DE2436263C2 - Thiazolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand.

Für die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze korn- ts men als anorganische Säuren beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure,

sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.

Als organische Säuren seien beispielsweise genannt:

Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Oxäthansulfonsäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Methansulfonsäure.p-Toluolsulfonsäure.

Die Verbindungen I und VI können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen:

R⁴
\

/
⁵

N—S

R⁵

(Ia)

VI

R³ H Ν —R²

(VIa)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können außerdem in ihrem möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.

Über die offenkettige tautomere Form Ia stehen die cyclischen Verbindungen der Formel I bei unterschiedlichem R' und R² mit den stellungMsomeren Verbindungen der Formel Ic und deren Säureadditionssalzen

R⁴ Y

O R³ H

55

im Gleichgewicht. Welches der beiden cyclischen Isomeren I oder Ic bzw. deren Säureadditionssalze bevorzugt vorliegen, hängt in besonderem Maße von der unterschiedlichen Raumerfiillung der Substituenten R¹ bzw. R² in der Weise ab, daß sich der räumlich kleinere Substituent bevorzugt in Stellung 3 des Thiazolidin-Ringsystems befindet. Bei den erfindung¹..-gemäßen Verbindungen wird der Einfachheit halber nur

eo

65 rine der möglichen isomeren bzw. tautomeren Formen einer jeweiligen Substanz angegeben.

Die unter a) bezeichnete Verfahrensweise wird vorteilhaft so ausgeführt, daß man die Verbindungen II mit den Thioharnstoffen III in molaren Vehältnis 1 :1 bis 1 :1,5 umsetzt. Mit größeren molaren Überschüssen an Thioharnstoff werden im allgemeinen keine nennenswerten Vorteile erzielt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in polaren organischen Lösungsmitteln wie

Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Nitromethan oder Diäthylenglycoldimethyläther

durchgeführt. Al« besonders vorteilhafte. Reaktionsmedien erwiesen sich jedoch Essigsäure-niederalkylester, wie Essigsäuremethylester und Essigsäureäthylester, niedere Alkohole mit 1 —4 Kohlenstoff-Atomen, insbesondere Metha .öl, Äthanol, Isopropanol, sowie niedere Dialkylketone, wie z. B. Aceton, Methyl-äthyl-keton. Es können auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel angewandt werden, wie auch Gemische eier aufgeführten Lösungsmittel angewandt werden, wie auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel für sich allein mit wfci,igcr geeigneten Solvenzien verwendet werden können, wie z. B.

Methanol/Benzol,

Äthanol/Toluol,

Methanol/Diäthyläther,

Äthanol/Tetrachlorkohlenstoff,

Aceton/Chloroform,

wobei zweckmäBigerweise das polarere Lösungsmittel im Überschuß vorhanden sein soll. Die Reaktionspartner können dabei im jeweiligen Lösungsmittel suspendiert oder gelöst vorliegen. Grundsätzlich können die Reaktionspartner auch ohne Anwendung eines Lösungsmittels umgesetzt werden, insbesondere dann, wenn der jeweilige Thioharnstoff über einen möglichst tiefen Schmelzpunkt verfügt, wobei aber infolge des exothermen Reaktionsverlaufes Nebenreaktionen auftreten können, so daß diese Verfahrensvariante keine Vorteile gegenüber der Arbeitsweise in Lösungsmitteln bringt. Die Reaktion verläuft mäßig exotherm und kann zwischen 0° und 100°, bevorzugt zwischen 10° und 70°, durchgeführt werden. Als besonders günstig erwies sich ein Temperaturbereich zwischen 20° und 55°C.

Die kcäkiiüfisdäüci tS'i weitgehend Von dcf Rcäk-

tionstemperatur abhängig und liegt zwischen 2 Minuten in höheren Temperaturbereichen und 60 Stunden bei niederen Temperaturen. Im günstigen Temperaturbereich liegt die Reaktionsdauer im allgemeinen zwischen 5 Minuten und 40 Stunden.

Vielfach scheiden sich die Verbindungen I in Form ihrer Säureadditionssalze im Verlauf der Reaktion schwerlöslich ab, wobei ggf. durch nachträglichen Zusatz eines geeigneten Fällungsmittels am Ende der Reaktion die Ausbeute erhöht werden kann. Als Fällungsmittel verwendet man beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol. Cyclohexan, Petroläther, Ligroin, Tetrachlorkohlenstoff, insbesondere erwiesen sich Essigsäure-nieder-alkylester mit I -4 Kohlenstoff-Atomen im Alkylteil, wie Essigsäureäthylester und Essigsäure-n-butylester. Dialkyläther mit 4 — 8 Kohlenstoff-Atomen, wie z. B. Diethylether, Diisopropyläther und Di-n-butyläther als besonders geeignet. Wird nach Durchführung der Reaktion eine Lösung erhalten, so fällt man zweckmäßigerweise die Salze der Verbindungen II ggf. nach vorgehender Konzentrierung der Reaktionslösung mit einem der aufgeführten Fällungsmittel oder vorteilhaft filtriert man die Lösung zur Entfernung inhomogener Verunreinigungen in eines der aufgeführten Fällungsmittel unter Rührung ein. Da die Reaktion der Verbindungen II mit den Thioharnstoffen III bei optimaler Durchführung praktisch quantitativ abläuft, sind die erhaltenen Rohprodukte der gewünschten Verbindungen meistens bereits analytisch rein.

Bei den verwendeten Thioharnstoffen III handelt es sich größtenteils um Substanzen, die in der Literatur beschrieben sind. Sie werden in bekannter Weise durch umsetzung von Aminen mit Isothiocyanaten, Schwefelkohlenstoff oder Thiophosgen dargestellt (vgl. Houben-Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, Bd. 9, S. 884,4. AufL, Georg-Thieme- Verlag Stuttgart, 1955).

fn den Verbindungen der Formel II kommen als Rest eines aktivierten Esters Z beispielsweise in Frage

Cl, Br, J

-0-CO-C₆H₄-NO₂, CH3-SO2-O-,

C₂H₅-SO₂-O-,

CiH₅-SO₂-O-,

CH₃C₆H₄-SO₂-O-.

Sie können nach mehreren Methoden gewonnen werdsn,

So können die Diazoketone der allgemeinen Formel XIV

mit Säuren in die Ketone der Formel II übergeführt werden. Dieses Verfahren sowie eine Zahl der Verbindungen II und XIV sind literaturbekannt (Schweiz. Pat. Nr. 3 89 591 und BeIg. Pat. Nr. 6 10 633), die weiteren Verbindungen der Formeln Il und IV lassen sich entsprechend herstellen und umsetzen.

Da Diazoalkane höchst giftig, expolisv und schwer handhabbar sind, stellt man die Verbindungen der Formel II, worin R³, R⁴, R⁵ und Y die angegebene Bedeutung haben und Z für Chlor oder für Brom steht, vorteilhafter dadurch her, daß man Verbindungen der

-Ii : 1- 1 \s\i

UIIgCIIICMlCII t%Jl UICI /\ T

R³ H

R⁴

N —S

mit einem ^teigneten Halogenierungsmittel, wie z. B. mit elementarem Chlor oder Brom, Sulfurylchlorid, Monochlorharnstoff, Kupfer-II-bromid, Bromdioxan, N-Bromsuccinimid unter literaturbekannten Bedingungen zur Reaktion bringt. Die bequem zugänglichen Verbindungen XV sind im Falle, daß Y für Chlor R₃ für Wasserstoff, Methyl und Äthyl und R⁴ = R⁵ für Wasserstoff steht, literaturbekannt (E. Jucker, A. Lindenmann, E. Schenker, E. Flückinger und M. Taeschler, Arzneimittel-Forsch. 13, 269 (1963) die weiteren für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Verbindungen der Formel XV werden in analoger Weise hergestellt.

Schließlich können die Verbindungen der Formel II noch dadurch gewonnen werden, daß man die aus der Schweizer Patentschrift 3 89 591 bekannten «-Hydroxyketone der allgemeinen Formel XVI

R⁴

OH

(XVI)

oder entsprechend substituierte Verbindungen die in analoger Weise hergestellt werden können, unter litetaturbekannten Bedingungen mit aktivierten Derivaten organischer und anorganischer Säuren wie

Methansulfonsäurechlorid,

Äthansulfonsäurechlorid,

Benzolsulfonsäurechlorid,

p-Toluolsulfonsäurechlorid,

Thionylbromid, Phosphortrichlorid,

Phosphortribromid,PhosphoroxidchJorid,

p-Nitrobenzoylchlorid
zur Reaktion bringt

Die Hydroxyketone mit R⁴= H, R³ und R⁵ für Wasserstoff oder niederes Alkyl, Y für Wasserstoff,

Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder Alkoxy stehen, sind liteiaturhekannt (Schweiz. Pat. Nr. 3 89 591).

Nach der unter b) aufgeführten Verfahrensweise werden Sulfochloride der allgemeinen Formel IV, mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise mit elementarem Chlor, mit Sulfurylchlorid, Monochlorharnstoff, Bromdioxan, N-Bromsuccinimid, insbesondere t'-ir mit elementarem Brom oder mit Kupfer-II-bromid umgesetzt. Bei der Halogenierung von IV mit Brom verfärbt man vorteilhaft in der Weise, daß man Brom unverdünnt oder verdünnt zu einer Lösung oder Suspension der äquimolekularen Menge von IV in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Halogenkohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid, in Eisessig, bevorzugt aber in einem Essigsäure-niederalkylester, wie

Essigsäuremethylester,

F.ssigsäureäthylester,

oder in einem Gemisch der genannten Lösungsmittel zwischen 0° und 50⁰C, bevorzugt zwischen 10° und 35°C, zutropft. Da Ketonhalogenierungen durch Säuren katalysiert werden, impft man entweder von vornherein mit katalytischen Mengen einer Säure, zweckmäßigerweise mit Bromwasserstoffsäure, an oder erzeugt die zur Reaktion erforderlichen Protonen nach Zutropfen von wenig Brom und anschließendem Erwärmen des Reaktionsgemisches bis zur Entfärbung des Halogens, wobei der angegebene Temperaturbereich auch kurzfristig überschritten werden kann. Als Verdünnungsmittel für jas zuzutropfende Brom eigenen sich die angeführten inerten Lösungsmittel oder deren Gemisch. Die Verbindungen IV, worin R³ die angegebene Bedeutung besitzt und Y für Chlor steht, sind literaturbekannt.

Bei der Bromierung der Verbindungen IV mit Kupfer-II-bromid arbeitet man analog zu der in J. Org. Chem. 29, 3459 (1964) beschriebenen Methode, wobei man die Ketone IV mit 2 Mol gepulvertem Kupfer-II-bromid solange in wasser- und alkoholfreiem Essigester oder Essigester/Chloroform-Gemischen kocht, bis die dunkle Farbe des Kupfer-II-bromids verschwunden ist und sich stattdessen farbloses Kupfer-I-bromid abgeschieden hat, das anschließend durch Filtration abgetrennt werden kann.

Als Chlorierungsmittel eigenet sich insbesondere Sulfurylchlorid, das man mit einer Lösung oder Suspension der Verbindungen IV in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie z. B. in Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, zur Reaktion bringt. Man arbeitet bevorzugt über einen Zeitraum von 5 — 30 Stunden, in einem Temperaturbereich der zwischen 10° und 100⁰C, bevorzugt zwischen 20° und 8O⁰C liegt, hydrolysierte ggf. nach vorangehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches mit Eiswasser und arbeitet die organischen Phasen auf.

Die nach der jeweiligen Methode erhaltene Lösung oder Suspension dampft man zweckmäßig unter vermindertem Druck ein und reinigt die als Rückstand erhaltenen Verbindungen V durch Kristallisation in inerten Lösungsmitteln wie z. B. Benzol Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, Cyclohexan oder Petroläther. Vorteilhafter werden jedoch die so erhaltenen Verbindungen V ohne weitere Reinigungsoperation in einem geeigneten inerten Lösungsmittel mit der äquimolekularen Menge Thioharnstoff III zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI umgesetzt. Bringt man das Halogenketon V ohne vorhergehende Isolierung mit den Thioharnstoffen Uli zur Reaktion, so berechnet man die Menge des anzuwenden Thioharnstoffes III auf das jeweilige Keton IV. Die Anwendung von 1,5 Mol Thioharnstoff kann dabei zu höheren Ausbeuten zu VI führen, während größere Überschüsse von III keine nennenswerten Vorteile erbringen. Als inerte Lösungsmittel können z.B.

reines Dimethylformamid und

Dimethylacetamid, Dioxan,

Tetrahydrofuran, Acetonitril,

Nitromethan oder

Diäthylenglykol-dimethyläther

verwendet werden. Als besonders geeignete Lösungsmittel erwiesen sich Essigsäure-niederalkylester, wie beispielsweise

Essigsäuremethylester,

Essigsäureäthylester,

Essigsäure-n-butylester,

suwie riieueie Diaikyikeiuiie, wie beispielsweise Aceiun und Methylethylketon. Ebenso können auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel angewendet werden. Die Reaktion verläuft mäßig exotherm und wird zwischen 0° und 60" C, vorzugsweise zwischen 20° und 40°C, durchgeführt. Die Reaktionszeiten sind insbesondere von der verwendeten Reaktionstemperatur abhängig und liegen zwischen 5 Minuten und 40 Stunden.

Die Thiazolidine der Formel Vl scheiden sich zumeist im Verlauf der Reaktion schwerlöslich ab und man kann am Ende der Reaktionsführung ggf. nach vorhergehender Konzentrierung durch Zusatz eines geeigneten Fällungsmittels die Ausbeute an VI verbessern. Als Fällungsmittel eigenen sich die in gleicher Eigenschaft in Verfahrensweise a) verwendeten Solvenzien. Wird nach Ablauf der Reaktion eine Lösung erhalten, so fällt man zweckmäßigerweise die Verbindungen der Formel Vl ggf. nach vorhergehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches mit einem der genannten Fällungsmittel oder filtriert vorteilhaft in das jeweilige Fällungsmittel unter Rührung ein. Die so dargestellten Verbindungen der Formel VI zeichnen sich im allgemeinen durch einen hohen Reinheitsgrad aus. Sollte trotzdem eine Reinigung der Verbindungen VI erforderlich sein, so können diese aus einem inerten, geeigneten und möglichst wasser- und alkoholfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, methyl-äthyl-keton, Acetonitril, Nitromethan umkristallisiert werden. Besonders vorteilhaft ist aber die Methode der Umfällung, um eine starke thermische Belastung der Verbindungen VI zu vermeiden. Hierzu löst man das jeweilige Rohrprodukt der Formel VI in einem reinen und inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in

Dimethylformamid,

Dimethylacetamid, Aceton,

Acetonitril, Nitromethan,

zwischen 0° und 30⁰C auf, behandelt die Lösung ggf. mit Aktivkohle und schlägt die Verbindungen nach Filtration mit einem der aufgeführten Fällungsmittel nieder. Die Eindeutigkeit des Reaktionsverlaufes bei der Umsetzung der Halogenketone V mit den Thioharnstoffen HI zu den Thiazolidinen VI überrascht insofern, daß einmal die Thioharnstoffe III spezifisch mit dem Bromketonrest in V reagieren, ohne daß die Chlorsulfonylgruppierung angegriffen wird, und zum anderen, daß die Sulfochloridfunktion in den Verbindungen V und VI nicht mit der Hydroxyfunktion der Verbindungen VI trotz Anwesenheit der als schwache Basen reagierenden Thioharnstoffe III zur Reaktion kommt

Die so erhaltenen Sulfonsäurechloride der allgemeinen Formel VI werden nun mit Ammoniak oder einem Amin der Formel VII zu Verbindungen der Formel I umgesetzt. Dabei können sowohl wäßrige Lösungen von Ammoniak und der Amine VIl wie auch flüssiges Ammoniak bzw. reine Amine im Überschuß verwendet werden, wobei das überschüssige Ammoniak bzw. Amin gleichzeitig als Lösungsmittel fungiert. Die Reaktion kann ebenfalls in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise

Dimethylformamid,

Dimethylacetamid,

Dimethylsulfoxid, Dioxan,

Tetrahydrofuran,

Diäthylenglykol-dimethyläther,

durchgeführt werden, wobei sich allerdings niedere Alkohole mit 1-4 Kohlenstoff-Atomen, wie z.B. Methanol, Äthanol oder Isopiopanol in besonderer Weise eigenen. Theoretisch sind für die Umsetzung der Sulfochloride VI zu den Sulfonamiden I ein Mol Ammoniak bzw. Amin VII in Gegenwart zwei Molen einer Hilfsbase erforderlich. Demzufolge kann man bei der Reaktion so verfahren, daß man pro Mol Sulfochlorid VI mindestens 3 Mole Ammoniak oder Amin VII anwendet. Vorteilhaft ist bei dieser Reaktion die Anwendung von 3-7 Mol Ammoniak bzw. Amin VII auf ein Mol Sulfochlorid, jedoch können auch größere Überschüsse an VII verwendet werden. Man kann auch mit einem oder zwei Molen Ammoniak oder Amin VII arbeiten, wenn in Anwesenheit einer Hilfsbase gearbeitet wird, wobei etwa 1—6 Moläquivalente Hilfsbase verwendet werden. Als Hilfsbasen eigenen sich anorganische und organische Hydroxide, Carbonate und Hydrogencarbonate, sowie Salzlösungen schwa-Substituenten R¹ und R² mehr oder weniger rasch zur Kristallisation komrr cn. Die Kristallisation kann durch mehrmalige Behandlung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise mit

Wasser, Älher, Diisopropyläther, Tetrachlorkohlenstoff,
Petrolätheroder
Essigsäure-n-butylester
beschleunigt werden.

Nach der Fällung mit Wasser können die Verbindungen I auch mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem Essigsäure-niederalkylester wie z. B. mit Essigsäuremethylester oder Essigsäureäthylester, extrahiert werden. Nach der Trocknung des Extraktes über einem geeigneten Trockenmittel, wie beispielsweise Natrium- oder Magnesiumsulfat, erhält man die Verbindungen I vorzugsweise durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck. Man kann auch die Verbindungen I ohne weitere Isolierung und Reinigung durch Behandlung mit einer Protonensäure H-Z in die entsprechenden Säureadditionsprodukte überführen.

Nach Verfahrensweise c) bringt man Verbindungen der Formel VIII in einem Lösungsmittel mit den bekannten Verbindungen der Formel XI zur Reaktion. Als Lösungsmittel sind niedere Alkohole mit 1—4 Kohlenstoffatomen sowie niedere Alkylester der Essigsäure mit 1 -4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil wie beispielsweise Essigsäuremethylester und Essigsäureäthylester besonders geeignet.

Die Umsetzungen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich zwischen 0° und 60⁰C, vorzugsweise zwischen 15° und 35⁰C, durchgeführt, wobei die Reaktionsdauer zwischen 5 und 60 Stunden liegt. Als

eher anorganischer und organischer Säuren, wobei in 35 besonders geeignet für diese Reaktion erwiesen sich

allen Fällen tertiäre Amine, wie beispielsweise

Triäthylamin, Tri-n-butylamin,

Methyl-dicyclohexylamin,

Äthyl-dicyclohexylamin

besonders vorteilhaft sind. Das tertiäre Amin kann ebenfalls, im Überschuß angewandt, ohne Zugabe eines weiteren Lösungsmittels als Reaktionsmedium dienen. Die Reaktion verläuft exotherm, so daß man vorteilhaft kühlt und bei Temperaturen zwischen -35° C und + 60⁰C arbeitet, bevorzugt zwischen +10° und +35⁰C. Die Reaktionsdauer soll mindestens 30 Minuten betragen und die Umsetzung kann spätestens nach zwei Tagen abgebrochen werden, wobei mit längeren Reaktionszeiten keine nennswerten Vorteile erzielt insbesondere Verbindungen VIII, die an der Sulfamoylgruppe neben R⁴ = Wasserstoff einen voluminösen organischen Rest R⁵, wie beispielsweise teri.-Butyl, tragen.

Zur Durchführung der Verfahrensweisen d) bringt man die Mercaptoketone der Formel VIII in einem wasserfreien, polyeren, inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in

Dioxan, Tetrahydrofuran,

Essigsäuremethylester,

Essigsäureäthylester,

mit den Carbodiimiden der Formel X im Molverhältnis 1 :1 zur Reaktion. Die Substitution von R⁴ und R⁵ trifft auch für Verbindungen der Formel VIII als bevorzugt

werden. Bevorzugt wird eine Reaktionsdauer zwischen 50 entsprechend Verfahrensweise c) zu. Man kann die 6 und 20 Stunden. Bei Aufarbeitung verfährt man Reaktionen in einen Temperaturbereich von 0° bis

vorteilhaft so, daß ggf. nach Abdestillieren des Amins und Konzentrierung des Reaktionsgemisches mit Wasser verdünnt wird, wobei die Verbindungen I schwerlöslich zur Abscheidung kommen. Wenn R⁴ oder R⁵ in der so dargestellten Verbindung I ein Wasserstoffatom bedeutet sollte möglichst ein pH 7,5 bis 8,5 eingestellt werden. Die Verbindungen I scheiden sich unmittelbar nach der Fällung mit Wasser meistens in Form zäher Öle ab, die insbesondere bei kleinen 40⁰C, bevorzugt zwischen 10° und 30⁰C, durchführen, wobei die Reaktionszeit zwischen 1 bis 20 Stunden betragen soll.

Die in Verfahrensweise c) und d) verwendeten Verbindungen der Formel VIII können auf verschiedene Weise zugänglich gemacht werden. Beispielsweise sind die Verbindungen der Formel II mit Thiocarbonsäuren der Formel XVII

R³

+ Base
+ R⁶—C"

S—H

O ■->■

11

(vm)

(xvn)

(χ vm)

-ziigt mit Thioessigsäure (R⁶ = CH3) in Gegenwart eines Äquivalents Base, ζ. B. von KOH, im wäßrigen oder alkoholischen Medium in die Thioester der allgemeinen Formel XVIII überführbar, die im schwach alkalischen Medium zu den Verbindungen der Formel VIII hydrolysiert werden.

Eine andere Möglichkeit besteht in der Umsetzung der Verbindungen II mit Alkalimetallhydrogensulfiden in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrogensulfid in Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0° und 40°C. Die zu den Verbindungen VIII führenden Verfahren sind literaturbekannt.

Gemäß Verfahrensweise e) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel XI mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise mit aktivem Mangan-IV-oxid, in die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze übergeführt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid. Chloroform. Tetrachloräthan, wobei man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0° bis 40° C, vorzugsweise zwischen 20° und 30° C, über eine Dauer von 10 bis 60 Stunden durchführt.

Zu den Verbindungen der Formel XI gelangt man, indem man die Halogenketone der Formel II, worin Z vorzugsweise für Chlor oder Brom steht, z. B. gemäß Arzneimittel-Forsch. 22, 2095 (1972) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, vorzugsweise mit Natriumborhydrid in Methanol bei Temperaturen zwischen 0° und 25°C in die Verbindungen der Formel XIX

OH

überführt. Die Verbindungen XIX reagieren als Alkylhalogenide mit den Thioharnstoffen der Formel III zu den Isothiuroniumsalzen der Formel XI.

Die Reaktionsbedingungen entsprechen denen für Verfahrensweise a).

Gemäß Verfahren f) bringt man Verbindungen der Formel XII. worin R⁴ und R⁵ verschieden von Wasserstoff sind und jeweils für einen inerten nicht protonenaktiven organischen Rest der angegebenen Bedeutung steht, mit den iiteraturbekannten Verbindungen der Formel XIII, zur Reaktion bringt. Die Verbindungen XII und XIII werden vorteilhaft im Molverhältnis 1 :1 bis 1 :1,5 in einem für metallorganische Reaktionen üblichen inerten und wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Äther oder Tetrahydrofuran, umgesetzt. Dabei wählt man einen Temperaturbereich zwischen 0° bis 60° C, wobei vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 15° und 35° C gearbeitet wird, und die Reaktionsdauer zwischen 1 und 30 Stunden liegen sollte. Man kann dabei so verfahren, daß man zu einer Lösung der Verbindungen XII eine Lösung der Verbindungen XiI! zutropfen läßt, die umgekehrte Vefahrensweise ist jedoch besonders vorteilhaft wobei man die Lösung von 1 MoI der metallorganischen Verbindung XII zu einer Lösung von 1 bis 1,5 Moi der Verbindungen XIII in einem der angegebenen Lösungsmittel zutropft Nicii Beendigung der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte \τ· tinsr ffir metaßorganische Umsetzungen übliche Weise hydrolysiert, wobei man beispielsweise das Reaktionsgemisch bei Temperaturen zwischen -5° und +2O⁰C unter Aufrechterhaltung eines pH-BcHehes von 6-8 in eine wäßrige, gesSUigte Ammoniumchlorid-Lösung einträgt. Die A'c'tere Aufarbeitung der so erhaltenen Verbindungen der Formel I erfolgt in Analogie zu Verfanrensweise b). Die in Vefahrensweise f) verwendeten Verbindungen der Formel XII werden beispielsweise so dargestellt, daß man Verbindungen der Formel XX

(XX)

NH,

in an sich bekannter Weise über die Stufe der Diazotierung durch eine Sandmeyer-Reaktion oder eine ihrer Varianter in die Brom-Derivate der Formel XXI

R⁴

(XXD

Die Verbindungen XXI lassen sich schließlich nach literaturbekannien Methoden in einem inerten, wasser-

3··. freien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, in die Verbindungen der Formel XXII überführen. Die in Verfahrensweise f) verwendeten Verbindungen der Formel XIII sind zum großen Teil literaturbekannt, und sind durch die Umsetzung der Thioharnstoffe der Formel III mit α-Halogencarbonsäuren oder deren Ester in der allgemeinen Formel XXII

R³—C —C

i \

Z O —R⁶

•;xxu)

worin R³ die angegebene Bedeutung besitzt, R⁶

so vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl sieht und Z Chlor oder Brom bedeutet, zugänglich (R. C. Elderfield, »Heterocyclic Compounds«, Bd. 5, S. 616, John-Wiley & Sons, Inc. 1957). Die bisher nicht beschriebenen Verbindungen der Formel XIIl werden analog hergestellt.

Die Verbindungen der Forme! I können in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Säure der Formel H-Z reversibel umgesetzt werden. Man kann dabei die Verbindungen I in die reinen Säuren bei Temperaturen zwischen 0° und 40° C eintragen, sofern diese flüssig sind bzw. einen nicht wesentlich höheren Schmelzpunkt als 40° C besitzen und sofern sie keine Nebenreaktionen veranlassen. Vorteilhaft arbeitet man aber in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, einem Essigsäure-niedera'ikylester mit 1 —4 Kohlenstoffatomen i,n

Alkylteü, Acetonitril, Nitromethan, Aceton oder Methyl-äthyl-keton,

wobei sich niedere Alkohole mit 1 —4 Kohlenstoffatomen als besonders geeignet erwiesen. Dabei werden pro Mol der Vebindunge» I 1—1,5 Mol der Säuren H-Z angewendet, man kann aber auch größere Mengen an Säure verwenden. Zweckmäßigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0° und 4O⁰C₁ bevorzugt zwischen 10° und 25° C Die Reaktion ist mäßig exotherm.

Bei Arbeiten in wäßriger Lösung kommt es nach Zugabe von Säuren H-Z im allgemeinen zur sofortigen Auflösung der Verbindungen I und nur in seltenen Fällen zur Abscheidung der entsprechenden Säureadditionsverbindungen. Zweckmäßigerweise isoliert man die erfindungbgemäßen Salze beim Erhalten einer Lösung durch schonendes Verdampfen des Wassers, vorzugsweise durch Gefriertrocknung. Beim Arbeiten in organischen Lösungsmitteln scheiden sich die Säurssdditicnsssize vielfach nach Zugabe der jeweiligen Säure H-Z schwerlöslich ab. Wird eine Lösung erhalten, so bringt man die Säureadditions-Verbindungen gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung mit einem geeigneten Fällungsmittel zur Abscheidung. Als Fällungsmittel eigenen sich die zum gleichen zweck in Verfahren I beschriebenen Solvenzien.

Die Säureadditionsprodukte fallen auch bei sehr hohem Reinigungsgrad sehr oft in Form zäher öle oder amorpher glasartiger Produkte an. Diese amorphen Produkte lassen sich vielfach ggf. durch Erwärmen auf 40° bis 80⁰C unter Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel zur Kristallisation bringen. Als kristallisationsfördernde Solvenzien eigenen sich insbesondere Essigsäure-niederalkylester mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie

Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester, Essigsäure-n-butylester,

sowie niedere Dialkyl ketone, wie Aceton oder Methyläthyl-keton, niedere Dialkyläther wie Diäthyläther, Diisopropyläther oder Di-n-butyläther, sowie Acetonitril, Nitromethan und auch in einigen Fällen auch niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol.

Die Säureadditionsprodukte können in einem geeigneten Lösungsmittel durch Behandlung mit Basen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I deprotoniert werden. Als Basen kommen beispielsweise Lösungen anorganischer Hydroxide, wie

Lithium·. Natrium-, Kalium-,

Calcium· oder Bariumhydroxid, Carbonate oder Hydrogenkarbonate, wie

Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,

Natrium· oder Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Amine, wie

Triäthylamin, Dicyclohexylamin,

Piperidin, Methyl-dicyclohexylamin in Frage.

Beim Arbeiten im wäßrigen Medium scheiden sich die freien basischen Verbindungen I schwerlöslich ab und können durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essigsäureäthylescer, abgetrennt und isoliert werden. Als organische Reaktionsmedien eigenen sich in besonderer Weise niedere Alkohole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol und Äthanol, es können jedoch auch

Essigester, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyienglycol-dimethyläther oder Dimethylformamid

verwendet werden. Die Reaktion zu den Verbindungen I Findet spontan statt Die Reaktion wird zwischen -35° und 10Q⁰C, bevorzugt zwischen 0° und 25°C, durchgeführt Wird ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet, so fällt man ggf. nach vorangehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches die freien Base der Formel I durch Zugabe von Wasser aus. Bei Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels arbeitet man vorteilhafterweise so, daß man nach der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser wäscht und das organische lösungsmittel ggf. nach vorhergehender Trocknung verdampft

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind insbesondere diejenigen von Interesse, in denen mindestens einer der beiden Substituenten R¹ oder R² ein niederer gradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1—4 C-Atomen ist, worin sich bei Ersatz eines C-Atoms der Alkylgruppe durch em O-Atom zwischen dem jeweiligen N-Atom des Thiazolidinringes und dem Sauerstoffatom der Alkylgruppe mindestens 2 C-Atome befinden, oder worin R¹ oder R² einen Alkylrest oder eine Dimethyl- oder Diäthylaminogruppe bedeutet, in denen R³ und R* für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1—2 C-Atomen und in denen R⁵ für Wasserstoff, für einen gradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1—4 C-Atomen, für Cycloalkyl mit 3—5 C-Atomen und Phenylaflcyl mit 1 oder 2 C-Atomen im Alkyi teil steht und in denen Y Halogen bedeutet

Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus.

Aus der DE-OS 1959 117 sind 4-(HalogenphenyI)-3-alkyl-2-alkylimino-thiazolidin-4-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Appetitzügler, Stimulanzen des Zentralnervensystems und Antiphlogistica bekannt

Überraschenderweise erwiesen sich die erfindungsgemäßen Thiazolidin-derivate, die in 3-SteIlung Sulfamoyl· gruppen tragen, als »low-eeiling«-Diuretika mit großer Leistungsreserve, die den Nachteil des bei bekannten »low-ceiling«-Diuretika (wie z.B. Chlorthalidon) zu beobachtenden Wirkplateaus nicht aufweisen.

In einigen Patentschriften wird über eine anorektische, ZNS'Stimufierende und diuretische Wirkung von 4->Aryl-1,3-thiazolidin-4-oI-Derivatan berichtet (vgl. DOS 19 38 674, US-PaL 36 71 534), wobei es sich um Verbindungen ohne Sulfonamidgruppen am aromatischen Kern handelt und deren diuretische Wirkung in hohem Maße von einer spezifischen Substitution des Thiazolidinrings abhängt Es war nun überraschend, daß die neuen Verfahrenserzeugnisse unabhängig von dieser spezifischen Ringsubstitution durch die Einführung einer Sulfonamidgruppe in Stellung 3 des Benzolkerns eine sehr starke salidiuretische Wirkung besitzen, die diesen bekannten Thiazolidin-Derivaten in qualitativer und quantitativer Hinsicht deutlich überlegen ist. Darüber hinaus ist die weniger erwünschte anorektische und ZNS-stimulierende Wirkkomponente weit zurückgedrängt.

Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate

230 267/101

in

Ij

der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorothiazide, und die des ChlorthalidonSt Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugiwsse durch eine langanhaltende Wirkungsdauer aus, die etwa der des Chlorthalidons entspricht Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hypertoner Zustände geeignet, wobei man sie, wie heute allgemein üblich, mit einem Antihypertonicum kombinieren wird.

Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (Lv, s. c. und Lm.) in Frage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionsprodukte enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 5 und 500 mg.

Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdrucks außer den üblichen Füll- und Trägerstoffen noch ein Antihypertensivum, :-o wie beispielsweise Reserpin, Hydralazin, Guanethidin, a-Methyldopa oder Clonidin enthalten.

Außerdem sind, therapeutische Kombinationspräparate mit kaliumretinierenden Verbindungen, wie Aldosteronantagonisten, z. B. Spironolacton, oder Pseudoal- dosteronantagonisten wie Triamteren oder Amilorid von Interesse. Weiterhin kommt K+-Substitution in verschiedenen Anwendungsformen, z. B. Dragees, Tabletten, Brausetabletten oder Säften in Frage.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz- :n und Zersetzungspunkte der Ausführungsbeispiele nicht korrigiert Die IR-Spektren wurden in KBr aufgenommen^die angegebenen IR-spektroskopischen Daten sind Routinespektren entnommen und wurden ebenfalls nicht korrigiert »

Beispiel 1

4-(4-ChIor-3-sulfamoyIphenyl)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

a) 4,7 g 4'-Chlor-3'-sulfamoylacetophenon werden in 50 ml Essigsäureäthylester suspendiert und mit einigen Tropfen einer Lösung von 3,2 g Brom bis zur deutlichen Braunfärbung des Gemisches versetzt Nun erwärmt man bis zum Farbumschlag auf etwa 60-70°C (evtl. Zugabe eines Tropfens 48%iger Bromwasserstoffsäure), kühlt ab und tropft bei Raumtemperatur die restliche Menge der Bromlösung unter Rührung zu. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon vom Schmp. 169⁰C(ausn-Butanol).

b) Der Rückstand wird ohne weitere Isolierung des 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenons in 70 ml Aceton gelöst und mit 2,1 g 13-Dimethylthioharnstoff versetzt Nach kurzer Zeit scheidet sich das 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-4-0l-hydrobromid ölig ab und kristallisiert beim Erwärmen des Reaktionsgemisches auf 40⁰C. Farblose Kristalle, Schmp. 218-219°C (Zersetzung).

Beispiel 2

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-4-ol

a) 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-4-o!-hydro-

broroid

5,1 g 4'-Chlor-3'-chlorsulfonyl-acetophenon werden analog Beispiel la) mit 3,2 g Brom in Essigester zum Z-BronH'-chlorsulfonylacetophenoif (Schmp, !ITC aus Chloroform, vc-o 1700 cm-') umgesetzt und dies23 ohne weitere Isolierung analog zu Beispiel Ib) mit 2,1 g 13-Dimethylthioharnstoff in 50 ml Aceton zur Reaktion gebracht Man rührt 30 Minuten bei 30-35⁰C, kühlt auf 10°C ab und filtriert das 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl^-methylimino-U-thiazolidin^-ol-hydrobromid. Farblose Kristalle, Schmp. 162°C (Zers.).

b) 4,4 g 4-(4-Chlor-3-chIorsuIfonylphenyl)-3-methyI-2-methylimino-13-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden unter Rührung portionsweise in 30 ml 8%ige methanolische Ammoniaklösung eingetragen. Man läßt über Nacht bei Raumtemperate- stehen, filtriert den Niederschlag von 4-(4-Chlor-3-suIfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazoli-

din-4-ol ab und wäscht mehrmals mit Wasser nach. Farblose Kristalle, Schmp. 188"C (Zers.), vc-n 1620 cm-'.

c) 10 g gepulvertes 4-(4-Chlor-3-su*famoylphenyl)-3-methyl^-methylimino-^-thiazolidin^-ol-hydro-

bromid werden in 500 ml Wasser bei 50⁰C unter Rührung gelöst, mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt und 2 Stunden bei 5 bis 10⁰C kräftig gerührt, das 4-(4-Chlor-3-sulfamoyl- !o phenyl)-3-rnethyl-2-methylimino-13-thiazolidin-

4-0I abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Schmp. 187-188°C(Zers.).

B e i s ρ i e 1 3

4-(4-Chlor-3-sulfamoylpheny{)-3-methyl-

2-methylimino-13-thiazolidin-

4-ol-hydrochIorid

•»0 a) 20 g 4^f-Chlor-3'-sulfamoyl-diazoacetophenon werden unter Kühlung und Rührung portionsweise in eine Mischung aus 200 ml Diäthylenglycoldimethyläther und 20 ml konzentrierte Salzsäure eingetragen. Man fällt das 2,4'-DichIor-3'-suIfamoylacetophenon (Schmp. 179" C) mit 11 Eiswasser. 53 g 2,4'-DichIor-3'-sulfamoylacetophenon werden in 35 ml Methanol suspendiert und mit 2,1 g 13-Dimethylthioharnstoff versetzt Man rührt 30 Minuten bei 40⁰C, kühlt auf 5⁰C und filtriert das 4-(4-Chlor-3-sulfamoyIphenyl)-3-methyl-2-methyI-imino-13-thiazolidin-4-ol-hydroGhloridab,

b) 3 g 4'-Chlor-3'-sulfamoyU2-hydroxyacetophenon werden in 30 ml Thionylchlorid 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht und das Thionylchlorid abdestilliert Man behandelt den Rückstand mit 20 ml 80%igem Methanol unter Kühlung (heftige Reaktion), vertreibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und bringt den Rückstand ohne Isolierung des 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenons in 20 ml Aceton mit 1,7 g 13-Dimethylthioharnstoff analog zu Beispiel 3ä) zur Reaktion.

Das 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid fällt als Niederschlag aus und wird abfiltriert.

c) 10 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-rnethy!imino-13-thiazolidin-4-ol werden in 50 ml Äthanol aufgeschlämmt und unter Rührung und Eiskühlung rasch 15%ige äthanolische Salzsäurelö-

50

b0

!9

sung bis zur stark sauren Reaktion gegen Indikatorpapier zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur 30° C nicht überschreiten soll. Nach kurzzeitigem Aufklaren des Gemisches scheidet sich das 4-{4-ChJor-3-sulfamoyIpheny!)-3-methyl-2-methylimino-l^-thiazolidin-4-ol-hydrochIorid ab. Man rührt 10 Minuten nach, versetzt mit 30 ml Essigester, rührt weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur und filtriert die Kristalle ab. Farblose Kristalle, Schmp. 210° C (Zers.).

Beispiel 4

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-

2-memyümino-l,3-thiazolidin-4s>l-p-toluoI-

sulfonat

1,5 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-inethylimino-13-thiazolidin-4-ol, aufgeschlämmt in 10 ml Äthanol, werden mit 1 g p-Toluolsulfonsäure versetzt Die klare Lösung wird in 60 ml Diisopropyläther eingegossen und das erhaltene UI unter Diäthyläther zur Kristallisation gebracht Farbloses Produkt, Zersetzung ab 94° C

Beispiel 5

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-

2-methylimino-l,3-thiazoKdin-4-ol-niethan-

sulfonat

1,5 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyIimino-l^-thiazoüdin-4-ol werden in 10 ml Äthanol mit 0,5 g Methansulfonsäure umgesetzt und die farblosen Kristalle nach 3stündigem Rüiiren abfiltriert Schmp. 168°C(Zers.).

Beispiel 6

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-

2-methylimino-1 ,S-thiazolidin-^-oI-amido-

sulfonat

Aus 4,5 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyI)-3-methyl-2-methyIimino-13-thiazolidin-4-ol und 1,5 g gemahlene Amidosulfonsäure in 70 ml Äthanol erhält man nach 1 Stunde bei 50° C und anschließendem lOstündigem Rühren bei Raumtemperatur das gewünschte Salz in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 17-1 "C.

Beispiel 7

4-(4-Chlor-3-sulfamoyIphenyl)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-4-ol-formiat

Entsprechend der in Beispiel 5 angegebenen Vorschrift erhält man aus 1,5 g 4-(4-ChIor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-4-oI und 0,25 g Ameisensäure das gewünschte Formiat in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 154" C (Zers.).

Beispiel 8

4-(4-Chlgr-3-su!famoylphenyl)-3-methyl· 2-methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-lactat

1,5 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoy!phenyl)-3-methyl-2-methylimino-l3-thiazolidin-4-ol werden in 10 ml Äthanol mit 0,7 g Milchsäure versetzt, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Diisopropyläther gefällt Nach dem Abdekantieren des Lösungsmittels löst man das öl in Wasser auf und unterwirft es der Gefriertrocknung.

Farbloser, amorpher Feststoff, Zers, ab 12O⁰C, ?c-n 1630 cm-'.

BeispieI9

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-

2-methyIimino-l,3-thiazolidin-4^ol-maIeinat

1,5 g 4-(4-Chlor-3-suIfamoylphenyl)-3-methyJ-2-methylimino-lß-thiazolidin-4-ol werden jn 10 ml Äthanol ίο mit 0,7 g Maleinsäure 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das gewünschte Salz mit 50 ml Diisopropyläther gefällt und unter frischem Diisopropyläther/Essigesterzur Kristallisation gebracht Farblose Kristalle, Schmp. 167°C(Zers.).

Beispiel 10

4-(4-ChIor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-citrat

1,5 g 4-(4~Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-4-oI werden mit 1 g gemahlener Zitronensäure analog der in Beispiel 8 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet Farbloser amorpher Feststoff, Zers. ab 130⁰C, vfc-N 1620 cm-'.

Beispiel 11

4-(4-ChIor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methy limino-1,3-thiazolidin-4-ol-salizylat

1,5 g 4-{4-Chlor-3-suIfamoylphenyl)-3-methyI-2-methylimino-l,3-thiazoIidin-4-ol werden mit 0,7 g Salizylsäure analog der in Beispiel 8 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet

Farbloser amorpher Feststoff, Zers. ab 131 "C, vc-n 1620 cm-'.

Beispiel 12

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-ch!or-3-i^|famoyI-phenyl)-1 ^-thiazoIidin-4-ol-hydrobromid

62 g 2-ßrom-4'-chIor-3'-sulfamoylacetophenon werden in 40 ml Methanol mit 2,2 g gemahlenem 1,3-Diäthyl-thioharnstoff versetzt, 10 Minuten bei 40° C und 3

-ti Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Salz durch Zugabe von Diäthyläther gefällt Nach dem Abdekantieren des Lösungsmittels bringt man das ölige Produkt unter 30 -40⁰C warmen Diisopropyläther zur Kristallisation.

Farblose Kristalle, Schmp. 203° C. (Zers.). Beispiel 13

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)'l,3-thiazolidin-4-ol-hydrochIorid

a) 5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylac<:tophenon werden analog zu der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Endprodukt mit Diäthyläther gefällt und unter Essigsiiureäthylester zur Kristallisation gebracht Durch Umfällung aus 1 Teil Methanol (Aktivkohle) und 3 Teilen Essigsäu· reäthylester erhält man farblose Kristalle, Schmp. 177° C (Zers.).

b) 17 g 3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4chlor-3-sulfamoylphenyl)-13-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden in 100 ml Methanol aufgeschlämmt und nach Zugabe von 10 ml Triäthylamin kurz zum Sieden erhitzt. Man destilliert das Lösungsmittel unter

vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit 150 ml Wasser und extrahiert mit 200 ml Essigsäureäthylester, Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert Man löst den Rückstand in 100 ml Aceton, stellt mit 15°/oiger äthanolischer HCI sauer und bringt den öligen Niederschlag des Endproduktes unter 40" C warmen Aceton zur Kristallisation. Schmp.l77°C(Zers.).

Beispiel 14

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoyl-

phenyl)-5-methyl-13-thiazoIidin-4-ol-hydro-

bromid

4,6 g 4'-Chlor-3'-sulfamoyl-propiophenon werden entsprechend der in Beispiel la) angegebenen Vorschrift mit 1 ml Brom umgesetzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert Das als öliger Rückstand verbleibende 2-Brom-4'-chlor-3'-suIfamoyI-propiophenon wird ohne weitere Reinig?i3gsoperationen in 50 m! Äthanol gelöst nach Zugabe von 2,6 g 1,3-Diäthyl thioharnstoff 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Das Endprodukt wird sodann mit Äther ausgefällt das Lösungsmittel abdekantiert der ölige Rückstand in Wasser gelöst und der Gefriertrocknung unterworfen. Farbloser amorpher Festkörper, Zers. ab 14O⁰C, vc-n cm-·.

Beispiel 15

5-Äthyl-4-(4-chlor-3-suIfamoylphenyl)-

S-methyl^-methylimino-lß-thiazoIidin-

4-ol-hydrobromid

a) 6,1 g 4'-Chlor-3'-suIfamoyI-butyrophenon werden in 100 ml Essigsäureäthylester mit 3,85 g Brom entsprechend der in Beispiel la) angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das als öliger

, Rückstand verbleibende 2-Brom-4'-chIor-3'-sulfamoyl-butyrophenon unter wenig Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht Schmp.59°C.

b) 5,6 g 2'Brom*4'-chlor-3'-suifamoyl-butyrophenon und 1,7 g 1,3-Dünethylthioharnstoff werden in 50 ml Methanol 10 Minuten auf 40⁰C erwärmt und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man fällt durch Zugabe von Diisopropyläther und bringt das ölig verbleibende Endprodukt unter Diüthyläther zur Kristallisation.

Farbloser Feststoff, ab 98° C Zersetzung, $c-n 1620 cm-'.

Beispiel 16

4-(4-Chlor-3-sulfamoyIphenyl)*3-propyl-

2-propylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydro-

chlorid

5,3 g 2,4'-Dichlor-3'-suJfamoyiacetophenon und 3,2 g gemahlener 1,3-Dipropylthioharnstoff werden in 45 ml Methanol 5 Minuten auf 50⁰C erwärmt und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eingießen des Reaktionsgemisches in 120 ml Diäthyläther erhält man das Endprodukt in Form einer zähen Masse, die bei mildem Erwärmen ur.r ir Äther rasch kristallisiert. Farbloser Feststoff, Schmp. 175⁰C(Zers.).

Beispiel 17

^ypypppy

imino-3-methyI-13-thiazolidin-4-ol-hydro-

bromid

6,1 g 2-Brom-4'-ch!or-3'-sulfamoylacetophenon werden mit 2,4 g l-MethyI-3-isopropylthioharnstoff in 50 ml Aceton 10 min. auf 40⁰C erwärmt das sich abscheidende Ol zur Kristallisation angerieben und die Kristallsuspension 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Farbloser Feststoff, Schmp. 195°C (Zers.).

Beispiel 18

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropyI-imino-3-methyl-1 ^-thiazolidin-4-ol

7 g gemahlenes 4-(4-Chlor-3-snIfamoylphenyI)-2-isopropylimino-3-methyl-l,3-thiazoIidin-4-oI-hydrobromid werden in 80 ml 40⁰C warmen Wasser gelöst und nach Zugabe zu einer Mischung a<>s 60 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und 1βί· ml Wasser bei 40° C 30 Minuten gerührt Nach Abkühlen auf Raumtemperatur extrahiert man mit 200 ml Diäthyläther, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird in 40 ml Diisopropyläther gelöst und das Endprodukt durch Eingießen in 200 ml gerührten Petroläther ausgefällt Farbloser Feststoff, Zersetzung ab 110⁰C, vc-n 1610 cm-'.

Beispiel 19

4-(4-Chlor-3-suIfamoyIphenyl)-2-isopropylimino-3-methyI-13-thiazoHdin-4-ol-hydrochlorid

Eine Lösung aus 6 g 4-(4-ChIor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-3-methyl-l,3-thiazolidin-4-ol in 30 ml Essigsäureäthylester werden durch Zutropfen von 15%iger äthanolischer Salzsäure sauer gestellt Man reibt zur Kristallisation an, läßt bei 0⁰C über Nacht stehen und nitriert die Kristalle ab.

Farbloser Feststoff, Schmp. 186° C (Zers.).

Bet spiel 20

4-(4-ChIor-3-sulfamoylphenyl)-3-isopropyl-2-isopropylimirto-l^-thiazoIidin-^-ol-hydrochlorid

5,2 g 2,4'-Dichlor-3-sulfamoyIacetophenon werden mit 3,2 g 1,3-Diisopropylthioharnstoff analog der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und so aufgearbeitet

Farbloser Feststoff, Schmp. 191°C(Zers.). Beispiel 21

3-n-Butyl-2-n-butylimino-4-(4-chIor-3-sulfamoylphenyi)-13-thiazolidin-4-ol-hyrfcobromid

6,2 g 2-Brom-4'-chIor-3'-sulfämoylacetophenon_Nwerden mit 3,8 g 1,3-Di-n-butytthiohamstoff entsprechend der in Beispie! 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Endprodukt mit Diisopropyläther gefällt

Farbloser amorpher Feststoff, Zersetzung ab 100⁰C, rc-N 1615cm-'.

Beispiel 22

3-n-Butyl-?-n-butylimino-4-(4-chlor-3-su!farnoyl-phenyl)-13-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon werden mit 3,8 g U-Di-n-butylthioharnstoff entsprechend der

in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Endprodukt mit Diisopropyläther gefällt. Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 164°C(Zers.).

Beispiel 23

3-Äthyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

6,2 g ^-Brom^'-chlor-S'-sulfamoylacetophenon und 2,92 g l-Äthyl-3-isopropylthioharnstoff werden in 40 ml Aceton 15 Minuten auf 40°C erwärmt, sodann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Kristalle filtriert.
Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 188°C (Zers.).

Beispiel 24

3-Äthyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-1 ,S-thiazolidin^-oI-hydrochlorid

5,5 g 3-Äthyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden in 30 ml heißem Wasser gelöst und zu einer gerührten Mischung aus 50 ml Essigsäureäthylester und 20 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als öl verbleibende 3-Äthyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-13-thiazolidin-4-ol löst man sodann in 15 ml Äthanol, versetzt tropfenweise unter Kühlung mit 15%iger äthanolischer Salzsäure und fällt das Endprodukt durch Zugabe von Diisopropyläther aus. Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 175°C (Zers.).

Beispiel 25

3-sec.-Butyl-2-sec.-butylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-13-thiazolidin-

4-ol-hydrochlorid

5,3 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3,8 g 13-Di-sec-butylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 16 angegebenen Vorschrift umgesetzt das Reaktionsgemisch in eine Lösung aus 40 ml Diäthyläther und 120 ml Essigsäureäthylester gegeben und das farblose kristalline Endprodukt nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur abfiltriert Schmp. 186° C (Zers.).

Beispiel 26

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-isobutyl-

2-isobutyIimino-13-thiazoIidin-

4-ol- hydrochlorid

53 g 2,4'-Dich!or-3'-suIfamoylacetophenon und 33 g 13-Diisobutylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 16 angegebenen Vorschrift umgesetzt und analog Beispiel 25 aufgearbeitet.
Farbloses kristallines Endprodukt, Schmp. 176° C (Zers.).

Beispiel 27

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyI)-2-isobutylimino-3-niethy!-13-thiazo!idin-4-o!-hydrobro:i5ki

62 g 4'-Chlor-3'-su!famoyI-2-bromacetophenon und 3,0 g l-Isobutyl-3-methylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das farblose Endprodukt mit 200 ml Diäthyläther gefällt.
Zersetzung ab 122⁰C₁Vc-N 1620 cm-'.

Beispiel 28

4-(4-Chlor-3-suIfamoylphenyI)-2-isobutylimino-3-methyl-l,3-thiazolidin-4-ol

8 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isobutylimino-3-methyl-13-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden in 30 ml Wasser gelöst und das Endprodukt durch Eingießen in 20 ml gerührte, gesättigte Natriumcarbonat-Lösung ausgefällt.
Farbloser amorpher Feststoff, ve-ν 1615 cm-'.

Beispiel 29

2-sec.-Butylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-rnethyl-13-thiazolidin-4-ol-hydro-

bromid

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2,19 g i-sec.-Butyl-3-methylthioharnstoff werden analog zu der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und die Kristalle abfiltriert.
Schmp. 163° C (Zers.).

Beispiel 30

2-sec.-Butylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-13-thiazolidin-4-ol

6 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-sec.-butylimino-3-methyl-13-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 28 angegebenen Vorschrift umgesetzt.

Farbloser Feststoff, ab 99° C Zersetzung, vc-n 1610cm-'.

Beispiel 31

3-Allyl-2-allylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-13-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2,5 g 13-Diallylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Endprodukt mit Diisopropyläther gefällt und das erhaltene öl unter Diäthyläther/Essigsäureäthylester (1 :1) zur Kristallisation gebracht
Farbloser Feststoff, Schmp. 158° C (Zers.).

Beispiel 32

3-Allyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-13-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

6,2 g 2-Brom-4'-chlor-3'-suIfamoylacetophenon und 3,16 g l-Allyl-3-isopropyIthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das farblose kristalline Endprodukt abfiltriert

Schmp. 180° C (Zers.).

Beispiel 33

3-AHyI-4-(4-chlor-3-suIfamoylphenyl)-2-cyclopropylimino-l^thiazolidin^ol-hydrobromid

6,2 g 2-Brom-4'-chIor-3'-sulfamoylacetophenon und 3,1 g l-AlIyi-3-cycIopropyIthioharnstoff werden

sprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift

umgesetzt und aufgearbeitet.

Farbloser amorpher Feststoff, ab 90°C Zersetzung, Vc-N 1600 cm-'.

Beispiel 34

3-Allyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclopropylimino-1,3-thiazolidin-4-ol

fi,r g 3-Allyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclopropylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 28 angegebenen Vorschrift umgesetzt.
Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. l40°C(Zers.).

Beispiel 35

4(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclopropylimino-3-methyl-13-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

4.15 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon werden mit i,95g i-Cyduprupyi-3-metnyiinionarnsioif entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und der ölige Niederschlag unter Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht.
Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 204°C (Zers.).

Beispiel 36

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclohexylimino-3-methyl-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon werden mit 2,6 g l-Cyclohexyl-S-methylthioharnstoff entspiechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das farblose kristalline Endprodukt abfiltriert.
Schmp. 178° C (Zers.).

Beispiel 37

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclohexylimino-3-methyl-l,3-thiazolidin-4-ol

6 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclohexylimino-3-methyl-13-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 28 angegebenen Vorschrift zur Umsetzung gebracht.

Farbloser Feststoff, ab 106°C Zersetzung, 5c-n 1610cm-'.

Beispiel 38

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-cyclopropyl-

2-cyclopropylimino-1 ^-thiazolidin-4-ol-hydro-

chlorid

5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3,1 g 13-Dicyclopropylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift zur Reaktion gebracht und der farblose kristalline Niederschlag des Endproduktes abfiltriert.
Schmp. 208⁰C (Zers.)

B e i s ρ i e I 39

4-(4-ChIor-3-suIfamoylphenyI)-3-cyclohexyI-

2-cyclohexylimino-1 ^-thiazolidin-i-ol-hydro-

chlorid

5,2 g 2,4'-DichIor-3'-suIfamoylacetophenon und 4,8 g 1,3-Dicydohexylthiohamstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Endprodukt mit 200 ml Diäthyläther niedergeschlagen

und das Ul nach Abdekantieren des Lösungsmittels unter Diäthyläther zur Kristallisation gebracht. Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 177°C (aus Acetonitril).

Beispiel 40

3-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-[2,l-b]thiazol-

hydrobromid

6,2 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2 g gemahlenes 2-Imidazolidinthion werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und der kristalline Niederschlag des Endproduktes abfiltriert.

Farbloser Feststoff, ab 100° C Zersetzung, v_c-n 1590 cm-'.

Beispiel 41

3-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-hydroxy-

2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-

hydrobromid

6,2 g 2-Brom-4'-chlor-3'-su!famoylacetophenon und 2,4 g gemahlenes 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Reaktionsgemisch in 400 ml Essigester eingegossen und der ölige Niederschlag des Endproduktes durch Erwärmen auf 50 —60° C zur Kristallisation gebracht.

Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 330-333° C (bei 210 - 220° C Wasserabspaltung).

Beispiel 42

3-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-hydroxy-

2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-

hydrochlorid

5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2,4 g gemahlenes 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrifi umgesetzt, das Reaktionsgemisch mit 200 ml Diäthyläther gefällt, das Lösungsmittel abdekantiert und das ölige Endprodukt unter warmem Essigsäureäthylester zur Kristallisation gebracht
Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 180° C (Zers.).

Beispiel 43

3-(4-Chlor-3-suIfamoyiphenyl)-6,6-dimethyl-

S-hydroxy^AS^-tetrahydro-imidazo-

[2,1 -bjthiazol-hydrobromid

3,1 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoyIacetophenon und 13 g 4,4-Dimethyl-2-imidazolidinthion werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift in 15 ml Methanol umgesetzt Man fällt mit 70 ml Diäthyläther und bringt den öligen Niederschlag unter Essigsäureäthylester bei 40 bis 50° C zur Kristallisation. Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 164°C(Zers.).

Beispiel 44

3-BenzyI-2-benzylimino-4-(4-chIor-3-sulfamoyiphenyl)-1 ^-thiazolidin^ol-hydrochlorid

5,2 g 2,4'-Dichlor-3'suIfamoylacetophenon und 5 g 1,3-Dibenzylthiohamstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet

Farbloser Feststoff, ab 80⁰C Zersetzung, ve- ν 1610cm-'.

Beispiel 45

4-(4-Chlor-3-suIfamoylphenyl)-3-(2-phenyläthyl)-

2-(2-phenyläthylimino)-1,3-thiazolidin-

4-ol-hydrochlorid

5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 5,6 g l,3-Bis-2-phenyläthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet.

Farbloser Feststoff, ab 112°C Zersetzung, ifc-N 1610cm-¹.

Beispiel 46

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorbenzyl-

imino)-3-methyl-l,3-thiazolidin-4-ol-hydro-

bromid

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3,1 g l-(2-Chlorbenzyl)-3-methylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das kristalline Endprodukt abfiltriert.
Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 182°C(Zers.).

Beispiel 47

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorbenzylimino)-3-methyl-1,3-thiazolidin-4-ol

6 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorbenzylimino)-3-methyl-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2c) angegebenen Vorschrift umgesetzt.

Farbloser Feststoff, ab 114°C Zersetzung, Vc-ν 1615 cm-'.

Beispiel 48

2-Benzylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-1,3-thiazolidin-4-ol

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2,7 g l-Benzyl-3-methylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rührung in 200 ml Diethylether gegeben. Die hygroskopischen Kristalle des 2-Benzylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-1 ^-thiazolidin^-ol-hydrobromides werden rasch abfiltriert, in 70 ml Wasser gelöst und entsprechend der in Beispiel 28 angegebenen Vorschrift ins Endprodukt übergeführt

Farbloser Feststoff, ab 110⁰C Zersetzung, vc-n 1610 cm-'.

Beispiel 50

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-dimethylamino-

4-hydroxy-1,3-thiazolidin-2-N,N-dimethyl-

hydrazon-hydrochlorid

5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sdfamoylacetophenon und 3,2 g l.l.S.S-Tetramethylthiocarbohydrazid werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Reaktionsgemisch in Diethylether gegossen. Nach Abdekantieren des Lösungsmittels bringt man das ölige Endprodukt unter Diisopropyläther zur Kristallisation.
Farblose Kristalle, Schmp. 117°C (Zers.).

Beispiel 51

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-cyclohexyl-

4-hydroxy-l,3-thiazolidin-2-N,N-dimethyl-

hydrazon

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3 g 4-Cyclohexyl-l,l-dimethylthiosemicarbazid werden entsprechend der in Beispiel 23 engegebenen Vorschrift umgesetzt. Men fällt sodann das 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-cyclohexyl-4-hydroxy-1,3-thiezolidin-2-N,N-dimethylhydrazon-hydrobromid mit 200 ml Diäthyläther filtriert die hygroskopischen Kristalle rasch ab und löst sie in 30 ml warmen Wasser. Das Endprodukt erhält man entsprechend der in Beispiel 2c) angegebenen Vorschrift durch Behandeln mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung.
Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 119°C (Zers.).

B e i s ρ i e 1 52

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-dimethylamino-2-isopropylimino-I,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2,4 g l,l-Dimethyl-4-isopropylthiosemicarbazid werden entsprechend der in Beispiel 23 engegebenen Vorschrift umgesetzt und des kristalline Endprodukt abfiltriert.
Farblose Kristalle, Schmp. 189° C (Zers.).

Beispiel 53

4-(4-Chlor-3-suIfamoylphenyI)-4-hydroxy-

3-methyl-13-thiazolidin-2-N,N-dimethyIhydra-

zon-hydrobromid

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfemoylacetophenon und 2 g 1,1,4-Trimethylthiosemicerbezid werden entsprechend der in Beispiel 23 engegebenen Vorschrift umgesetzt und des kristalline Endprodukt abfiltriert
Farblose Kristalle, Schmp. 145° C (Zers.).

Beispiel 49

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-

2-(3,4-methylendioxybenzyl)-1,3-thiazolidin-

4-ol-hydrobromid

Beispiel 54

4-{4-Chlor-3-sulfamoy!phenyl)-2-(2-furyImethyl-

imino)-3-methyl-13-thiazoIidin-

4-ol-hydrobromid

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfar^r!oylacetophenon und

336 g l-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-thioharn- 2^5 g l-(2-FuryImethyl)-3-methylthioharnstoff werden

stoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebe- 65 entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift

nen Vorschrift umgesetzt und das kristalline Endpro- umgesetzt und das Endprodukt durch Zugabe von

dukt abfiltriert 100 ml Diäthyläther ausgefällt

Schmp. 145° C (Zers.). Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 168° C (Zers.).

Beispiel 55

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-

2-(2-methoxypropylimino)-1,3-thiazolidin-

4-ol-hydrobromid

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2,19 g l-Methy!-3-(2-methoxypropyl)-thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das kristalline Endprodukt abfiltriert.
Farbloser kristalliner Feststoff,Schmp. 167°C(Zers.).

Beispiel 56

4{4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-(2-methoxypropylimino)-13-thiazolidin-4-ol

5 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-(2-methoxypropylimino)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 18 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Endprodukt mit 150 ml Essigsäure, äthylester extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der feste Rückstand mit 40 ml Diisopropyläther versetzt und die farblosen Kristalle abfiltriert.
Schmp. 149°C(Zers.).

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-

2-(2-pyridylmethylimino)-l_r3-thiazolidin-

4-ol-hydrochlorid

10

15

20

25

30

Beispiel 57

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphünyl)-3-(2-furylmethyl)-2-(2-furylmethylimino)-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 4,6 g 1,3-Bis-2'-furylmethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Sodann gießt man in 200 ml Diäthyläther, dekantiert das Lösungsmittel ab und bringt den amorphen Niederschlag des Endproduktes unter Acetonitril bei 30 bis 40° C zur Kristallisation. ao Farblose Kristalle, Schmp. 152°C(Zers.).

Beispiel 58

45

5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3,5 g l-Methyl-3-(2-pyridylmethyl)-thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift so umgesetzt und das Endprodukt unter Rührung mit 400 ml Essigsäureäthylester gefällt.
Farblose Kristalle, Schmp. 152⁰C (Zers.), vc-n 1620 cm-'.

55

Beispiel 59

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-{3-pyridylmethylimino)-13-thiazolidin-4-ol

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und ω 2,7 g i-Methy!-3-(3-pyridylmeihyl)-thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt, wobei sich das 4-(4-Chlor-3-suifa-

moylpheny])-3-methyl-2-(3-pyridylmethyiimino)-13-thiazolidin-4-oi-hydrobromid in Form farbloser hysroskopischer Kristalle sbscheidet Man filtriert die Substanz rasch ab, trägt se in 3QmI gesättigte Natriumbicarbor.at-Lösung uater Rühn«r>g e^;r. und bringt das Endprodukt durch Anreiben zur Kristallisation.
Hellgelbe Kristalle, Schmp. 184° C (Zers.).

Beispiel 60

3-Allyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-

2-(3-pyridylmethylimino)-l,3-thiazolidin-

4-ol-hydrobromid

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3 g l-Allyl-3-(3-pyridylmethyl)-thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Endprodukt abfiltriert. Farbloser Feststoff, ab 82⁰C Zersetzung, v_C-u 1605 cm-¹.

Beispiel 61

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclohexyliminu-3-(3-pyridylmcihy!) 1,3 thiazcüdin-

4-ol-hydrobromid

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3,7 g l-Cyclohexyl-3-(3-pyridylmethyl)-thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Das Endprodukt scheidet sich zuerst als öl ab und kristallisiert nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur.

Farblose Kristalle, Schmp. 140°C, Zersetzung ab 165°C, vc-N 1600 cm-'.

Beispiel 62

4-(4-Chlo^r-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclohexylimino-3-(2-pyridylmethyl)-13-thiazolidin-

4-ol-hydrobromid

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3,75 g l-Cyclohexyl-3-(2-pyridylmethyl)-thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und die Kristalle abfiltriert. Farbloser Feststoff, Schinp. 249°C (Zers.).

Beispiel 63

3-Äthyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylpheny')-2-(2-pyridylmethy!imino)-1,3-thiazolidin-4-ol

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3 g l-Äthyl-3-(2-pyridylmethyl)-thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Reaktionsgemisch mit 150 ml Diäthyläther versetzt Das sich kristallin abscheidende und hygroskopische 3-Äthyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphe-

nyl)-2-(2-pyridylmethylimino)-13-thiazolidin-4-ol-hydrobromid wird rasch abfiltriert, in 50 ml Wasser gelöst und entsprechend der in Beispiel 28 angegebenen Vorschrift ins Endprodukt übergeführt Farbloser Feststoff, ab 135°C Zersetzung, o>c-n 1615 cm-¹.

Beispiel 64

3-Äthy!-2-äthylimino-4-(4-brom-3-sulfamoylphenyl)-13-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

a) 4-8rom-3-sulfamoylbenzoylchlorid 10 g 4-Brom-3-sulfamoylbenzoesäure werden in einem Gemisch aus 80 ml Thionylchlorid und 50 ml Dioxan bis ram Ende der HCl-Entwicklung am Rücküußkühier gekocht Man engt sodann das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis

auf 40 ml ein, versetzt mit 200 ml Petroläther und nitriert die Kristalle ab. Schmp. 138°C(Zers,), b) 4'-Brom-3'-sulfamoyl-2-chIoracetophenon

Bei der folgend, beschriebenen Arbeitsvorschrift sind die beim Umgang mit N-Nitroso-N-methylharnstoff und Diazomethan bekannten Vorsichtsmaßnahmen einzuhalten.

26 g frisch dargestellter N-Nitroso-N-methylharnstoff werden bei 0 bis —5°C in ein gerührtes 2-Phasengemisch aus 200 ml Diäthyläther (oder Düsopropyläther) und 80 ml 40%ige wäßrige Kaliumhydroxid-Lösung portionsweise eingetragen, die eiskalte ätherische Diazomethan-Lösung im Scheidetrichter abgetrennt und über wenig festem Kaliumhydroxid bei - 10⁰C Ober 3 Stunden getrocknet. Die getrocknete Lösung des Diazomethans in Diäthyläther (oder Düsopropyläther) wird in einem 50OmI 3-HalskoIben, der mit einem Rührwerk, Innenthermometer und KOH-Trockenrohr ausgestattet ist, auf —5°C bis — 10°C abgekühlt Nun fügt man in kleinen Portionen eine Suspension von 163 g 4-Brom-3-sulfamoylbenzoylchlorid in 40 ml wasserfreien Essigsäureäthylester zu, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches +5° C nicht überschreiten soll. Nach der Zugabe des 4-Brom-3-sulfamoylbenzoylchlorides rührt man noch 10 Minuten bei +5^eC und filtriert den hellgelben kristallinen Niederschlag des 4'-Brom-3'-sulfamoyl-diazoacetophenons ab. Das so erhaltene 4'-BΓom-3'-suIfamoyl-diazoacetophenon wird ohne weitere Reinigung in kleinen Portionen in ein gerührtes und auf 0°C gekühltes Gemisch aus 30 ml Diäthylenglycoldimethyläther und 20 ml konzentrierte HCl (37%ig) eingetragen. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung rührt man weitere 10 Minuten bei O⁰C, versetzt sodann mit 150 ml Wasser und filtriert nach 1 stündigem Stehen bei 0°C den kristallinen Niederschlag an 4'-Brom-3'*sulfamoyI-2-chIoracetophenonab. Farblose Kristalle, Schmp. 152° C c) 3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-brom-3-sulfamoylphenyl)-l,3-thiazolidin-4-oI-hydrochlorid 4,6 g

4'-Brom-3'-sulfamoyl-2-chloracetophenon und 13 g gemahlener U-DiäthyIthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet Farbloser Feststoff, ab 103"C Zersetzung, vc-n 1615 cm-·.

Beispiel 65

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-methyl-3-sulfamoylphenyl)>13-thiazolidin-4'ol*hydrochlorid

a) 4-Methyl-3-suIfamoylbenzoylchlorid

10 g 4-Methyl-3-sulfamoylbenzoesäure werden über 8 Stunden in 50 ml Thionylchlorid am RückflußkOhler gekocht und das Reaktionsgemisch über Nacht bei O⁰C stehengelassen. Man sammelt die Kristalle auf einer Sinterglasfritte und wäscht mit Petroläther und Diisopropyläther nach. Schmp. l80°C(Zers.).

b) 4'-Methyl-3'-sulfamoyl-diazoacetophenon

12 g 4-Methyl-3-sulfamoylbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispie! 64b) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diäthyläther umgesetzt und die a's hellgelber Niederschlag anfallende Substanz abfiltriert Schmp. 176°C(Zers.).

c) 4'-Methyl-3'-suIfamoyI-2-chloracetophenon

10 g H'-Metbyl-S'-sulfaraoyl-diazoacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 64b) angegebenen Vorschrift in Diäthylenglycoldimethyläther mit 37%iger HQ umgesetzt und aufgearbeitet Farblose Kristalle, Schmp. 166° C (aus Isopropanol).

d) 3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-methyl-3-suliamoylic phenyl)-l,3-thiazofidin-4-oI-hydrochlorid

5 g 2-ChIor-4'-methyl-3'-sulfamoylacetophenon und 2,7 g 13-Diäthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt Nach Zugabe von 200 ml Diisopropyläther dekantiert man das Lösungsmittel ab und bringt das ölige Endprodukt unter 40 bis 50⁰C warmen Essigsäureäthylester zur Kristallisation. Farbloser Feststoff, Schmp. 160° C (Zers.).

Beispiel 66

3-Hydroxy-3-(4-methyl-3-suIfamoylphenyl)-

2^,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3^-a]pyrimidm-

hydrochlorid

.·? 5 g 2-Chlor-4'-methyl-3'-suIfamoyIacetophenon und g gemahlenes 3,43,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt -md entsprechend der in Beispiel 65d) angegebenen Vorschrift aufgearbeitet

«, Farblose Kristalle, Schmp. 190° C (Zers.).

Beispiel 67

_j5 3-Isopropyl-2-isopropylimino-4-(4-methyl-

3-sulfamoylphenyl)-13-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

g 2-Chlor-4'-methyl-3'-sulfamoyIacetophenon und 3,2 g 13-Diisopropylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und entsprechend der in Beispiel 65d) angegebenen Vorschrift aufgearbeitet Farblose Kristalle,Schmp. 152°C(Zers.).

Beispiel 68

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-isopropyl-3-sulfamoylphenyl}-13-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

Hi a) 4-Isopropyl-3-sulfamoylbenzoesäure

103 g 4-lsopropylbenzoesäure werden in 303 ml Chlorsulfonsäure über 20 Minuten auf 100"C erhitzt Sodann steigert man auf 12O⁰C und hält bei dieser Temperatur bis die HCI-Entwicklung been det ist Sodann kühlt man auf 10° C ab und tropft das Reaktionsgemisch unter Rührung auf 200 g Eis. Der kristalline Niederschlag der 3-ChlorsuIfonyl-4-isopropylbenzoesäure wird filtriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und sodann das noch feuchte

«o Produkt in 8QmI 25%ige wäßrige Ammoniaklösung eingetragen, wobei die Temperatur durch Außenkühlung und Rührung unter 25° C gehalten wird. Nach dem Stehenlassen über Nacht erwärmt man 2 Stunden auf 8O⁰C, rührt das heiße Gemisch

6'» 15 Minuten nach Zugabe eines Teelöffels Aktivkohle und filtriert von der Kohle ab. Das Filtrat wird mit konzentrierter HCI auf pH 1 gebracht, die kristalline 4-lsopropyl-3-sulfamoylbenzoesäure ab-

230 267/101

filtriert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Farblose Kristalle, Schmp.245° C(aus Wasser/Äthanol).

b) 4-Isopropyl-3-sulfarooylbenzoylchlorid

5 g 4-Isopropyl-3-sulfamoylbenzoesäure werden in 50 ml Thionylchlorid bis zur vollständigen Auflösung am Rückflußkühler gekocht und das Reaktionsgemisch sodann unter vermindertem Druck bis auf 25 ml konzentriert Nach dem Stehenlassen bei 0⁰C über Nacht filtriert man die Kristalle über eine Sinterglasfritte ab und wäscht mit Petroläther _a) nach. Farblose Substanz, Schmp. 177° C

c) 2-Chlor-4'-isopropyl-3'-sulfamoylacetophenon

13^ g 4-Isopropyl-3-sulfamoylbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 64b) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Äther umgesetzt, wobei das 4'-Isopropyl-3'-sulfamoyldiazoacetophenon gelöst bleibt und nicht auskristallisiert. Die so erhaltene Lösung läßt man unter Rührung und 20 b) Eiskühlung is ein Gemisch aus 200 ml Diäthylenglycol-dimethyläther und 100 ml konzentrierter Salzsäure einfließen und destilliert sodann unter vermindertem Druck das Lösungsmittel weitgehend ab. Der ölige Rückstand wird mit 500 ml y-, Wasser versetzt und mit 200 ml Essigsäureäthylester extrahiert Man trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der ölige Rückstand kristallisiert im Verlauf von 1 bis 3 Tagen und wird sodann unter /1 wenig Xylol verrieben und abfiltriert Schmp. 141"C

d) 3"Äthyl-2-äthylimino-4-(4-isopropyl-3-sulfamoylphenyl)-13-thiazolidin-4-oi-hydro- c) Chlorid »5

5.5 g 2-ChIor-4'-isopropyl-3'-sulfamoyIacetophenon und 2,2 g 1,3-Diäthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet

Farbloser Feststoff, ab 96° C Zersetzung, v"_c-n 1610 cm-'.

Beispiel 69

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor-3-methylsulf· amoylphenyl)-1 ß-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

a) 4'-Chlor-3'-methylsuIfamoyl-diazoacetophenon

14 g 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 64b) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diäthyläther umgesetzt und der kristalline Niederschlag filtriert Hellgelbe Kristalle, Schmp. 174" C (Zersetzung).

b) 2,4'-Dichlor-3'-methylsulfamoylacetophenon

12 g 4'-Chlor-3'-methylsulfamoyl-diazoacetophe- a) non werden entsprechend der in Beispiel 64b) π angegebenen Vorschrift mit konzentriertem HCI in Diäthylenglycoldimethyläther umgesetzt und aufgearbeitet. Farblose Kristalle, Schmp. 153" C.

c) 3-ΑιΙΐγΙ·2-8%Ιίηιίησ-4'(4·ςηΙσΝ3<ηιβ%1$υΙί· amoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydro-

chlorid

5.6 g 2,4'-Dichlor-3'-methylsulfamoylacetophenon und 2,7 g 1,3-Diäthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift μ umgesetzt. Nach Zugabe von 100 ml Diisopropyläther und einer Stunde Stehen bei 0⁰C dekantiert man das Lösungsmittel ab und bringt das ölige

45

=>o

Endprodukt unter siedendem Diäthyläther zur Kristallisation. Farbloser Feststoff, Schmp, 168" C (Zersetzung). Beispiel 70

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(3-n-butylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-l,3-thiazoIidin-4-oI-hydrochlorid

S-n-Butylsulfamoyl^chlorbenzoylchlorid 29,4 g 3-n-ButyIsuIfamoyl-4-chlorbenzoesäure werden in 140 ml Thionylchlorid bis zur vollständigen Auflösung und dem Ende der HCl-Entwicklung (ca. 2 Stunden) am Rückflußkühler gekocht, das Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand unter Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht Farblose Kristalle, Schmp. 110⁰C 3'-n-ButyIsulfamoyl-2,4'-dichIoracetophenon 17 g S-n-Butylsulfamoyl^chlorbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 64b) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diäthyläther umgesetzt, wobei das S'-ButylstdfamoyW-chiordiazoacetophenon gelöst bleibt und nicht zur Abscheidung kommt Man versetzt das gesamte Reaktionsgemisch entsprechend der in Beispiel 68c) angegebenen Vorschrift mit konzentrierter HCl in Diäthylenglykoldimethyläther. Sodann destilliert man den Diäthyläther unter vermindertem Druck ab, gießt die restliche Lösung in 60OmI Wasser und filtriert die farblosen Kristalle ab. Schmp. 89° C

3-Äthyl-2-äthyIimino-4-(3-n-butylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

6,4 g 3'-n-Butylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon und 2,7 g gemahlener 1,3-Diäthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt Man fällt durch Zugabe von 200 ml Diisopropyläther das ölige Endprodukt aus und dekantiert das Lösungsmittel ab. Der amorphe Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und der Gefriertrocknung unterworfen. Farbloser Feststoff, ab 130"C Zersetzung, vc-n 1620 cm-',

Beispiel 71

4-(3-tert.-Butylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-

3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-

4-ol-hydrochlorid

S-tert-ButylsulfamoyM-chlorbenzoesäure Zu einer Mischung aus 36,5 g (0,5 Mol) tert-Butylamin und 250 ml Äthanol fügt man unter Rührung und Kühlung in kleinen Portionen 253 g (0,1 Mol) 4'Chlor-3'Chlorsulfonylbenzoesäure, wobei die Reaktionstemperatur bei etwa 30⁰C gehalten wird. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur destilliert man das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in etwa 200 ml Wasser, stellt mit konzentrierter HCl auf pH 1 und filtriert die Kristalle ab. Schmp. 25O⁰C.

Bei entsprechender Reaktionsführung und Aufarbeitung erhält man aus 0,1 Mol 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoesäure und

a) 0,5 Mol n-Butylamfa

b) 0,5 Mol Cyclohexylamin

c) 0,12 Mol O-Chlorbenzylamin und 0,4 Mol Triäthylamin

d) 0,12 Mol>Phenäthylamin und 0,4 Mol Tiräthylamin

e) 75 ml 40%iger wäßriger Dimethylaminlösung

f) 04 Mol Diäthylamin

g) 04 Mol Dipropylamin -h) 0,5 Mol Di-n-butylamin

i) 0,4 Md Cyclohexyl-N-methylamin

S-n-Butylsulfamoyl^chlorbenzoesäure vom Schmp. 134° C (aus Äthanol/Wasser) 4-Chlor-3-cycIohexylsulfamoylbenzoesäure vom Schmp, 179 bis 180° C

4-Cblor-3-o-cblorbenzylsulfamoylbenzoesäure vom Schmp, 195 bis 197° C 4-Cfclor-3->^henätb.ylsulfamoyIbenzoesäure vom Schmp. 123° C (aus Toluol/AktivkcCile), 4-Chlor-3-dimethylsulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 242° C, 4-Chlor-3-diäthylsulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 162° C, 4-Chlor-3-dipropylsulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 145° C,

4-Chlor-3-di-n-butylsulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 73-75° C (aus Methylcyclohexan),

4-ChloΓ-3-N-cyclohexyl-N-methylsuUamoylbenzocsäuxe vom Schmp. 157° C.

b) S-tert-Butylsulfamoyl^chlorbenzoylchlorid

29 g tert-ButyIsulfamoyI-4-chIorbenzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 70a) angegebenen Vorschrift umgesetzt und der Rückstand nach Abdestillieren des Thionychlorids unter Petroläther zur Kristallisation gebracht Farblose Kristalle, Schmp. 97° C

c) 3'-tert-ButyIsuIfamoyI-2,4'-dichloracetophenon

16 g S-tert-Butylsulfamoyl-^-chlorbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beisp.el 64b) angegebenen Vorschrift mit einer Lösung von Diazomethan in Diisopropyläther umgesetzt, wobei sich das S'-tert-Butylsulfamoyl^'-chlordiazoacetophenon schwerlöslich abscheidet Die Kristalle werden filtriert und entsprechend der in Beispiel 64b) angegebenen Vorschrift mit konzentrierter HCl in Diäthylenglykoldimethyiäther in das 3'-tert-Butyl-2,4'-dichloracetophenon übergeführt Farblose Kristalle, Schmp. 159° C.

d) 4-(3-tert- ButylsuIfamoyl-4-chlorphenyl)-S-methyl^-methylimino-l^-thiazoIidin-4-ol-hydrochlorid

4,8 g 3'-tert-Butylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon und 1,5 g U-Dimethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Endprodukt nach Zugabe von 30 ml Essigsäureäthylester abfiltriert. Farblose Kristalle, Schmp. 288°C (Zers.).

Beispiel 72

4-(3-Allylsulfamoyl-4-chlorphenyI)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-4-oI

8,7 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylpheny])-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden mit 1,5 g Allylamin und 4 g Triäthylamin in 50 ml Äthanol umgesetzt und aufgearbeitet. Man dekantiert das Wasser ab und bringt das amorphe Endprodukt unter Diäthyläther zur Kristallisation. Farbloser Feststoff,Schmp. 146°C(Zers.)·

■ Beispiel 73

4-(4-Chlor-3-cyclQpropylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol

6,6 g 4-(4-ChIor-3-chlorsuIfonyIphenyl)-3-methyI-2- * methylimino-l^-thiazolidin^ol-hydrobromid werden mit 1,5 g Cydopropylamin und 4 g Triäthylamin in 50 ml Äthanol umgesetzt und aufgearbeitet Hellgelbe Kristalle, Schmp. 180⁰C(Zers.).

B e i s ρ i e I 74

4-(4-ChIor-3-cyclohexylsulfamoylphenyl)-

3-methyI-2-methylimino-l^-thiazolidin-

4-ol-hydrochlorid

ο a) 4-Chlor-3-cyclohexylsuIfamoylbenzoylchlorid

30 g 4-ChIor-3-cycIohexylsulfanioylbenzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 70a) angegebenen Vorschrift mit Thionylchlorid umgesetzt und nach Beendigung der HCI-Entwicklung analog *ί aufgearbeitet

Farblose Kristalle, Schmp. 119° C (aus Diisopropyläther).

b) 2,4'-Dichlor-3'-cycIohexylsulfamoylacetophenon

•o 17 g 4-Chlor-3-cyclohexy!sulfamoylbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 64b) angegebenen Vorschrift mit einer Lösung von Diazomethan in Diisopropyläther umgesetzt, wobei sich das 4'·Chlor-3'-cyelohexylsulfamoyl·diazoaGetophenon

λ schwerlöslich abscheidet. Die Kristalle werden filtriert und entsprechend der in Beispiel 64b) angegebenen Vorschrift mit konzentrierter HCl in Diäthylenglykoldimethyiäther Ln das 2,4'-Dichlor-3'-cyclohexylsulfamoylacetophenon übergeführt.

oo Farblose Kristalle, Schmp. 117° C.

c) 4-(4-Chlor-3-cyclohexylsuifamoyiphenyi)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5 g 2,4'-Dichlor-3'-cyclohexylsulfamoylacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 1,7 g 1,3-Dimethylthioharnstoff umgesetzt. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit 30 ml Essigsäureäthylester und filtriert

das Endprodukt ab.

Farblose Kristalle, Schmp,261°C(Zers.),

B e i s ρ i e 1 75

4-(4-Ch]or-3-phenylsuIfatnoylphenyl)-3-methyl-2-methyIimino-13-thiazoIidin-4-oI-hydrobromid

4'-Chlor-3'-phenylsuIfamoyIacetophenon 12,6 g 4'-ChIor-3'-chlorsulfonylacetophenon werden unter Rührung in eine Mischung aus 5,6 g ι ο Anilin, 7,5 g Triäthylamin und 100 ml Dioxan eingetragen. Man läßt über Nacht bei 20⁰C stehen, erhitzt sodann unter Rührung 30 Minuten auf 6O⁰C und filtriert dann das abgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab. Das Filtrat wird unter verminder- '5 tem Druck eingeengt und der Rückstand unter Wasser zur Kristallisation gebracht Farblose Kristalle (aus Isopropanol/Aktivkohle), Schmp.l42°C

2-BΓom-4'-chIor-3'-phenylsulfamoylaceto- ->o

phenon

8,8 g Kupfer-II-bromid in feingepui«erter Form werden in 75 ml Essigsäureäthylester zum Sieden erhitzt und die kräftig gerührte Suspension mit einer Lösung aus 63 g 4'-ChIor-3'-phenyIsulfamoyI- > acetophenon in 75 ml Chloroform versetzt Man kocht so lange am aufgesetzten Rückflußkühler unter Beibehaltung der intensiven Rührung, bis das schwarze Kupfer-II-bromid verschwunden und m farbloses Kupfer-I-bromid übergegangen ist (ca. 6 ■·'· Stunden). Man filtriert das farblose CuBr ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.

Farblose Kristalle (aus Isopropanol/Aktivkohle), Schmp. 154° C )5

4-(4-Chlor-3-phenylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1 3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

5,2 g 2-Brom-4'-chIor-3'-phenylsuIfamoylacetophenon und 1,5 g 13-Dimethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und der Niederschlag des Endproduktes abfiltriert Farblose Kristalle, Schmp. 82° C (Zers.).

Beispiel 76

4-(4-Chlor-3-/?-phenäthylsulfamoyIphenyl)-

3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin·

4-ol-hydrochIorid

4-Chlor-3-j3-phenäthylsulfamoylbenzoyIchIorid 30 ρ 4-Chlor-3-j3-phenäthylsulfamoylbenzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 70a) angegebenen Vorschrift in 200 ml Thionylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Schmp. 112° C.

4'-ChloΓ-3'-j3-phenäthylsuIfamoyl-diazoacetophenon

18 g 4-Chlor-3-/^phenäthylsulfamoylbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 64b) mit Diazomethan in Diäthyläther umgesetzt und der kristalline Niederschlag abfiltriert. Schmp. 128° C (Zers.).

2,4'-Dichlor-3'-j3-phenäthylsulfamoy1aci5topherion

15 g 4'-Chloi-3'-j3-phenäthylsulfamoyl-diazoacetophenon werden entsprechend der in Bieispiel 64b) angegebenen Vorschrift mit 50 ml konzentrierter

HCl in 100 ml Diäthylenglycoldimethyläther umgesetzt und aufgearbeitet
Farblose Kristalle, Schmp. 127⁰C
4-(4-ChIor-3-/J-phenäthylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyIimino-I3-thiazoJidin-4-ol-hydrochlorid

5,5 g 2,4'-Dichlor-3'-^-phenäthylsulfamoylacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 1,5 g 13-Dimethylthioharnstoff umgesetzt und die Kristalle filtriert Schmp. 155° C

Beispiel 77

4-(4-Chlor-3-o-chlorbenzylsuIfamoylphenyI)-

3-methyI-2-methylimino-13-thiazolidin-

4-ol-hydrobromid

4'-Chlor-3'-o-chlorbenzylsuIfamoylacetophenon

25,5· g 4'-ChIor-3'-chIorsulfonylacetophenon werden mit 16 g o-Chlorber./ylamin und 254 g Triäthyiamin umgesetzt und aufgearbeitet Farblose Kristalle aus Isopropanol (Aktivkohle), Schmp. 102⁰C

4-(4-Chlor-3-o-chlorbenzyIsuIfamoylphenyl)-1-methyl-2-methyIimino-13-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

7,2 g 4'-ChloΓ-3'-o-chlorbenzylsulfamoylacetophenon werden mit 3,2 g Brom entsprechend der in Beispiel la) angegebenen Vorscnrift umgesetzt und das Lösungsmittel abdestilliert Das erhaltene

2-Brom-4'-chIor-3'-o-chlorbenzyIacetophenon wird ohne weitere Reinigung entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 23 g 13-Dimethylthioharnstoff umgesetzt und aufgearbeitet Farblose Kristalle, Schmp. 165°C(Zers.).

Beispiel 78

4-(4-Chlor-3-o-chIorbenzyIsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-4-ol

4"(4*Chlor-3-o-chlorbenzyIsuUa<noylphenyl)- »5 S-methyl^-methylimino-^-thiazoIidin^-ol-hydrobromid werden mit wäßrigem Natriumbicarbonat behandelt und das Endprodukt filtriert. Farblose Kristalle, Schmp. 169° C 6,6g4-(4-Chlor-3-chlorsuIfonyl)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden mit 24 g o-Chlorbenzylamin und 4 g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Der in Wasser erhaltene viskose Rückstand wird unter wenig Äthanol zur Kristallisation gebracht « Farblose Kristalle, Schmp. 168 -169° C

Beispiel 79

4-(4-Chlor-3-o-chlorbenzyIsulfamoylphenyl)-_b0 3-methyi-2-methylimino· 13-thiazolidin-

4-ol-hydrochlorid

g 4-(4-Chlor-3-o-chlorberizylsulfamoy;phenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol werden entsprechend der in Beispiel 3c) angegebenen Vorschrift Ί5 mit äihanolische*· HCI-Lösung umgesetzt und das Endprodukt durch Zugabe von Essigsäureäthylester gefällt. Farblose Kristalle, Schmp. 170° C (Zers.).

B e i s ρ i e I 80

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor-3-o-chlorbenzyl-

sulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydro-

chlorid

a) 4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylbenzoylchlorid

30 g 4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylbenzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 70a) angegebenen Vorschrift umgesetzt und der Rückstand nach Abdestillieren des Thionylchlorid« unter Petroläther zur Kristallisation gebracht.
Farblose Kristalle, Schmp. 125- 127⁰C.

b) 2,4'-Dichlor-3'-o-chlorbenzylsulfamoylacetophenon 19 g4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 64b) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in

chlorbenzylsulfamoyl-diazoacetophenon in Lösung bleibt und nicht zur Abscheidung kommt. Man versetzt das gesamte Reaktionsgemisch entsprechend der in Beispiel 68c) angegebenen Vorschrift mi: konzentrierter HCI in Diäthylenglykoldimethyläther und arbeitet analog auf. Der ölige Rückstand kristallisiert im Verlauf von 1-3 Tagen. Man verreibt unter Diisopropyläther und filtriert die Kristalle ab.
Schmp. 94° C.

c) 3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl-13-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

7.8 g 2,4'-Dichlor-3'-o-chlorbenzylsulfamoylacetophenon und 2,5 g 1,3-Diäthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet.

Farblose Kristalle, ab 94°C Zersetzung, ?c-n 1615cm-¹.

trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und löst den Rückstand in 30 ml Äthanol. Nachdem man mit 15%iger äthanolischer Salzsäure sauer gestellt hat, fällt man das Endprodukt mit Diäthyläther aus. Farblose Kristalle,Schmp. 167°C.

Beispiel 83

4-[4-Chlor-3-(2,4-dimethoxybenzylsulfamoyl)-phenyl]-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-

4-ol-hydrochlorid

8,8 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methyliminino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden mit 5 g Triäthylamin und 3,5 g2,4-Dimethoxybenzylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Behandlung mit Wasser wird das amorphe 4-[4-Chlor-3-(2,4-dimethoxybenzylsulfamoyl)-phenyl]-3-methyl-2-methyl-

Beispiel 81

4-(4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-

3-propyl-2-propylimino-l,3-thiazolidin-

4-ol-hydrobromid

7,2 g 4^f-Ch!or-3'-o-chlorbenzylsulfamoylacetophenon werden mit 3.2 g Brom entsprechend der in Beispiel la) angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Lösungsmit tei abdestilliert. Das erhaltene 2-Brom-4'-chlor-3'-ochlorbenzylacetophenon wird ohne weitere Reinigung entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 3 g 13-Dipropylrhioharnstoff umgesetzt und das Endprodukt abfiltriert.
Farblose Kristalle, Schmp. 193- 194° C (Zers.).

Beispiel 82

4-{4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-

S-propyl^-propylimino-^thiazoIidin-

4-oI-hydrochlorid

g 4-{4-Chlor-3-o-chIorbenzylsulfamoylphenyl}-3-propyI-2-propyIimino-1 3-thiazolidin-4-oI-hydrobromid werden mit 4 g Triethylamin in 250 ml Methanol umgesetzt eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert. Der Röckstand wird in 100 ml Wasser eingetragen und das 4-(4-Chlor-3-o-chlorbenzyIsulfa-

moylphenyl)-3-propyl-2-propyIimino-13-thiazolidin-4-o: mit 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert Man ester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel mit äthanolischer HCl (15%ig) sauer gestellt. Das amorph abgeschiedene Endprodukt bringt man unter Isopropanol zur Kristallisation. Schmp. 163°C(Zers.).

Beispiel 84

4-[4-Chlor-3-(3,4-methylendioxybenzylsulfamoyl)-phenyl]-J-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-

4-0I

6,5 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylph2nyl)-3-methyl-2-methyümino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden mit 2,4 g 3,4-Methylendioxybenzylamin und 3,5 g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Farblose Kristalle aus Isopropanol, Schmp. 131 - 132°C (Zers.).

Beispiel 85

4-[4-Chlor-3-(2-furylmethylsulfamoyl)-phenyI]-3-methyl-2-methy!imino-13-thiazolidin-4-ol

6,5 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylpheny!)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden mit 1,5 g 2-FurylmethyIamin und 3,5 g Triethylamin umgesetzt und aufgearbeitet.
Schmp. 154° C (Zers.).

Beispiel 86

4-[4-Chlor-3-(2-picolylsulfamoyl)-phenyl]-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-4-oI

8,8 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyI-2-methylimino-13-thiazoIidin-4-ol-hydrobromid werden mit 3,0 g 2-Picolylamin und 5 g Triäthylamin umgesetzt und das sich kristallin abscheidende Endprodukt abfiltriert
Schmp. 166° C (Zers.).

40

50

60

Beispiel 87

4-[4-Chlor-3-(3-picolylsulfamoyl)-phenyl]-3-methyl-2-methylimino-l_r3-thiazoIidin-4-oI

83 g 4-{4-ChIor-3-chlorsulfonyIphenyl)-3-methyi-2-methylimino-13-thiazoIidin-4-ol-hydrobromid werden mit 3,0 g 3-PicolyIamin und 5 g Triäthylamin umgesetzt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 70 ml Wasser aufgenommen. Man extrahiert 3 χ mit je 60 ml Essigsäureäthylester,

trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand kristallisiert unter Diisopropyläther.
Schmp. 152-153⁰C.

Beispiel 88

4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-

4-ol-hydrobromid

a) 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon

In eine gerührte Mischung aus 10 ml 40%iger Dimethylamin-Lösung und 60 ml Methanol trägt man portionsweise 5,1 g 4'-Chlor-3'-chlorsulfonylacetophenon ein, daß die Reaktionstemperatur von 30⁰C nicht überschritten wird. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und 15 Minuten bei 60⁰C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in ml Wasser gegossen und die Kristalle abfiltriert.
Schmp. 108° C.

b) 2- Brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon

7,9 g 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon werden entsprechend der in Beispiel la) angegebenen Vorschrift mit 4,8 g Brom umgesetzt und aufgearbeitet.
Farblose Kristalle aus lsopropanol, Schmp. 98°C.

c) 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin· 4-ol-hydrobromid

el) 6,8 g 2-Brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon und 2,2 g 1,3-Dimethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Endprodukt durch Zugabe von 20 ml Essigsäureäthylester ausgefällt.
Farblose Kristalle,Schmp. 161°C.

c2) Zu einer Lösung aus 6,4 g 2-Brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon in 28 ml Methanol tropft man bei einer Reaktionstemperatur von 5°C eine Lösung von 0,6 g Natriumborhydrid in 5 ml Methanol und rührt sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlung ( + 5"C) mit 2n HCI angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 70 ml Wasser extrahiert man mit 200 ml Diäthyläther, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält das 2-Brom-l-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-äthano! als hellgelbes bis farbloses ÖL

c3) 6,4 g 2-Brom-l-(4-chIor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-äthanol werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 2,1 g 13-Dimethylthioharnstoff umgesetzt und das 2-(4-Chlor-3-dimethylsuIfamoyIphenyI)-2-hydroxyäthyl-N.N'-dimethylisothiuronium-bromid mit 200 ml Diisopropyläther ausgefällt Die stark hygroskopischen Kristalle (5c_n 1620cm-' in Chloroform) werden rasch abfiltriert und im Exsiccator aufbewahrt

c4) 4,5 g 2-(4-ChIor-3-dimethylsuIfamoyIphenyl)-2-hydroxyäthyl-N',N'-dimethyIisothiuroniumbromid werden in 20OmI Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 40 g aktiven

Mangandioxid 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert von anorganischem Niederschlag ab und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.
Der amorphe Rückstand des 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyl- imino-l,3-thiazo!idin-4-ol-hydrobromids wird unter 40⁰C warmen Essigsäureäthylester zur Kristallisation gebracht.

Beispiel 89

4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol

9.4 g 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid
werden entsprechend der in Beispiel 2c) angegebenen Vorschrift umgesetzt und der amorphe Niederschlag des Endproduktes unter siedendem Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht.

Farblose Kristalle aus Essigsäurebutylester, Schmp. 157-158° C.

Beispiel 90

4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-

3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-

4-ol-hydrochlorid

a) 12 g 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol werden entsprechend der in Beispiel 3c) angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet.
Farblose Kristalle, Schmp. 169°C(Zers.).

b) 5,2 g 4-Chlor-3-dimethylsulfamoylacetophenon werden in einem Gemisch aus 100 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff und 2,6 g Sulfurylchlorid unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann 6 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Man destilliert das Lösungsmittel ab, zersetzt den Rückstand unter Eiswasser und extrahiert das 2,4'-Dichlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon mit 100 ml Essigsäureäthylester. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab, setzt den Rückstand entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 2,0 g 13-Dimethylthioharnstoff um und filtriert das kristalline 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfarnoylphenyl)-3-methyl-2-methyIirnino-13-thiazolidin-4-olhydrochlorid ab.

Beispiel 91

4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-

S-methyl^-methylimino-^thiazoIidin-

4-ol-methylsulfonat

a) 4-Chlor-3-dimethylsuIfamoyIbenzoylchlorid

26,4 g 4-Chlor-3-dimethyIsulfamoyIbenzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 70a) angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet
Schmp. 103-105°C

b) 4'-ChIor-3'-dimethylsulfamoyl-diazoacetophenon

14,1 g 4-Chlor-3-dimethylsulfamoyIbenzoylchIorid werden entsprechend der in Beispiel 64b) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diäthyläther umgesetzt und das kristalline Produkt abfiltriert
Schmp. 136- 137°C(Zers.).

c) Methansulfonsäure-(4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon-2-yl)-ester

5 g 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoyl-diazoacetophenon werden in 20 ml eisgekühlte und gerührte Methansulfonsäure portionsweise eingetragen und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit 100 ml Wasser und filtriert die Kristalle ab.
Schmp. 116⁰C.

d) 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamo,vlphenyl)-S-methyl^-methylimino-l^-thiazolidin-4-ol-methylsulfonat

2 g Methansulfonsäure-(4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon-2-yl)-ester und 0,7 g 1,3-Dimethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das kristalline farblose Endprodukt abfiltriert.
Schmp. 166°C(Zers.).

Beispiel 92

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor-3-dimethyl-

sulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4-o!-hydro-

bromid

6.8 g 2-Brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon und 2,7 g 1,3-Diäthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man dekantiert das Lösungsmittel ab und bringt den öligen Niederschlag des Endproduktes unter frischem Aceton zur Kristallisation.
Farbloser Feststoff, ab 154°C Zersetzung, vc-n 1610cm-¹.

Beispiel 93

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-ch!or-3-dimethylsulfamoylphenyl)-1 ,S-thiazolidin^-ol-hydrochlorid

10 g 3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-13-thiazolidin-4-oI-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2c) angegebenen Vorschrift umgesetzt und der jelbe Niederschlag des 3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyI)-l,3-thiazolidin-4-ol rasch abfiltriert. Die so erhaltene Verbindung wird entsprechend der in Beispiel 3c) angegebenen Vorschrift mit äthanolischer Salzsäure behandelt und das Endprodukt durch Zugabe von Diisopropyläther gefällt. Man dekantiert das Lösungsmittel ab, versetzt den amorphen Rückstand mit 200 ml Wasser und unterwirft die wäßrige Lösung der Gefriertrocknung.

Farbloser amorpher Feststoff, ab 134° C Zersetzung, vc-N 1615 cm-'.

mit 100 ml Essigsäureäthylester. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der amorphe Rückstand in 30 ml Äthanol gelöst und mit äthanolischer HCI sauer gestellt. Man destilliert das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 40 ml Wasser und erhält das Endprodukt durch Gefriertrocknung. Farbloser amorpher Feststoff, ab 128° C Zersetzung, Vc-N 1615cm-'.

Beispiel 95

4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-

3-cyclohexyl-2-cyclohexylimino-

l,3-thiazolidin-4-ol

a) 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon-2-thiol

1,34 g Thioessigsäure werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 15 ml Äthanol gelöst und durch Zutropfen einer 40%igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung genau neutralisiert. Sodann versetzt man die Lösung mit 4,8 g 2-Brom-4'-ch!or-3'-dimcthylsulfamoylacetophenon und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und das kristalline 2-Acetylthio-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon abfiltriert.

Schmp. 7 Γ C.

Die so erhaltene Verbindung trägt man in 35 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung ein und rührt unter Stickstoffschutz 45 Minuten bei Raumtemperatur. Sodann bringt man die Lösung mit 2n Salzsäure auf pH 1 und filtriert das Endprodukt ab.
Hellgelbe Kristalle aus Äthanol, Schmp. 93 - 95° C.

b) 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-cyclohexyl-2-cyclohexylimino-13-thiazoIidin- 4-ol

Zu einer Lösung von 2,9 g 4'-Chlor-3'-dime*.hylsulfamoylphenylacetophenon-2-thiol in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit eine Lösung von 2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 10—15°C gehalten wird. Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert sodann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und bringt den Rückstand unter 40 ml Wasser zur Kristallisation.

Farbloser Feststoff, ab 89° C Zersetzung, vc-n 1625 cm-".

B e i s ρ i e 1 94

4-(4-Chlor-3-dimethyIsulfamoylphenyl)-3-propyl-2-propylirnino-13-thiazoHdin-4-ol-hydrochlorid

6,8 g 2-Brom-4'-chlor-3'-dimethyIsulfamoylacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 33 g 13-Dipropylthioharnstoff umgesetzt Nach Zugabe von 200 ml Diäthyläther scheidet sich das 4-(4-ChIor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-propyl-2-propylimino-13-thiazolidin-4-ol-hydrobromid als Öl ab. Man dekantiert das Lösungsmittel ab, löst das Produkt in 30 ml Wasser, versetzt mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und extrahiert

B e i s ρ i e 1 96

4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-cyclohexyl-2-cydohexylimino-13-thiazolidin-

4-ol-hydrobromid

2f5 g 4-(4-Chlor-3-dimethylsuIfamoylphenyiV3-eyclohexyl^-cycIohexylimino-M-thiazolidin^-ol werden in ml Methanol gelöst und durch tropfenweise Zugabe von 48%iger Bromwasserstoffsäure auf pH 3 gebracht Ms>v destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und bringt das amorphe Endprodukt unter Diäthyläther zur Kristallisation.
Farblose Kristalle, Schmp. 131°C(Zers.).

Beispiel 97 Beispiel 100

3-(4-Ch!or-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-hydroxy-

?3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,1-b]thiazol-

hydrobromid

Zu 3 g 2-Brom-l-imidazolin in 50 ml Isopropanoi gibt man 5,9 g 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon-2-thiol und rührt 10 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden bei 35⁰C. Nach dem Abkühlen fällt man das Endprodukt mit 100 ml diäthyläther und dekantiert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird 4 Stunden in 30 ml Aceton bei Raumtemperatur gerührt und der kristalline Niederschlag abfiltriert.
Schmp. 155°C(Zers.).

Beispiel 98

3-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo^iu

[2,1-b]thiazol

7,3 g 3-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazoI-hydrobromid werden in 100 ml Wasser bei 35—40⁰C gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 6 g Natriumbicarbonat in ml Wasser rührt man 15 Minuten bei Raumtemperatur und filtriert das Endprodukt ab.
Farblose Kristalle,Schmp. 154°C(Zers.).

30 4-(4-Chlor 3-dipropylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1.3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

a) 2,4'-Dichlor-3'-dipropylsulfamoylacetophenon 43 g 4-Chlor-3-dipropylsulfamoylben7oesäure werden entsprechend der in Beispiel 99a) angegebenen Vorschrift mit Thionylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet.

17 g des so als Öl erhaltenen 4-Chlor-3-dipropylswfamoylbenzoylchlorids werden entsprechend der in Beispiel 64b) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diisopropyläther umgesetzt, wobei das 4'-Chlor-3'-dipropylsulfamoyl-diazoacetophenon gelöst bleibt und nicht auskristallisiert. Die ätherische Lösung behandelt man gemäß der in Beispiel 68c) angegebenen Vorschrift mit HC! und arbeitet entsprechend auf, wobei man das 2,4'-Dichlor-3'-dipropylsulfamoylacetophenon als

D__A~l..l.» / ι ι WUUfVl I

Beispiel 99

4-(4-Chlor-3-diäthylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylirnino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

a) 4'-Chlor-3'-diäthylsuIfamoyl-diazoacetophenon

39 g 4-Chlor-3-diäthy!sulfamoylbenzoesäure wer- «o den in 200 ml Thionylchlorid bis zum Ende der HCI-Entwicklung am Rückflußkühler gekocht und das Thionylchlorid sodann unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält das 4-Chlor-3-diäthylsulfamoylbenzoylchlorid als hellgelbes öl. 16 g des so erhaltenen 4-Chlor-3-diäthylsulfamoylbenzoylchlorides werden entsprechend der in Beispiel 64b) angegebenen Vorschrift mit Diazo- b) methan in Diisopropyläther umgesetzt und das kristalline 4'-Chlor-3'-diäthylsulfamoyl-diazoacetophenon abfiltriert.
Hellgelbe Kristalle, Schmp. 120°C (Zers.).

b) 3'-Diäthylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon

12 g 4'-Chlor-3'-diäthyIsulfamoyl-diazoacetophenon werden gemäß der in Beispiel 64b) angegebenen Vorschrift mit konzentrierter HCl in Diäthylengiykoldimethyläther umgesetzt und aufgearbeitet.
Farblose Kristalle, Schmp. 63-65° C.

c) 4-(4-ChIor-3-diäthylsulfamoylphenyl)-S-methyl^-methylimino-^-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid a) 4,8 g 3'-Diäthy'su!famoyl-2,4'-dichloracetophenon und 1,5 g !3-Dimethyithioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das kristalline Endprodukt abfiltriert.
Schmp. 165°C(Zers.).

b) 4-(4-Chlor-3-dipropyIsulfamoylphenyl)-3-meihyl-2-methylimino-1,3-tniazolidin-4-ol-hydrochlorid

4,8 g 2,4'-Dich!or-3'-dipropylsulfamoylacetophenon und 1,5 g 1,3-Dimethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet. Farblose Kristalle, Schmp. 166°C (Zers.).

Beispiel 101

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(3-di-n-butylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

a) 3'-Di-n-butylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon

15 g 3-Di-n-butylsulfamoyl-4-chlorbenzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 99a) angegebenen Vorschrift mit Thionylchlorid behandelt und umgesetzt.

18 g des so als Öl erhaltenen 3-Di-n-butylsulfamoyl-4-chlorbenzoylchlorids werden entsprechend der in Beispiel 68c) angegebenen Vorschrift in Diäthyläther mit Diazomethan und anschließend mit konzentrierter HCI in Diäthylen-glyco'· ümethyläther umgesetzt und aufgearbeitet, wobei man das 3'-Di-n-butylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 71 ° C erhält. 3-Äthyl-2-äthylimino-4-(3-di-n-butylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

7,0 g 3'-Di-n-butylsulfamoyl-2,4'-dichIoracetophenon werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift mit 2,7 g 1,3-Diäthylthioharnstoff umgesetzt und aufgearbeitet. Farbloser Feststoff, Zersetzung ab 139⁰C₁Ot-N 1615 cm-'.

Beispiel 102

4-(4-Chlor-3-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazoIidin-4

4-oI-hydrochlorid

2,4'-Dichior-3'-N-cyclohexyI-N-methylsulfamoyI-acetophenon

16 g 4-Chlor-3-N-cycIohexyl-N-methylsulfamoylbenzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 99a) angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet.

IS ς 6s so als öl erhaltenen 4-

xyl-N-methylsulfamoylbenzoylchlorids werden entsprechend der in Beispiel 64b) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diisopropyläther umgesetzt und das 4'-Chlor-3'-N-cycIohexyI-N-methylsulfamoyl-diazoacetophenon (Schmp.

118° C) gemäß der Vorschrift des Beispiels 64b) in das 2,4'-Dichlor-3'-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoylacetophenon umgewandelt Farblose Kristalle, Schmp. 84—86°C b) ^^Chlor-S-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5,4 f ^'-Dichlor-S'-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoylacetophenon und 1,6 g 13-Dimethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet Farblose Kristalle, Schmp. 164°C(Zers.).

Beispiel 103

4-(4-Chk>r-3-N-meihyI-N-pheny!su!famoyipheny!)- 3-metoyl-2-methylimino-13-thiazolidin-

4-ol-hydrobromid

a) 4'-Chlor-3'-N-methyl-N-phenylsuIfamoylacetophenon

6 g 4'-Chlor-3'-chlorsulfonyIacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 75a) angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet Farblose Kristalle, Schmp. 80-81 ° C

b) 2-Brom-4'-chIor-3'-N-methyI-N-phenylsulfamoylacetophenon

9,6 g 4'-Chlor-3'-N-methyl-N-phenylsulfamoy!acetophenon in 150 ml Chloroform werden entsprechend der in Beispiel 75b) angegebenen Vorschrift mit 14 g gepulvertem Kupfer-II-bromid in 150 ml Essigsäureäthyläther umgesetzt und aufgearbeitet Farblose Kristalle aus n-Bu tanol/Aktivkohle, Schmp. 144-145° C.

c) 4-(4-Chlor-3-N-methyl-N-phenylsulfamoyI-phenyl)-3-methyl-2-methylimino- 13-thiazolidin-4-ol-hydrobromid 4 g 2-Brom-4'-chlor-3'-N-methyI-N-phenylsulfamoylacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 1,1 g «s 13-Dimethylthioharnstoff umgesetzt und das Endprodukt mit Diisopropyläther gefällt Farbloser Feststoff, Zersetzung ab 98"C, ?c-n 1630 cm-'.

den amorphen Rückstand der 3-N-Benzyl-N-methylsulfamoyl-4-chlorbenzoesäure entsprechend der in Beispiel 99a) angegebenen Vorschrift mit Thionylchlorid um und arbeitet analog auf. Das als öl erhaltene 3-N-Benzyl-N-methylsulfamoyl-4-chlorbenzoylchlorid wird entsprechend der in Beispiel 64b) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diisopropyläther umgesetzt und der kristalline Niederschlag des 3'-N-Benzyl-N-methylsulfamoyW-chlor-diazoacetophenon (Schmp. 122°C Zersetzung) gemäß der in Beispiel 64b) angegebenen Vorschrift in das 3'-N-Benzyl-N-methylsulfamoyl-^'-dichloracetophenon übergeführt

Farblose Kristalle,Schmp. 124°C b) 4-(3-N-Benzyl-N-methyfculfamoyI-4-chlor-

phenyl)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-4-ol-hydrochIorid

53 g 3'-N-Benzyl-N-methylsuIfamoyl-2,4'-dichIoracetophenon werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 13-Dimethylthioharnstoff umgesetzt und das kristalline Endprodukt abfiltriert Farblose Kristalle, Schmp. 160° C (Zers.).

Beispiel 105

4-[-ChIor-3-N-(2-furylmethyI)-N-methylsul-

famoy!phenyi]-3-methyl-2-methylimino-

13-thiazolidin-4-ot

4,4 g 4-(4-Chlor-3-chIorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methyIimino-13-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden mit I,f»g 2-Furylmethyl-N-methyIamin und 4 g Triethylamin umgesetzt und aufgearbeitet Farbloser Feststoff, Zersetzung ab 158°C, rc-ν cm-'.

Die in den vorstehenden Beispielen als Ausgangsstoffe verwendeten neuen Thioharnstoffe der Formel IH wurden nach literaturbekannten Methoden (vgl. Houben-Weyl, »Methoden der organische Chemie«, Bd. 9, S. 884, 4. Auflage (1955) dargestellt Die Schmelzpunkte der einzelnen Verbindungen der Formel Hl sind wie folgt:

Beispiel 104

4-(3-N-Benzyl-N-methylsulfamoyl·4·chlorphenyl)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

a) 3'-N-Benzyl-N-methylsulfamoyl-2,4'"dichloracetophenon

253 g 4-Chlor*3-chlorsulfonylbenzoesäure werden in eine gerührte Mischung aus 60 ml Pyridin und 12,2 g N-Methyl-N'benzylamin $0 eingetragen, daß die Reäktiöfislempefätüf Von 35⁹C nicht überschritten wird. Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser aufgenommen, mit 2n HCI auf pH I gestellt und der Niederschlag mit 200 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab, setzt

50

R1	R2	Schmelz punkt
CH3	-<]	1080C
(CHj)2N-	-N(CHj)2	1680C
CHr-CH-CH2- ι	-CH3	320C
0-CH3
(CHj)2CH-	-N(CHj)2	1340C
CH,-		780C

CH₂=CH-CH₂

106⁰C

144 ⁰C

230 267/101

Fortsetzung

49

R¹

-CH₂-I_nJ

CH₃-CH₃- CH₃-CH₂=CH-CH₂ -CH₂-Il N

Schmelzpunkt

N 144°C

ίο

75°C

20 S H

50

Schmelzpunkt

67°C

104⁰C

-CH₂-^ N 198⁰C 152°C

Claims (1)

1. Patentansprüche;

   1. Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel I Y

   NSH

   bzw. ihre tautomere Form Ia

   in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1-4 C-Atomen, worin 1 CHrGruppe durch Sauerstoff «rsetzt sein kann, 2-Methoxypropyl, Cycloalkyl mit 3-6 Ringgliedern, Allyl, Phenylalkyl mit 1-2 C-Atomen im Alkylteil, worin der Phenylrest durch Chlor, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogmppen oder die Methylendioxygruppe substituiert sein kann, Furfuryl, Pyridylmethyl oder Ci bis Q-Dialkylamino-Gruppen bedeuten und worin R¹ und R² auch gemeinsam für eine AlkylenbrQcke mit 2-4 C-Atomen stehen können, in der R^J Wasserstoff oder Alkyl mit 1 —2 C-Atomen bedeutet und R⁺ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 -4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 Ringgliedern, Allyl, Phenylalkyl mit 1 -3 C-Atomen im Alkylteil, worin der Phenylrest durch Halogen, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen oder die Methylendioxygruppe substituiert sein kann, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 -3 C-Atomen substituiert sein kann, Furfuryl oder Pyridylmethyl und Y Halogen, Alkyl mit I -3 C-Atomen oder den Trifluormethylrest bedeuten und deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

   2.4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyI)-3-methyl-2-methylimino-13'thiazolidin-4-ol-hydro-Chlorid

   3.3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-13-thiazolidin'4^ol*hydrochlorid

   4.4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-propyl-2-propylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

   5.4-(4-Chlor-3-suIfamoylphenyl)-2-isopropylimino-3-methyl-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

   6.3-Ätbyl-4-{4-ChJor-3-suJfamoylphenyl)-2-jsopropylimJno-lß-thiazolidln-4-ol-hydro-

   chlorid

   7.3-Allyl-2-allylimino-4-(4-chlor-3-sulf-· amoylphenyl)-l3-thiazolidm-4-ol-hydrochlorid

   8.4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-(2-pyridylroethylimino)-l3-thiazolJdin-4-oI-hydrochlorid

   ι ο 9.3-Äthyl-2-äthylimino-4-{4-brom-3-suIf-

   (I) amoyIphenyl)-l,3-thiazolidin-4-ol-hydro-

   chlorid

   10.3-Äthyl-2-äthylimino-4-(3-n-butylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-13-thiazolidinh 4-ol-hydrochlorid

   11.4-(4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-13-thiazoiidin-4-ol-hydrochIorid

   12.4-[4-ChIor-3-{2,4-dimethoxybenzyIsulfamoyl)-phenyI]-3-methyl-2-methylimino- lß-thiazoIidin-4-ol-hydrochIorid

   13.4-{4-ChIor-3-dimethyIsuifamoyiphenyi)-S-methyl^-methylimino-l^-thiazolidin-4-oI-hydrochIorid

   14.3-Äthyl-2-äthy limino-4-(4-chlor-S-dimethylsulfamoylphenylJ-lß-thiazolidin-4-ol-hydrochIorid

   15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) Verbindungen der allgemeinen Formel H

   R³ H

   worin R³, R⁴, R⁵ und Y die angegebene Bedeutung besitzen und Z fur den Rest eines aktivierten Esters einer anorganischen oder orga- *<· nischen Säure steht, in an sich bekannter Weise

   mit Thioharnstoffen der allgemeinen Formel III, die in den beiden tautomeren Formen III a und III b vorliegen können

   R¹ R²
   HN NH

   R¹ R²

   (ffla)

   (HIb)

   worin R¹ und R² die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt oder

   b) in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel IV

   R³

   CIO₂S

   (IV)

   worin R³ und Y die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Halogenierungsmittel behandelt und die erhaltenen «-Haiogenketone der allgemeinen Formel V

   R³

   ClO₂S

   Hai

   (V)

   10

   worin R³ und Y die angegebene Bedeutung besitzen und Hai für α oder Br steht, ggf. ohne _]5 Isolierung oder Reinigung mit Thioharnstoffen der allgemeinen Formel ΠΙ umsetzt und die erhaltenen Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel VI

   20

   ClO₂S

   H-H Hai

   25

   30

   (VI)

   worin R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel VII R⁴ \

   NH

   (vn)

   worin R⁴ und R⁵ die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

   c) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII Y

   R³ H R⁴

   N—S υ SH (VHI)

   /O₁ O

   R*

   in an sich bekannter Weise mit Verbindungen der Formel IX

   N—R¹

   Hal—C

   OX)

   N-R² H

   zur Reaktion bringt, wobei R¹, R², R^, R* und R⁵ und Y die angegebene Bedeutung haben, Hai für Chlor oder Brom steht oder Verbindungen der Formel VIII in an sich bekannter Weise mit Carbodiimiden X

   Ri-N=C = N-RJ (X)

   umsetzt, wobei R¹ und R² die angegebene

   Bedeutung haben oder

   Verbindungen der allgemeinen Formel XI

   \ R⁴ T ι R³ H N—R² \ / 1 J/ Il N—S ^S' Λ / O₂
   R⁵ Y NH OH

   H Hai (XI)

   worin R¹ bis R⁵ und Y die angegebenene Bedeutung besitzen, und Hai für Chlor oder Brom steht in an sich bekannter Weise mit einem Oxidationsmittel behandelt oder Verbindungen der allgemeinen Formel XII

   worin R⁴ und R⁵ nicht für Wasserstoff steht und wie Y die obige Bedeutung haben und M für Lithium oder eine MgBr-Gruppe steht, in an sich bekannter Weise mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIIl

   R³

   (XU!)

   worin R', R* und R³ die obige Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterwirft

   und ggfs. die nach Weg a) - f) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze

   oder erhaltene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Basen in die freien basischen Verbindungen der Formel I überführt

   16. Pharmazeutische Präparate mit salidiuretischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.