DE3710254A1 - Antiulcusmittel - Google Patents

Antiulcusmittel

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DE3710254A1 DE19873710254 DE3710254A DE3710254A1 DE 3710254 A1 DE3710254 A1 DE 3710254A1 DE 19873710254 DE19873710254 DE 19873710254 DE 3710254 A DE3710254 A DE 3710254A DE 3710254 A1 DE3710254 A1 DE 3710254A1
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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von neuen und bekannten Semicarbazonderivaten als Antiulcusmittel.
Es ist bekannt, daß einige Semicarbazone bzw. Thiosemicarbazone antibakterielle Wirkung haben und in der Chemotherapie eingesetzt werden [J.M. Patel, M.P. Dave, N.A. Langalia, K.A. Thaker, J. Indian Chem. Soc. 61 (8), 718-720 (1984); Russische Patentanmeldung SU 770,045; P.S. Fernandes, V.V. Nadkarny, J. Indian Chem. Soc. 52 (11), 1059-1062 (1975); F. Fujikawa, R. Hirao, T. Shiota, M. Natio, S. Tsukama, Yakugaku Zasshi 87 (12), 1493-1500 (1967)].
Ebenso ist bekannt, daß bestimmte Semicarbazone bzw. Thiosemicarbazone als Fungizide verwendet werden (Y. Usui, Ann. Rep. Takeda Res. Lab. 27, 144-168 (1968); D.M. Wiles, T. Suprunchuk, Med. Chem. 14 (3), 252-254 (1971)].
Darüber hinaus ist aus Tierexperimenten und klinischen Experimenten in China bekannt, daß die Heilungsrate bei Patienten mit Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, die mit Furazolidon (A)
behandelt wurden, signifikant höher war, als bei Patienten, die mit Cimetidin behandelt wurden. Die Verwendung von Furazolidon zur Ulcustherapie wird jedoch durch dessen Toxizität stark eingeschränkt.
Es wurde nun gefunden, daß Semicarbazonderivate der allgemeinen Formel (I)
in welcher
X - für O, NH oder NCH₃ steht,
Y - für O oder S steht und
R - für Amino, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
- für Benzyloxy oder
- für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R¹ - Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Alkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder Acetylamino bedeutet und
R² - Wasserstoff, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Nitro, Halogen, Sulfamoyl oder 3-Methyl-2- butenyloxy bedeutet,
eine gute Antiulcuswirkung aufweisen.
Überraschenderweise zeigen die Semicarbazonderivate der Formel (I) im Vergleich zum Stand der Technik eine besser Anticuluswirkung bei geringerer Toxizität.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Semicarbazonderivate sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel stehen bevorzugt
X - für O, NH oder NCH₃,
Y - für O oder S und
R - für Amino, Benzyloxy oder
- für eine Gruppe der Formel
steht, in welcher
R¹ - Wasserstoff, Nitro oder Acetylamino bedeutet, und
R² - Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Butoxy, Octoxy, Sulfamoyl, Nitro oder 3-Methyl-2-butenyloxy bedeutet.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die in der folgenden Tabelle aufgeführt sind:
Ganz besonders bevorzugt ist Pyrrol-2-aldehyd-N⁴-(4-methoxyphenyl) semicarbazon der Formel (Ia)
Die neuen und bekannten Semicarbazone der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man
Aldehyde der allgemeinen Formel (II)
in welcher
X die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren mit Semicarbaziden bzw. Thiosemicarbaziden der allgemeinen Formel (III)
in welcher
Y und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
Das Herstellungsverfahren kann beispielhaft durch das folgende Schema erläutert werden:
Als inerte Lösungsmittel eignen sich Wasser oder die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Butyl-methyl-ether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Essigsäure. Darüber hinaus ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden.
Besonders bevorzugt verwendet man Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser.
Als Katalysatoren werden im allgemeinen Propionsäuren verwendet. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit C₁-C₄-Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure. Besonders bevorzugt sind Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure eingesetzt.
Das bei der Reaktion gebildete Wasser kann gegebenenfalls im Gemisch mit dem verwendeten Lösemittel während oder nach der Reaktion z. B. durch Destillation oder durch Zugabe von wasserbindenden Mitteln wie beispielsweise Molekularsieb entfernt werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung der Reaktion werden im allgemeinen die Ausgangsstoffe in einem molaren Verhältnis von Aldehyd zu Semicarbazid von 0,5 zu 2, bis 1 zu 1,5 eingesetzt. Bevorzugt verwendet man jedoch molare Mengen der Reaktanden.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde sind bekannt [Merck Index 10, 4179; Beilstein's Handbuch der organischen Chemie 21, 270; 22, 24].
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Semicarbazide bzw. Thiosemicarbazide der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Je nach Bedeutung des Restes R können die Semicarbazide bzw. Thiosemicarbazide beispielsweise durch Umsetzung von Isocyanat bzw. Isothiocyanaten mit Hydrazin hergestellt werden, wie es beispielsweise in Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie" VIII, 168; IX, 905 oder von L. Gattermann und H. Wieland in "Die Praxis des organischen Chemikers" 37. Auflage, Walter de Gruyter & Co., Berlin 1956, Seite 122 beschrieben wird, oder durch Umsetzung von Hydrazinen mit Schwefelkohlenstoff und anschließende Hydrazinolyse wie es beispielsweise in Houben- Weyl's "Methoden der organischen Chemie" IX, 909 oder von J.H. Billmann, E.S. Cleland in Org. Synth. Coll. Vol. III, 360 (1955) beschrieben wird.
Von den erfindungsgemäß als Antiulcusmittel zu verwendenden Semicarbazonderivaten der allgemeinen Formel (I) sind folgende in der Tabelle aufgeführten Verbindungen neu und können nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wie bereits erwähnt bei geringer Toxizität eine gute Antiulcuswirkung auf und können somit zur Behandlung von peptischen und duodenalen Ulcera eingesetzt werden.
Die Antiulcusaktivität wurde am Indomethacin induzierten Magen-Ulcus-Modell bei Ratten bestimmt. Die Testsubstanzen wurden in abgestuften Dosen Ratten oral verabreicht, eine Kontrollgruppe erhielt gleichzeitig keinen Schutz. Eine halbe Stunde nach Verabreichung der Testsubstanz wurde Indomethacin gegeben und der Grad der Läsionen entweder durch Zählung der Magenerosionen (Nu, Er.) oder durch die Scoring-Methode (Score) bestimmt. Die Ulcus-Inhibitionsrate in Prozent wurde für jede Gruppe mit Hilfe der folgenden Gleichungen bestimmt:
Die akute Toxizität ausgedrückt durch den LD₅₀-Wert, wurde nach der Methode von Lietchfield und Wilcoxon berechnet. Die relative Toxizität wurde mit Hilfe der folgenden Gleichung bestimmt:
Die Testergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt:
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen- Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Herstellungsbeispiele I. Allgemeine Herstellungsmethode für die Verbindung der allgemeinen Formel (I):
Äquivalente Mengen des Aldehyds (II) und des Semicarbazids (III) werden in einem Temperaturbereich von 0 bis +80°C, bevorzugt von +20 bis +50°C in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Wasser oder Alkohole, in Abwesenheit oder Anwesenheit von para-Toluolsulfonsäure und Rühren zur Reaktion gebracht. Die Reaktionszeiten können je nach verwendeter Ausgangssubstanz einige Minuten bis einige Stunden betragen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser oder mit wäßrigem Alkohol gewaschen. Nach Umkristallisation aus einem geeigneten Lösemittel werden die gewünschten Produkte erhalten.
II. Allgemeine Herstellungsmethode für N⁴-substituierte Phenylthiosemicarbazone: a) Herstellung der N⁴-substituierten Phenylthiosemicarbazide
Zu einer Mischung von 1,5 mol Schwefeldisulfid und 150 ml (25-28%) Ammoniak wird unter Eiskühlung bei kräftigem Rühren eine Lösung von 1 Mol des entsprechend substituierten Anilins in 150 ml 95%igem Ethanol zugetropft. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei man das Ammoniumphenyldithiocarbamat in quantitativer Ausbeute erhält.
1 mol dieses Salzes werden in etwa 250 ml Wassser gelöst. Zu dieser Lösung wird bei konstantem Rühren eine Lösung von 1 Mol Bleinitrat in 70 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird anschließend durch Wasserdampfdestillation in eine 1 n Schwefelsäure enthaltende Vorlage übergetrieben. Die destillierte Flüssigkeit wird 3- bis 5-mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand bei reduziertem Druck destilliert. Die Ausbeute des substituierten Phenylisothiocyanates liegt bei 40-60% der Theorie.
Zu einer Mischung von 2 mol Hydrazinhydrat (80 bis 85%) und 100 ml Ethanol (95%) wurde eine Lösung von 1 mol substituiertem Phenylisothiocyanat in 100 ml Ethanol (95%) unter Rühren zugetropft. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, die erhaltenen Kristalle abfiltriert und mit kaltem Ethanol gewaschen. Man erhält das N⁴- substituierte Phenylthiosemicarbazid in 90-95%iger Ausbeute.
b) Herstellung der N⁴-substituierten Phenylthiosemicarbazone
Zu einer heißen Lösung des N⁴-substituierten Phenylthiosemicarbazids in einer geeigneten Menge Ethanol und Wasser und einer Spur para-Toluolsulfonsäure wird unter Rühren eine äquivalente Menge des Heterocyclyl- 2-aldehyd in Ethanol zugetropft. Die sich abscheidenden Kristalle werden für einige Stunden im Eisbad gekühlt, abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Durch Umkristallisierung aus einem geeigneten Lösemittel erhält man das Produkt in einer Ausbeute von über 45%.
III. Allgemeine Herstellungsmethode für N⁴-substituierte Phenylsemicarbazone a) Herstellung der N⁴-substituierten Phenylsemicarbazide.
Zu einer Lösung von 1 mol substituiertem Anilin in wäßrigem Eisessig (100-500 ml Eisessig/300 bis 1000 ml Wasser) wird langsam und unter Rühren eine Lösung von 1,5 mol Natriumcyanat in 800 ml Wasser bei einer Temperatur unterhalb von +35°C zugegeben. Der Rest der Lösung wird zur Reaktionsmischung gegeben wenn die Abscheidung des Reaktionsproduktes beginnt. Die Reaktionsmischung wird für einige Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach der Zugabe von 1000 ml Wasser und Kühlung werden Kristalle abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Den substituierten Phenylharnstoff erhält man in einer Ausbeute von 85-95%. Eine Mischung von 1 mol substituiertem Phenylharnstoff und 500 ml 25%igem wäßrigem Hydrazinhydrat wird 5-7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Wenn der Phenylharnstoff in der Reaktionsmischung verbraucht ist (PC-Kontrolle) wird die Reaktionsmischung auf 0°C gekühlt, abfiltriert und der Rückstand abwechselnd mit kaltem Wasser und einem geeigneten Lösemittel gewaschen. Nach Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösemittel erhält man die N⁴-substituierten Phenylsemicarbazide in 30-60%iger Ausbeute.
b) Herstellung der N⁴-substituierten Phenylsemicarbazone
1 mol des N⁴-substituierten Phenylsemicarbazids wird in heißem, wäßrigem Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wird eine katalytische Menge para-Toluolsulfonsäure gegeben und danach eine Lösung von 1 mol Aldehyd in 50 ml Ethanol zugetropft. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung abgekühlt, filtriert und der Rückstand gewaschen und getrocknet. Nach Reinigung der Kristalle durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösemittel erhält man die N⁴-substituierten Phenylsemicarbazone im 85-95%iger Ausbeute.
IV. Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Pyrrol-2-aldehyd-N⁴-(4-methoxyhenyl)semicarbazon a) 4-Methoxyphenylharnstoff
Zu einer Lösung von 1 mol 4-Methoxy-anilin in wäßriger Essigsäure (150 ml Eisessig/1000 ml Wasser) wird unter heftigem Rühren schnell eine Lösung aus 1,5 mol Natriumcyanat in 1000 ml Wasser zugetropft. Der weiße Niederschlag scheidet sich plötzlich unter Erwärmung ab (Temperatur um 45°C). Nach einigen Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung im Eisbad gekühlt, abfiltriert und der Rückstand mit Wasser solange gewaschen bis das Waschwasser neutral ist.
Ausbeute: 92,1% der Theorie.
Schmp.: 159-160°C.
b) N⁴-(4-Methoxyphenyl)semicarbazid
Eine Mischung aus 161,5 g (0,97 mol) 4-Methoxyphenylharnstoff und 1,94 mol Hydrazinhydratlösung 388 ml einer 25%igen Lösung wird 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt bis der Phenylharnstoff vollständig verbraucht ist (PC-Kontrolle, Kieselgel GF, Methylenchlorid : Methanol = 10 : 0,4). Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser verdünnt, zur Entfärbung mit 4 g Tierkohle einige Minuten unter Rückfluß erhitzt und die Lösung filtriert. Beim Abkühlen scheiden sich aus dem Filtrat weiße Kristalle aus. Nach Stehen über Nacht im Eisschrank werden die Kristalle abgesaugt und mit kaltem Wasser gewaschen.
Ausbeute: 110 g.
Das Rohprodukt wird in 500 ml Toluol 10 Minuten im siedenden Wasserbad erhitzt. Nach Kühlung im Eisschrank werden die Kristalle abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 45% der Theorie.
Schmp.: 197-199°C.
c) Pyrrol-2-aldehyd-N⁴-(4-methoxyphenyl)semicarbazon
Zu einer heißen Lösung von 80 g (0,44 mol) N⁴-(4- Methoxyphenyl)semicarbazid in 640 ml 60%igem Ethanol wird eine katalytische Menge para-Toluolsulfonsäure gegeben. Danach wird zu dieser heißen Lösung eine Lösung von 44 g (0,462 mol) Pyrrol-2-aldehyd in 50 ml 95%igem Ethanol zugetropft. Die Mischung wird eine weitere Stunde im heißen Wasserbad gerührt. Danach wird das heiße Wasserbad entfernt und die Reaktionsmischung kühlt sich ab. Nach Stehen über Nacht im Eisschrank werden die Kristalle abgesaugt und abwechselnd mit kaltem Wasser und Ethanol gewaschen. Das Rohprodukt wird aus 95%igem Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 92,4% der Theorie
Schmp.: 198,5-199,5°C (Zersetzung).
Analyse: C₁₃H₁₄N₄O₂.
Ber.:C 60,45 H 5,46 N 21,69; Gef.:C 60,55 H 5,54 N 21,33.
V: max 310 nm, log = 4,47 (in Ethanol).
R: (cm-1) 3400, 1670, 1660, 1650, 1607, 1532, 1512, 1256, 1240, 830, 805.
¹H-NMR (90 MHz, in d₆-DMSO): δ = 3,80 (s, 3H); 6,14 (m, 1 H); 6,40 (m, 1 H); 6,96, 7,54 (2 × d, 4 H); 7,02 (m, 1 H); 7,81 (s, 1 H); 8,84 (s, 1 H); 10,00 (s, 1 H); 11,06 (s, 1 H).
MS: 258 (M⁺), 149, 135, 123 (100%), 108, 93, 80
Beispiel 2 Pyrrol-2-aldehyd-N⁴-(4-methoxyphenyl)thiosemicarbazon a) Ammonium-4-methoxyphenyldithiocarbamat
Zu einer Mischung von 2,49 mol eisgekühltem Schwefeldisulfid und wäßrigem Ammoniak (25-28%, 300 ml, 2,37 mol) wird unter heftigem Rühren eine Lösung von 2,0 mol 4-Methoxyanilin in 300 ml 95%igem Ethanol zugetropft. Die abgeschiedenen weißen Kristalle werden abgesaugt und mit Ethanol gewaschen.
Ausbeute: quantitativ
b) 4-Methoxyphenyl-isothiocyanat
Eine Lösung von 8,76 mol Ammonium-4-methoxyphenyl- dithiocarbamat in 20 l Wasser wird mit einer Lösung von 8,77 mol Bleinitrat in 10 l Wasser gemischt. Die resultierende Mischung wird wasserdampfdestilliert. Das Destillat wird mit Methylenchlorid 5 mal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert.
Ausbeute: 42,8% der Theorie.
c) N⁴-(4-Methoxyphenyl)thiosemicarbazid
Zu einer Eis-Kochsalzmischung gekühlten Lösung von 7,49 mol Hydrazinhydrat (85%) und 723 ml Ethanol (95%) wird unter kontinuierlichem Rühren eine Lösung von 3,75 mol 4-Methoxyphenylisothiocyanat in 277 ml 95%igem Ethanol zugetropft. Die Temperatur wird unterhalb von +25°C gehalten. Die sich ausscheidenden Kristalle werden gesammelt und mit kaltem Ethanol gewaschen.
Ausbeute: 93,1% der Theorie.
Schmp.: 146-149°C (Zersetzung).
d) Pyrrol-2-aldehyd-N⁴-(4-methoxyphenyl)thiosemicarbazon
Zu einer heißen Lösung von 1,19 mol N⁴-(4-Methoxyphenyl) thiosemicarbazid in 2500 ml 50%igem Ethanol und einer kleinen Menge para-Toluolsulfonsäure wird eine Lösung von 1,19 mol Pyrrol-2-aldehyd in 200 ml Ethanol unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und der sich ausscheidende Niederschlag abfiltriert und anschließend mit verdünntem Ethanol gewaschen. Nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Ethanol erhält man Pyrrol-2-aldehyd-N⁴-(4-methoxyphenyl)thiosemicarbazon in einer Ausbeute von 84%.
Schmp.: 199-200°C (Zersetzung).
Analyse: C₁₃H₁₄N₄OS
Ber.:C 56,91 H 5,14 N 20,42; Gef.:C 56,64 H 4,94 N 20,24.
R: (KBr, cm-1) 3350, 1620, 1555, 1520, 1500, 1240, 1220, 1040, 835, 790, 755, 742.
¹H-NMR (90 MHz, d₆-DMSO): δ = 3,76 (s, 3 H); 6,61 (m, 1 H); 6,48 (m, 1 H); 7,06 (m, 1 H); 6,96, 7,50 (2 x D, J = 9, 4 H); 7,98 (s, 1 H); 9,98 (s, 1 H); 11,52 (s, 1 H); 11,60 8 s, 1 H).
MS: 274 (M⁺), 183, 151, 147, 123 (100%), 108, 93, 92, 80, 79.
Analog den vorbeschriebenen Beispielen wurden die folgenden in der Tabelle aufgeführten Verbindungen synthetisiert:

Claims (17)

1. Verwendung von Semicarbazonderivaten der allgemeinen Formel (I) in welcher
X - für O, NH oder NCH₃ steht,
Y - für O oder S steht und
R - für Amino, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
- für Benzyloxy oder
- für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹ - Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Alkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder Acetylamino bedeutet und
R² - Wasserstoff, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Nitro, Halogen, Sulfamoyl oder 3-Methyl-2-butenyloxy bedeutet,
zur Behandlung von Krankheiten, vorzugsweise bei der Bekämpfung von Ulcera.
2. Verwendung von Semicarbazonen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
X - für O, NH oder NCH₃,
Y - für O oder S und
R - für Amino, Benzyloxy oder
- für eine Gruppe der Formel in welcher
R¹ - Wasserstoff, Nitro oder Acetylamino bedeutet, und
R² - Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Butoxy, Octoxy, Sulfamoyl, Nitro oder 3- Methyl-2-butenyloxy bedeutet,
zur Behandlung von Krankheiten, vorzugsweise bei der Bekämpfung von Ulcera.
3. Verwendung von Semicarbazonderivaten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher X, Y und R die folgende Bedeutung haben, zur Behandlung von Krankheiten, vorzugsweise von Ulcera.
4. Verwendung von Pyrrol-2-aldehyd-N⁴-(4-methoxyphenyl) semicarbazon der Formel zur Behandlung von Krankheiten, vorzugsweise von Ulcera.
5. Arzneimittel, vorzugsweise Antiulcus-Mittel, enthaltend ein oder mehrere Semicarbazonderivate der allgemeinen Formel (I) in welcher
X - für O, NH oder NCH₃ steht,
Y - für O oder S steht und
R - für Amino, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
für Benzyloxy oder
- für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹ - Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Alkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder Acetylamino bedeutet und
R² - Wasserstoff, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Nitro, Halogen, Sulfamoyl oder 3-Methyl-2-butenyloxy bedeutet.
6. Arzneimittel, vorzugsweise Antiulcus-Mittel, enthaltend ein oder mehrere Semicarbazonderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 5, in welcher
X - für O, NH oder NCH₃,
Y - für O oder S und
R - für Amino, Benzyloxy oder
- für eine Gruppe der Formel in welcher
R¹ - Wasserstoff, Nitro oder Acetylamino bedeutet, und
R² - Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Butoxy, Octoxy, Sulfamoyl, Nitro oder 3- Methyl-2-butenyloxy bedeutet.
7. Arzneimittel, vorzugsweise Antiulcus-Mittel, enthaltend ein oder mehrere Semicarbazonderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 5, in welcher X, Y und R die folgende Bedeutung haben:
8. Arzneimittel, vorzugsweise Antiulcus-Mittel, enthaltend Pyrrol-2-aldehyd-N⁴-(4-methoxyphenyl)semicarbazon der Formel
9. Semicarbazonderivate der allgemeinen Formel (I) in welcher X, Y und R die folgende Bedeutung haben:
10. Verfahren zur Herstellung der Semicarbazonderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man
Aldehyde der allgemeinen Formel (II) in welcher
X die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren mit Semicarbaziden bzw. Thiosemicarbaziden der allgemeinen Formel (III) in welcher
Y und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
11. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein oder mehrere der Semicarbazonderivate gemäß allgemeiner Formel (I) in der Bedeutung von einem oder mehrere der Ansprüche 5 bis 8 mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen innig vermischt und formuliert.
12. Semicarbazonderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 9 zur Bekämpfung von Krankheiten.
13. Semicarbazonderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von Mitteln gegen Ulcera.
14. Arzneimittel, vorzugsweise Antiulcus-Mittel, enthaltend einen oder mehrere der Semicarbazonderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 9.
15. Verwendung von Semicarbazonderivaten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 9 zur Bekämpfung von Ulcera.
16. Verwendung von Semicarbazonderivaten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Ulcera.
17. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln enthaltend Semicarbazonderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein oder mehrere Semicarbazonderivate mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen innig vermischt und formuliert.
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