)-Alkylphenyl, (C_1-4)-Alkoxyphenyl, Halogenphenyl oder fUr Trifluormethylphenyl steht, R₁. fUr Amino, Mono- oder Di-(C, ,) -alkylamino oder für (C, ,)-Alkoxy steht, und η 1 oder 2 ist, herstellt.

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9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch

gekennzeichnet, dass man:

1 ^-Dihydropyridine der Formal I, worin R-i fUr einen durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluorinethy1, Cyano, Azido, Niederalkanoyl, Sulfamoyl, N-(C^₄)-Alkylsulfamoyl, N₁N-Di-(C, ₄)-Alkylsulfamoyl, Alkylenaminosulfonyl mit 4-6 Kohlenstoffatomen im Ring, Oxaniederalkylenaminosulfonyl mit 4-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Thianiederalkylenaminosulfonyl mit 4-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Azaniederalkylenaminosulfonyl mit 4-5 Kohlenstoffatomen im Ring oder (C, ,)-Niederalkoxycarbonyl substituierten Phenylrest steht, wobei mindestens einer der SubsLituenten in ortho-Stellung steht, R₂ und R₃ unabhängig voneinander fUr Wasserstoff, Phenyl oder (C₁^₄)-Alkyl stehen, R₄ fUr (C_1-7)-Alkyl, Phenyl, (C_1-4)-AXkylphenyl, (C_1-4)-Alkoxyphenyl, Halogenphenyl oder für Trifluormethylphenyl steht, Rr für Amino, Mono- oder Di-(C, ,)-alkylamino, (C, ,■)-Alkylenamino oder insbesondere für (C, ,)-Alkoxy, Atnino-CC, ,) alkoxy, Mono- oder Di-(C, _,) -alkylamino- (C-. _/) -alkoxy, (Ca_-6)-Alkylenamino-(C,_,)-alkoxy steht, und η 1 oder 2 ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man-

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1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R, für einen durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Azido, (C, ,)-Niederalkanoyl, Sulfamoyl, N-(C_1-4)-alkylsulfamoyl, N,N-(C_1-4)-Dialkylsulfamoyl substituierten Phenylrest steht, wobei mindestens einer de Substituenten in ortho-Stellung steht, R_? und R~ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C, ,)-Alkyl stehen, R, fUr (C, _,) -Alkyl oder für Phenyl steht, R_n. für Amino, Mono- oder Di-(C, ₄)-alkylamino oder für (C,_,)-Alkoxy steht und η 1 oder 2 ist, herstellt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man:

1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R, für einen durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Azido, (C^_-4)-Niederalkanoyl, Sulfamoyl, N-(C_1-4)-alkylsulfamoyl, N,N-(C_1-4)-Dialkylsulfamoyl substituierten Phenylrest steht, wobei mindestens einer de: Substituenten in ortho-Stellung steht, R₂ und R₃ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C._,)-Alkyl oder Phenyl stehen, R₄ für (C_1-4)-Alkyl oder für Phenyl steht, R₅ ftlr Amino, Mono- oder Di-(C,_,)-alkylamino, (C,g)-Alkylenamino oder fUr (C₁-)-Alkoxy oder Di-(C_1-4)-alkylamino-(C_1-4)-alkoxy steht und η 1 oder 2 ist, herstellt.

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12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch

gekennzeichnet, dass man:

1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R₁ einen in ortho-Steilung durch Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Azido, (C_1-4)-Niederalkanoyl, Sulfamoyl, N-(C₁^₃)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C_{1 3})-Alkylsulfamoyl substituierten Phenylrest bedeutet, R₉ und R.„ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (^cx_a)" Alkyl stehen, R₄ für (C_1-4)-Alkyl, R₅ für Amino, (C_1-4)-Nieder· alkylamino, (C," ,) -Diniederalkylainino oder für (C-,,) -Alkoxy steht und η 1 oder 2 ist, herstellt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man:

1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R₁ einen in ortho-Stellung durch Cyano, Azido, (C, ,)-Niederalkanoyl, Sulfamoyl, N-(C_1-3)-Alkylsulfamoyl, Nitro, Trifluormethyl oder N,N-Di-(C, ο)-Alkylsulfamoyl substituierten Phenylrest bedeutet, R„ und R~ unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C-, ,) Alkyl oder Phenyl stehen, R₄ für (C_1-4)-Alkyl oder Phenyl, R₅ für Amino, (C_1-4)-Niederalkylamino, (C₁ ,)-Diniederalkylamino, (C_4-/-) -Alkylenamino, (C, ,)-Alkoxy oder Di-(C-, ,)-niederalkylamino-(C_1-4)-alkoxy steht und η 1 oder 2 ist, herstellt.

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14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man:

1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R, einen in ortho-Stellung durch Nitro, Trifluormethyl oder N₅N-Di-(C₁ ~) Alkylsulfamoyl substituierten Phenylrest bedeutet, R_? und R„ unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C, ,)-Alkyl oder Phenyl stehen, R₄ für (C_1-4)-Alkyl oder Phenyl, R₅ für (C-, ,) Alkoxy, (C,,.) -Alkylenamino oder Di-(C_{1 4})-niederalkylamino-(C,_,)-alkoxy steht und η 2 ist, herstellt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man:

1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R-, einen in ortho-Stellung durch Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Acetyl oder SuI-famoyl substituierten Phenylrest bedeutet, R₂ und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Aethyl bedeuten, R₄ flir Methyl oder Aethyl steht, R₅ fUr Amino, Methylamino oder Dimethylamino oder für Kethoxy oder Aethoxy steht, und η 1 oder 2 ist, herstellt.

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16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man:

1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R₁ einen in ortho-Stellung durch Cyano, Acetyl, Sulfamoyl, Nitro, Trifluormethyl oder N,N-Di-(C-, -,) -Alkylsulfamoyl substituierten Phenylrest bedeutet, R„ und R~ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Aethyl oder Phenyl bedeuten, R, für Methyl, Aethyl oder Phenyl steht, R^ für Amino, Methylamino, Dimethylamino, Methoxy, Aethoxy, Piperidino, Dimethylamino- oder Diäthylamino-aethoxy steht und η 1 oder 2 ist, herstellt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man:

1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R^ einen in ortho-Stellung durch Nitro, Trifluormethyl oder N₁N-Di-(C, ₃)-Alkylsulfamoyl substituierten Phenylrest bedeutet, R„ und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Aethyl oder Phenyl bedeuten, R, für Methyl, Aethyl oder Phenyl steht, R₅ für Methoxy, Aethoxy, Piperidino, Dimethylamino- oder Diäthylamino-äthoxy steht und η 2 ist, herstellt.

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18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch

gekennzeichnet,dass man: das 2,6-Dimethyl-3-carbomethoxy-5~ methylsulfonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydro-pyridin und das 2,6-Dimethyl-3-carbomethoxy-5-methylsulfonyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin, herstellt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Antipoden herstellt.

20. -Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die in der Beschreibung allgemein und besonders angegebenen Verfahrensmassnahmen durchführt.

1,4-Dihydropyridine der Formel I

R- -

(D

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und ihre Tautomeren, worin R für einen Arylrest steht, R₂ und R„ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest stehen, R, für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht, R₁- einen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituierten Alkoxyrest oder eine Aminogruppe bedeutet und η 1 oder 2 ist.

1,4-Dihydropyridine der Formel I

S(O)

(D

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und ihre Tautomeren, worin R, fUr einen Arylrest steht, R~ und R„ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest stehen, R, für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht, R- einen Alkoxyrest oder eine Amino gruppe bedeutet und η 1 oder 2 ist.

23. 1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R₁ unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl ist, R„ und R~ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Phenyl, Phenyl-(C, ,)-alkyl oder (C_1-7)-Alkyl stehen, R, für (C_1-7)-Alkyl oder für unsubstituiertes oder durch (C, ,)-Alkyl, (C, ,)-Alkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht, Rr für (C-,λ) -Niederalkoxy, Amino, Mono-oder Di- (C, ,) alkylamino, Alkylenamino mit 4-6 Kohlenstoffatomen, Oxaalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Thiaalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Azaniederalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring, N'-(C, ,)-Niederalkylazaniederalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring und η 1 oder 2 ist.

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24. 1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R₁ unsub-

JL

stituiertes oder substituiertes Phenyl ist, R„ und R~ unabhängig voneinander fUr Wasserstoff, Phenyl, Phenyl-(C, a) alkyl oder (C_1-7)-Alkyl stehen, R, für (C_1-7)-Alkyl oder für unsubstituiertes oder durch (C,_,)-Alkyl, (C,,)-Alkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht, R,- fUr (C, ,)-Niederalkoxy, Amino, Mono-oder Di- (C, ,)-alkylamino, Alkylenamino mit 4-6 Kohlenstoffatomen, Oxaalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Thiaalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Azaniederalkylenair.ino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring, N¹-(C, ,)-Niederalkylazaniederalkylenamino mit 3-5 Kohlenstoffatomen im Ring Amino-niederalkoxy, Mono- oder Di-(C, ,)-alkylamino-niederalkoxy, C, _r -Alkylenamino-niederalkoxy oder C~ r-Oxaalkylenamino-niederalkoxy und η 1 oder 2 ist.

25. 1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R₁ für einen durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Azido, Niederalkanoyl, Sulfamoyl, N-(C_1-.)-Alkylsulfamoyl, ^N-Di-(C_1-4)-Alkylsulfamoyl, Alkylenaminosulfonyl mit 4-6 Kohlenstoffatomen im Ring, Oxaniederalkylenaminosulfonyl mit 4-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Thianiederalkylenaminosulfonyl mit 4-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Azaniederalkylenaminosulfonyl mit 4-5 Kohlenstoffatomen im Ring oder (C,_,)-Niederalkoxy-

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carbonyl substituierten Phenylrest steht, wobei mindestens einer der Substituenten in ortho-Stellung steht, R„ und R« unabhängig voneinander fllr Wasserstoff, Phenyl oder (C, _, ) Alkyl stehen, R₄ für (C_1-7)-Alkyl, Phenyl, (C_1-4)-Alkylphenyl, (C, ,)-Alkoxyphenyl, Halogenphenyl oder für Trifluormethylphenyl steht, R₁- fllr Amino, Mono- oder Di-(C, ,)-alkylamino oder für (C,_,)-Alkoxy steht, und η 1 oder 2 ist.

26. 1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R, für einen durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Ahido, Niederalkanoyl, Sulfamoyl, N-(C_1-4)-Alkylsulfamoyl, N₅N-Di-(C_1-4)-Alkylsulfamoyl, Alkylenaminosulfonyl mit 4-6 Kohlenstoffatomen im Ring, Oxaniederalkylenaminosulfonyl mit 4-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Thianiederalkylenaminosulfonyl mit 4-5 Kohlenstoffatomen im Ring, Azaniederalkylenaminosulfonyl mit 4-5 Kohlenstoffatomen im Ring oder (C, ,)-Niederalkoxycarbonyl substituierten Phenylrest steht, wobei mindestens einer der Substituenten in ortho-Stellung steht, R~ und R-, unabhängig voneinander fUr Wasserstoff, Phenyl oder (C. ,)-Alkyl stehen, R₄ f Ur (C-J^₇) -Alkyl, Phenyl, (C-, ₄) -Alkylphenyl, (C,,)-Alkoxyphcnyl, Halogenphenyl oder für Trifluormethylphenyl

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steht, R₁. für Amino, Mono- oder Di-(C, , )-alkylamino, (^c^„(/~ Alkylenamino oder für (C, ,) -Alkoxy, Amino-(C,,) -alkoxy, Mono- oder Di-(C, , ) -alkylamino-(C-. .,) -alkoxy, (C, /) -Alkylenamino-(C, ,)-alkoxy steht, und η 1 oder 2 ist, herstellt.

27. 1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R, für einen durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Azido, (C,_,)-Niederalkanoyl, Sulfamoyl, N-(C, ,)-alkylsulfamoyl, N,N-(C, /)-Dialkylsulfamoyl substituierten Phenylrest steht, wobei mindestens einer der Substituenten in ortho-Stellung steht, R„ und R~ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C,,)-Alkyl stehen, R, für (C_1-,)-Alkyl oder für Phenyl steht, R₁. für Amino, Mono- oder Di- (C, ,) -alkylamino oder für (C,,)-Alkoxy steht und η 1 oder 2 ist.

28. 1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R₁ für einen durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Azido, (C-, ,)-Niederalkanoyl, Sulfamoyl, N-(C₁ ,)-alkylsulfamoyl, N, N-(C₁_,)-Dialkylsulfamoyl substituierten Phenylrest steht, wobei mindestens einer der Substituenten in ortho-Stellung steht, R^ und R« unabh^-igig voneinander für Wasserstoff, (C_1-^)-AIlCyI oder Phenyl stehen, R, für (C,_₄)-Alkyl oder für Phenyl steht, R,- für Amino, Mono- oder Di-(C₁ ,) -alkylamino,

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(C, _r)-Alkylenamino oder für (C₁_,)-Alkoxy oder Di-(C,,)-alkylamino-(C₁ ,)-alkoxy steht und η 1 oder 2 ist, herstellt.

29, 1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R₁ in ortho-Stellung durch Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Azido, (C₁ ,)-Niederalkanoyl, Sulfamoyl, N-(C₁ ~)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C-, _o)-Alkylsulfamoyl substituierten Phenylrest bedeutet, R„ und R, unabhängig voneinander flir Wasserstoff oder (C,,)-Alkyl stehen, R₄ für (C_1-4)-Alkyl, R₅ für Amino, (C_1-4)-Niederalkylamino, (C_{1 4})-Diniederalkylamino oder für (C₁ ,)-Alkoxy steht und η 1 oder 2 ist.

30. 1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R₁ einen. in ortho-Stellung durch Cyano, Azido, (C₁ ,)-Niederalkanoyl, Sulfamoyl, N-(C_1-3)-Alkylsulfamoyl, Nitro, Trifluormethyl oder N₉N-Di-(C_1-3)-Alkylsulfamoyl substituierten Phenylrest bedeutet, R„ und R~ unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C_1-4)-Alkyl oder Phenyl stehen, R₄ für (C_{1 4})-Alkyl oder Phenyl, R₁. für Amino, (C₁ _^) -Niederalkylamino, (C-, ,) -Diniederalkylamino, (C,,-) -Alkyl en amino, (C₁ ,) -Alkoxy oder Di-(C₁ , )-niederalkylamino-(C_1-4)-alkoxy steht und η 1 oder 2 ist, herstellt.

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31. 1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R, einen in ortho-Stellung durch Nitro, Trifluormethyl oder K,N-Di-(C, ~)-Alkylsulfamoyl substituierten Phenylrest bedeutet, R„ und R~ unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C, ,) Alkyl oder Phenyl stehen, R, fUr (C_1-,)-Alkyl oder Phenyl, R₅ für (C₁,)-Alkoxy, (C, _/) -Alkylenamino oder Di-(C_1-4) niederalkylamino-(C,_,)-alkoxy steht und η 2 ist, herstellt.

32. 1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R, einen in ortho-Stellung durch Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Acetyl oder Sulfamoyl substituierten Phenylrest bedeutet, R„ und R., unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Aethyl bedeuten, R, für Methyl oder Aethyl steht, R₅ für Amino, Methyl· amino oder Dimethylamino oder für Methoxy oder Aethoxy steht, und η 1 oder 2 ist.

33. 1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R, einen in ortho-Stellung durch Cyano, Acetyl, Sulfamoyl, Nitro, Trifluormethyl oder N,N-Di-(C, _~)-Alkylsulfamoyl substituierten Phenylrest bedeutet, R₂ und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Aethyl oder Phenyl bedeuten, R, für Methyl, Aethyl oder Phenyl steht, R₁- für Amino, Methylamino, Dimethylamino, Methoxy, Aethoxy, Piperidino, Dimethylamino- oder Diathylamino-aethoxy steht und η 1 oder 2 ist, herstellt.

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34. 1,4-Dihydropyridine der Formel I, worin R, einen in ortho-Stellung durch Nitro, Trifluormethyl oder N,N-Di-(C, o)-Alkylsulfamoyl substituierten Phenylrest bedeutet, Ry und R-j unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Aethyl oder Phenyl bedeuten, R, flir Methyl, Aethyl oder Phenyl steht, Rr flir Methoxy, Aethoxy, Piperidino, Dimethylamine- oder Diä'thylamino-äthoxy steht und η 2 ist, herstellt.

35. Das 2,6-Dimethyl-3-carbomethoxy-5-methylsulfonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydro-pyridin und das 2,6-Dimethyl-3-carbomethoxy-5-methylsulfonyl-4-(2-nitrophenyl) 1,4-dihydropyridin.

36. Das 2,6-Dimethyl-3-carbomethoxy-5-methylsulfonyl-4-(2-dimethylsulfamoyl-phenyl)-1,4-dihydro-pyridin.

37. Das 2,6-Dimethyl-3-(2-dimethylamino)-carbä"thoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-methylsulfonyl-l,4-dihydro-pyridin, das 2,6-Dimethyl-3-carbo-t-butyloxy-4-(2-nitrophenyl)-5-methylsulfonyl-l,4-dihydro-pyridin oder das 2,6-Dimethyl-3-piperidino-carbonyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methylsulfonyl-1,4-dihydrο-pyridin.

38. Das 2-Methyl-3-carbomethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-methylsulfonyl-6-phenyl-l,4-dihydropyridin oder das 2,6-Dimethyl-3-carbomethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-phenylsulfonyl- 1,4-dihydropyridin.

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39. Die nach dem Verfahren eines der Ansprüche 1 bis 17 erhaltenen Verbindungen.

40. Die in einem der Ansprüche 20 bis 33 genannten Verbindungen in Form ihrer Antipoden.

41. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der

in einem der Ansprüche 20-37 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Tragermaterial.

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