DE2212932A1 - Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-di-N-oxiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-di-N-oxidenInfo
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Description
DR. JUR. Di;L-CHEM. WALTER BEIW
ALFREu HC"[Jr SMER
dr. JUH. :vr-y. ·:. \-!A. M--I.
DR. JUS. ,Im-.j C-I":. 32IL
«3 FRANKFURT AM MAiN-HöCHST »5| MäfZ 1972
Unsere Nr. 17 754
Pfizer Inc. New York, N.Y., V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-di-N-oxiden
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Chinoxalin-1,4-dioxiden,
die sich als antibakterielle Mittel eignen.
Laufende Syntheseversuche zur Auffindung neuer und geeigneterer antibakterieller Mittel haben im Laufe der
Jahre zur Entwicklung einer Vielzahl von organischen Verbindungen, die als Prototyp gelten können und zu denen
zahlreiche Analoge der Chinoxalin-l,4-dioxide gehören, geführt. Landquist et al, J.Chem.Soc, 2052 (1956) beschrieb
bei der Suche nach Verbindungen mit verbesserter antibakterieller und antiprotozoeller Wirkung die Herstellung
einiger Derivate der 2-Methyl- und 2,3-Dimethylchinoxalin-l,4-dioxide
unter Anwendung.. des
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Verfahrens nach Wegmann et al., HeIv. .Chim. Acta., 29,
em
95 (1946), das darin besteht, daß man/l,2-Dion mit o-Phenylendiamin kondensiert und das Chinoxalin durch
Persäureoxidation anschließend zu dem Di-N-oxid oxidiert. In jüngerer Zeit demonstrierte Haddadin, et al., Tetrahydron
Letters, 3253 (1965) die Synthese von Chinoxalindi-N-oxiden in einem 1-Stufen-Verfahren unter Verwendung
von Benzofuroxan und einem Enamin. Diese gleiche Gruppe war außerdem erfolgreich beim Kondensieren von Benzofuroxanen
mit bestimmten 1,3-Di-ketonen und ß-Ketoestern in Gegenwart eines basischen Katalysators unter Bildung
von Chinoxalin-l,4-dioxiden (J. Org.Chem. J5i>
^ο67 (1965))·
Ley, et al.., Angew.Chem. Internat. Edit., §_ 596 (I969)
haben die Synthese von Chinoxalin-di-N-oxiden aus Ketonen und Benzofuroxanen bestätigt und haben gezeigt, daß
dieses letztere Reagenz in Gegenwart von Ammoniak mit Phenolen und Chinonderivaten umgesetzt werden kann,
wobei sich Phenazin-di-N-oxidanaloge bilden. Durch Verwendung von Benzofuroxan und N-(substituierten)-Alkylacetoacetamiden
in Gegennart von Ammoniak oder primären Aminen wurde demonstriert (belgische Patentschrift
721 724) daß N-(substituierte AlkyD-2-chinoxalincarboxamid-l,4-djoxide
synthetisiert werden können.
die Behandlung von
Es wurde nun gefunden, daß/Säureadditionssalzen von 2-Chinoxalincarbonsäure-aminoalkylester-1,4-dioxiden
mit einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zur Bildung von N-(Hydroxyv äkyl)-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxiden
führt, einer Klasse von Verbindungen, die wegen ihrer antibakteriellen Wirksamkeit gegenüber p^athogenen
Mikroorganismen wertvoll ist.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet
daß man das Säureadditionssalz eines Aminoalkylesters einer 2-Chinoxalincarbonsäure der allgemeinen Formel
CO2-Z-NH2-
HA
in der X ein Substituent in 6 oder 7-Stellung ist und
ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder den Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxyrest, Z
einen Äthylen-, Propylen- oder Alky!-substituierten
Äthylen- oder Propylenrest, worin der Alkylrest 1-3
C-Atome-besitzt und A ein Säureanion bedeuten, mit mindestens einer äquivalenten Menge einer Base in
einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei 10 - 60 C und einem pH-Wert von 7-14 behandelt.
Diese Reaktion wird durch folgendes Schema veranschaulicht :
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CONH-Z-OII
Mit reaktionsinertem Lösungsmittel ist ein Lösungsmittel gemeint, das unter den Verfahrensbedingungen weder mit
den Reaktionsteilnehmern noch mit den Produkten in nennenswerter Weise reagiert. Es können wäßrige und nicht-·
wäßrige Lösungsmittel verwendet werden. Die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel kann natürlich bis zum gewissen
Grade zur Hydrolyse entweder des als Ausgangsstoff verwendeten Esters oder des Amidprodukts führen. Jedoch
kann unter genauen Bedingungen von Temperatur, Basizität und Zeit die Hydrolyse auf ein Minimum reduziert werden.
Zu den geeigneten Lösungsmitteln dieser Gruppe gehören N,N-Di(nieder)alkyl(nieder)alkylcarboxamide, Di(nieder)
alkylsulfoxide, Äther, (nieder)Alkanole, (nieder)Alkylketone,
Wasser und flüssige aromatische Kohlenwasserstoffe.
Als Lösungsmittel besonders geeignet sind Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Aceton, Dioxan und
Benzol. Ebenfalls als geeignetes Lösungsmittel verwendbar.
mit einer ihm innewohnenden basischen Natur, sind flüssige, primäre, sekundäre und tertiäre Amine
einschließlich Triäthylamin, Pyridin und 1-Methylpiperidin.
Es können ebenfalls wäßrige Lösungsmittelsysteme verwendet werden einschließlich solcher, in denen sich eine Emulsion
bildet, wie beispielsweise ein Wasser/Wasser-nichtmischo.vri.
Lösungsmittel. Zu den Lösungsmitteln, die mit Wasser
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leicht Emulsionen bilden, gehören solche wassernichtmischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, n-Butanol, Methylenchlorid,
Chloroform, Methylisobutylketon und (nieder)-Alkylacetate. Die bevorzugten wassernichtmischbaren Lösungsmittel
sind Methylenchlorid und Methylisobutylketon.
Von besonderem Interesse im erfindungsgemäßen Verfahren
ist die Umwandlung von Säureadditionssalzen der 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-aminoalkylester-l,1l-dioxiden
zu den 3-Methyl-2-(N-hydroxyalkyl)chinoxalincarboxamid-1,4-dioxiden,
worin A ein Chloridion, Z ein Äthylenrest und X ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom
oder der Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxyrest ist.
Die Reaktion wird innerhalb eines pH-Bereichs von 7-14 und vorzugsweise von 8-9 c?.:urchgeführt. Der pH-Wert
wird durch Zugabe irgendeines geeigneten Säureakzeptors im basischen Bereich gehalten. Für das hier beschriebene
Verfahren kann jede Base verwendet werden. Zu den bevorzugten Beispielen gehören Alkalimetall- und Erdalkalihydroxide
wie Käliumhydroxid, Lithiumhydroxids Calciumhydroxid,
Bariumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Natriumhydrid, Calciumhydrid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid,
Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und
Calciumcarbonat sowie Ammoniak. Es können außerdem basische P uffer und Salze einer starken Base und einer
schwachen Säure verwendet werden, um den pH-Wert im gewünschten Bereich zu halten. Zu den geeigneten organischen
Basen gehören Mono-, Di- und Tri(nieder)alkylamine,
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N-(nieder)Alky!piperidine, N-(nieder)Alkylpyrolidine
und M-(nieder)-Alky!morpholine. Wenn eine organische
Base verwendet wird, ist es aus Gründen der Erhältlichkeit und Wirtschaftlichkeit vorzuziehen, ein* Tri(nieder)alkylamin,
vorzugsweise ein Triäthylamin, zu verwenden. Solche organischen Basen sind besonders geeignet, wenn ein
nichtwäßriges reak ..ionsinertes Lösungsmittelsystem,
wie Methylenchlorid oder Dimethylformamid verwendet wird. Wie. der Fachmann weiß, können die vorstehend genannten
flüssigen organischen Amine eine Doppelrolle spielen und zwar sowohl die Rolle des reaktionsinerten Lösungsmittels
,als auch der geeigneten B ase.
Die im orfindungsgemäßen Verfahren zu verwendende Menge
an Base schwankt in Abhängigkeit vom gewünschten pH-Bereich. Im allgemeinen wird mindestens eine Menge an Base verwendet,
die dem Säureadditionssalz des jeweiligen Aminoalkylesters äquivalent ist, wobei größere Mengen verwendet
werden, wenn ein höherer pH-Wert gewünscht wird. In Fällen, in denen das Säureanion A mehrwertig ist,
v/erden zusätzliche Mengen der jeweiligen Base benötigt um las Reaktionsmedium basisch zu machen.
Die Reaktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereichs durchgeführt werden. Temperaturen von 10 bis 60 C werden
bevorzugt. Niederere Temperaturen neigen dazu, den«Reaktionsablauf zu hindern, während höhere Temperaturen zur
Hydrolyse des Ausgangsesters oder des Amidprodukts führen können, insbesondere, wenn der pH-Wert des Mediums am
oberen Ende des pH-Bereichs liegt.
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Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und ist von der Konzentration, Reaktionstemperatur und Reaktionsfähigkeit
der Ausgangsstoffe abhängig.
Die Kombinationsweise ist für den Erfolg des hier beschriebenen Verfahrens nicht kritisch. Das reaktionsinerte
Lösungsmittel kann nit der jexveiligen Base kombiniert
werdenjund anschließend kann das entsprechende
Säureadditionssalz des Aminoalkylesters zugesetzt werden^ oder es kann wahlweise eine Lösung oder Suspension des
vorstehend genannten Säureadditionssalzes im Reaktionslösungsmittel mit dem geeigneten basischen Reagenz behandelt
werden.
Die Hydroxyalkylamidprodukte des vorliegenden Verfahrens
werden durch übliche, dem Fachmann bekannte Methoden isoliert. Beispielsweise kann das Lösungsmittel oder
können die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt xverden und der aus Produkt plus Salzen bestehende
Rückstand mit Wasser behandelt werden, wodurch diese Salze gelöst werden und das zu filtrierende unlösliche Produkt
zurückbleibt. V/ahlweise kann der Rückstand mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln extrahiert werden,
wobei die Salze als Rückstand verbleiben. Das organische Lösungsmittel oder die Lösungsmittel, die das gewünschte
Produkt enthalten, werden anschließend unter vermindertem Druck entfernt.
Wenn ein Wasser/Wasser-nichtmischbares Lösungsmittelsystem im vorliegenden Verfahren verwendet wird, bestehen die
Aufarbeitungsbedingungen darin, daß man festes Natriumchlorid der beendeten Reaktion zusetzt, wobei jegliches
restliche Produkt aus der wäßrigen Schicht in die
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wassernichtmischbare organische Schicht gesalzen wird und daß man anschließend diese organische Schicht abtrennt.
Das Produkt wird durch Entfernen des getrockneten Lösungsmittels im Vakuum isoliert.
Die geeigneten Lösungsmittel und basischen Reagentien,
die im*erfindungsgemäßen Verfahren verwendbar sind, sind
entweder im Handel erhältlich oder durch Literaturverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, erhältlich.
Die Säureadditionssaläe der Aminoalkylester des 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-l,4-dioxids
sind durch folgenden Reakticnsablauf erhältlich:
0
0
CH-
0 +
C = O I
-NH-Z-HaI
CH-
H/i
HA
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Die erste Reaktion in dem vorstehend beschriebenen Schema,
worin X, Z und A vorstehende Bedeutung haben und Hai-Chlor oder Brom bedeutet, besteht in der Reaktion zwischen
einem Benzofuroxan und einem Acetoacetamid, das am Amidstfckstoff
durch einen «* -HaIo-(Sl oder Br)alkylenrest
substituiert ist, wobei sich 2-(1,3-OXaZaCVcIiSClIeB)-3
mothylchinoxalin-lj^-dioxid bildet. In der Praxis
wird eine Lösung oder Suspension des geeigneten substituierten Benzofuroxans und des.entsprechenden Acetoacetamids
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Äthanol,. Ν,Ν-Dimethylformamid, Benzol, Tetrahydrofuran, Chloroform
oder Hexamethylphosphoramid mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriumäthoxid, behandelt. Es wirtel vorzugsweise
mindestens eine äquimolare Menge Benzofuroxan und Acetoacetamid verwendet, während die Menge an Base 2
Äquivalente oder etwas mehr sein kann. Die Reaktion wir_d bei Umgebungstemperatur durchgeführt, obgleich zur
Beschleunigung der Produktbildung auf 10O0C erhitzt werden
kann. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, hängt jedoch von der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe, der Temperatur
und des verwendeten Lösungsmittels ab. Wesentliche Ausbeuten der gewünschten Produkte werden nach Reaktionszeiten
von 15 Minuten bis 2k Stunden isoliert.
Die jeweiligen Benzofuroxane und Acetoacetamide sind entweder leicht erhältlich oder lassen sich durch den Fachmann
leicht herstellten. Beispielsweise wird die Synthese von verschieden substituierten Benzofuroxanen durch Kaufman,
et al., in Advan. Heterocyclic. Chem., K), 1 (1969) beschrieben, während die N-substituierten Acetoacetamidderivate,
die als Ausgangsstoffe verwendet werden, leicht nach dem Verfahren von D'Angeli, et al., Tetrahedron Letters,
605 (1965), synthetisiert werden.
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Chinoxalin-di-N-oxidzwischenprodukte des erfindungsgemäßen
Verfahrens entstehen bei der Kondensation von Benzofuroxan und substituierten Benzofuroxanen mit Acetoacetaraiden
derart, daß die 2- und 3-Stellung der erhaltenen Struktur das Carbony!kohlenstoff und das Kohlenstoff der aktiven
Methylengruppe des Acetoacetamids aufweisen.
Die Substituenten am Benzolrest des 3-Methyl-2-(l,3-0xazacyclischen)chinoxalin-l,4-dioxids
können sehr vielfältig sein. Beispielsweise kann mindestens einer der folgenden Substituenten vorliegen: Wasserstoff, Methyl,
Methoxy, Chlor, Fluor, Brom und Trifluormethyl. Die bevorzugten Stellungen an dem kondensierten Benzolring
dieser Endprodukte sind die 6- oder 7-Stellung. Die bevorzugten Stellungen der Substituenten am Arylring der
Ausgangsbenzofuroxane, die zu den Endprodukten führen, sind die 5- oder 6-Stellung. Wenn einer dieser substituierten
Benzofuroxane mit dem entsprechenden Acetoacetamid kondensiert wird, erhält man ein in 6- und 7-Stellung
substituiertes Chinoxalin-di-N-oxid. Diese vielfältige Produktbildung findet deshalb statt, weil zwei Orientierungsmöglichkeiten des Acetoacetfragmentes im Endprodukt vorliegen.
Wenn beispielsweise ein 5-substituiertes Benzofurexan der Formel
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umgesetzt wird nit einem Reaktionsteilnehmer der Formel CH3COCH2CONH-Z-KaI'
entstehen zwei Produkte, und zwar ein 6- und ein 7-substituiertes Chinoxalin-di-N-oxid, wie durch nachstehende
Formeln gezeigt wird:
Wenn das entsprechende ^-substituierte Benzofuroxan als
Ausgangsstoff verwendet wird, werden die gleichen beiden möglichen Produkte gebildet.
Das Isomerengemisch wird durch dem Fachmann bekannte Methoden gewonnen. In vielen der beschriebenen Herstellungen,,
worin ein festes oft kristallines Material sich aus riem
Reaktionsgemisch abscheidet, scheint der Feststoff in der Hauptsache aus einem dieser Isomeren zu bestehen.
Dieses Isomere: kann durch wiederholte Umkristallisation
aus einem geeigneten Lösungsmittel bis zur Erzielung eines
konstanten Schmelzpunktes gereinigt werden. Das andere Isomere j und zwar dasjenige, das in kleineren Mengen im
ursprünglich isolierten Feststoff enthalten ist, ist das vorwiegende Produkt incfer Mutterlauge. Es kann aus
derselben durch dem Fachmann bekannte Methoden gewonnen
werden, viie beispielsweise Verdampfen der Mutterlauge imi wiederholte Kristallisation des Rückstands bis zur
Erzielung eines Produktes mit einem konstanten Schmelzpunkt.
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Wahlweise kann das Reaktionsgemisch entweder vor oder nach dem Eindampfen zur Trockne extrahiert werden.
Obgleich diese Gemische durch dem Fachmann bekannte Methoden getrennt werden können, ist es aus praktischen Gründen
vorzuziehen, diese Gemische so zu verwenden, wie sie aus der Reaktion isoliert werden. Außerdem ist es häufig vorzuziiien,
diese Tsomerengemische durch mindestens eine-Ümkristallisation
aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Triturierung in einem geeigneten Lösungsmittel zu
reinigen. Diese Ümkristallisation oder Triturierung gestattet daher die Trennung des Gemischs von Stellungsisomeren von Fremdstoffen wie beispielsweise Ausgangsstoff
und unerwünschte Nebenprodukte.
Die Identifizierung dieser Isomeren wurde nicht abgeschlossen.
Beide Isomeren einer gegebenen Verbindung jedoch zeigen die gleiche Art der Wirkung, d.h. als Tierwachstumsförderer
oder als antibakteriell Mittel.
Die Hydrolyse des vorstehend genannten oxazacyclischen
Restes in der 2-St'ellung des entsprechenden 3-Methylcbinoxalin~l,'4-di-N-oxids,
die zweite Reaktion im Foaktionsablauf, die zum Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße
Verfahren führt, wird am zwe-ckmäßigsten unter Verwendung einer geeigneten Säure, wie Bromwasserstoffsäure,
Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure
in einem Wasser/Wasser-mischbaren Lösungsmittelsystem,
wie Methanol/Wasser oder Äthanol/Wasser, durchgeführt. Im allgemeinen wird ein 2- bis 5-facher Überschuß di?aor
Säure zur Erleichterung der Reaktion verwendet. Die Hydrolyse wird bei Temperaturen von 0 - 500C, vorzugsweise
25 ~ 35 Ό und binnei-·■ einer Reaktionszeit
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von 15 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt.
Das Aufarbeitungsverfahren dieser Reaktion besteht darin, daß man überschüssiges Wasser, Lösungsmittel und Säure
unter verringertem Druck entfernt und anschließend . das erhaltene Salz mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Äthylacetat oder Isopropanol, trituriert. Es ist vorzuziehen,
wenn überhaupt möglich, für die Hydrolyse die gleiche Säure zu verwenden, die als Salz des Endproduktes
gewünscht wird. Wenn beispielsweise das Hydrochloridsalz gewünscht wird, dann wird Salzsäure verwendet, wenn
das Sulfatsalz gewünscht wird, wird Schwefelsäure verwendet usw.
Die Art des Säureadditionssalzes HA kann sehr vielfältig sein. Es kann jede Säure, die in der Lage ist, ein Säureadditionssalz
mit dem Aminoalkylester zu bilden, im erfindungsgemäßen Verfahren vorwendet v/erden. Dieses Salz
kann sich während der vorstehend genannten Säurehydrolyse dos l,3--oxazacjcLischen Ringes bilden oder es kann ein Salzaustausch
durchgeführt werden, bei dem ein Säureädditionssalz durch ein anderes ausgetauscht werden kann. Beispielsweise
kann die ursprüngliche Hydrolyse mit Salzsäure durchgeführt werden und das Hydrochlorid kann anschließend
isoliert werden. Die Behandlung dieses Salzes in einer wäßrigen Lösung mit einer äquivalenten Menge Silbercxid
führt zum Ausfallen von Silberchlorid und zu einer wäßrigen Lösung oder Suspension der freien Base des Aminoalkylesters.
Nach Filtration oder Dekantierung von dem ausgefallenen Silberchlorid kann die Base mit der gleichen oder einer
anderen Säure behandelt werden, wobei sich das gleiche oder ein anderes Säureadditionssalz bildet. Wie vorstehend
erwähnt, kann dieses Säureadditionssalz entweder ein anorganisches oder organisches sein.
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Die wertvollen erfindungsgemäßen Produkte sind beachtlich wirksam bei der Behandlung einer Vielzahl von pathogenen
Mikroorganismen. Sie sind daher als industrielle antimikrobielle Mittel geeignet, wie beispielsweise zur Behandlung
von Wasser, zur Schleimbekämpfung, zur Konservierung von Anstrichfarben und Holz als auch zur topischen
Anvondung als Desinfektionsmittel.
Zu den typischen anorganischen Säuren gehören beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Fluorwasserstoff-,
Jodwasserstoff-, Schwefel-, schwefelige, Salpeter-, salpetrige, Phosphor-, phosphorige, Stickstoffwasserstoff-,
Blau- } Siliciumfluorwasserstoff- und Perchlorsäure. Zu
den typischen organischen Säuren gehören Alkansäuren, wie beispielsweise Essig-, Ameisen-, Butter-, Trifluoressig-,
Trichloressig-, Thioglykol-, Mercaptoessig-, Capryl- und Caprinsäure; Alkanpolycarbonsäuren, wie
beispielsweise Oxal-, Halon-, Bernstein-, Sebazin-, Wein-, Kamphoron-, Tartron- und Apfelsäure; Arylalkansäuren,
wie beispielsweise Phenylessig-, 2-Naphthylefsig-,
2-Thiophenpropion-, Phenylmalon- und Indolessigsäure: Arylcarbonsäuren, wie beispielsweise Benzo^·, 2-Naphtho-,
2-Thiophencarbon-, 2-Picolin- und Pyrazinsäure; Sulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfon-, p-Toluolsu^fcn-,
10-Camphersulfon- und Butansulfonsäure. Außerdem gehören
dazu Cycloalkancarbonsäuren, ßarbutarsäuren, 5-monosubstituierte
Tetrazole, N-SuIfonylharnstoffe und saure
Harze.
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Pur die Verwendung in vitro, beispielsweise für topische
Anwendungen, ist es meistens zweckmäßig, das ausgeählte Produkt mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger
wie beispielsweise ein Pflanzen- oder Mineralöl oder einer weichmachenden Creme zu vermischen." In gleicher
Weise können sie in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkohol, Glykole oder deren Gemische oder
anderen pharmazeutisch verträglichen inerten Medien gelöst oder dispergiert werden, d.h. in Medien, die keine
schädliche Wirkung auf den Wirkstoff besitzen. Für solche Zwecke ist es im allgemeinen annehmbar, Wirkstoffkonzentrationon
von etvm 0,01 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf
das Gesamtgemisch, zu verwenden.
Bei der Bestimmung der in vitro-Wirkung der vorstehend beschriebenen antibakteriellen Mittel wird die emfipindlichkeit
von verschiedenen Mikroorganismen durch den allgemein anerkannten 2-fachen Reihenverdünnungstest
festgestellt. Die Endkonzentrationen der Verbindung je ml reicht von 100 ug im ersten Röhrchen bis 0,19 /Ug
im 10. Röhrchen.· Das Inokulum besteht aus 0,5 ml einer 1 χ 10 Verdünnung einer standardisierten Kultur.
Das Endvolumen in jedem Röhrchen oder jeder Sehale auf dem DisPoso tray beträgt 1,0 ml. Die Röhrchen werden
bei 37^C etwa 24 Stunden lang inkubiert. Das verwendete
Melium ist synthetisches Witkins-Medium oder eine Hirn-Herzinfusion
(BHI). Die Emfpindlichkeit (MIC - minimale
Hemmkonzentration) des Testorganismus gilt bei Abwesenheit einer starken Trübung als nachgewiesen.
BAD OBIGiNAL
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen außerdem ein
breites Wirkungsspektrum auf, d.h. sie besitzen Wirksamkeit sowohl gegen grarcnegäive als auch gram-positive Bakterien
im Gegensatz; zu der üblichen gramnegativen Wirksamkeit
von Qhinoxalin-di-N-oxiden. Außerdem sind sie in vivo
wirksam.
Wenn sie für derartige Zwecke in vivo verwendet werden,
lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral verabreichen, z.B. durch subkutane intramuskuläre
oder intravenöse Injektion in Dosen von etwa 1 ng bis wtwa 100 mg/kg Körpergewicht. Zur paronteralen
Injektion geeignete Träger sind entweder wäßrig wie Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextrose
oder Ringerslösung oder nichtwäßrig wie Fettöle von Pflanzenölen (Baumwollsamen, Erdnußöl, Mais, Sesam),
Dimethylsulfoxid und andere nichtwäßrige Träger, die
nicht mit der therapeutischen Wirkung der Zubereitung kollidieren und die in dem Volumen oder in der angewendeten
Proportion nicht toxisch sind (Glycerin, Propylenglyeol,
Sorbit oder Dimethylacetamid). Außerdem können vorteilhaft er -Weise. Gemische hergestellt werden, die sich zur
improvisierten Herstellung von Lösungen vor der Verabreichung eignen. Derartige Gemische können flüssige Verdünnungsmittel,
wie beispielsweise Prnpylenglycol, Qiäthylcarbonat, Glycerin oder Sorbit; Puffermittel,
Hyaluronidaso, Lokalanesthetica oder anorganische Salze enthalten, um gewünschte pharmakologischo Eigenschaften
zu vermitteln. Diese Verbindungen können außerdem mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inorten Trägern
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kombiniert werden, zu denen feste Verdünnungsmittel, wäßrige Träger, nichttoxische organische Lösungsmittel
gehören, und zwar in Form von Kapseln, Tabletten, Pastillen, trocknen Gemischen, Suspensionen, Lösungen,
Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen. Im allgemeinen werden die Verbindungen in unterschiedlichen
Dosierungsformen bei Konzentrationen zwischen etwa 0,5 und etwa 90 Gew.-% des Gesamtpräparates verwendet.
Die in vivo-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
wird durch die antibakterielle Wirksamkeit gegenüber akuten Infektionen in Mäusen bestimmt. Die akuten experimentellen
Infektionen werden durch die intraperitoneale Inokulation einer standardisierten Kultur, die in entweder
5#icem Schweinemagenmucin oder in einer Brühe suspendiert
ist, verursacht. Eine kurze Diskussion des Ausdrucks "standardisierte Kultur" scheint nützlich zu sein. Um
reproduzierbare Ergebnisse mit den Testverbindungen zu erzielen, ist es erforderlich, soweit als möglich die
vielen Variablen,din in diesem Test vorliegen können,
zu steuern. Wenn ein Organismus mit hoher Virulenz in ausreichend großer Anzahl verwendet wird, kann er fast
JeJIeG Medikament inaktiv erscheinen lassen. Andererseits
verfehlt ein In<~kulum, das nicht in der Lage ist, einen
me£>'.:r-\rzn Unterschied zwischen behandelten und unbehandelten
Gruppen zu produzieren, ebenfalls seinen Zweck.
Vorratskulturen der Testorganismen werden normalerweise in i]chrägkulturen oder in flüssigem Medium aufbewahrt.
Wenn sie nicht routinemäßig, verwendet werden, werden sie bei Kühlschranktemperaturon oder im lyophilisierten Zustand
aufbewahrt. Wenn es erforderlich wird, eine Kultur
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BAD ORIGINAL
in Tierschutztests zu verwenden, wird sie in einem Volumen einer Salzlösung oder Brühe suspendiert.und die Dichte
der Suspension wird mit Hilfe eines photoelektrischen
Colorimeters gemessen. Aus dieser Vorratslösung werden 1Ofache Verdünnungen hergestellt. Jede Verdünnung wird in eine Reihe von Mäusen inokuliert, um den LD „„-Wert zu bestimmen, wobei dieser LD.„„-Wert die niedrigste
Konzentration des Organismus ist, die zur Erzeugung
einer lOOJigen Sterblichkeit erforderlich ist. Beispielsweise, wenn gefunden wurde, daß eine Verdünnung von 10 die perinste Konzentration eines Organismus ist, die eine 1005£ige Sterblichkeit verursacht, wird ein Inokulum
mit einer Konzentration von 10 wahrscheinlich für die Versuche zur Bewertung des Arzneimittels verwendet werden. Das bedeutet, daß etwa 10 LD100 oder die zehnfache Menge der zum Töten der Mäuse erforderlichen Mindestdosis verwendet wird. Zu einem solchen Test gehört außerdem die Verwendung von Kontrolltieren, die ein Inokulum von
10 ,10 und evtl. 10 erhalten. Diese Verdünnungen werden zum Nachprüfen von möglicherweise auftretenden Unterschieden in der Virulenz verwendet. .. Wenn durch die Virulenztitration vorher bestimmt wurde, daß ID die
maximale Verdünnung ist, die tödlich wirkt, wird natürlicherweise erwartet, daß diese T,iere üblicherweise binnen 24 Stunden sterben.
Colorimeters gemessen. Aus dieser Vorratslösung werden 1Ofache Verdünnungen hergestellt. Jede Verdünnung wird in eine Reihe von Mäusen inokuliert, um den LD „„-Wert zu bestimmen, wobei dieser LD.„„-Wert die niedrigste
Konzentration des Organismus ist, die zur Erzeugung
einer lOOJigen Sterblichkeit erforderlich ist. Beispielsweise, wenn gefunden wurde, daß eine Verdünnung von 10 die perinste Konzentration eines Organismus ist, die eine 1005£ige Sterblichkeit verursacht, wird ein Inokulum
mit einer Konzentration von 10 wahrscheinlich für die Versuche zur Bewertung des Arzneimittels verwendet werden. Das bedeutet, daß etwa 10 LD100 oder die zehnfache Menge der zum Töten der Mäuse erforderlichen Mindestdosis verwendet wird. Zu einem solchen Test gehört außerdem die Verwendung von Kontrolltieren, die ein Inokulum von
10 ,10 und evtl. 10 erhalten. Diese Verdünnungen werden zum Nachprüfen von möglicherweise auftretenden Unterschieden in der Virulenz verwendet. .. Wenn durch die Virulenztitration vorher bestimmt wurde, daß ID die
maximale Verdünnung ist, die tödlich wirkt, wird natürlicherweise erwartet, daß diese T,iere üblicherweise binnen 24 Stunden sterben.
Jeder Organismus hat seine eigene standardisierte
Inokulumkonzentration. Einige, wie beispielsweise der
— 1
Staphylococcus, kann bei 10 verwendet werden, während
Staphylococcus, kann bei 10 verwendet werden, während
andere, wie Streptococcus, einen wöchentlichen Durchgang durch das Tier erfordern, um die Virulenz zu erhalten.
BAD ORIGINAL
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Wenn oin entibakterielles Mittel auf seine Wirksamkeit
nach einer Einzeldosis bewertet wird, wird diese Dosis normalerweise 0,5 Stunden nach dem Inokulieren der Maus
mit der tödlichen Konzentration des Organismus verabreicht. Bei dieser Art von Behandlungsablauf werden die überlebenden
Mäuse normalerweise H Tage nach der Behandlung gehalten
und der Prozentsatz an Überlebenden berechnet.
Die Zugabe von einer niedrigen Konzentration eines oder
mehrerer der hierin beschriebenen N-Hydroxyalkyl-3-methyl-2-chinoxalinearboxamid-di-N-oxide
zur Diät von gesunden Tieren und zwar sowohl von Wiederkäuern als auch Nicht.-wielerkäuern
derart, daß diese Tiere das Produkt über einen längeren Zeitraum in Mengen von etwa 1 mg bis etwa 100 mg/kr
Körpcrgetvicht pro Tag, insbesondere über einen Haupt teil
ihrer aktiven Waehstumsperiode,erhalten, führt zu einor
Beschleunigung der Wachstumsgeschwindigkeit und zu einer verbesserten Futterleistung. Zu diesen beiden Klassen von
Tieren gehören Geflügel (Hühner, Enten, Truthähne)» Rinder,. Schafe, Hunde, Katzen, Schweine, Ratten, Mäuse5 Pferde.»
Ziegen, Maultiere, Kaninchen und Nerze. Der Nutz-Effekt bei der Wachstumsgeschwindigkeit und der Futterleistung
liogt über demjenigen, den man normalerweise mit
einer vollständigen Nährdiät, die sämtliche Nährstoffe·, Vitamine, Mineralstoffe und andere bekannte Faktoren enthält,
die zu einem maximalen gesunden Wachstum solche:?
erzielt
Tiere erforderlich ist/. Die Tiere erhalten dadurch ihr· Marktgewicht eher und mit weniger Futter.
Tiere erforderlich ist/. Die Tiere erhalten dadurch ihr· Marktgewicht eher und mit weniger Futter.
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Die hier beschriebenen Futtergemische erwiesen sich als besonder;- wertvoll und außergewöhnlich im Falle von
Schweinen. In einigen Fällen kann der Wirkungsgrad in Abhängigkeit vom Geschlecht der Tiere schwanken. Die Produkte
können als eine Komponente des Futters verabreicht worden j oder sie können gleichmäßig mit dem Futter vermischtwerden.
Wahlweise können sie in einer äquivalenten Menge über die Wasserration des Tieres verabreicht werden.
Es können eine Vielzahl von Futterbestandteilen in ernährungsmäßig ausgeglichenem Futter verwendet werden.
Die dabei entstehenden Futtergemische haben ausgesprochene Wirkung auf die Wachstumsgeschwindigkeit und die Futterleistung
(die Anzahl an Kilogramm Futter, die zur Gewichtszunahme in Kilogramm führt). Einige Tierfuttergcmische
können so nergestellt werden, daß sie in ernährungsmäfiiff
ausgeglichener Menge Proteine, Mineralstoffe und Vitamine zusammen mit einem oder mehreren der vorstehend
beschriebenen Chinoxalin-di-N-oxide enthalten. Einige dieser verschiedenen Bestandteile sind übliche Körner,
wie bd.sp3 eisweise gemahlene Körner und Kornnehenprodukte;
Titrproteinsubstanzen, wie Fleisch- und Fischnebenprodukte;
vitaminhaltige Gemische, wie beispielsweise Vitamin Λ und D-Gemische, Riboflavinzusätze und andere Vitamin B-Komplexo
G( wie Knochenmehl, Kalkstein und andere Mineral str.f Po
liefcrnekle anorganische Verbindungen.
Die relativen Men^enanteile der vorliegenden Verbindungen
im Futter und Futterkonzentraten können etwas schwanken, in Abhängigkeit von der Verbindung, dem Futter, mit dem
sie zusammen verwendet werden und dem Tier, dom sie ver-
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abreicht werden. Diese Substanzen'werden vorzugsweise mit
oßbaren Trägerstoffen in solchen relativen Mengenanteilen
kombiniert, daß man Vorgemische oder Konzentrate erhält, die leicht mit ernährungsmäßig ausgeglichenen Standardfuttermitteln
vermischt werden können oder daß sie selbst als Zusatz zu normalen Futtermitteln verwendet
werden können.
Bei dor Herstellung von Konzentraten kann eine Vielzahl
von Trigerstoffßn, die die vorstehend genannten Arzneimittel
enthalten, verwendet werden. Zu den geeigneten Trägern gehören Sojabohnenmehl, Maismehl, Kalkstein und
Maiskolbenmehl. Die Träger erleichtern eine gleichmäßige Verteilung der Wirkstoffe im fertigen Futtermittel, mit
welchem 'las Konzentrat vermischt wurde. Das ist besonders
wichtig, weil nur ein kleiner Mengenanteil dieser Wirkstoffe erforderlich ist. Das Konzentrat kann oberflächenbeschichtet
sein, gegebenenfalls mit verschiedenen proteinhaltigen Stoffen oder eßbaren Wachsen, wie Zein,
Gelatine oder mikrokristallines Wachs, um einen Schutzfilm zu liefern, der die Wirkstoffe einschließt.Die
■•iengfc-nanteile dos Arzneimittelpräparates in solchen
Konzentraten können sehr unterschiedlich sein, da die ■Aenr?; an Wirkstoffen im Fertigfutter dadurch eingestellt
wciv'rien kann, daß man den entsprechenden Mengenanteil des
Konzentrats mit dem Futter vermischt, um den gewünschten Grad an Zusatzmittel zu erhalten. Bei der Herstellung
von hochwirksamen Konzentraten, d.h. Vorgemischen, die dazu geeignet sind, durch Futtermittelhersteller vermischt zu
worden, um Fertigfuttermittel oder Konzentrate von geringerer Wirksamkeit zu erhalten, kann der Gehalt des Arzneimittels
zwischen etwa 0,1 gü/i^ 50 g je 0,454 kg des Konzentrats
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liegen. Ein besonders brauchbares Konzentrat wird erhalten, indem man 2 g des Arzneimittels mit 0,454 kg Kalkstein
oder mit 0,45*1 kg eines Gemischs aus Kalkstein und Sojabohnenmehl
(1:1) vermischt. Andere Diätzusätze, wie Vitamine und Mineralstoffe können den Konzentraten unter gewissen
Umständen zugesetzt werden.
Die hochwirksamen Konzentrate können durch den Futtermittelhersteller
mit proteinhaltigen Trägerstoffen, wie Sojabohnenmehl,
vermischt werden, um konzentrierte Zusätze zu erhalten, die zur Direktverfütterung an Tiere geeignet
sind. In solchen Fällen dürfen die Tiere die übliche Diät aus Mais, Gerste und anderem faserigem Getreide verkonsumieren.
Der Mengenanteil des Arzneimittels in diesen Zusätzen kann zwischen.etwa 0,1 und 10 g je 0,454 kg des Zusatzes
schwanken.
Die beschriebenen Konzentrate können außer-dera Tierfuttermitteln
augesetzt werden, um ein ernährungsmäßig ausgeglichenes
Fertigfutter zu erhalten, das etwa 5 bis etwa 125 g ler vorstehenden Verbindungen je Tonne Fertigfutter
enthält. Im Fall von Wiederkäuern sollte das Fertigfutter Proetin, Fett, Fasern, Kohlehydrate, Vitamine und Mineralstoffe
enthalten, und zwar in einer Menge, die ausreicht, um die ernährungsmäßigen Erfordernisse des Tieres, dem
dieses Futter verabreicht werden soll, zu erfüllen. Die meisten dieser Substanzen sind in natürlich vorkommenden
Futtermitteln enthalten, wie beispielsweise in Alfalfaheu oder -mehl, zerkleinertem Mais, ganzem Hafer, Sojabohnenmehl,
Silomais, gemahlenenMaiskolben, Weizenkleie und getrocknet^
Melasse. Häufig werden Knochenmehl, Kalkstein, jodhaltiges
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Salz und Spurenmineralstoffe zugesetzt, um die notwendigen
Mineralstoffe zu liefern und.Harnstoffs um zusätzlichen
Stickstoff zur Verfügung zu stellen.
Wie dem Fachmann bekannt ist, ist die Art der Diät außergewöhnlich
variabel, in Abhängigkeit vom Zweck, Art des Pütterns, Species usw. Bestimmte DiStpläiefür unterschiedliche
Zweckesind von Morrison in Appendix of "Feeds and Feeding'1, Morrison Publishing Company, Clinton, Iowa, 1959,
zusammengestellt.
Im Falle von Nichtwiederkäuern, wie Schweinen, kann ein geeignetes Futter etwa 50 bis 80 % Körner, 3 bis 10 % Tierprotein,
5 his 30 % Pflanzenprotein und 2 bis 4 % Mineralstoffe
zusammen mit vitaminhaltigen Zusätzen enthalten. Einzigartig unter den verfahrensgemäßen Produkten sind
aufgrund ihres außergewöhnlichen breiten Wirkungsspektrums
und/cdc-r ihrer ausgeprägten wachstumsfördernden Wirkung bei Schweinen N-(2THydroxyäthyl)-3-methyl-2-chinoxalincarboxamil-l,4-dioxid
und N-(2-Hydroxyäthyl)-6-(oder 7)~ chlor~3-methyl-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
N-(2-Hydrt'XyäthyJ)-3-methyl-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid
- Methode A -
0,0168 Mol 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-2-aminoäthylester-ljij-dioxidhydrochlorid
in 10 ml Wasser werden mit soviel Kaliumcarbonat behandelt, daß man einen pH-Wert
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- 2k -
von 8,9 bis 9,0 erhält ,und das erhaltene Reaktionsgemisch
wird über Nacht gerührt. Es werden weitere 15 ml Wasser zugesetzt und der pH-Wert durch Zugabe von weiterem Kaliumcarbonat
von 7 auf 9 bis 10 eingestellt. Nachdem das Gemisch vfitere 15 bis 30 Minuten gerührt wird, wird es
in Eis, abgekühlt und die ausfallenden Feststoffe werden abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit kaltem Wasser und
kaltem Aceton gowq(aschen und schließlich luftgetro'cknet.
Ausbeute H,0 g; Schmelzpunkt 2O2-2O3°C (Zers.). Eine
weitere Reinigung wird durch Umkristallisation aus Methanol/Chloroform vorgenommen. Das Produkt ist in jeder
Beziehung das gleiche wie das, das sich durch Kondensation von Benzofuroxan und N-(2-Hydroxyäthyl)acetoacetamid
gebildet h?.t. + )
Ähnliche Ergebnisse werden erlaielt, wenn Kaliumcarbonat
durch Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumhydroxid ersetzt wird.
+'Eine Lösung von 4,58 g (0,075 Mol) 2-Hydroxyäthylamin
in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde unter Rühren einer
Lösung aus iJ,2_ g (0,05 Mol) Diketen in 30 ml Äther bei
einer Temperatur von 200C zugesetzt. Danach wurden 8,6 g
(0,05 Mol) Benzofuroxan im Reaktionsgemisch unter gutem
Rühren augesetst. Man ließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur
stehen und filtrierte das Produkt ab. Nach Umkristallisation aus Methanol/Chloroform (1:1) erhielt
man das reine Produkt. Schmelzpunkt 209 - 2100C (Zers.)
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Man verfuhr nach Beispiel 1 unter Verwendung der Hydrochloride der entsprechenden Ausgangsreagentien und erhielt
folgende N-( uj-Hydroxyalkyl)-3-methyl-2-chinoxalincarboxamid-1,4-dioxide
CONH-Z-OH
| X | (oder | 7)C1 | Z |
| H | (" | 7)OCH3 | -CH2CH(CH3)- |
| 6- | -CH2CH(CH3)- | ||
| S- | (oder | 7) Cl | -CH2CH(CH3)- |
| H | -CH(C Hp-)CHp- | ||
| S- | (oder | 7)C1 | /^ TT / ^f TT \ O TT |
| H | (oder | 7)C1 | -C(CH,)pCHp- |
| 6- | Beispiel | 3 | |
| 6- | -CH2CH2- | ||
Fp.,°C
I96-I97 207-208 215-216 I89-I9O
188-189 227-228 219-220 214
Man verfuhr wiederum nach Beispiel 1, ausgehend von den
entsprechenden Hydrobromiden der jeweiligen 3-Methyl-
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2-chinoxalincarbonsäure-uJ-aminoalkylester-lJ 1l-dioxide:
CONH-Z-OH
X (6 oder 7)
X (6 oder 7)
CH2CH2
22 CH(CH3)CH2
CH2CH(CH3)
32 CH2CH(CH )-
-CH(CH3)CH2- -CH(CH,)CH„-
OCH,
Br
CH3
CH, CH3
.!ei
Br
-CH(CH3)CH(CH3)-
-CH(C2H )CH2-
-CH(C2H5)CH(CII3) -CH(IrI-C3H7)CH2- -CH(IrI-C3H7)CH2-
-CH(C2H5)CH(CII3) -CH(IrI-C3H7)CH2- -CH(IrI-C3H7)CH2-
-CH(CH3)CH2-
-CH2CH(CH3)-
-CH(I-C3H7)CH2-
-CH(CH3)C(CH3)2·
-CH(CH3)C(CH3)2-
-CH(CH3)CH(CH3)-
Auf ähnliche Weise werden vorstehende Produkte erhalten,
wenn die Säureaddit ions salze der jeweiligen Ausgangsyaminoalkylester
von Salpeter-, Schwefel-, Fluorwasserstoff oder Jodwasserstoffsäure stammen.
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N-(2-Hydroxyäthyl)-3-methyl-2-chinoxalincarboxamid-l,iidioxid
- Methode B-
Eine Lösung von 4, 35 g (0,01 Mol) 2-Methyl-2-Chinoxalincarbonsäure^-aminoäthylester-l^-dioxid-p-toluolsulfonsäuresalz
in 50 ml N-Methylpiperidin wurde 0,5 Stunden lang
auf 45°C Erhitzt und anschließend wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde
mehrere MaKIe mit einem l:l-Gemisch aus Chloroform/Methanol extrahiert und die Extrakte wurden anschließend vereinigt
und zur Trockne im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt wurde aus Methanol/Chloroform/Äther umkristallisiert
und erwies sieh identisch mit demjenigen, das nach Methode A des Beispiels 1 hergestellt worden war.
Unter Verwendung des entsprechenden Essigsäure-, Benzoesäure-, una der Oxalsäureadditionssalze der entsprechenden
■«-o -Aminoalkylester und bei Wiederholung des Verfahrens
nach Beispiel H wurden folgende Produkte erhalten:
N-(l-Methyl-3-hydroxypropyl)-3-methyl-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid,
Schmelzpunkt 172 - 173°C; N-(3-Hydroxypropyl)-3-methyl-2-chinoxalincarboxamid-l,4-iioxid,
Schmelzpunkt 17O-171°C;
N-(l-Methyl-3-hydroxypropyl)-3-methy1-6(oder 7)-chlor-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid,Schmelzpunkt
0
209840/1201
N-(3-Hydroxypropyl)-3~methyl-6(oder 7)-chlor-2-chinoxalincarboKamid-l,4-dioxid,
Schmelzpunkt l89-19O°C und
N-(3-Hydroxypropyl)-3-methyl-6(oder 7)-methoxy-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid,
Schmelzpunkt 193-191* 'C.
Einem Gemisch aus 25 ml Wasser und 35 ml Methylisobutylketon wurden 3,6 g (0,01 Mol) 2-Methyl-3-chinoxalincarbonsiIure-3-aminopropylester-l,Ij-dioxidhydrophosphat
aigesetzt, und -inschließend wurde soviel festes Natriuma'thoxid zugesetzt,
um den pH-Wert des Gemischs auf 9,0 bis 9,5 zu erhöhen. Man ließ das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur
1,5 Stunden rühren, zu welchem Zeitpunkt Dünnschichtchromatographie anzeigte, daß der Ausgangsstoff vollständig
in das gewünschte Produkt überführt worden war. Dem Reaktionsgemisch wurde festes Natriumchlorid zugesetzt
und die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeeüngt, Das
rückständige Produkt, das in Äther trituriert wurde und abfiltriert wurde, erwies sich in jeder Beziehung mit
lern im Beispiel 5 -hergestellten identisch, bei dsm das
basische Medium N-Methylpiperidin war.
Unter Verwendung der Hydrochloridadditionssalze der jevd-ligen
3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure- ^j-aminoalkylester-1
,^-dioxide und Kalium-t-butoxid und unter Wiederholung
des Verfahrens nach Beispiel 6 wurden folgende Produkte erhalten:
BAD
209840/1201
X(6 oder 7) Z X(6 oder 7) Z
-CH2CH2CH2-
-CH2CH2CH2-
-CH(CH
^22 -CH(CH3)CH2CH2-
-CH2CH(CH3)CH2-
-CH2CH2CH(CH3)-
CH3
P'
Cl
Br
OH,
OCH,
-CH(CH3)CH2CH(CH3)-
-CH(CH3)CH2CH(CH3)-
-CH(CH3)CH2CH(CH3)-
Cl H -CH(C2H5)CH2CH2-
-CH(C2H5)CH2CH2-
237 -CH2CH (11-C3H7)CH2-
-CH(CH3)CH2CH(CH3)-
32
-C(CH3)2CH2CH2-()
-C(CH3)2CH2CH2-()
3222
-CH2C(CH3)(C2H5)CH2-
-CH2C(CH3)(C2H5)CH2-
-CH2CH(I-C3H7)CH2-
-CH2CH(I-C3H7)CH2-P
-CH(CH3)Ch(CH3)CH(CH3)-
Unter Anwendung des vorstehend beschriebenen zweifachen Serienverdünnungstests wurde die in vitro-Wirkung einiger
repräsentativer erfindungsgemäßer Produkte gegen Staphylococcus aureus und Eschcrechia cdi bestimmt. Beim Testen
209840/1201
ergab BenBylpenicillin (K-SaIz) MIC-Werte (minimale
Hemmkonzentration) von 0,156 und 100 vs. S. aureus bzw. . E. coli. Ο
CONH-Z-OH
-CH2CH2-
6 -CH0CH0-
(oder 7)
-CH2CH(CH3)- -CH(CH3)CH2CH2-
-CH(C2H5)CH2-
-CH2CH2CH2-
6(oder
7) Cl -CH(CH1)CH,
> 200
> 200 100 100
50
| E. | coli |
| 12 | ,5 |
| 6 | ,26 |
| 25 | |
| 200 | |
| > 200 | |
| 25 |
> 200
Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methode zur Bestimmung der in vivo-Wirkung wurden folgende
repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen oral gegenüber
Streptococcus pyogenes in Mengen von 200 und mg/kg und gegenüber Escherechia coli in Mengen von
50 und 12, 5 mf/kg, außer wenn etwas anderes angegeben
wird, getestet, wobei die Ergebnisse als prozentuale Menge an überlebenden Tieren angegeben werden:
209 84 0/1201
6(oder
7)-Cl
7)-Cl
H
H
II
H
H
II
H
6(oder
T)-Cl
T)-Cl
6(oder
7)-Cl
7)-Cl
ONH-Z-OH
-CH2CH(CH3)- -CH(CH3)CH2CH
-CH(C2H5)CH2-
CH(CH, )CIL,CHO
j5 d 2
"0
+200 mg/k'g
++ 100 mg/kg
++ 100 mg/kg
50 mg/kg
S. pyogenes 200 50
90
80 20
50
10.
E. coli 50 12,5
90++ 80+++
801
50 30 30 0 10
20 0 0 10
0 10
64 5 bis 6 Wochen alte Schweine (Conner PrairieTKreuzung)
wurden in zwei gle;iche Gruppen A und B eingeteilt. Jede Gruppe wurde in vier Untergruppen von jeweils 8 Schweinen
unterteilt (4 weibliche und 4 kastrierte männliche) und jede Untergruppe wurde einem Pferch zugeteilt. Gruppe A
209840/1201
BAD
diente als Negativkontrollpruppe und wurde nur mit einer
Standard-Grundration gefüttert. Die andere Gruppe vrurde mit der gleichen Grundration gefüttert, die jedoch mit
einem Wachstumsförderungsmittel in Mengen von 20 g
je Tonne der Ration ergänzt worden war. Gruppe B Γ N-(2-Hydroxyäthyl)-3-methyl-6(oder 7)-chlor-2-chinoxalincarboxamid-di-N-oxid.-
Die Zubereitung der Ration hatte die nachstehend angegebene Zusammensetzung und wurde ad libitum mit Wasser
verabreicht. Die Zusätze wurden auf Kosten des gemahlene.!
Reihen Maises zugegeben.
Grundration
| BeDtandteil | Dicalc ^iumphosphat | £_._. |
| Gemahlener gelber Mais | Kalkstein . · | 53,15 |
| So.iabohnenmehl, 50 % Protein | Meersalz | 19,6 |
| Alfalfamehl, 17 % Protein | Vitamin-Vorgemisch | 2,00 |
| 1Tr ο ck enmagermi Ich | Spurenmineral-Vorgemisch | 5,00 |
| Trockenmolke | Protein (berechnet) | 10,00 |
| Stabilisiertes Tierfett,Schmalz oder | Calcium | 2.50 |
| Talg | Phosphor | |
| 1,10 | ||
| 0,60 | ||
| 0,50 | ||
| 0,'50a | ||
| 0,50b | ||
| 18,00 | ||
| 0,75 | ||
| 0,60 |
209840/1201
a) stellt folgende Vitaminmengen"je 0,454 kg der Ration
dar: Vitamin A 2000 I.E., Vitamin D 200 I.E., Niacin Io mg, Riboflavin 1,5 mg, Pantothensäure 6 mg,
Cholinchlorid 200 mg, Vitamin B12 Io yag.
b) besteht aus folgenden Mengen an Spurenelementen in ppm: Mangan 120, Eisen 40,· Kupfer 4, Jod 2,4,
Kobalt 0,4, Ztfink 100.
Die einzelnen Schweine wurden vor dem Versuch und in regelmäßigen Abständen während des 20tägigen Tests ge~
wogen. Der tag iche Futterverbrauch wurde .benfalls ge-
£messen_, um die Putter leistung bestimmen zu können.
Die entspre-chenden Daten werden in nachstehenden Tabellen I und II wiedergegeben.
Tabelle I
Wachstumsförderung
Durchschnitts- Durchschnittsgewicht pro Pferch gewichtszunahme Mittel-flln-
Grup- Un- (kg) pro Pferch/Tag wert dex
pe tsr- anfäng- am Schluß
gruppeIi ch ■ i
1 8,2 15,2 0,349
A 2 9,1 16,8 0,383
A 3 10,0 19,1 0,451
A 4 11,1 21,3 0,512
A 0,424 100,0
B 1 8,3 18,3 0,507
B 2 9,1 19,5 0,517
B 3 10,0 20,2 0,507
B 4 11,2 23,1 0,600 B 0,532 125,5
209840/1201
Durchschnittsgewicht pro
Pferch (kg) Futterver- Futter Mittel- In-
Pferch (kg) Futterver- Futter Mittel- In-
| Grup pe |
A | A | Un- ter- erup- oe |
an- lich |
am Schluß |
brauch Pferch |
pro pro Zunahme |
wert | dex |
| B | 1 | 8,2 | 15,2 | 117,5 | 0,954 | ||||
| A | B | 2 | 9,1 | 16,8 | 132,8 | 0,983 | |||
| Λ | B | 3 | 10,0 | 19,1 | 159,9 | 1,004 | |||
| Λ | B | ■Ί | 11,1 | 21,3 | 169,0 | 0,935 | |||
| B | 0,969 | ||||||||
| 1 | 8,3 | 18,3 | 156,0 | 0,873 | 100,0 | ||||
| 2 | 9,1 | 19,5 | 147,0 | 0,808 | |||||
| 3 | 10,0 | 20,2 | 156,6 | 0,879 | |||||
| 4 | 11,2 | 23,1 | 181,0 | 0,856 | |||||
| 0,854 | |||||||||
| 113,4 |
Die Ergänzung der Grundration mit der vorstehend genannten Verbindung ergibt somit eine wirtschaftlich
bedeutende Wachstumszunahme und Futterleistung.
209840/1201
2- (1,3-Oxazolin-2-yl)-3-methylchinoxalin-i,4-dioxide
a) 2-(2-Oxazolin-2-yl)-3-methylchinoxalin-l,4-dioxid
Eine Lösung von 21,0 g 2-Bromäthylaminhydrcbromid in
30 ml Wasser wurde einer Lösung von 8,4 g Diketen in
150 ml Chloroform bei O0C zugesetzt, und das Gemisch
wurde kräftig gerührt. Danach xvurde dem Gemisch unter Rühren eine Lösung von 4,1 g Natriumhydroxid in 20 ml
Wasser über eine Zeitspanne von 20 Minuten bei 00C
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und die Chloroformschicht abgetrennt, über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei sich als Produkt N-(2-Bromäthyl)acetoacetamid
in Form eines weißen Peststoffes bildete.
Das N-(2-Bromäthyl)acetoacetamid (20,8 g) und 13,6 g
Benzofuroxan wurden in I50 ml Äthanol gelöst undl6 ml
Äthylamin wurden der Lösung langsam zugesetzt, während
ο
die Temperatur unter 30 C gehalten wurde. Das Reafetionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührtj anschließend wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert. Ausbeute 6,4 g; Schmelzpunkt 211°C.
die Temperatur unter 30 C gehalten wurde. Das Reafetionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührtj anschließend wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert. Ausbeute 6,4 g; Schmelzpunkt 211°C.
Nach Umkristallisation aus Methanol/Chloroform stieg
der Schmelzpunkt auf 217 - 2l8°C.
Analyse berechnet für C12 H11°3N3 C 58>77>
H ^»52,
N 17,14;
gefunden C 58,23, H 4,52,
N 17,02.
209840/1201
b) Unter Verwendung des jeweiligen Benzofuroxans und Haloäthylaminhydr(.^halogenid und bei Wiederholung des
vorstehenden Verfahrens wurden folgende zuvor in der chemischen Literatur noch nicht erwähnten Zwischenprodukte
synthetisiert!
X —i-
X(6 oder 7) Z
OCH-
CH3
OCIL
CF., CF
-CH^CH(CH,)-
<- j
-CH0CH(CH,)- -CH2CH(CH,)-
-CH(C2H5)CH2-
-CH(C2H5)CH2-
CH2CH2-
CH2CH2-X(6 oder 7)
Z_
OCH3
Br
OCH
Br
CH,
-CH2CH(CH3)-CH
CH CH
Cl
Br
-CH2CH(CH3)-
-CH(CH3)CH2-
-CH(CH3)CH2-
-CH(CH3)CH(CH3)-
-CH(C2H5)CH2-
-CH(C2H5)CH(CH3)
-CHOi-C3H7)CH2-
CH(CH3)CH2-
CH2CH(CH3)-
CH(i-C H7)CH2-
CH(CH3)C(CH3)2-
CH(CH3)C(CH3)2-
CH(CH,)CH(CH,)-
209840/1201
Herstellung D
P"(li3-Oj:azin-2-yl)-3-methylchinoxalin-l,i}-dioxid .
2-(5,6-Dihydro-iiH-lJ3-oxazin-2-yl)-3-niethylchinoxalinl,H~dioxid
Einar Lösung von Ί32 g Diketen in 75 ml Chloroform wurden
IQ3^ £ 3~Brompropylaminhydrobromid in 20 ml Wasser bei
0JC zugesetzt, und das Gemisch wurde sorgfältig gerühmt.
Danach wurde eine Lösung von 2,0 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser über einen Zeitabschnitt von 20 Minuten
bei 0 C zugesetzt und das Gemisch eine weitere Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter
Bildung von N-(3-Brompropyl)-acetoacetamid alo weißer
Feststoff eingedampft.
Das H-(3~Bronpropyl)-acetoacetamid wurde dann einer
Lösur.p vor 6,8 g Benzofuroxan in 75 nil Äthanol zupjesetat
und oine überschüssige Menge an Ammoniakgas wurde in die Lösung hineingeleitet j bis die 7Lösung gesättigt war,
wobei 'J.ie Temperatur unter 30 C gehalten wurde.
Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur
stehen, filtrierte es ab und kristallisierte das Produkt aus Methanel'um. Ausbeute 2 g, Schmelzpunkt 2l8°C.
20Θ8Α0/1201
b) Nachstehende 'Zwischenprodukte, die zuvor in der chemischen
Literatur noch nicht erwähnt worden waren, wurden nach vorstehendem Verfahren unter Verwendung des entsprechenden
Halopropylamins und Benzcfuroxans als Ausgangsstoffe hergestellt.
0 N"
X(6 oder 7) Z
X(6 oder 7) Z
OCH,
OCIL
-CH(CH3)CH2CH2
-CHpCHpCHp-CH(CH3)CH2CH2-
2CH2
CHp-
-CH2CH2CH2-
222 -CH(CH3)CH2CH2-
-CH(CH3)CH2CH2-
-CH(CH3)CH2CH2-
-CH2CH(CH3)CH2-
-CH2CH2CH(CH3)-
-CH2C(CH3)
OCH,
-CH(CH3)CH2CH(CH3)-
-CH(CH3)CH2CH(CH3)-
-CH(C2H5)CH2CH2-
-CH(C2H5)CH2CH2-
-CH2ClKn-C H7)CH2-
-CH2CH(n-C H7)CH2-
-CH(CH3)CH2CH(CH3)-
-CH(CH3)CH2C(CH3)2-
-CH(CH3)CH2CH(CH3)-322
-CH2C(CH3)(C2H5)CH2-
-CH2C(CH3)(C2H5)CH2-
-CH2CHa-C3H7)CH2-
-CH2CHOL-C3H7)CH2-
-CH(CH3)CH(CH3)-CH(CH3-
208840/1201
2-Chinoxalincarbonsäure-w-aminoalkylester-l,4~dioxidsalze
a) 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-2-aminoäthylester-1,
4-di·: xidhydrochlorid.
Einer Lösung- von 2 ml Wasser un-d 8 ml Äthanol wurden
0,93 ml einer 12 η-Salzsäure zugesetztyUnd anschließend
setzte man 1,25 E 2-(2-Oxazolin-2-yl)-3-methylchinoxalin-1,4-dioxid
zu. Die dabei entstehende gelbe Lösung wurde 30 Minuten -tang bei Raumtemperatur gerührt und danach .
unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wurde in Athylacetat aufgeschlammt,
abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 1,26 g, Schmelzpunkt
186 - 188°C.
Analyse berechnet für
gefunden
| 4N3C1 | C | 48,0, | H | 4 | ,7, |
| N | 14,0; | ||||
| C | 47,8, | H | 4 | ,8 | |
| N | 13,9. |
b) Unter Verwendung des entsprechenden 2-(l,3-Oxazacycloalkyl)-chinoxalin-lJ4-dioxids
und des sauren Reagenz und unter Wiederholung des verstehenden Verfahrens wurden
folgende bisher in der chemischen Literatur noch nicht erwähnten 2-Chinoxalincarbonsäure- co-aminoalkylester-l,4-dioxidadditionssalze
hergestellt;
2098A0/1201
ORIGINAL
CH.
CF.
CF.
CO0-Z-HH2- HA
X (6
oder
Cl
OCH, -
OCH, -
-CK2CH(CH3)- -CH0CH(CH,)-
OCH3
OCH,
-C(CH3)?CH2-
-C(CH,)OCHO-
a a a a a a a
Br
OCH,
Br
CH2CH2-
b,c, CH
CHpCHp—
b ,c,d b ,c ,d
-CH2CH2 b,c,d
-CH2CH(CH3)- b.c.d
-CH(CH7)CH2- .b,c,d
-CH2C (CH3) 2- b,c,d
b,c,d a a a aa
b,c, CH, d ^
CH3
CH
-CH2CH2CH2
■CH2CH?CH -CH2CH2CH2-
CH2CH2CH(CH3)-
3 F
Cl Er
OCH:
Cl
Cl
Cl
-CH(CH3)CH2CH(CH3)- a Cl
-CH(CH3)CH2CH(CH3)- a CH3
V2-'8 F
I3J2- a Cl
-CH(CH )CH2-
-CH2CH(CH3)-
-CH2CH(CH3)-
-CH(CH3)CH(CH3)-
-CH2CH(CH3)-
-CH2CH(CH3)-
-CH(CH3)CH(CH3)-
-CH(CH3)CH(CH3)-
-CH2CH2
-CH2CH2CH2
-CH2CH2CH(CH3)- -CH2CH2CH(CH3)- -CH2CH(CH3)CH2- -CH(CH3)CH2CH2- -CH0C(CH,)0CH0-
-CH2CH2CH2
-CH2CH2CH(CH3)- -CH2CH2CH(CH3)- -CH2CH(CH3)CH2- -CH(CH3)CH2CH2- -CH0C(CH,)0CH0-
HA'!'
,c,
-CH(CH )CH(C2H )- b -CH2CH(Ii-C3H )- b
-CHpCH(Ii-C H)- b -CH2CH2- b
-CH2CH(CH3)-
-CH(CH3)CHp-
-CH2CH(I-C3H )-
-CH2CH(I-C3H )-
-C(CH,)OCH(CH,)-3 2 3
b,c,d
,c,d ,c,d ι c , d
,c,d ,c,d
-CH(CH3)CH2CH(CH3)-
-CH2CH2CH(C2H )-
-CHoCH(n-C,H7)CH0-
209840/1201
X(6 Z HA+ X(6 Z HA*
oder oder
?32V T ^HCnC ^
H -CH^C(CH3)C^)CH2- a H -CH(CH3)CH2CH(ClC)- a
Cl -CH2CHa-C3H7)CH2- a H -C(CHj)2CH2CH(CH3)- a
H -CH2CH(I-C3H7)CH2- a P -CH(Ch3)CII(CH7)CH(CH3)-
aHCl; ': HDr; 0HMO; d HSO; e
HCl; ': HDr; 0HMO3; d H3SO4; e p-Toluolsulfonsäure;
1Vv
e) 3-Methyl-2~chinoxalincarbonsäure-2-aminoäthy!ester··
1 ,Jj-iicxidbenzoat.
Einer Lösung von 3,0 g (O5Oi Mol) 3-Methyl-2-chinoxaliri··
carb onsäure-2-aminoäthy lest er-15 ^l-dioxidhydrochlorid
in 10 ml Wasser wurden bei 00C 1525 c (0s005 Mol) Silber·
oxi-1 zugesetzt, und die dabei entstehende Suspension wurde in der Kälte gerührts und anschließend wurde die
feste Suspension abzentrifugiert * Der die freie Base
enthaltende Überstand wurde mit 1S2 ζ (0,01 Mol) Benzoesäurein
10 ml Methanol behandeltsund die dabei entstehende
Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt« Das rückständige Benzoatsalz wurde mit Äthylacetat
trituriert und abgenutscht.
ü) Unter Wiederholung des vorstehenden Verfahrens, Herstellung C c) und unter Verwendung der jeweiligen 2«
..j-Aminoalkylhydrochloridsalze wurden folgende Salze
hergestellt:
208840/120
OCII3
OCH3
OCH,
X(6 Z oder
-CH2CH2- -CH2CH2-
-CH2CH2- -CH2CH2-
~CHoCHp~ -CH2CH(CH3)-
-CH(CH3)CH2-
-CH2C(CH3)2-
- -CH2C(CH3)2-
-CH(CH3)CH2-
-CH2CH(CH3)- -CH2Cl)(CH3) ■
-CH2CHpCH(CH3)- -CH2CH2CH(CH3)-
-CH2CH2CH2-
HA
a ,b
X(6
oder
a>b P
a j b F
a ,b F
a,b OCH3
asb Pr
a,b CH3
a »b OH-»
a,b CH, a,b cn" a,b F
a,b Cl Br H Cl
c,cl, e c,d,·
Z-NH2*HA
-CH(CH3)CH(CH3)-
-CH2CH(C2H5)-
-CH(CH3)CH(C2H5)-
-CH2CH(Ii-C3H7)-
-CH2CH(Ia-C3H7)-
-CH2CH2-
-CH2CH(CH3)-
-CH(CH3)CH2-
-CH2CH(I-C3H7)-
-C(CH3) CH(CH3)-
-C(CH3)2CH(CH3)-
-CH(CH3)CH(CH3)-
-CH0CH0CH -
2 2 2
-CH2CH2CH2-
a,b
a,b
a»b
a,b
a,b
a,b
a,b
a,b
a,b
a,b
a,b
a,b
c.d.e
c,d,e
HF; b HIj
209843/1201
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-di-N-oxiden der allgemeinen Formel
.CONH-Z-OH
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
GO2-Z-NH2-HA
in der X ein Substituent in 6- oder 7-Stellung ist und ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom
oder den Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxyrest,
Z einen Äthylen-, Propylen- oder alkylsubstituierten Äthylen- oder Propylenrest, worin der Alkylrest 1 bis
3 C-Atome bestitz und A ein Säureanion bedeuten,
mit mindestens einer äquivalenten Menge einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei 10 bis 60 C und einem pH-Wert von 7 ~ 14 behandelt.
mit mindestens einer äquivalenten Menge einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei 10 bis 60 C und einem pH-Wert von 7 ~ 14 behandelt.
209840/1201
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als reaktionsinertes Lösunrsmittel wäßriges Natriumhydroxid verwendet und den pH-Wert auf 8 bis
9 einstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch p.ekennzeichnet,
laß man eine Verbindung verwendet, in der X ein
Wasserstoffatom, Z einen Äthylenrest und Λ ein
Chlorid bedeuten.
H. Chinoxelin-cli-N-oxide, dadurch prkennzeichnet, daß
sie nach lern Verfahren des Anspruchs 1 hergestellt werden sind.
Für
Pfizer Inc.
Dr. W. Beil
(Rechtsanwalt)
209840/ 1201
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12634271A | 1971-03-19 | 1971-03-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2212932A1 true DE2212932A1 (de) | 1972-09-28 |
Family
ID=22424306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19722212932 Pending DE2212932A1 (de) | 1971-03-19 | 1972-03-17 | Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-di-N-oxiden |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3728345A (de) |
| JP (1) | JPS5525186B1 (de) |
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