DE2262001A1 - Alpha-carboxamidobenzylpenicilline, deren ester und salze und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DiPL-CHEM. WAtfZZ BEfi lU, Ö82* 1972

ALFRED ΗΟ£ΡΓ'£Μ£"ί ~

DS. jij2. DfPL-CHSAA. H.-J. WOURP

DH. jüicAtAKS CHK. BBlL

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Unsere Nr. 18 371

Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.

a-Carboxaraidobenzylpenicilline, deren Ester und Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft cx-Carboxamidobenzy!penicilline, deren Ester und deren Salze, die nach oraler Verabreichung starke antibakterielle Wirksamkeit besitzen.

Die der Familie der Penicilline angehörenden Verbindungen haben die unten angegebene allgemeine Formel und unterscheiden sich voneinander durch den Substituenten R im Acylrest an der 6-Aminopenicillansäure, der von einer Carbonsäure oder einem funktionellen Derivat einer Carbonsäure, z.B» einem Acylhalogenid oder Anhydrid abgeleitet ist.

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^H ^ CO H

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Die pharmacodynamisehen und antibakteriellen Eigenschaften eines bestimmten Penicillins werden weitgehend durch den Substituenten R bestimmt. Bei den am häufigsten angewandten Penicillinen ist R der Benzyl-, Phenoxymethyl- oder oc-Phenoxyäthylrest. Diese Verbindungen sind zwar hoch wirksam gegen grampositive Mikroorganismen, haben aber geringe gramnegative Wirksamkeit. Dementsprechend sind Arzneimittel, die gramnegative Infektionen, z.B. durch E. coli hervorgerufene Infektionen, bekämpfen, für die Medizin von Bedeutung.

In neuerer Zeit zur Verbesserung des Wirkungsspektrums der Penicilline durchgeführte Versuche haben zur Herstellung von a-Carboxybenzylpenicillin geführt (US-Patentschrift 3 142 673)i einem Breitbandantibiotikum mit größerer Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Infektionen bei parenteraler Verabreichung. In dieser Patentschrift sind auch einfache Amide des oc-Carboxybenzylpenicillins offenbart, aber nicht beansprucht. In weiteren Versuchen wurde die antibakterielle Wirksamkeit einer Reihe von a-Carboxamidobenzylpenicillinen festgestellt, vgl. die deutsche Patentanmeldung 2 062 295.

Es wurde nun gefunden, daß a-Carboxamidobenzy!penicilline der allgemeinen Formel

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in der R^ ein Alkylrest oder ein substituierter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei der Substituent die Carboxy-, Carbamyl- oder Cyangruppe, ein Chlor- oder Broinatora oder eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, Z -0-, _£■_. oder -SO₂- bedeutet und H₂ ein Wasserstoffatom oder ein 1-Alkanoyloxyalkylrest ist, wobei die Alkanoylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoff atome und die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, sowie die pharmazeutisch geeigneten basischen Salze eier·· Säuren breite antibakterielle Wirksamkeit besitzen.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel III, in der:

a) Z = -0- und R₂ ein 1-Alkanoyloxyalkylrest ist, in dem die Alkanoylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

b) R₁ = HO₂CCH₂- und R₂ ist (CH₃ ^ b) R₁ = H₂NCOCH₂- und R_£ ist (CH₃

d) Z = C und R₂ ein 1-Alkanoyloxyalkylrest ist, in dem die Alkanoylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

e) Z =-C-, R₂ ist (CH₃),CCO₂CH₂-und R₁ ist HO₂CCH₂-J

f) Z = -C-, R₂ ist (CH₃)^CCO₂CH₂- und R₁ ist CH₃-J

g) Z = -SO₂- und R₂ ein 1-Alkanoyloxyalkylrest ist, in dem die Alkanoylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält}

h) Z = -SO₂-, R₂ ist (CH₃J₃CCO₂CH₂- und R₁ ist CH₃ und

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i) Z = -0O₂-, R₂ ist (CH^)₃CCO₂CH₂ und R₁ ist HO₂CCH₂-.

Brauchbare Zwischenprodukte bei der Herstellung der oben angegebenen antibakteriellen Mittel sind Verbindungen der vorstehenden Formel, in der Z = -0-, R₁, der Succinimid- und R₂ ein 1-Alkanoyloxyalkylrest mit der zuvor angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen ist.

Eine bevorzugte Gruppe erfindungsgemäßer antibakterieller Mittel sind solche, bei denen Z = -0-, R₂ ein 1-Alkanoyloxyalkylrest, in dem die Alkanoylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoff atome und die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und R. der Carboxymethyl- oder Carbamylraethylrest ist.

Eine zweite bevorzugte Klasse erfindungsgemäßer Verbindungen sind solche, bei denen Z = _^_» R₂ ein 1-Alkanoyloxyalkylrest mit der zuvor angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen und R^ der Carboxymethyl- oder Methylrest ist.

Eine dritte bevorzugte Klasse erfindungsgemäßer antibakterieller Mittel sind solche, bei denen Z = -SO₂-, R₂ ein 1-Alkanoyloxyalkylrest mit der zuvor angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen und R,. der Methyl- oder Carboxymethylrest ist.

Bei den bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukten ist Z = -0-, R- der Succinimid- und R₂ ein 1-Alkanoyloxyalkylrest, in dem die Alkanoylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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CO₂R₂

IC

in der Rp ein 1-Alkanoyloxyalkylrest der oben angegebenen Bedeutung ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R₁ · - Z - X

umsetzt, in der, wenn

, X= NHp und Z = -0-, und,

wenn

oder W-O-C-nieder-alkyl, wobei ¥ der Benzyl-

oder ein niederer Alkylrest ist, X = -N=C=O und Z = -C- oder -SO₂-

nachfolgend in den erhaltenen Verbindungen mit dem Substituenten W diesen in ein Wasserstoffatom umwandelt,

gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R₁ und Z die oben angegebene Bedeutung haben und Rp ein 1-Alkanoyloxyalkylrest ist, durch Hydrolyse in eine Verbindung umwandelt, in der Rp ein Wasserstoff atom ist, und

die erhaltenen Säuren gegebenenfalls in pharmazeutisch geeignete Salze überführt.

Die Herstellung von erfindungsgemäßen Penicillinen, in denen Z = -0-, R₁ Wasserstoff, der Succinimid-, ein Alkyl- oder ein durch die Carboxy-, Carbamyl- oder Cyangruppe, ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe

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substituierter AlkyIrest und Rp ein 1-Alkanoyloxyalkylrest ist, wird durch das folgende Sqhema erläutert:

II

°^^NN^°

0-R,

III

CH.

Bei der praktischen Durchführung wird ein oc-Carboxybenzylpenicillinester I in Gegenwart eines Carbodiimids, z.B. von Dicyclohexylcarbodiimid, mit N-Hydroxysuccinimid zur Verbindung II umgesetzt. Für die Umsetzung, die zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur durchgeführt wird, werden etwa äquimolare Mengen Succinimid, Penicillin und Diimid verwendet und etwa 30 Minuten bis 2 Stunden miteinander in Berührung gebracht. Das durch Einengen des filtrierten Reaktionsgemisches erhaltene Produkt wird in Ä'thylacetat gelöst und die organische phase darauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Zwischenprodukt kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.

Die Umsetzung der Verbindung II mit dem entsprechenden o-substituierten Hydroxylamin wird dadurch bewirkt, dai3 man etwa äquimolare Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel, das aus einem oder mehre-

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reu Lösungsmitteln aus der Gruppe Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methylenchlorid, "'Ethanol und Hexamethylphosphoramid bestehen kann, in Berührung bringt. Die Umsetzung wird 30 Minuten bis 4 Stunden bei 0 bis -70° C durchgeführte Nachdem sich das Reaktionsgentisch auf Raumtemperatur erwärmt hat, wird es mit einem "mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. mit Äthylacetat und mit Wasser verdünnt, und die erhaltene organische Phase wird zur Gewinnung des gewünschten Produkts III eingeengt.

Die Hydrolyse der Ester der allgemeinen Formel III zu den entsprechenden Penicillinen, in denen Rp Wasserstoff ist, wird mit einem Puffer vom pH-Wert 9 bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, bewirkt. Nach Beendigung der Reaktion wird der pH-Wert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf etwa 5 eingestellt. Das freigesetzte Penicillin wird in ein geeignetes mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Äthylacetat extrahiert. Durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das gewünschte Produkt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I werden zweckmäßig aus den entsprechenden 6-Aminopenicillansäure-(6-APS)estern und einer aktivierten Form der Phenylmalonsäure, im allgemeinen dem sauren Monochlorid hergestellt. Die geeigneten 6-APS Ester erhält man nach der Methode von v. Daehne u. Mitarb., J. Med. Chem., Bd. 13, S₀ 607 (1970), durch Alkylierung von 6-APS mit einem geeigneten 1-Alkanoyloxyalkylhalogenid, dessen Herstellung von Ulich u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc, Bd. 43, S. 660 (1921), Euranto u. Mitarb., Acta. Chem. Scand., Bd. 20, S. 1273 (1966) und Rasmussen u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc, Bd. 89» S. 5442 (1967) beschrieben ist. Das Monochlorid der Phenylmalonsäure erhält man nach dem Verfahren der US-Patentschrift 3 282 926.

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Die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, in

denen Z = -C- oder -SO₂-, R₁ ein Alkyl- oder ein durch die Carbamyl- oder Cyangruppe, ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe substituierter Alkylrest und Rp ein 1-Alkanoyloxyalkylrest ist, wird durch das folgende Schema erläutert:

Bei der experimentellen Durchführung wird der Penicillinester I in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol, Tetrahydrofuran oder Chloroform bei Raumtemperatur mit der qäuimolaren Menge des ausgewählten Alkanoyl- oder Alkylsulfonylisocyanats behandelt. Nachdem man die Umsetzung über Nacht vor sich gehen ließ, ist es häufig notwendig, weiteres Isocyanat bis zu einem 100 %igen Überschuß zuzufügen. Nach der zweiten Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 8 Stunden gerührt, dann entfernt man das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Das zurückbleibende Rohprodukt wird in einem mit Wasser nicht mischbaren LösungsmittelfWie Äther aufgenommen und Jegliche zurückbleibende Ausgangssäure wird durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung, 1 η Chlorwasserstoff säure und schließlich verdünnter Natriumchloridlösung entfernt. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, worauf man das gewünschte Produkt erhält.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen R₁ ein Carboxyalkylrest ist, werden am zweckmäßigsten dadurch

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hergestellt, daß man die Ausgangsverbindung I mit einem Carboxyalkanoyl- oder Carboxyalkylsulfonylisocyanat umsetzt, in dem die Carboxylgruppe mit Benzylalkohol oder einem niederen Alkanol verestert ist. Die entsprechenden Säuren erhält man entweder durch Debenzylierung des Benzylesters unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle und Wasserstoff oder durch basische Hydrolys der niederen Alkylester. Die zuerst genannte Methode wird angewandt, wenn man in der 3-Stellung des Penicillinmoleküls eine Estergruppe aufrechterhalten will. Die zweite Methode, d.h. die basische Hydrolyse, führt bekanntlich ebenfalls zur Hydrolyse der 1-Alkanoyloxyalkylester in der 3-Stellung, d.h. im erhaltenen Produkt ist R^ Wasserstoff.

Die Ausgangsacylisocyanate für die oben beschriebene Umsetzung werden aus Säurehalogeniden, die im Handel erhältlich sind, oder unter Anwendung bekannter Methoden leicht synthetisiert v/erden können, durch Kondensation mit SiI-bercyanat nach der Methode von Hill u. Mitarbt., J. Am. Chem. Soc, Bd. 62, S. 1595 (1940) hergestellt. Die erforderlichen Sulfonylisocyanate werden in ähnlicher Weise durch Umsetzung geeigneter Sulfonylchloride mit Silbercyanat nach dem Verfahren von Billeter, Chem. Ber. Bd. 38, S. 2013 (1905) oder durch Umsetzung des erforderlichen Sulfonsäureanhydrids mit Silbercyanat nach Field u. Mitarb., J. Am₀ Chem. Soc, Bd. 76, S. 1222 (1954) erhalten. Ein alternatives Verfahren für die Herstellung der Sulfonylisocyanate besteht in der Kondensation von Sulfonamid mit Phosgen nach dem in der deutschen Patentschrift 817 602 beschriebenen Verfahren.

Die Ausgangssulfonsäureanhydride werden durch Umsetzung einer SuIfonsäure mit einem Diimid nach dem Verfahren von Khorana, Canad. J. Chem«,, Bd. 31, S. 585 (1953) oder mit Phosphorpentoxid nach Field u_e Mitarb., J, Am. Chem* Soc, Bd. 74, S. 394 (1952) und Bd. 76, S. 1222 (1954) herge-

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stellt. Die erforderlichen Sulfonsäuren und Sulfonamide erhält man nach Verfahren, die von Wagner & Zook, in "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York 1956, S. 811 und 821 zusammengestellt sind.

Ein charakteristisches Merkmal der erfindungsgemäßen sauren Penicilline ist, wie schon ausgeführt, ihre Fähigkeit zur Bildung basischer Salze. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um solche, in denen R₂ Wasserstoff, R₁ ein

ο
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Carboxyalkylrest und Z = -G- oder -SO₂- 1st. Die beiden zuletztgenannten sauren Stellen rühren vom Proton des Imids oder Sulfonylamids her, das aufgrund der Elektronenverschiebungseffekte der Carbonyl- oder Sulfonylgruppen sauer ist. Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist,, kann durch Steuerung der während der Herstellung der basischen Salze verwendeten Mengen Base, die entweder in einem wässrigen oder nicht*-wässrigen Medium durchgeführt werden kann, ein einbasisches, zweibasisches oder dreibasisches Salz gebildet werden. Wenn z.B. R₂ Wasserstoff ^St, R^ eine Carboxyalkylgruppe darstellt und Z entweder JX oder -SO₂- ist und ein Äquivalent Base verwendet wird, entsteht ein einbasisches Salz. Wenn, zwei Äquivalente verwendet werden, bildet sich ein zweibasisches Salz und, wenn schließlich drei Äquivalente Base eingesetzt werden, entsteht ein dreibasisches Salz. Für die Herstellung der Salze können verschiedene basische Mittel verwendet werden, z.B. organische Amine, Ammoniak, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkylate sowie Erdalkalimetallhydroxide, -hydride, -alkylate und -carbonate. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind Ammoniak,· primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin, Äthylamin, Octylamin, sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin und tertiäre Amine,wie Triäthylamin, N-Methy!pyrrolidin, N-MethylmorpLolin und 1,5-Diazabicyclo £4,3,OJ-5-nonen, Natriumhydroxid, Kalium-

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hydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Magnesiumhydroxid, Calciumhydrid und Bariumhydroxid.

Bei der therapeutischen Anwendung der erfindungsgemäßen, basische Salze bildenden Verbindungen bevorzugt man natürlich die pharmazeutisch geeigneten Salze. Obgleich Wasserunlöslichkeit, hohe Toxizität oder fehlende kristalline Beschaffenheit einige bestimmte Salzarten für die Verwendung in pharmazeutischen Präparaten ungeeignet oder weniger geeignet machen können, ist es möglich, die wasserunlöslichen oder toxischen Salze,wie oben beschrieben,in die entsprechenden pharmazeutisch geeigneten Basen oder in beliebige gewünschte pharmazeutisch geeignete basische Salze überzuführen. Zu den bevorzugten pharmazeutisch geeigneten Salzen gehören Natrium-, Aluminium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsalze sowie die Salze mit substituiertem Ammonium, wie Procain, Dibenzylamin, N,N·-Dibenzyläthylendiamin, N,N-bis-(Dihydroabietyl)-äthylendiamin, 1-Epjsjfihamin, N-Äthylpiperidin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, Triäthylamin sowie die Salze mit anderen Aminen, wie sie für die Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet werden.

Die vorliegend beschriebenen neuen Penicilline besitzen in vitro Wirksamkeit gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien. Ihre Wirksamkeit kann leicht durch in vitro Tests gegenüber verschiedenen Organismen in einer Hirn-Herz Infusion durch übliche zweifache Serienverdünnung ermittelt werden. Die in vitro Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen macht diese für die örtliche Anwendung in Form von Salben, Cremes u.a. oder für Sterilisierungszwecke, ZoB. Gebrauchsgegenstände in Krankenzimmern, brauchbar.

Die neuen Penicilline stellen auch in vivo wirksame antibakterielle Mittel beim Menschen und bei Tieren sowohl

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bei parenteraler als auch bei oraler Verabreichung dar.

Der Arzt bestimmt die Dosis, die für die jeweilige Person am geeignetsten ist und vom Gewicht, dem Alter und der Reaktion des jeweiligen Patienten sowie von der Art und der Schwere der Symptome und den pharmacodynamischen Eigenschaften des zu verabreichenden speziellen Mittels abhängt. Oft stellt man fest, daß bei oraler Verabreichung zur Erzielung des gleichen Blutspiegels größere Mengen des Wirkstoffs erforderlich sind als bei parenteraler Verabreichung.

Unter vollständiger Berücksichtigung der vorstehend angegebenen Faktoren beträgt die für die Behebung der Infektionssymptome wirksame tägliche orale Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen etwa 10 bis 200 mg/kg/ja. , bei einem bevorzugten Bereich von etwa 50 bis 150 mg/kg/ Tag in einer Einzeldosis oder in Teildosen und die parenterale Dosis 20 bis 100 mg/kg/Tag bei einem bevorzugten Bereich von etwa 30 bis 80 mg/kg/Tag. Diese Werte dienen lediglich der Erläuterung und können selbstverständlich in individuellen Fällen höher oder niedriger sein.

Viele der erfindungsgemäßen Ester werden bei oraler Verabreichung besser absorbiert als die entsprechende freie Säure oder die Alkalimetallsalze. Sie stellen daher zweckmäßige und wirksame Dosierungsformen der oc-Carboxamidoderivate des Benzylpenicillins dar·

Ferner werden viele der erfindungsgemäßen Ester, obgleich sie selbst gegenüber gramnegativen Organismen inaktiv oder verhältnismäßig wenig aktiv sind, bei oraler Verabreichung an Menschen und Tiere in die ihnen zugrundeliegende Säure umgewandelt, die ein breites WirkungsSpektrum gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien besitzt. Sie dienen daher als Präkursoren für die Stammverbindungen, da sie in vivo biologisch in diese Verbindungen umgewan-

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delt werden. Die Umwandlung dieser Ester in de ihnen zugrundeliegende Säure erfolgt mit solcher Geahwindigkeit, daß eine wirksame und proirahiert wirkende Konzentration der Säure im Körper bereitgestellt wird. Tatsächlich wirken diese Ester als Depotquellen für die ihnen zugrunde liegende Säure.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen α-Carboxamidobenzylpenicilline sind 6- jjü-Phenyl^-carboxymethoxyaminocarbonylacetamidoj-penicillansäure-pivaloyloxymethylester; 6-f2-Phenyl-2-carbamylmethoxyaminocarbonylacetamido]-penicillansäurepivaloyloxymethylester; 6-IZ-Phenyl-Z-carboxyacetylcarbamylacetamido^]-penicillansäure-pivaloyloxyme thylesterj 6- jjü-Phenyl-Z-acetylcarbamylacetamido"]-penicillansäure-pivaloyloxyme thylester; 6- jj2-Pjffinyl-2-methylsulf onylcarbamylacetamidol-penicillansäure-pivaloyloxymethylester und 6-j_2-Phenyl-2-carboxymethylsulfonylcarbamylacetamidoj-penicillansäure-pivaloyloxymethylester. Das bevorzugte zu den erfindungsgemäßen Verbindungen führende Zwischenprodukt ist 6- p>-Phenyl-2-(1-succinimido-oxycarbonyl)-acetamido]] penicillansäure-pivaloyloxymethylester.

Das antimikrobiell Spektrum des 6-J2-Phenyl-2-acetylcarbamylacetamidoj-penicillansäure-pivaloyloxymethylesters gegenüber verschiedenen Bakterien geht aus der nachfolgenden Tabelle I hervor. Die Versuche wurden unter Standardbe^dingungen durchgeführt, bei denen Nährbrühe, die verschiedene Konzentrationen der Testverbindung enthielt, mit dem speziellen Organismus geimpft und die Mindesthemmkonzentration (MHK), bei der das Wachstum des Organismus unterbunden wurde, beobachtet und aufgezeichnet wurde.

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_ 14 -

Tabelle,I

In vitro Werte des o-l^-Phenyl^-acetylcarbamylacetamidojpenicillansäure-pivaloyloxymethylesters (MHK, jag/ml)

Organismus MHK

Staphylococcus aureus 006 3,125

Streptococcus pyogenes 0,024

Pasteurella multocida 25 Hemophilus influenza 0,391

Staphylococcus aureus 005 1,562

E. coli 50

Die Tabellen II und HA geben in vivo Werte für 6-|2-Phenyl-2-acetylcarbamy!acetamido j-penicillinsäure-pivaloyloxymethylester und 6- pi-Phenyl-^-carboxymethoxyaminocarbonylacetamidoI-penicillansäure-pivaloyloxymethylester gegenüber verschiedenen experimentellen Infektionen bei Mäusen wider.

Die Werte (iiberlebende/Gesamtanzahl der infizierten Mäuse) wurden unter Standardbedingungen erhalten, die dem Fachmann bekannt sind. Die Testverbindung wurde den infizierten Mäusen in mehreren Dosen während eines bestimmten Zeitraums verabreicht, wobei die erste Dosis eine halbe Stunde nach dem Impfen, die zweite 4 Stunden und die dritte 24 Stunden später gegeben wurde.

Tabelle II

In vivo Werte für 6-J2-Phenyl~2~acetylcarbamylacetamidoI-penicillansäure-pivaloyloxymethylester gegen verschiedene bakterielle Infektionen bei Mäusen

Dosis, mg/kg	E.	coli 266	Staph.	aureus 005
	oral	subkutan	oral	subkutan
200	6/10	5/10	3/10	7/10
50	4/10	4/10	2/10	2/10

3 0 9 8 3 1/118 6

Tabelle IIA ' ■

In vivo Werte für 6- j_2-Phenyl-2-carlDoxymethoxyaminocar-· bonylacetamidoj-penicillansäure-pivaloyloxymethylester gegen bakterielle Infektionen bei Mäusen

Dosis, mg/kg E. coli 266 Staph. aureus 005

oral subkutan oral subkutan

200 2/10 5/10 7/10 7/10 50 2/10 4/10 0/10 3/10

Verhältnis: überlebende / Gesamtzahl der Mäuse

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung stellen antibakterielle Mittel dar, die bei der Behandlung einer Anzahl von durch gramnegative und grampositive Bakterien bei Menschen, Säugetieren und Geflügel verursachten Infektionen bemerkenswert wirksam sind. Sie können hierfür allein oder im Gemisch mit anderen Antibiotika verwendet werden. Auch pharmazeutische Träger, die je nach der Verabreichungsart gemäß der pharmazeutischen Praxis ausgewählt werden, können verwendet werden. Sie können z.B. oral in Form von Tabletten appliziert werden, die Streckmittel, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Tonarten usw. enthalten, oder in Form von Kapseln, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder im Gemisch mit den gleichen oder äquivalenten Strskmitteln enthalten sind. Sie können auch oral in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen angewandt werden, die Geschmacks- und Farbstoffe enthalten können, oder als parenterale Präparate, die intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form von sterilen Lösungen angewandt, die wässrig und z.B. mit Wasser , isotonischer Salzlösung, isotonischer Dextroselösung oder Ringerslösung hergestellt sein können, oder nicht wässrig sind. Im letzteren Fall können als Träger fette Öle auf Pflanzenbasis (Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl) und andere

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nicht-wässrige Träger verwendet werden, welche die therapeutische Wirksamkeit nicht beeinträchtigen und in der verwendeten Menge nicht toxisch sind (Glycerin, Propylenglykol, Sorbit). Es können auch Präparate hergestellt werden, die unmittelbar vor der Anwendung in Lösungen übergeführt werden. Diese Präparate können flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Propylenglycol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit usw., Puffersubstanzen sowie Lokalanästhetika und anorganische Salze enthalten, um die gewünschten pharmakologischen Eigenschaften zu verleihen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 6- jjZ-Phenyl^-carboxyacetamidoJ-penicillan-

säure-3-pivaloyloxymethylester N-hydroxysucciivimidester

Zu einer Lösung von 14 g (28,5 Millimol) 6- |J2-Phenyl-2-carboxyacetamido^-penicillansäure-3-pivaloyloxymethylester in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 3,28 g (28,5 Millimol) N-Hydroxysuccinimid gegeben. Nach 3 Minuten langem Rühren werden 5,87 g (28,5 Millimol) Dicyclohexylcarbodiimid zugefügt, und das erhaltene Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wenn die Fällung, die sich 3 Minuten nach der Zugabe des Carbodiimide auszuscheiden beginnt, vollständig ist, wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende weiße gummiartige Feststoff wird in Äthylacetat gelöst, die erhaltene Lösung mit Wasser und einer Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt und das Rohprodukt mit Isopropyläther verrieben. Ausbeute 13,3 g (79 %)·

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Beispiel 2

Unter Verwendung von 6- [2-Phenyl-2-carboxyacetamido]-penicillansäure-3-(1-alkanoyloxyalkyl)-esternwerden nach dem Verfahren des Beispiels 1 die folgenden Verbindungen hergestellt:

CO₂R₂

CH₃CO₂CH₂-CH CO₂CH(CH₃)-CH₃CO₂CH(C₂H₅)-C₂H₅CO₂CH₂-C₂H₅CO₂CH(CH₃)-'C₂H₅CO₂CH(C₃H₇)-(CH₃)₂CHCO₂CH₂-(CH₃J₂CHCO₂CH(CH₃).

₃₂₂₅ CH₃(CHg)₃CO₂CH₂- ' CH₃(CH₂)₃CO₂CH(C₃H₇)-(CH₃J₃CCO₂CH(CH₃)- . (CH₃J₃CCO₂CH(C₂H₅)-* CH₃CO₂CH(C₃H₇)-CH₃CH(CH₃)CO₂CH₂-

Beispiel 3

Natriumsalz des 6-[2-Phenyl-2-carboxymethoxy-

aminocarbonylacetamidcTj-penicillansäure-3-pivaloyloxymethylesters

Zu einer Lösung von Aminooxyessigsäure, hergestellt durch Behandlung von 109 mg (1 Millimol) Aminooxyessigsäure-hemihydrochlorid mit 0,21 ml (1,5 Millimol) Triäthylamin in 3 ml Methylenchlorid, die auf -70° C gekühlt ist, werden

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589 mg (1 Millimol) 6- [2-Phenyl-2-carboxyacetaraidoj-penicillansäure-3-pivaloyloxymethylester-N-hydroxysuccinimidester in 3 ml des gleichen Lösungsmittels gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch innerhalb 1 Stunde Raumtemperatur annehmen, dann hält man es 2 Stunden unter Rühren auf dieser Temperatur. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser vom pH 1,5 verteilt. Das Wasser wird abgetrennt, mit frischem Äthylacetat behandelt und der pH-Wert der wässrigen Schicht mit einer Natriumbicarbonatlösung auf 7 eingestellt. Dann wird Natriumchlorid zugegeben und die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Das Produkt besteht aus dem Natriumsalz und wird als weißes Pulver erhalten. Ausbeute 445 mg (78 %).

Beispiel 4 6- jjZ-Phenyl^-carbamylmethoxyaminocarbonyl-

acetamidol-penicillansäure-pivaloyloxymethylester

Ähnlich wie in Beispiel 3 werden 5,89 g (TO Millimol) 6- |_2-Phenyl-2-carboxyacetamidoJ-penicillansäure-3-pivaloyloxymethylester-N-hydroxysuccinimidester in 25 ml Methylenchlorid tropfenweise zu einer Lösung von 900 mg (10 Millimol) Aminooxyacetamld in 30 ml Methylenchlorid gegeben, die zuvor auf -70 C gekühlt wurdet Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und einer wässrigen sauren Lösung vom pH2 verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Äthylacetats im Vakuum erhält man das gewünschte Produkt als amorphen Feststoff.

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Beispiel 5

Unter Anwendung des angegebenen Verfahrens und der entsprechenden Hydroxylaminderivate und Penicillinester werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Verfahren

JL CH3-	CH3CO2CHg-	. Beispiel 4
C2H5- .	CgH5COgCH2-	Beispiel 4
	•(CH3)gCHCOgCH(CH3)-	Beispiel 4
1-C3H7-	(CH3J3CCOgCHg-	Beispiel 4
HO2CCH2-	(CH3JgCHCOgCH2-	Beispiel 3
HOgCCII(CH3)-	CH3CO2CH(CH3)-	Beispiel 3
HOgC(CHg)2-	CH3(CHg)2COgCHg-	Beispiel 3
HOgCC(CH3)g-	CH3COgCH(C3H7)-	Beispiel 3
H02C(CH2)u-	• (CH3JgCHCHgCOgCHg-	Beispiel 3
HgNCOCHg-	CH3COgCH2-	Beispiel 4
HgNCOCHg-	CH3COgCH(CgH5)-	, Beispiel 4
HgNCOCH(CH3)-	(CH3J3CCO2CHg-	Beispiel 4
HgNCO(CHg)2-	(CH3J3CCOgCH(CH3)-	Beispiel 4
HgNCOC(CH3)g-	CH3CH(CH3)CO2CH2-	Beispiel 4
HgNC0(CH2)u-	CH3COgCHg-	Beispiel 4
NC(CHg)2-	CH3COgCH2-	Beispiel 4
NC(CHg)2-	(CH3J3C COgCHg-	Beispiel 4
NC(CHg)2-	' (CH3JgCHCOgCH(CH3)-	Beispiel 4
NCCSI(CH3)CH2-	CH3(CHg)2CO2CH(C2H5)-	Beispiel 4
HCCH2CH(CH3)-	(CH3)2CHCH2C02CH2-	Beispiel 4

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Beispiel 6

Das Verfahren des Beispiels 4 wird unter Verwendung der entsprechenden o-substituierten Hydroxylaminderivate und 6-|2-Phenyl-2-carboxyacetamidoJ-penicillansäure-3-(i-alkanoyl> oxyalkyl)-ester-N-hydroxysuccinimidester wiederholt, worauf man die folgenden Verbindungen erhält: 6-|2-Phenyl-2-(2-chloräthoxyaminocarbonyl)-acetamido!-penicillansäure-3-acetoxymethylester; 6- J_2-Phenyl-2-(2-chlorpropoxyaminocarbonyl)-acetamidoI-penicillansäure-3-(1-propionyloxyäthyl)-ester; 6-12-Phenyl-2-(3-chlorpropoxyaminocarbonyl)-acetamidoj penicillansäure-3-isobutyryloxymethylester; 6-I2-Fhenyl-2-(3-chlorbutoxyaminocarbonyl)-acetamidoj-penicillansäure-3-pivaloyloxymethylester; 6- j_2-Phenyl-2-(2-bromäthoxyaminocarbonyl)-acetamido[-penicillansäure-3-(1-acetoxyäthyl)-ester} 6-|2-Phenyl-2-(2-brompropoxyaminocarbonyl)-acetamidoJ-penicillansäure-3-(1-propionyloxyäthyl)-ester; 6-|2-Phenyl-2-(2-brombutoxyaminocarbonyl) -acetamido"] -penicillansäure-3-(1-butyryloxybutyl)-ester; 6- |_2-Phenyl-2-(2-methoxyäthoxyaminocarbonyl)-acetamido^j-penicillansäure-3-acetoxymethylester; 6- j"2-Phenyl-2-(2-äthoxyäthoxyaminocarbonyl)-acetamidoj-penicillansäure-3-(1-pivaloyloxyäthyl)-ester; 6-[2-Phenyl-2-(3-isopropoxybutoxyaminocarbonyl)-acetamidoJ-penicillansäure-3-(1-propionyloxyäthyl)-ester; 6-|2-Phenyl-2-(2-methylthioäthoxyaminocarbonyl)-acetamido]-penicillansäure-3-(1-isobutyryloxyäthyl)-ester; 6- [2-Phenyl-2-(3-äthylthiopropoxyaminocarbonyl)-acetamidoj-penicillansäure-3-butyryloxymethylester; 6- |_2-Phenyl-2-(2-isopropylthiopropoxyaminocarbonyl)-acetamidoj-penicillansäure-3-pivaloyloxymethylester; 6-[2-Phenyl-2-(2-butylthioäthoxyaminocar- ■ bonyl)-acetamidoj-penicillansäure-3-(1-acetoxybutyl)-ester.

Beispiel 7 Natriumsalz der 6- |^2-Phenyl-2-methoxyaminocarbonylacetamido j-penicillansäure

Eine Lösung von 4,29 g (8,15 Millimol) 6-|2-Phenyl-2-methoxyaminocarbony !acetamido"]-penicillansäure-3-acetoxymethyl-

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ester in 83 ml Aceton wird bei Raumtemperatur mit 141 ml Boratpuffer vom pH 9,0 behandelt und die erhaltene Lösung 5 Stunden gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende wässrige Lösung mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH2 eingestellt und mehrere Male mit frischem Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben gummiartigen Feststoff eingeengt, der beim Verreiben mit Methylenchlorid die rohe Säure als gelbes Pulver ergibt.

Dieser Rückstand wird in Aceton gelöst, mit einem Äquivalent Triäthylamin behandelt und nachfolgend mit ausreichend Natriumsalz der Hexansäure, das in Aceton gelöst ist, um das gewünschte Produkt als Natriumsalz auszufällen.

Nach dem oben beschriebenen allgemeinen Hydrolyseverfahren werden ferner die folgenden Penicillansäuren hergestellt: 6- [2-Phenyl-2-n-butoxyaminocarbonylacetamido"} -penicillansäure ; 6-j 2-Phenyl-2-carboxymethoxyaminocarbonylacetamidolpenicillansäurej 6- jj2-Pheny:b2-(4-carboxybutoxyaminocarbonyl)-acetamidoj-penicillansäure; 6-J2-Phenyl-2-carbamylmethoxyaminocarbonylacetamidoJ -penicillansäure j 6- |i>-Phenyl-2-(1-carbamyläthoxyaminocarbonyl)-acetamidoj -penicillansäure j 6- fe-Phenyl-2-(2-cyanäthoxyaminocarbonyl)-acetamidoj-penicillansäure j 6-J2-Phenyl-2-(2-cyanpropoxyaminocarbonyl)-acetamido J -penicillansäure; 6- jj2-Phenyl-2- (2-chloräthoxyaminocarbonyl)-acetamido|-penicillansäurej 6-[2-Phenyl-2-(2-chlorpropoxyaminocarbonyl)-acetamidoJ -penicillansäure; 6-[2-Phenyl-2-(2-bromäthoxyaminocarbonyl)-acetamidoj -penicillansäure j 6- p?-Phenyl~2-(2methoxyäthoxyaminocarbonyl)-acetamido^-penicillansäure j 6-[2-Phenyl-2-(3-isopropoxybtfeoxyaminocarbonyl)-acetamidqj| -penicillansäurej 6- [2-Phenyl-2-(3-äthylthiopropoxyaminocarbonyl)-acetamidoj -penicillan-

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säure und 6- [2-Phenyl-2-(2-butylthioäthoxyaminocarbonyl)-acetamidoj-penicillansäure.

Beispiel 8

6- |2-Phenyl-2-acetylcarbamylacetamido j-penicillansäure

Zu 1,1 g (2,2 Millimol) 6-J2-Phenyl-2-carboxyacetamidojpenicillansäure-3-pivaloyloxymethylester in 7 ml Me'thylenchlorid werden unter Stickstoff bei Raumtemperatur 3 ml Acetylisocyanat gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Lösungsmittel und der überschüssige Reaktionsteilnehmer im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Produkt wird in Äthyläther extrahiert und nachfolgend nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlö'sung, 1 η Chlorwasserstoff säure und schließlich mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Man erhält das gewünschte Produkt als gelbes Pulver, Ausbeute 360 mg (33,6 %).

■»

Beispiel 9

Nach dem Verfahren des Beispiels 8 werden unter Verwendung entsprechender Isocyanate und 6-[2-Phenyl-2-carboxyacetamido penicillansäure-3-(1~alkanoyloxyalkyl)-ester die folgenden Verbindungen hergestellt:

CH

3 0 9 8 31/118 6

2262Q01

^caV

ClCH₂-

g₂ ClCH(CH₃)-

BrCH₂-BrCH(CH₃)-BrCH(CH₃)CH₂-Br (CH₂) jj-CH₃OCH₂- !-C₃H₇OCH(CH₃) ()

C₂H₅SCH(CH₃)- !-C₃H₇SCH₂-

NCCH₂-

NCCH(CH )-

H₂NCOCH₂- H₂NCO(CH₂) ₂-

HgNCOCH₂CH(CH₃)CH₂-

CH₃CO₂CH₂-(CH₃J₃CCO₂CHg- CH₃CH(CH₃)CQ₂CH(CH₃) CH₃CO₂CH(CH₃)-C₂H₅COgCH₂- CH₃CQ₂CH(C₂H₅).- (CH₃J₂CHCO₂CH(CH₃)- CH₃COgCHg- CH₃CO₂CHg-

CH₃(CHg)₂COgCHg-

(CH₃)₃CC0gCH(CH₃)- CgH₅CO₂CH₂-

CH₃COgCH(C₃H₇)-

₃₂₂ CH₃CH(CH₃)CO₂CH₂-CH₃CO₂CH₂-

CH₃CH₂CO₂CH₂-(CH₃J₃CCO₂CH₂-

₃₃₂g CH₃CO₂CH(CH₃)-CH₃(CH₂J₂COgCH(C₃H₇)-CH₃COgCH₂-(CH₃J₂CHCO₂CH(CH₃)-C₂H₅COgCH(CH₃)- · CH₃CH(CH₃)COgCH₂-' )O

CH₃CO₂CHg-CH₃CO₂CH(C₂H₅)-

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_ 24 -

Beispiel 10 6- j_2-Phenyl-2-carboxyacetylcarbamylacetamido j-

penicillansäure-S-pivaloyloxymethylester

a) 6-j 2-Phenyl-2-benzyloxycarbonylacetylcarbamylacetamidoj penicillansäure-S-pivaloyloxymethylester

Zu einer Lösung von 9,8 g (0,02 Mol) 6-j2-Phenyl-2-carboxyacetamido_j -penicillansäure-3-pivaloyloxymethylester in 60 ml trockenem Methylenchlorid unter Stickstoff werden bei Raumtemperatur rasch 8,0 g (0,036 Mol) Benzyloxycarbonylacetylisocyanat gegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur und entfernt dann das Lösungsmittel und überschüssige Reaktionsteilnehmer unter verringertem Druck. Das zurückbleibende rohe Produkt wird in Äthyläther gelöst. Die Ätherlösung wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung, 1 η Chlorwasserstoffsäure und dann mit Salzlösung gewaschen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet«

b) 6- [_2-Phenyl-2-carboxyacetylcarbamylacetamidoj -penicillansäure-3-pivaloyloxymethylester

Eine Mischung aus 2,0 g (3 Millimol) 6- |_2~Phenyl-2-benzyloxycarbonyl-acetylcarbamylacetamido J-penicillansäure-3-pivaloyloxymethylester und 200 mg 5 %igem Palladium-auf-Aktivkohle in 25 ml Tetrahydrofuran wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck geschüttelt. Wenn die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der verbrauchte Katalysator abfiltriert und das FiI-trat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Äthyläther und einer kalten 1 η Natriumhydroxidlösung verteilt, die wässrige Schicht abgetrennt und mit frischem Äthyläther behandelt. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird dann mit 1 η Chlorwasserstoffsäure allmählich auf 5 eingestellt, wobei man darauf achtet, daß die Temperatur der wässrigen Schicht etwa 10° C nicht übersteigt.

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Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene amorphe Feststoff wird mit Isopropyläther verrieben und abfiltriert. Man erhält das gewünschte Produkt als gelbes Pulver.

Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahren und der entsprechenden Penicillansäureester und Isocyanate werden ferner die folgenden Penicilline hergestellt: 6-J2-Phenyl-2-carboxyacetylcarbamylacetamido j-penicillansäure-3-acetoxymethylester; 6-[2-Phenyl-2-(2-carboxypropionylcarbamyl)-acetamido j-penicillansäure-3-(i-acetoxybutyl)-ester; 6-J 2-Phenyl-2-(3-carboxypropionylcarbamyl)-acetamido j-penicillansäure-3-(1-isobutyryloxyäthyl)-ester; 6-[2-Phenyl-2-(4-carboxybutyrylcarbamyl)-acetamidoJ-penicillansäure-3-(1-propionyloxyäthyl)-ester; 6-[2-Phenyl-2-(3-carboxybutyrylcarbamyl) -acetamido_j -penicillansäure-3- (-1 -pivaloyloxypropyl)-ester und 6-j_2-Phenyl-2-carboxyacetylcarbamylacetamido -pen.icillansäure-3-(1 -butyryloxypropyl)-ester.

Beispiel 11

Die Anwendung des in Beispiel 7 beschriebenen Hydrolyseverfahrens auf entsprechende Penicillansäure-3-ester ergibt ferner die folgenden Verbindungen:

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E-C₃H₇-

NCCH₂-NCCH(CH)

CH₃OCH₂- ■ H₂NCOCH₂-

!.-C₃H₇OCH(CH₃)- E

Beispiel 12

6- [2-Phenyl-2-methylsulfonylcarbamylacetamido]-penicillansäure-3-pivaloyloxymethy!ester

492 mg (1 Millimol) 6- [2-Phenyl-2- carboxyacetamidoj-peni-

cillansäure-3-pivaloyloxymethylester wei-den zu einer Lösung von 121 mg (1 Millimol) Methylsulfonylisocyanat in 5 ml trockenem Methylenchlorid gegeben, die unter Stickstoff gehalten wird. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die das gewünschte Produkt enthaltende Äthylacetatlösung wird in einen Scheidetrichter gegeben und mit Wasser und dann einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Das Endprodukt wird als gelblich-weißes Pulver erhalten.

Beispiel 13

Nach dem Verfahren des Beispiels 12 werden die folgenden Ausgangsstoffe zu den gewünschten 6- 2-Phenyl-2-sulfonylcarbamylacetamidoj-penicillansäure-3-(1-alkoxyalkyl)-estern umgesetzt:

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Cl(CHg)₂-Cl(CHg)_u-Br(CHg)₂-

C₂H₅OCH₂-2-C₃H OCH(CH₃)

CHJBCH₂-H-C₃H₇SCH(CH₃) H-C₁H₉SCH₂-8.-C₁₁H₉S (CH₂) _u-HCCH-

H₂NCOCHg- H₂NCOCH(CH₃)- H₂NCO(CHg)₃-

CH CO	2CH2-	2CH(CgH
CH CO	2CH2-	2CH(C2H
(CH3)	3CCO2CT:	gCHCOgC
C0H1-COCH(CH, 2 5 3 \ vll j-, J —ν wllvw ^v V-	2CHCH2C
/ riTT \ CH CO	CH CH(CH )C0
CH CO
(CH3)
(CH3)	2."
)-
y
j-
I2CH2-

(CH₃J₃CCO₂CH(CgH₅)-

CH (CHg)₃CO₂CH(C₃H₇). CH₃(CHg)₃COgCH(C₃H₇).

(CH₃)₃CC0₂CH₂-

CH₃COgCH(CgH₅)-

CH₃COgCH₂-

CH₃(CH₂)3COgCH₂- .

CgH CO₂CH(CH₃)-CH₃COgCH(C₃H₇)- CH₃CO₂CH(C₃H₇J- .

CH₃CO₂CH₂-

CH₃COgCH₂-

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Beispiel 14 6-[2-Phenyl-2-carboxymethylsulfonylcärbamylacetamidoJ-penicillansäure-3-pivaloyloxyme-

thylester

a) 6-[2-Phenyl-2-benzyloxycarbonylmethylsulfonylcarbamylacetarnidoj -penicillansäure-3-pivaloyloxymethylester

Nach dem Verfahren des Beispiels 12 werden 4,92 g (0,01 Mol) 6-j 2-Phenyl-2-carboxyacetamido J-penicillansäure-3-pivaloyloxymethylester und 2,55 g (0,01 Mol) Benzyloxycarbonylmethylsulfonylisocyanat in 60 ml Methylenchlorid umgesetzt. Man erhält das gewünschte Produkt in mäßiger Ausbeute als weißes Pulver.

b) 6-[2-Phenyl-2~carboxymethylsulfonylcarbamylacetamidojpenicillansäure-3-pivaloyloxymethylester

Eine Suspension, die durch Zugabe von 250 mg 5 tigern Palladium-auf-Aktivkohle zu einer Lösung von 703 mg (1 Millimol) 6-j2~Phenyl-2-benzyloxycarbonylmethylsulfonylcarbamylacetamidoj -penicillansäure-3-pivaloyloxymethylester in 15 ml Tetrahydrofuran erhalten wurde, wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 1 Atmosphäre geschüttelt« Das Reaktionsgemisch wird nach dem Verfahren des Beispiels 10 b) aufgearbeitet. Plan erhält das gewünschte Produkt in mäßiger Ausbeute.

Die Anwendung der oben beschriebenen Kondensation und Hydrogenolyse auf die entsprechenden Reaktionsteilnehmer ergibt ferner*die folgenden Penicillansäureester: 6-j2-Phenyl-2-(3-carboxypropylsulfonylcarbamyl)-acetamidoj-penicillansäure-3-acetoxymethylester; 6-|2-Phenyl-2-(2-carboxypropylsulfonylcarbamyl)-acetamido j-penicillansäure-3-pivaloyloxymethylester; 6-[2-Phenyl-2-(4-carboxybutylsulfonylcarbamyl )-acetamido]-penicillansäure-3-(1-acetoxyäthyl)-ester; 6_ f2-Phenyl-2-(2-carboxybutylsulfonylcarbamyl)-acetamido|- penicillansäure-3-(i-isobutyryloxyäthyl)-ester und 6-[2-Phenyl-2-(2-methyl-3-carboxypropylsulfonylcarbamyl)-acetamido] -penicillansäure-^-acetoxymethylester.

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Beispiel 15

Nach dem Verfahren des Beispiels 7 werden aus den entsprechenden Estern die folgenden Verbindungen hergestellt:

UH3-	' - . C2H5OCH2-
U-C3H7-	11-C3H7OCH(CH3)
H-C4H9-	. !-C3H7O(CH2)3-
C1(CH2)2-	CH3SCH2-
B:(CH2)2-	8,-C4H9S (CH2) 4-
NC(CH2)3-	H2NCOCH(CH3)-
NCCH2-	H2NCO(CHJ -
H2COCH2-	9
Beispiel 16

Eine Tablettengrundmasse wird durch Vermischen der folgenden Bestandteile im angegebenen Gewichtsverhältnis herge- ^N stellt.

Saccharose U.S.P.

Tapiokastärke Magnesiumstearat

80,0 12,5

7,5

In die Grundmasse wird ausreichend Natriumsalz des 6- [2-Phenyl-2-carboxymethoxyaminocarbonylacetamidoJ-penicillansäure-pivaloyloxymethylesters eingearbeitet, daß Tabletten mit einem Gehalt von 25, 100 und 250 mg des Wirkstoffs erhalten werden.

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Beispiel 17

Es wird eine Suspension des Natriumsalzes der 6- i*2-Phenyl-2-carboxyacetylcarbamylacetamidoj-penicillansäure mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Penicillinverbindung 31,42 g

70 %iger wässriger Sorbit 714,29 g.

Glycerin, U.S.P. 185,35 g

Gummi Acacia (10 %ige Lösung) 100,00 ml

Polyvinylpyrrolidon 0,50 g

Hydroxybenzoesäurepropylester 0,072 g

dest. Wasser zum Auffüllen auf 1 1 0,094 g

Dieser Suspension können verschiedene Süß- und Geschmacksstoffe sowie geeignete Farbstoffe zugesetzt werden. Die Suspension enthält etwa 25 mg Penicillinverbindung je ml.

Beispiel 1>8

Kapseln, die 25, 100 und 250 mg des Wirkstoffs enthalten, werden dadurch hergestellt, daß man ausreichend Kaliumsalz des 6-j2-Phenyl-2-carboxymethylsulfonylcarbamylacetamidojpenicillansäure-pivaloyloxymethylesters in die folgende Mischung einarbeitet, deren Teile Gewichtsteile darstellen:

Calciumcarbonat, U.S.P. 17,5

Dicalciumphosphat 18,9

Magnesiumtrisilikat 4,2

Lactose, U.S.P. 6,2

Kartoffelstärke 5,2

Magnesiumstearat 1,0

Beispiel 19

Eine parenterale Form des Natriumsalzes des 6-|2-Phenyl-2-methylsulfonylcarbamy!acetamido*]-penicillansäure-piva-

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loyloxymethylesters wird dadurch hergestellt, daß man eine innige Mischung der Penicillinverbindung und von Natriuincitrat (4 Gew. Jo) in soviel Polyäthylenglycol 200 löst, daß die Endkonzentration der Penicillinverbindung 25 mg Wirkstoff je ml beträgt. Die erhaltene Lösung wird durch Filtrieren sterilisiert und steril abgefüllt.

Beispiel 20 Dikaliumsalz der 6-|2-Phenyl-2-carboxymethoxyaminocarbonylacetamidoI-penicillansäure

Zu einer Lösung von 1,12 g (0,02 Mol) Kaliumhydroxid in 40 ml Wasser und 20 ml Methanol werden in Anteilen 4,66 g (0,01 Mol) 6-^-Phenyl^-carboxymethaxyaminocarbonylacetamidoj-penicillansäure gegeben, und das Gemisch -"'..rd bei Raumtemperatur gerührt, bis sich nahezu der gesamte Feststoff gelöst hat. Die wolkige Lösung wird filtriert, das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt und nachfolgend mit Diäthyläther behandelt. Das erhaltene Kaliumsalz wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.

Beispiel 21 Dinatriumsalz der 6-[2-Phenyl-2-acetylcarbamylacetamido j-penicillansäure

Eine Methanollösung von 435 mg (1 Millimol) 6-|2-Phenyl-2-acetylcarbamyIacetamidoj-penicillansäure wird mit 80 mg (2 Millimol) Natriumhydroxid behandelt, um die freie Säure in das Dinatriumsalz umzuwandeln. Die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben und filtriert.

Präparat A 6- i2-Phenyl-2-carboxyacetamido"]-penicillansäure-3-(i-alkanoyloxyalkyl)-ester

a) 6-Aminopenicillansäure-pivaloyloxymethylester

Zu einer Suspension von 10,8 g (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 50 ml trockenem Dimethylformamid werden unter Rühren und unter Stickstoff bei Raumtemperatur 9,8 ml (0,07 Mol) Triäthylamin und nach 30 Minuten langem Rühren

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14,8 ml (0,1 Mol) Chlormethylpivalat gegeben. Es wird noch weitere 4 Stunden gerührt, dann werden 150 ml Äthylacetat zugefügt und das gebildete Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert. Die organische Phase wird viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit 90 ml einer 0,5 molaren Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Äthylacetat behandelt. Das gebildete Salz wird abfiltriert und unter Vakuum bei 45 C getrocknet. Ausbeute 9,2 g vom Schmelzpunkt 150° C (Zers.).

Die freie Base erhält man, falls gewünscht, durch Behandlung des obigen Salzes in einer 1:1 Mischung aus Äthylacetat und Wasser mit ausreichend gesättigter Natriumcarbonatlösung um den pH auf 8,0 einzustellen, Abtrennen der organischen Schicht, Trocknen und Einengen unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand.

b) Natriumsalz des 6- j^-Phenyl-P.-carboxyacetamidol-penicillansäure-3-monopivaloyloxymethylesters (I; FL = H,

Eine Suspension von 33 g (0,1 Mol) 6-Aminopenicillansäurepivaloyloxymethylester in einer Mischung aus 250 ml Isopropylather und 500 ml Wasser, die in einem Eisbad gekühlt Vöird, wird 15 Minuten lang mit einer Lösung von 19,8 g (0,1 Mol) Phenylmalonsauremonochlorid in Isopropylather behandelt. Durch gleichzeitige Zugabe einer gesättigten röbriumbicarbonatlösung wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 5,5 bis 6,5 gehalten. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Eisbadtemperatur und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschichten werden mit der Isopropylatherschicht vereinigt, getrocknet und im Vakuum zu 13,5 g eines weißen gummiartigen Feststoffs eingeengt. Die wässrige Schicht wird auf den pli-Wert 5,3 gebracht

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und wiederholt mit Diäthyläther extrahiert. Anschließend wird getrocknet und zur Trockene eingeengt. Man erhält 18,6 g Produkt.

c) Durch Anwendung der Verfahren des Präparats A-a und A-b auf 6-Aminopenicillansäure und entsprechende 1-Alkanoyloxyalkylhalogenide werden-ferner die folgenden Penicillinester hergestellt:

CH₃CO₂CH₂- CH₃(CH₂)₂CO₂CH₂- CH₃CO₂CH (CH₃) - . CH₃ (CH₂) ^CH (C₂H₅) CH₃CO₂CH(C₂H₅)- ■ CH₃(CH₂)3CO₂CH₂- CH₃CO₂CH(C₃H₇)- CH₃(CH₂)3CO₂CH(C₃H₇) C₂H₅CO₂CH₂- (CHg)₃CCO₂CH(CH₃)- C₂H₅CO₂CH(CH₃)- (CH₃)3CCO₂CH(C₂H₅)- C₂H₅CO₂CH(C₃H₇)- (CH₃)₂CHCO₂CH₂-

(CH₃) ₂CHCO₂CH (CH₃) - (CH₃)

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Präparat B 1-Alkanoyloxyalkylhalogenide

a) Chlormethylacetat

Eine Mischling aus 78,5 g Acetylchlorid, 30g trockenem Paraformaldehyd und einer sehr geringen Menge geschmolzenem Zinkchlorid wird auf einem Wasserbad erhitzt, bis eine vollständige Lösung erreicht ist. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Gewinnung des gewünschten Produkts iin Vakuum destilliert; Kp. = 113 bis 115° C / 748 mm Hg.

b) Unter Anwendung des obigen Verfahrens, das von Ulich u. Mitarb, in J. Am. Chem. Soc, Bd. 43, S. 660 (1921), Euranto u. Mitarb, in Acta Chera. Scand., Bd. 20, S. 1273 (1966) und Rasmussen u. Mitarb, in J. Am. Chem. Soc, 3d. 89, S. 5442 (1967) beschrieben ist und Verwendung bekannter oder im Handel erhältlicher Aldehyde und Säurehalogenide werden ferner die folgenden 1-Alkanoyloxyalky!halogenide hergestellt: oc-Chlorä thy lace tat, α-Brompropylacetat, α-Chlorbutylacetat, Chlorine thy lpropionat, oc-Bromäthylpropionat, a-Chlorbutylpropionat, Chlormethylisobutyrat, oc-Chloräthylisobutyrat, Brommethylbutyrat, a-Chlorpropylbutyrat, Brommethylvaleriat, a-Chlorbutylvaleriat, oc-Chlorä thy lpivalat, Chlormethylpivalat, oc-Chlorpropylpivalat und Chlormethylisovaleriat.

Präparat C Hydroxylamine

a) O-Alkyl- und 0-Cyanalky!hydroxylamine

Die folgenden Hydroxylaminderivate werden nach dem Verfahren der französischen Patentschrift 1 377 484 (CA., Bd. 62, S. 7636 (1965), das darin besteht, daß man N-Hydroxyphthaimid alkyliert und die erhaltene Verbindung anschließend mit Hydrazin behandelt, hergestellt: 0-Methy!hydroxylamin, O-Äthy!hydroxylamin, O-n-Buty!hydroxylamin, O-i-Propylhydroxylamin, 2-Cyanäthy!hydroxylamin, 2-Cyanpropylhydroxylamin und 3-Cyan-2-propy!hydroxylamin.

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O *? R O f~) Π 1

b) O-Carboxyalky!hydroxylamine

Die als Reaktionskomponenten für die Herstellung der erfindungsgernäßen Verbindungen verwendeten Carboxyalkylhydroxylamine erhält man nach dem Verfahren von Schumann u. Mitarb., J. Med. Chem., Bd. 5, S. 464 (1962) durch Alkylierung von Acetoxim oder Benzhydroxamsäure mit der entsprechenden Halogenalkansäure und nachfolgende saure Hydrolyse. Nach diesem Verfahren werden die folgenden Amino-oxyalkansäuren hergestellt: H₂NOCH₂CO₂H, H₂NOCH(CH₃)CO₂H, H₂NO(CH₂)₂CO₂H, H₂NOCCCHj)₂CO₂H und H₂NO(CH₂)^CO₂H.

c) O-Carbamylalky!hydroxylamine

Zu 150 ml einer alkoholischen Ammoniaklösung we en 11,9 g (0,1 Mol) 2-Amino-oxypropionsäuremethylester gegeben. Die Lösung läßt man in einem geschlossenen Gefäß 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das ausgefallene Produkt wird vom gekühlten Reaktionsgemisch abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert.

In ähnlicher Weise, d.h. nach dem Verfahren von Frank u. Mitarb., Monatsh., Bd. 92, S. 725 (196I) werden die folgenden O-Carbamylalky!hydroxylamine hergestellt;

H₂NCO-A-ONH₂

Δ Α

-CH₂-

-C(CHj)₂- ~(CH₂)₄-

d) O-Halogenalky!hydroxylamine .

Für die Herstellung der folgenden O-Halogenalkylhydroxyl aminderivate wird das Verfahren von Bauer u. M.tarb., J. Orgc Chem., Bd.* 28, S. 16O4 (1963) angewandt:

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X-A-ONH₂

Cl- -CHCHp-

CH₃

Cl -(CH₂)₂-

₂₃ Cl -CH(CH₉)₉-

Br -(CH₂)₂-

Br -CHCH₉-

CH₃ Br -CHCH--

e) O-Alkoxyalkyl- und O-Alkylthioalky!hydroxylamine 2-Methoxyäthoxyamine

Zu 27,0 g (0,1 Mol) 2-Phthalimido-oxyäthylbromid, hergestellt als·Zwischenprodukt für die Verbindungen des Präparats C-d, in 200 ml Dimethylformamid werden 5,9 g (0,11 Mol) Natriummethylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf 50 C erwärmt, dann wird das Gemisch gekühlt, mit Eis und Wasser verdünnt und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht, die das 2-Methoxyphthalimidooxyäthan enthält, wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt.

Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in 250 ml Äthanol mit 100 ml einer 1-molaren Äthanollösung von Hydrazin behandelt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gerühret und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird bei 50 bis 55° C 10 Minuten mit 200 ml 2n Chlorwas-

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serstoffsäure behandelt, dann wird filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und das zurückgebliebene Hydrochlorid mit 20 %iger Natriumhydroxidlösung behandelt und dann mit Äthyläther extrahiert. Durch Entfernung des Äthers aus der abgetrennten organischen Phase und Destillation des Rückstands erhält man das gewünschte 2-Methoxyäthoxyamin.

Die Anwendung dieses Verfahrens auf entsprechende Phthalimido-oxyalkylhalogenide und Natriumalkylate oder Natriumalkanthiole führt zu den folgenden Verbindungen:

Y-B-ONH₂

td

C₂H₅O -(CH₂)₂-

i—C-^Hi₇O -CH(CHp Jo"

-of _f ± <L

CH₃

CH₃S -(CH₂)₂-

C₂H₅S -(CH₂)₃-

i-C^H_vS . -CHCHp-

CH₃

-(CH₂)₂-

Präparat D Alkanoylisocyanate

Nach dem Verfahren von Naito u. Mitarb., J. Antibiot., (Tokio), Ser. A, Bd. 18, S. 145 (1965) werden aus den entsprechenden Reaktionsteilnehmern die folgenden Alkanoylisocyanate hergestellt:

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0 Π

CNCO

^2H5	BrCH2-
Jl-C3H7-	BrCH(CH3)-
1-C3H7-	BrCH(CH3)CH2-
S-c4Hg-	Br(CH2)4-
(CH3J2CHCH2-	CH3OCH2-
ClCH2-	1.-C3H7OCH(CH3)-
C1(CH2)2-	n-C4Hg0(CH2)4-
CICH(CH3)-	C2H5SCH(CH3)-
Γ"Ί f CXJ \ L»X^L>rip //.—	1-C3H7SCH2-
11-C3H7SCH2-	B-C4H9S(CH2)4-
NCCH2-	H2NCOCH2-
NC(CH2J2-	H2NCO(CH2)2-
NCCH(CH,)-	H2NCOCH2CH(CH3)Ch2-
NC(CH2J4-	C6H5CH2OC OCH2- -
C6H5CH2OCOCH(CH3J-	C6H5CH2OCO (CH2 )"2-
C6H5CH2OCO(CH2J4-	C6H5CH2OCOCHi CH3)CH2-
Präparat E

a) Die folgenden Sulfonylisocyanate werden nach dem Verfahren von Field u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc, Bd. 76, S. 1222 (1954) durch Umsetzung der entsprechenden SuIfonsäureanhydride mit Silberisocyanat hergestellt. Die Anhydride erhält man nach dem Verfahren von Khorana, Canad. J. Chem., Bd.31, S. 585 (1953) aus den entsprechenden Sulfonsäuren und einem Carbodiimid:

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SO₂NCO

R.,

S-C₃H₇OCH(CH₇)-1-C₃H₇O (CH₂) -, CH₃SCH₂-

H₂NCOCH(CH₃)-C₆H₅CH₂OCOCH₂- C₆H₅CH₂OCOCH(Ch₃)CH₂-C₆H₅CH₂0C0CH(C₂H₅)CH₂-

11-C₃H₇SCH (CH-.) -

WCCH₂-NC(CH₂)₃-NC(CH₂)₄-H₂NCOCH₂-H₂NCO(CH₂)₃-

C₆H₅CH₂0C0(CH₂)₄-

b) Nach, dem Verfahren der belgischen Patentschrift 660 782 erhält man die folgenden Halogenalkylsulfonylisocyanate;
2-Chloräthylsulfonylisocyanat, 4-Chlorbutylsulfonylisocyanat, 2-Bromäthylsulfonylisocyanat und 4-Brombutylsulfonylisocyanat. ..·.·'

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Claims (15)

1. Patentansprüche

   in der R^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, der durch eine Carboxy-, Carbamyl- oder Cyangruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

   Z = -o-, -C- oder -SO₂- und

   R₂ ein 1-Alkanoyloxyalkylrest ist, in dem die Alkanoylgruppe 2 bis 5 und die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, oder Wasserstoff,
   und die pharmazeutisch geeigneten basischen Salze der Säuren.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, in der Z = -0- und R₂ ein 1-Alkanoyloxyalkylrest ist, in dem die Alkanoylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, in der R₂ = (CH,),CCO₂CH₂-ISt.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 2, in der R₂ = (CH₃)^CCO₂CH₂- ist.

   = HOOCCH₂- und

   = H₂NCOCH₂- und

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   (£262001
5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, in der Z = -C- und R₂ ein ■ 1-Alkanoyloxyalkylrest ist, in dem die Alkanoylgruppe 2 bis "5 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 5, in der "R^ = HOOCCH₂- und R₂ = (CH₃)3CCO₂CH₂- ist.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 5, in der R,. = CH,- und R₂ = (CH₃)3CCO₂^H₂- ist.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, in der Z = -SOp- und R₂

   ein 1-Alkanoyloxyalkylrest ist, in dem die Alkanoylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 8, in der R₂ = (CH₃),CCO₂CH₂- ist. ·

   = CH,-- und
10. 10. Verbindung nach Anspruch 8, in der R. = HOOCCH₂- und R₂ = (CH₃),CCO₂CH₂- ist.
11. 11. Verbindung der allgemeinen Formel

    in der R₂ ein 1-Alkanoyloxyalkylrest ist, in dem die Alkanoylgruppe 2 bis 5 und die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält.

    309831/1
12. 12. Verbindung nach Anspruch 11, in der Rp = (CH,K

    ist.
13. 13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    0 η

    CH-G-NH ι

    CO₂R₂ IC

    in der Rp ein 1-Alkanoyloxyalkylrest der oben angegebenen Bedeutung ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

    R₁ · - Z - X

    umsetzt, in der, wenn RJ = R₁, X= NHp und Z = -0- ist, und wenn R₁ '. = R₁ oder W-O-C-nieder-alkyl, wobei W der Benzyl- oder ein niederer Alkylrest ist, X = -N=C=O und Z = -C- oder -SO₉-

    II *

    nachfolgend in Verbindungen mit dem Substituenten W diesen in Wasserstoff umwandelt,

    gegebenenfalls in Verbindungen, in denen der Subs ti tuent Rp ein 1-Alkanoyloxyalkylrest ist, diesen durch Hydrolyse in Wasserstoff umwandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Säuren in pharmazeutisch geeignete Salze

    überführt.
14. 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

    309831 /1186

    H - OHNH

    C=O

    N₁ ^^S<V^CIi3

    II

    in der Rp ein Alkanoyloxyalkylrest ist, in dem die AIkanoylgruppe 2 bis 5 und die Alkylgruppe 1 bis ' Kohlenstoff atome enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    CH - CO-NH CO₂H

    in der Ro die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Carbodiimids mit N-Hydroxysuccinimid umsetzt.
15. 15. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, . daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 und übliche Substanzen enthält.

    Für

    Pfizer Ine» Ne-w York, M.Y., V. St..A.

    Rechtsanwalt

    309831 /1 186