DE2149645A1 - 2-Phenyl-as-triazin-3.5-(2H,4H)-dione und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekaempfung der Coccidiose - Google Patents

Description

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Ck. J--Γ:. HANS ϋΚλ. 3E:L _FSA::K,-URT AM .«A.N-HOCHSt ADilO»:ST2ASSE5e

Unsere Nr. 17

Pfizer Inc.

New York, N.Y., V.St.A.

2r-Phenyl-as-triazin-3,5-(2H,4H)-dione und dieselben enthaltende Mittel zur Bekämpfung der Coccidiose

Die vorliegende Anmeldung betrifft 2-Phenyl-as-trisLn-3,5-(2H,ⁱlH)-dione und neue im Phenylrest substituierte 2-Phenyl-as-triazin-3,5-(2H,¹»H)-dione sowie dieselben enthaltende Mittel zur Bekämpfung der Coccidiose.

Es ist bekannt, daß die Coccidiose, eine Protozoen-Infektion in jungem Geflügel, weitrechende wirtschaftliche Bedeutung hat. Sie wird charakterisiert durch Darmkrankheiten, Anämie, Blutungen und allgemeine Unwirtschaftlichkeit. Es sind zwei Arten der Coccidiose bekannt; die erste, den blinden Fleck betreffende, wird durch das Coccidium Eimeria tenella verursacht und ist durch schwere Blutungen am oder etwa im 5. Tage nach der Infektion charakterisiert. Die zweite Art, die intestinale, wird durch verschiedene Species von Eimeria, nämlich die E.acervulina, E. necatrix, E.maxima, E. Hagani, E. mitis, E. praecox und E. brunetti verursacht.

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Ausführliche Untersuchungen von Methoden zur Eekämpfung der Coccidiose haben zur Entwicklung einer großen Vielzahl von strukturmäßig verschiedenen Arten von Verbindungen, wie Schwefel, Sulfonamide, arsenhaltige Verbindungen, Dihydro-1,3,5-triazine, 3-Amino-as-triazin-Komplexe mit substituierten Harnstoffen, 1-Pheny1-3-(3-as-triazinyl)-harnstoffe, 5-Fluorurazil und as-Triazin-3»5-(2H, lJH)-dion, als Coccxdxostatica geführt.

Aus einem oder mehreren Gründen sind die erhältliche Mittel zur Bekämpfung der Coccidiose nicht ganz befriedigend. Viele dieser Mittel sind verhältnismäßig toxisch und/oder weisen eine geringe Wirksamkeit auf oder besitzen ein ziemlioh begrenztes anticoccidiales Spektrum auf. Ihre Wirksamkeit zur Unterdrückung oder Verhinderung der Krankheit ist oft nicht groß, und die erforderliehen hohen Dosen legen dem Geflügelzüchter eine übermäßige wirtschaftliche Belastung auf.

Es wurde nun gefunden, daß eine Serie von 2-Phenyl-as-triazin-3,5~(2H, JJHj-dionen mit der allgemeinen Formel:

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sowie die Alkalisalze und Erdalkalisalze dieser Verbindungen _s worin R« und Rg jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano- oder Methylgruppen bedeuten, wobei mindestens einer der Restc-R₂ und Rg Wasserstoff oder Fluor darstellt;

R, und R₁- jeweils zu einer ersten Untergruppe besteher.: aus Wasserstoff und R,', worin R₁₂' cine Cyano- oder Trifluormethylgruppe, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet; einer zweiten Untergruppe bestehend aus niederen Alkoxy- oder niederen Alkylthiogruppen; einer dritten Untergruppe bestehend aus Nitro- oder Thiocyanatgruppen gehören;

ist oder-

Ru »ft€l R-, ι zu einer vierten Untergruppe bestehend aus

NR₇Rg, Alkylsulf onyl-, SO₂NRR₁-, / "λ, γ

oder niederen Alkanoylgruppen gehör&e; wobei wenn R₁. eine SO₂NRR₁- oder Alkanoylgruppe ist, mindestens einer der Reste R und R₁. keinen Wasserstoff bedeutet; und wenn mindestens einer der Reste R, und R₁- zur zweiten Untergruppe gehört, R₁^ zur ersten, dritten oder vierten Untergruppe gehört;

wenn Rj. den Rest R^¹ darstellt, mindestens zwei der Substituenten R_?, R,, R₁. oder Rg Halogen, niedere Alkoxy-, Nitro-, Thrifluormethyl-, Methyl- oder Cyanegruppen bedeuter.; wenn Rj. Wasserstoff darstellt, mindestens drei der Substituorr; R₂, R , R oder Rg Halogen, niedere Alkoxy-, Nitro-, Irifluormethyl-, Methyl- oder Cyancgruppen bedeuten; und nicht alle der Substitut-nten R„, R-., R·., R₁- und R,- Wasserstoff,

t- J η 2 O

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Fluor oder Chlor bedeuten;

R eine Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, Allyl-, Propargyl-, Benzyl- oder p-Chlorphenylgruppe ist; R. eine Methyl-, Äthyl-, Allyl- oder Propargy!gruppe darstellt; R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolo-, Pyrrolino-, Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-, N-Niederalkyl-piperazino-, Hexamethylenimino-, 3»4-Dichlor,piperidino-, Thiazoli-™ dino- oder Δ -Tetrahydropyridinogruppe bedeuten;

R„ und R^ jeweils eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten; R„ und Ro zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolo-, Pyrrolino-, Pyrrolodino-, Piperidino-, N-Niederalkyl-piperasino-, Hexamethylenimino-, Thiazolidino-, Δ -Tetrahydropyridine- oder Piperäzinogruppe bedeuten;

X Sauerstoff, Schwefel, Z^C = O, -NH, -S—»0, -SO₂- oder -CHOH- bedeutet;

W ' Y und Y¹ Wasserstoff, Nitro-, Cyano-, Halogen-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen darstellen; höchstwirksam zur Bekämpfung der Coccidiose sind, wenn sie in geringen Dosen oral an Geflügel verabreicht werden. Die hier verwendeten Ausdrücke "Bekämpfung" und "Bekämpfen" sollen die Behandlung, d.h. die Milderung von Symptomen von nachger wiesenen coccidialen Infektionen von Geflügel, sowie die Verhinderung (Prophylaxe) von Infektionen umfassen. Wegen des

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schnellen klinischen Verlaufes von coccidialen Infektionen liegt jedoch das Hauptinteresse bei diesen Verbindungen in ihrer Verwendung zur Verhinderung derartiger Infektionen.

Die Ausdrücke "niedere Alkylgruppe" und "niedere Alkoxygruppe", wie sie hier verwendet werden, sollen Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen umfassen.

Von der Vielzahl der isomeren, homologen und analogen Phenylas-triazin-3,5-(2H, lJH)-dione, die bereits in der Literatur beschrieben sind, sind es die hier beschriebenen 2-Phenylas-triazin-3,5-(2H, *}H)-dione, die besonders wirksam als Mittel zur Bekämpfung der Coccidiose sind. Die isomeren 4- und 6-Phenyl-as-triazin-3»5-(2H, 4H)-dione sind weniger wirksam als Coacidiostatica als die 2-Pheny!derivate der vorstehenden Formel.

Die hier beschriebenen Verbindungen können an das Geflügel allein verabreicht werden, sie werden jedoch vorzugsweise zusammen mit einem geeigneten inerten Träger, wie einem hinsichtlich der Nährstoffe ausgeglichenen Geflügelfutter, verabreicht. Obwohl der bevorzugte Verabreichungsweg die orale Verabreichung ist, kann man diese coccidiostatischen Verbindungen auch rectal verabreichen. Wie dem Fachmann geläufig ist, können die Verbindungen natürlich auch mit dem Trinkwasser verabreicht werden.

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Die 2-Phenyl-as-triazin-3,5(2H,4H)-dione, die hierin beschrieben werden, werden durch Methoden, wie sie von Slouka_a Monatsh. Chem. 9£5, 134-137 (1965) beschrieben werden, r·-- :."· . ' welche die Decarboxylierung der entsprechenden 6-Carboxyderivate

hergestellt,
umfassen_f- Die erford'erlichen 6-Carboxysäurederivate werden durch saure Hydrolyse der entsprechenden Cyanoverbindungen, welche wiederum nach dem Verfahren von Slouka, Monatsh. Chem. £4, 258-262 (1963) hergestellt werden, erhalten. Diese Methode umfasst die Reaktion des entsprechenden Phenyl-diazoniumsalzes mit Cyanoacetylurethan, um das entsprechende Phenyl-hydrazono-eyanoacetylurethan herzustellen, welches unter dem Einfluß von Alkali oder Natriumacetat-Essigsäure oder Ammoniumacetat-Essigsäure die 6-Cyanoverbindung bildet, die unter sauren oder alkalischen Bedingungen zur Carboxysäure hydrolisiert wird.

Die hierin beschriebenen 2-Phonyl-as-triazin-3,5(2H, 4H)-dione, die aktivierende Gruppen enthalten, wie die 2-(4-Nitrophenyl)-verbindungen werden auch durch direkte Phenylierunr der Staranverbindung. as-Triazin-3,5(2H, 4H)-dion, die unter dem Trivialnair.en 6-Azauracil bekannt ist, hergestellt. Die allgemeine Verfahrensweise umfasst die Behandlung ven as-Triazin-3)5(2H, 4H)-dion in einem geeigneten Lösungsmittelsystem in Gegenwart eines Säureakzeptors mit dem geeigneten Halogenbenzol, wie 4-Hitrofluorbenzol. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Äthylen flycol, M,M-Dimethylfornamid, Dimethylsulfoxid und niedere Alkanolc-.

Das Molverhältnis der Re?ktionsteilnohmer ist nicht kritisch, kann jedoch im Bereich von äquimolaren Verhältnissen bis zu

1.·>φ·-νη.

einem großen Überschuss beide¹⁰ Rc.aktionsteilnehmer. im allgemeinen sind Molverhältnisse von as-Triazin-3,5(2H, 4H)-dion zu der Halogenverbindung von etwa 1:1 bis etwa 1:2,0 ausreichend.

Die Re.^ktionstemperatur ist nicht kritisch. Im allgemeinen sind Temperaturen im Bereich von Umgebungstemperatur bis zu etwa 6O⁰C irünntip. Es können jedoch auch höhere Temperaturen oder tiefere

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Temperaturen verwendet werden, sie bringen jedoch keine Vorteile. Die Reaktion wird im allgemeinen über eine Zeitspanne von etwa 2 bis etwa 8 Stunden durchgeführt. Nach Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch, falls erforderlich, entfärbt, angesäuert auf einen pH-Wert von etwa 3 bis etwa 5 und zur Ausfällung des Produktes gekühlt. Das so erhaltene Produkt wird durch dem Fachmann bekannte Methoden,wie z.B. ümkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, Chromatographie an einem preeigneten Adsorbens oder Kombination dieser Methoden gereinigt.

Die erforderlichen Reaktionsteilnehmer, d.h. die geeigneten substituierten Aniline der Formel

H,N J/ Y_,

II

in i- r 3ie verschiedenen ^T?este R die vorstehend - Bedeutung besitzen, welche wie vorstehend beschrieben κ um Dinzoniuinsn.lz urrewandelt und mit Cyanopcctylurfithan urr.pesetzt i-ierden sini, wenn sie nicht kommerziell verfügbar sind, durch dem Fachmann bekannte Methoden erhältlich. Dem Fachmann steht eine Anzahl von Alternativen zur Herstellung des Endproduktes der Formel I zur Verfügung. Zur Frläuterun-τ : Verbindungen der Formol I, worin R₁,

-SO

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(die anderen Reste R haben die vorstehend angegebene Bedeutung) können wie vorstehend beschrieben (Slouka, loc. cit.) aus Re ak-tionsteilnehmer^der Formel II, in der R₂,

-so

bedeuten, hergestellt werden. Bei Verwendung des vorstehenden Reaktionsteilnehmers wird natürlich ein Thioderivat erhalten, das nachfolgend durch bekannte Methoden, z.B. über Wasserstoffperoxid zu dem gewünschten Sulfonylanalogen oxydiert ivird.

Die Verbindungen der Formel I, worin Ri₁

-CHOH-

bedeutet, werden durch Reduktion dor entsprechenden Kctön-Derivate, wobei R^i

-—" / y ι

bedeutet, hergestellt.Für die Reduktion von Ketonen ö&v Formol

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in der mindestens ein Rest R, oder R_c Wasserstoff bedeutet, ist Natriumborhydrid ein wirksames Reduktionsmittel. Keton-Präcursoren, in welchen jeder der Reste R- und P_ einen anderen ^est als Wasserstoff bedeuten, werden in ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung eines 3- ^fachen Überschusses an Natriumborhydrid und bei erhöhten Temperaturen, d.h. unter Rückfluß, reduziert.

Die erfindungsgemäßen Agenzien können Geflügel in einem dafür geeigneten Träger oral verabreicht werden. Es ist allgemein günstig, und daher bevorzugt,die Mittel dem Geflügelfutter zuzusetzen, so daß eine therapeutische Dosis des Mittels mit der täglichen Geflügelration eingegeben wird. Das Mittel kann als Solches öder in Form"eines Vorgemisches oder Konzentrates dem Futter direkt zugesetzt ,werden.-Gewöhnlich wird für die Einbettung des Mittels in das Putter ein Vorgeiriisch nrlp-p Konzentrat des therapeutischen Mittels in einem Träger verwandt. Geeignete Träger sind Flüssigkeiten oder Peststoffe z.B. gegebenenfalls Wasser , verschiedene Mehle z.B. Sojabohnenmehl, Leinsamenmehl, Maiskolbenmehl, und mineralische Gemische wie sie gewöhnlich im Geflügelfutter verwendet werden. Ein besonders wirksamer Träger ist das Geflügelfutter selbst. Es ist wesentlich, daß die Verbindung in das Vorgemisch und nachfolgend in das Putter gründlich eingemischt wird. Das Mittel kann in einem geeigneten ölischen Vehikel, wie Sojabohnenöl, Maisöl, Baumwollsamenöl u.dgl. oder in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel dispergiert oder gelöst sein und dann mit dem Träger vermischt werden. Es ist selbstverständlich, daß die Verhältnisse des aktiven Mittels in dem Konzentrat stark variieren können, da die Menge des Mittels durch Mischen des geeigneten Verhältnisses des Vorgemisches mit d'.-m Putter zur Herstellung der gewünschten Konzentration df.·« Uicraprutiachen Mittels in dem Endprodukt eingestellt werden kann.

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Die hochwirksamen Konzentrate können durch den Futtermittelhersteller mit proteinartigen Trägern, wie Sojabohnenmehl oder anderen Mehlen, wie sie vorstehend beschrieben wurden, zur Herstellung konzentrierter Zusätze, wie sie für die direkte Geflügelfütterung geeignet sind, gemischt werden. In solchen Fällen kann das Geflügel die übliche Nahrung verbrauchen. Solche konzentrierten Zusätze können der Geflügelnahrung zur Herstellung eines ernährungsmäßig ausgeglichenen fertigen Futters, das eine therapeutisch wirksame Konzentra- ψ tion von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen enthält, zugesetzt werden. Das fertige öeritlgelfutter oolite uncrefähr zwischen 50 und 80 ? Getreide, zwischen 0 und 10 % tierisches Protein, zwischen 5 und 30 % pflanzliches Protein, zwischen 2 und4 % Mineralstoffe,zusammen mit zusätzlichen vitaminartigen Quellen enthalten.

Natürlich können die Konzentrationen der Verbindungen, wie sie vorstehend beschrieben wurden^ unterschiedlichen Verhältnissen variieren. Die kontinuierliche Verabreichung niedriger Konzentrationen während der Wachstumsperiode von Küken, d.h. während der ersten 8-12 Wochen ist eine wirksame ρropli'yi akti sehr» Maß-

■s

^ nahne. Bei der Behandlung von vorhandenen Infektionen ist es zur Überwindung der Infektion nötig, höhere Konzentrationen zu verwenden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verhinderung von CoccidioseV im wesentlichen geringen Konzentrationen im Futter verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Futtergemische enthalten im allgemeinen eine kleine Menge der erfindunssgemäßen 2-Phenyl-as-triazin-Verbindungen und eine ■ Hauptmengre eines ernährungsmäßig ausgeglichenen Futters, wie vorstehend beschrieben wurde. Es wurde befunden, daß Futtergemische, dir* lediglich 0,0015 % des crfinörngsgeiRüßen Mittels enthalten, Coccidiose wirksam bekämpfen. Es können auch große Mengen des

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Mittels bis zu 0,1 % oder höhei^ verwendet werden. Natürlich stellen Konzentrationen von weniger als 0,0015 % eine gewisse Kontrolle von Infektionen bereit. Der in Futtergemischen günstige Konzentrationsbereich beträgt von etwa 0,0015 bis etwa 0,05 %' Der bevorzugte Bereich beträgt von etwa 0,0015 bis etwa 0,025 % der Ration' . Bei Verabreichung durch Einarbeitung in das Trinkwasser, vorzugsweise als ein Alkalimet.all- oder Erdalkalimetallsalz, werden die vorstehend beschriebenen Verbindungen in Konzentrationen verwandt, die der Hälfte der vorstehend für das Putter angegebenen Dosis entsprechen.

Die erfindungsftemä&en Puttergemische und Zusätze können auch andere wirksame therapeutische Mittel wie Antibiotika zur Förderung des Wachstums und der allgemeinen Gesundheit des Geflügels, Arsenverbindungen z.B. 4-Hydroxy-3-nitrophenylarsonsäure als Wachstumsstimulant sowie .- Sulfonamidverbindungen (sulfa compounds), welche die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Coccidiostatica erhöhen, enthalten.

Beispiel I 2~(5,4-Dichlorphenyl)-as-triazin-3,5(2H, *tH)-dion

A. 3 j 4-Dichlorphenyl-diazoniiimchlorid

In ein 600 ml Becherglas wurden 40, 6 g 3,4-Dichloranilin und 30 ml Wasser gebracht und erhitzt bis das 3,4-Dichloranilin schmolz. Dann wurde mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Der resultierende Peststoff wurde durch Zusatz von 200 ml Wasser aufgeschlämmt und auf 5°C gekühlt. Dann wurden 18 g Natriumnifcrit in 36 ml Wasser tropfenweise zugesetzt, wobei das Ausflußrohr des Tropftrichtere unter der Oberfläche der Flüssigkeit gehalten wurde. Der Zusatz der Natriumnitritlösung wurde fortgesetzt bis mit Kaliumjodid-Testpapier ein positiver Test erhalten wurde.

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B.3,4-Dichlorphenylhydrazono-cyanoacetylurethan

Die resultierende, grün lieh gefärbte Aufschlämmung des Diazoniumchloridsalres wurde dann tropfenweise unter Rühren einer Lösung von 22,9 P Cyanoacetylurethan in 3240 ml Wasser, die 108 ml Pyridin und 1080 £zerstoßenes Eis enthielt, zugesetzt. Während dee Zusatzes wurde die Temperatur bei etwa C⁰C gehalten und nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt. Der gebildete orangegefärte Niederschlag wurde abfiltiert, mit Wasser gewaschen und

™ getrocknet.

Ein zweiter Ansatz von ähnlich hergestelltem 3,4-Dichlorphenylhydrazono-cyanoacetylurethan wurde mit dem ersten Ansatz vereinigt und das vereinigte Produkt wurde aus Acetonitril umkrietallisiert und getrocknet. Ausbeute: 60%; Schmelzpunkt: 199-2O1°C

Analyse:	ber.	für	C	12H10	O3N1,	Cl	2:	N	17	,02«;
		C	43	,78«;	H	3	,06«;	N	16	,92«.
	gef.	C	43	,67«;	H	3	,09«;

C 2-(3,4-Dichlorphenyl)-as-triazin-3,5(2H, 4H)-dion-6-carbonsäure

Eine Lösung von 600 ml In Kaliumhydroxid in einem 21-Rundkolben, der mit einem Rührer und einem Kondensator ausgestattet war, wurde mit 49 g 3,4-Dichlorphenylhydraanno-cyanoacetylurethan versetzt. Die Suspension wurde 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Das Piltrat wurde auf pH 2 angesäuert. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, in 6OO ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt und filtriert. Das Piltrat wurde auf pH 2 angesäuert, der resultierende Peststoff (ein Monohydrat) abfiltriert, getrocknet und aus Methylisobutylketon und dann aus Essigsäure-Wasser umkristallisiert.

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Schmelzpunkt: 214-215⁰C. Aus dem angesäuerten Piltrat wurde durch Eindampfen weiteres Produkt gewonnen.
Analyse: ber. für Ο^Η,-Ο^Ν

C 37,52*; H 2,21*; N 13,13*; Ref.: C 37,87*; H 2,09*; N 13,1¹I*.

Die 2-(3,4-Dichlorphenyl)-as-triazin-3,5(2H, 4H)-dion-6-carbonsäure wurde durch 30 minütises Erhitzen auf 27O⁰C in einem mit einem Kondensator ausgestatteten und in ein Wond'sches-Metallbad eingetauchten Rundkolben decarboxyliert.

Die Schmelze wurde dann gekühlt und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 225-226⁰C.

Analyse: ber. für CgH₅O₂N₅Cl₂:

c 41,89*; H 1,95*; N 16,28*; gef.: C 41,90; H 2,00*; N 16,14*.

Als Alternative zum Verfahren C. wurden die ZyklisierungS-und Hydrolysestufe folgendermaßen durchgeführt: Eine Lösung von 40 ml Essigsäure wurde mit 1,6 g Natriumacetat und 5,1 g 3,4-Dichlorphenylhydrazono-cyanoacetylurethan 'versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 115°C erhitzt, dann gekühlt und langsam in 400 ml Wasser gegossen. Die resultierende Suspension wurde 1/2 Stunde gerührt, dann filtriert, der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt, 2-(3,4-Dichlorphenyl)-6-cyanoas-triazin-3,5(2H, 4H)-dion wurde aus Acetonitril umkristallisiert.

Das Nitril wurde einem l:l-Gemisch von Essigsäure und konzentrierter Salzsäure (11 ml pro mM des Nitrile) zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann' wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Produkt ^bfiltriert, mit Wasser ge- und petrocknet.

■ Ί

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Die so hergestellte Carboxysäure wurde wie vorstehend beschrieben decarboxyliert.

Die folgenden Verbindungen wurden au3 geeigneten Reaktionsteilnehmern, die nach bekannten Verfahren, von welchen viele vorstehend beschrieben wurden, erhalten wurden, hergestellt.

R	R3	R4	R5	R6	Schmelzpunkt C	0	MEC
H	H	SO2-CH3	2. H	O H	249	0	,0250
H	Cl	SO2-CH3	Cl	H	237		,0125
H	CH,	OCH3	CH3	H	164-166	0
P	P	Br	P	P	176-178	0	,0060
H	Cl	OCH3	Cl	H	I8O-182	Q	,0250
H	Cl	CH3	Cl	H	194-196	0	,0030
H ,-	Cl	Cl	Cl	H	215-220	0	,0004
H	Cl	Cl	CH3	H	206-208	0	,0030
H	CH3	Cl	CH3	H	190-195	0	,0060
H	Cl	Br	CH3	H	214-215	0	,OO6O
H	Br	CH3	CH3	H	212	0	,0060
H	Cl	Q-(Ii-	H	H	I89-I91	,0015

ClC₆H₁,)

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Rp	R,	R4	_2 H H H	R6	Schmelzpunkt C	MEC
H H H	2 Cl Cl Cl	O-(3- PC6H14) 0-(4- CH3OC6H14) 0-(3-	H H Cl	U H H H	167-168 I9O-I9I 148-149	0,0125 0,0125 0,0025
H H H	Cl Cl CH,	0-(3- ClC6H14) ■ 0-(4- CH3C6H4) SO2N-	Cl Cl	H H H	156-157 187-188 183-184	0,0125 0,025 0,0125 0,0125
H H	CH3 CH3	SO2(mor- pholino) S0p(pyrro- lifio)	Cl	H H	168-170 202-204	0,0008 0,0015 0,006
H	CH3	SO2N(CH3J2	Cl	H	233-234	0,006
II	CH3	S02(thio- morpholino)	Cl	H	I78-I8O	0,0120
H	CH3	SOp(thia zolidine) )	H	H	199-200	0,0120
H	Cl	SO2-	H	H	278-28O	0,0250
H	Cl	S02(^yj?ro- liaino)	H	H	225	0,0250
H	Cl	S02(thio-		H	216-217	0,0060
		morpholino)	H
H	Cl	S02(pyrro-		H	227-228	υ,-Ji ^
		lino)	H
H	Cl	SO2(thia-		H	207-208	0,0120
		zolidino)	H H
H H	Cl Cl	SO2-N(CH3)- C2H5 SO2-N(CH3)ρ	H	H H	180 214	O50125 O9OCiO
H	CH3	S02(pyrro- lidino)	CH3	H	216-220	0,0125
H	CH3	S02(pyrro-	H	I96-I98	0,0060

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R P	H	R3	Cl	R4	R5	R6	Schmelzpunkt	C	0	HF C
C,	H	CH3	Cl	SO2N(CH3) j	CH3	H	232-234		0
H	CH3	CH-,	SOpNfCpH5)	2 H	H	188		0	,0050
H	H	S0g (k-'	H	H	272-274		0	,0125
	H	SOpfn-	H	H	295			,0004
H		tclvl)					0	,0250
H	H	SO2(4-t~	H	H	32I--325		0
	H	CgI^C6H4)	H	H	300			,0250
H		ErC6H4)					0	5 000 8
	OCH3	SO2(4-	H	H	250-251
H		BrCgH4)					0	,0008
H	OCH3	SO2(4-	H	H	268-270		0
H	H	CO-Cn- tolyl)	H	H	241-243			,0125
H	01	CO-(Il- ClCgH4)	H	H	199-202		0	,0250
H	Cl	OC2H5	Cl	H	186-191
H	H	■ SO2-(4-	H	H	23O-«5			,0060
H	H	2 ' 6 4'	H	TJ	186-188
H	Cl	0-(X-C3H7)	Cl	H	176-135		0	,0030
	H	C0-(4-	H	P	247-248		O	,0250
H		CH3OC6H4)					0	.0125
	H	CO-(4-	H	H	288-290			,0015-
H		ClC6H4)					0	,0030
	CH3	C0-C6HR	, H	H	197-199		O
H	Cl	U j.					0 C1	,0008-
H	CH,	CO-C6H5	H	H	180-184		0	,0015
	j	CO-(4-	H ■	H	182-186			.0030
H	ClC6H4)					0	,00^8
H	0-Cn-C3H7)	Cl	H	180-185		Q
H	Q-(Ii-C3H7)	Cl	H	161-164		0	,0250
0-C6H5	H	H	145-147		/■^30
,-Oh

209838/121/.

	h CH,	Cl	Cl	R4	Ü5 H	H	Schmelzpunkt	* 7™- i
H	j		CH,	O- (H-			164-165	0,0015
	Cl		ClCgH4)	H	H
H	CH3	Cl	0-(2-			131-134	Ο,ΟΟϋΟ
	CH,		ClCgH4)	H	H
H	3	Cl	0-CgH5	H	H	160	0,012 j
ϊί	CH,	CH 3	C0-(2-	H	H	147-I5O
H	3	Cl	C0-(4-			100
		CNC6H4)
H	Cl	CO-(2,4-	H	H
		Cl2C6H3)	H	H	I5I-I54	0.00075
H	Cl	CO-(2,4-	H	H	100	0,00038
H		CO-(2-CH3-			I55-I57	0,0015
	CH3	4-ClCgH,)	H	H
H	Cl	NH-(2,4^			227-229	0,0030
		Cl2C6H3)	) H	H
PI	CH,	NH-(IJ-ClC6H21:	H	H	238-240	0,006
H	j	0-(2-ClCgH4)			148-150	0,00^
H	Cl .	O-(3,5-	H	H
		Cl2C6H3)	H	H	130-133	0,003
H	'Cl	O-(3,4-			173-174	0,006
		Cl2C6H3)	H	H
II	O-(3-CH3-4-			I87-I89	0,025
	ClC6H3)	H	H
H	O-(3,4-			284-286
	Cl2CgH3)	H	H
H	0-(4-Cl-3,5-			220-221	0.012
	(CH3)2c6h2;	H	H
H	O-(2,4-			——--177^178	0,00,/,",
	Cl2C6H3)	H	H.
H	O-(2,4-			153-155	(ϊ. 00r 7 "
	Cl2C6H3)	H	H
	O-(2-CH3-4-			■166-167	0.001:;
	ClC6H3)'

209838/12U

2U9645

H H H H

CH₃

Cl Cl C

CP -₅ CH, o,

Schmelzpunkt C MEC

CP

CH, NO₂ NO₀

Cl Cl CH.

Cl

CH

CH-

O-(2-CH,-4-

0-(4-ClC₆H₄)

0-(4-PC₆H₄)

O-(2-OH₃-4-

ClC₆H₃)

0-(4-ClC₆H₄)

0-(4-Cl-C₆H₄)

O-(2-CH₃-4-

ClC_fiH,) (W

0-(4-JC₆H₄) SOp-(morpholino )

ClC₆H₄) SO₂-C₆H₅ SO₂--(4-BrC₆H₄)

tolyl)

Cl

CH-

CH,

H H Cl

H H

H H H H H H

166-168	0,006
120-121	0,00019
I83-135	O3OC6
I82-I83	0,00038
183-184	0,006
150-152	0,012
127-129	0,0125
177-179	0,0008
I88-I89	0,0015
171-173	0,0030
203-204	0,006
218-220	0,0015
168-170	0,0015
244-248	0,0004
300-305	0,0030
250-251	O3üQ15

268-270 0,0125

{j- --η —	Cl	H	269-271	ο,οποι
ο··. 2~\ 1~			(269-5-71)
ClC6H4)
S0~(4-Cl	H	H		0,0004
C6H4.	H	H	133-142	0,0004
SO-(4-ΠΙ			155-157
C6H4)

209838/1214

	b.	R4	R5	0	H	Fp.(0C)	2H9645 MEC +
H	CH3	SO-(I-Ci C6H4)	CH3	H	153-5	0.0001
H	Cl	S0-(4-Cl W	H	H	191-3	0.0004
H	H	S-(Il-Cl C6H4)	H	H	195-7	0.0008
H	Cl	S-(4-Cl	H	H	177-9	0.0004
H	CH3	S-(4-Cl	H	H	149-51	0.0004
H	Cl	S-(Il-Cl C6H4)	Cl	H	177-9	0.00005
H	Cl	S-C6H5	Cl	H	136-9	0.0008
H	Cl	CO-CH3	H	H	102-10
H	Cl	CO-(2-CH3-4 BrC6H3)	H	H	(amorph)
H	Cl	4-ClC6H )	H	H	169-71
H	NO2	S-(4-ClC6H4)	H	243-5	0.0060

H Cl Morpholino Cl H 231-3 O.OO3O

H CH₃ SO₂-(4-

ClC₆H₄) ,CH₃ H I9I-2 0.0001

H CH₃ S-(4-Cl

CgH₄) Cl H 92-4 0.0001

H CH₃ C0-(4-Cl

C₆H₄) Cl H 182-6 0.0004

209838/1214

⁸⁰ 2U9645

R2	R3	R4	H	R6	Pp.(0C)	mec
H	CH3	W	H	r H	179-81	0.0008
H	Gl	4-ClCgH3)	H	H	I3O-2	0.012
H	Cl	O-(2-C2H,.-4- BrCgH3)	H	H	164-5
H	NO2	GlCgH3)	H	H	187-8
H	CH3	ClCgH3)	H	H	118-9	0.012
H	Cl	SO2N(CH3) (CH2CH=CH2)	H	H	148-9	0.0060
H	Cl	SO2N(CH3) (n-C3H?)	H	H	167-70	O.O25O
H	Cl	SO2N(CH-) (i-C,H„)	H	188-90	O.O25O

H Cl SO₂N(CH₂CH=

" H H 120 -1

H Cl SO₂N(CH )

(4-ClCgH₁₁) H H 164-5

H H SO₂(morpholines) H H 264 O.O25O

H CH₃ S0₂(morpho-

lino) H H 243-43 O.OOI5O

-O.OO3O

H CH₃ SO₂(CH₂CH=

CH₂)₂ H H 118 O.O25O

bestimmt nach Beispiel XI

209838/12U

Beispiel II

2-L3,5-Dimethy1-4-(4-chlorphenylthio)-phenyl]-as-triazin-3,5(2H,4H)-dion

A. 3 j S-Dimethyl-^-chlornitrobenzol

Eine gerührte Lösung von Natriumnitrit (19 g> 0,275 Mol) in konzentrierter Schwefelsäure (136 ml) bei 10° C wird portionsweise mit einer solchen Geschwindigkeit mit 3>5-Dimethyl-4-aminonitrobenzol (4l,5 g, 0,25 Mol) versetzt, dass die Temperatur 20° C nicht überschreitet. Während die Temperatur unterhalb von 20° C gehalten wird, wird tropfenweise Eisessig (200 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweiee zu einer Lösung von konzentrierter Salzsäure (500 ml) und Kupfer-I-chlorid (49,5 g, 0,5 Mol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Abschluss der Zugabe wird das Gemisch' 40 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Peststoff (34,7 g) wird abfiltrier-t, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus einem Methanol-Wasser-Gemisch und Trocknen weist er einen Schmelzpunkt von 104 bis 108° C auf.

B. 2 ₃6-Dimethyl-4-nitro-4'-chlordiphenylsulfid

Eine Lösung von 3,5"Dimethyl-4-chlornitrobenzol (18,5 g, O₃I Mol) in N,N-Dimethy!formamid (100 ml), die in einem Eiswasserbad gekühlt wurde, wurde tropfenweiee während 20 Minuten mit einer Lösung des Kaliumsalzes von p-Chlorthiophenol (18,2 g, 0,1 Mol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt und dann in Eiswasser (15OO ml) gegossen. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur l6 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und

209838/1214

^ 2H9645

im Vakuum getrocknet (27_a3 g). Nach Umkristallisieren aus Äthanol wies er einen Schmelzpunkt von 95 bis 97° C auf.

C. 2,6-Dimethyl-4-amino~4'-chlor-diphenylsulfid

Eine Lösung von konzentrierter Salzsäure (180 ml) und Zinn-II-chloriddihydrat (94 g, 0,41 Mol) wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 2,6-Dimethyl-4-nitro-4'-chlordiphenylsulfid (27,0 g, 0,093 Mol) in Äthanol (180 ml) gegeben, Das Reaktionsgemisch vmrde dann 1,75 Stunden unter Rückfluss gehalten und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Sodann wurde es in Eiswasser (1600 ml) gegossen, das Gemisch 20 Minuten lang gerührt, und das ausgefallene Hydrochloridsalz wurde abfiltriert. Die freie Base wird durch Aufschlämmen des Hydroehloridsalses in einem Gemisch aus Chloroform (300 ml) und Wasser (100 ml) und Zugabe eines Überschusses einer wässrigen Hatriumhydroxidlösung (40 $ige Lösung). Die Chloroformphase vmrde abgetrennt, die wässrige Phase mit Chloroform (100 ml) extrahiert, und die vereinten Chloroformextrakte wurden ::it Wasser gewaschen, entfärbt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Chloroforms wurde das Produkt als flockiger weisser Peststoff (18,3 g) erhalten. Zur Reinigung wird es aus Äthanol umkristallisiert und mit Hexan gewaschen^ Schmelzpunkt: 156 bis 158° C.

Dieses Produkt wird in das 2-£3,5-Dinethyl-4-(4-chlorphenylthio)-phenyl]-as-triazin-3,5-(2H,4H)-dion nach dem Verfahren des Beispiels I übergeführt. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril wird das reine Produkt erhalten; Schmelzpunkt: 132 bis 135° C. Seine MEC, bestimmt nach dem Verfahren des Beispiels X, beträgt 0,00005 - 0,0001.

/""die in einem Eisbad gekühlt wurde.

2 0 9 83 8/1214

"***"" 2U9645

Beispiel III
2-t3j5-Diinethyl-ⁱi-(il-chlorphenylsulfinyl)-phenyl]-as-

Eine Lösung von Eisessig (20 ml) und 2-l!3s5~Dimethyl- H- (4-chlorpheny lthio) -phenyl] -as-triazin-3,5- (2H,UH)-dion (3>595 gj 0,01 Mol) wird bei laumtemperatur gerührt und tropfenweise mit Wasserstoffperoxid (1,0 ml , 30 *ig) versetzt. Das Gemisch wird sodann 16 Stunden lang auf 39° C erwärmt, und der weisse Niederschlag wird abfiltriert, mit Essigsäure und danach mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 3,2 g anfielen. Das Produkt wurde in Methanol (75 ml) aufgenommen, die Lösung wurde entfernt und filtriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 35 ml eingeengt und stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, sie wiesen einen Schmelzpunkt von 153 bis 155 C auf. Ihre MEC betrug 0,0001.

Beispiel IV

2-[3»5-Dimethyl-U-(U-chlorphenylsulfonyl)-phenyl]-as-triazin-3,5-(2H,4H)-dion

Ein Gemisch von 2-L3,5-Dimethyl-ⁱ4-(U-chlorphenylthio)-phenylj as-triazin-3,5~(2H,4H)-dion (0,01 Mol), 15 ml Eisessig und 15 ml 30 Jiges Wasserstoffperoxid wurde 17 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann gekühlt. Das feste Produkt wurde abfiltnsrt, mit "Wasser gewaschen und bei 65 C in Vakuum getrocknet, wobei 1,0 g anfielen. Es wurde in 10 nl Methanol gelöst, entfärbt, filtriert und auf ein Volumen von U ml eingeengt. Beim Stehen kristallisiert das Produkt aus. Es wird aufgefangen, mit Äther gtivraschon und in Vakuum getrocknet. Es fielen 0,723 g mit c-inam Schmelzpunkt von 191 - 192° C an. Die KEC betrug 0.0001.

209838/ 1214

2U9645

Beispiel V

Nach dem Verfahren des Beispiels I wurden unter Vervrendung entsprechender Anilinverbindungen die nachfolgend angeführ ten 2-Phenyl-as-triazin-3,5-(2H,4H)-dione hergestellt.

R.

R.

R,

H H H H H H H H H H H H

Cl

OCH_:

CH₃

NO₂

SCH,

scn'

CH₃

CP₃

CF₃

SCN

0-C₆H₅

COCH,

0-(4-ClC₆H₄) 0-(4-CNC₆H₄) 0-(4-(CN)C₆H₄) OCH,

Cl

OCH.

NO₂'

SCH,

CH,

H H H H H H H H H H H H H H H

209838/12U

H 3-(4-ClCgH₄)

209838/ 1214

2U9645

H H

H CH_r S-( 4-NO^OVH₁,) CH₇ H

H CH₃ S-(2-CH₃OC₆H₄) CH₃ H

P OCH₃ CO-C₆H₅ OCH₃ H

H CF₃ ■ CO-(4-CH₃OC₆K₄) CP₅ H

P OCH₃ CO-C₆H₅ OCH₃ F

H CN CO-C₆H₅ CN H

H OCH₃ CO-C(4-ClC₆H₄) OCH₃ H

H OCH₃ CO-(4-ClCgH₁,) OCH₃ H

H OCH₃ CO-(3-CNCgH₁,) OCH₃ H

SCH CO-C₆H₅ 3CH₃ H

P OCH₃ 00-(4-ClC₆H₄) OCH₃ F

ρ ρ CO-C₆H₅ P ^P

H H CO- (4-CNCgH,,) H H

H CN CO-CgH₅ CN H

H CP_{3 (} CO-(4-ClCgH₄) CF₃ H

H SCN CO-(p-tolyl) Sü*r H

H SCN CO-(4-ClCgH₄) oCN H

H SCN CO-(4-i-C₃H₇.!CgH,, SCN H

H CN CO-(4-t-C₄H₉)O₅II₄ CN H

H CN CO-(2-ClCgH₄) CN H

H CN 00-(4-C₂H₅OC₆H₁₁) C-T H

H Cl OCgH₅ ■ " ■ Cl H

H CH₃ OC₆H₅ CFi₅ H

H Cl SC₆H₅ H H

H CH₃ 3CgH₅ CH, H

H Cl CO-CgH₅ Cl H

H Cl CO-(4--ClCgH₁,) Cl H

II CH, CO-CgH "Ky M

H CH₃ CO-CiI

H C₇H₇ COCH

H Cl C0C₂H_r

H CH₃ 8-(4-C

F H S-(4-C

H CH^

H Cl"

H H O"2-Cl-4-(n-C₄H₉O)C₆H

Cl H O-(2-Cl-4-CNC₆H₃)

H Cl S-(3,5-Cl₂C₆H₃)

H Cl S-2,6-(C₂H₅)₂C₆H₃

P OCH₃ C0-(2,4-Cl₂CgH₃)

F SCH₃ 00-(2,4-Cl₂C₆H₃)

F OCH₃ CO-3,4-(CH₃)₂C₆H₃)

H H CO-(4-CH₃-2-ClC₆H₃)

H CF CO-(4-CH₃-2-ClC₆H )

H Cl S-Ii-C₁₁H₉

H Cl SO₂-Ii-C₄H₉

H Cl S-C₉H₁₉

H Cl SO₂-C₅H₁₉

CH₃ H ^SO2"^C2^H5

H CF S-CgH₁₇

H CF₃ SO₂-C₈H₁₇

H Cl N(CH^)₂

H Cl N(t-C,,H )₂

H Cl N(CH,,) (G₄H₉)

H 01

H Cl Pyrrolidino

H Cl Piperidino

is	H
CH7 H	H H
H	γ
CH3	H
H
CH	-T α
πι V^X	II
3 H H	H H
CH3	H
H	K
OCH3	F
SCH3	F
OCH	F
H	TT Xi
CP3 H	H H
H	XJ ii
CH3	E
CH3	II
CH	H
H	H
II	H
Cl	ii
Cl	K
Cl	-i
"Π	I J-
Cl	H

209838/1214

2U96A5 ft

H Cl N-Methylpiperazino Cl H

H Cl Thiazolidine) Cl H

H C₂H₅ 0-(2,4-Cl₂CgH ) C₃H₅ H

H C₂H₅ 0-(2-Cl-^-BrC₆H₃) C₂H H

H NO₂ 0-(2,4-Cl₂C₆H₃) H H

H CH, S-(2-CH₃-4-ClC₆H₃) CH₃ H

H Cl S-(2-CH₃-4-ClC₆H₃) Cl H

H Cl S0₂-morpholino Cl Η

H Cl O-2_a6-(CH₃)₂-4-ClC₆H₂ H H

H H CHOH-(Jl-ClC₆H₂₄) H H

H H CHOH-(4-CH₃-2-ClC₆H^) H H

H Cl 3-(3,5-(CH₃J₂-Jl-ClCgH₂) H . H

H CH₃ S-(3-CII₃-C-ClC₆H ) H H

H OCH₇ S-(Jl-ClC₆H₁₁) H H

H H^ S~(2,4-Cl₂C₆H ) H H

H CH, S(2-CH„~4-C1C,-H,) Cl H 3 D ο 3

nie vui-cfcohfnricii Verbindungen und diejenigen des Beispiels I, wobei R₁. eine Thiophenyl- oder Thio-(substit. phenyl)-Gruppe ißt, werden nach den Verfahren der Beispiele III und IV in die entsprechenden analogen SuIfinyl- und SuIfony!verbindungen übergeführt.

Beispiel VI

2-£ 5,5-Dimethy1-4-(morpholinosulfonyl)-phenyl]-as-triazin-

2-(3,5-Dimethylphenyl)-as-triazin-3_J5-(2H,4H)-dion (49,0 g) wurde in kleinen Portionen zu 100 ml Chlorsulfonsäure bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird -während der exothermen Reaktion gerührt. Nach Abschluss der Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden lang auf 60 bis 65 C erwärmt und danach

209838/12U

2H9645 9»

auf 20° C abgekühlt. Nun wird es in einen Sehen"detrichter eingefüllt und zu 3 Litern gerührtem Eiswasser- tropfenweise zugegeben. Nach einer halben Stunde wird, des Produkt, 2-[ 3 i5-Dimethyl-4-( chlorsulf onyl)-phenyl j-as-triaf.ia ■ 3,5-(2H,ⁱ4H)-dion abfiltriert, mit Wasser gewaschen und i/r. Vakuum getrocknet. Der trockene Feststoff wird, mit 200 iv.i Äther verrieben, filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 6O₃5 g· Nach weiterer Reinigung durch Aufschlämmen des Produkts in heissein Chloroform, Filtrieren und Trocknen wies es einen SchmelzpurJrt von 198 bis 201° C auf.

^ Zu einer gerührten Lösung von £-[3₃^-Diinethy 1-^1-(chlorsulfonyl)-phenyl]~as-triazin--3₃^-(2H_s4H)-dior. (1.5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wird 1 ml destilliertes Morpr.oliri bei Raumtemperatur zugegeben. Ό?ε Gemisch wird 16 Stunden lang auf 60° C erwärmt, wobei Vorsicht::.-· massnahmen -getroffen werden_s um Feuchtigkeit innausbhlio^-.n. Das Reakticnsgemisch wird abgekühlt, in verdünr/oc Salzsäure (600 mi j Sn ) gegosnen und ^L Stunden lanf·; gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und. getrocknet. Er wird aus Äthanol uTikristallioiert r. Schmelzpunkt: J.99 bis 200° C; MEC = C₅0015. In ähnlicher Weise- werden aue den entsprechenden Ausgangever-bdr.dunger^ folgende Verbindur.r-.n erhalten:

209838/1214

	R3	N I	13	2	R5	-N	R6	2U9645
	TT Ii	\ / ' V=/			H		H	^ R
	Cl	I^ ! ! η ° R2 R3	H H	H H	-R1
	H	NRR1	H	H
R2	Cl	N(CH3J2	CH3	H
K	CM	N(CH3J2 Thiomorpholxno	CH3	H
H H	Cl	N(C2K^)?	CH3	H
CN	CH3	Fyrrolo	CH3	H
H	CH3	Piperidino	CH3	H
H	Cl	N(CK^)5	H	H
H	OCH3	Hexamethylenimine	OCH3	H
H	Cl	Pyrrolino	Cl	H
H	H	Thiazolidino	Cl	H
Cl	SCN	N(C2Hj-J2	H	H
H	OCH v	Morpholino	OCH3	H
H	H	N(CH3J2	H	H
CH3	H	N(CH,)ρ	H	H
H	Cl	Morpholino	H	H
Cl	SCH3 Cl	N(CH2-CH=CH2J2	H CH3	H H	•
H	CIU	N(CH3)(CH2-CH=CH2)	CH3	H
H	GCH	N(CH2-CH=CH2)2	H	H
H	Cl	N(CH2-CH=CH2)(C7H ) N(CH3)(It-ClC6H21)	Cl	H
II H	H	N(CH2-C=CH)(C7H7)	H	H
ii	CH	N(CH7) (CH2-CH=CH2)	CH3	H
H	CH-,	N(CH3)(C6H5)	CH^	H
H	Cl	N(C2H5)(4-ClC6H4)	Cl	H
CN	Piperidino
H	Pyrrolidino
H	Piperazine-
H

209838/12U

2U9645

Beispiel 7

2-/3-Methyl-4-(4^f-chlorphenylsulfonyl)-phenyl/-astriazin-3,5(2H,4H)-dion

A. 2-Methyl-4-nitro-4¹-chlordiphenylsulfid

Einer Lösung; von 18,2 g des Kaliunsalses von ϊΙ-Chlci·· thiophenol in 70 ml Ν,Ν-Dimethylformamici viui'-icn tci 10⁰C 17,1 g 2-Methyl~-4-nitroehlorbensol in kleinen Portionen zugesetzt. Das Gemisch wurde ^;l0 ?-n nuten lang bei 10⁰C gerührt und darm in 3 200 ml kalt -5s Wasser gegossen. Die wäßrige Suspension wurde eine halbe Stunde lang gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und dann in 500 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gexfaschen, über ΙΊα^'Ο retrocknet und unter Bildung des Produktes ein^edampf '<;, Ausbeute: 18,3 Zl Schmelzpunkt: 87⁰C.

B. 2-Methyl-4-nitro-4^?-chlordiphenylsulfon

Ein Gemisch aus 90 ml Essigsäure, 18_s2 p, 2-I-T&thyl--4-nitro-4'-chlordipheny lsulf id und 20,4 f~ JO^iges Wasserstofi*peroxid wurde bei H5°C 40 Minuten lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und in 600 ml Eiswasser gegossen. Die v.'äHrig·-;.- Zur.-pension wurde eine halbe Stunde lang gerulvf iin.-i das Produkt durch Filtration gesammelt. Es vmvdf¹

209838/12U

mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 17,5 SJ Schmelzpunkt: 144°C.

C. 2-Methy1-^-amino-k'-chlordiphenylsulfon

Einem Gemisch aus 17 g 2-Methyl-¹l-nitro~'l »-ohlor^iipbenylsulfon, 11,5 G Ammoniumchlorid, 90 ml einer konzentrierten Lösung Ammoniumhydroxid und 120 ml Äthanol wurden 38,8 g Natriumsulfidnonahydrat in kleinen Portionen binnen 10 Minuten bei Rückfluß zugesdzt. Das Reaktionsgemisch wurde *IO Minuten lang unter Rückfluß gehalten, dann gekühlt,und anschließend wurden 300 ml Wasser lanRS-am sugesetzt. Der dabei sich bildende Niede?rschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisierung aus Äthanol wurde er gereinigt. Ausbeute: 12,0 g; Schmelzpunkt: 1(50 - l6l°C.

Dieses Produkt wurde dann der Behandlung des Beispiels 1 unterworfen und man erhielt 2-^3-Methyl-4-(ⁱl^trfhlcrphenylsulfonyl)-pheny]-/-as-diazin-3,5-(2HJiJK)-Vi-H. Schmelzpunkt: 230 - 231°C. Der MEC-Wert, der nach dem Verfahren ö.cs Beispiels 10 bestimmt wurde, betrug 0,000*1. Die nachstehenden Verbindungen wurden auf gleiche Weise hergestellt.

209838/12H BAD ORIGINAL

	M- t H	B- ι " '"Ό	\ / \ / Γ ! R2 R3	Y	so2 --	3	\	H
Π2		S	H	R5	H
H		CH	4-CH3	H	H
H		CH3	4-1-C3H7	K	H
H		CH3	2-Cl	H	H
H		H	H	H	H
H		CF	4-0-Cn-C11H9)	H	H
H		CF3	3-NO2	H	H
H		CF3	2-OCH3	H	H
H		H	4-Br	H	H
C2	H5	H	K	NO2	H
H		Cl	Cl	CH3	H
H		H	H	H	H
H		Cl	H	Cl	H
K		CH

Beispiel 8

2-(4-Nitrophenyl)-as-triazin-3 ₅ 4(2H,4H)dion

Einer Lösung von 56,5 g (0,5 Mol) 6-Azauracil und 101 Q 85#iEeci Kaliumhydroxid in 750 ml Wasser wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 4 Stunden bei einer Temperatur von 55 - 6O⁰C 83,3 g (0,59 Mol) 4-Nitrofluorbenzcl zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, dann_p;ekphlt und mit 3 mal 250 ml Methylenchlorid extrahiert.

209838/12U

-Si

Es wurde dann mit Salzsäure auf pH 3,5 angesäuert und der dabei entstehende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet.

Beispiel 9

2-/3-Chlor-4- ( ~hydroxy_-4-ehlorbenzyl )-phenyl7-as-triasin-3,5(2H,4H)dion

Einer Aufschlämmung von 50mg (1,4 mM) von 2-/3-Chlor-4-(4-chlorbenzoyl)-phenyl7-as-triazin-3»5-(2H,4H)dion in 30 ml einer lOgigen wäßrigen Na^triumhydroxidlösung und 100 ml destilliertem Wasser wurden 54 mg (1,4 mM) Natriumborhydrid zugesetzt und das Gemisch wurde' 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde anschließend auf O⁰C gekühlt in einem Eisbad und vorsichtig mit lOJtiger Salzsäure auf pH 1,0 angesäuert. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 38.8 g£80 %); Schmelzpunkt: 110°G; MEC = 0,0001.

Auf die gleiche Weise wurden die nachstehenden Verbindungen aus der Ketonausgangsverbindung hergestellt:

2-/3-Methyl-4-( -hydroxy-4-ehlorbenzyl)phenyl7-as-triazin-3,5-(2H_a4H)üion, Schmelzpunkt 100°C, MEC. = 0,00075;

2-_/3~Methyl-4-( -hydroxybenzyDphenyiZ-as-triazin-3,5-(2H,4H)dion, Schmelzpunkt 149 - 152⁰C, MEC = 0,003.

209 838/1214

2U9645

Nach diesem Verfahren wurden die nachntohend aufgeführten Verbindungen ebenfalls aus der entsprechenden Ketonausgangsverbindung hergestellt:

^R6 ^R5

r ■»

W /

~ CHOH —

R₂ R₃ R₅ R₆

HHH HH 4-CII,

HHH HH Ji-OCK-.

HH Bi HH If-CI

H CH₃ H H 2-Cl 4-Cl

H Cl H H 2-Cl 4-Cl

H CH, H H 2-CH, ϊ-3λ

3 3

H n-Cj,H-, H H H-Cl H

HH H H 4-CN H

HHH H 4-CH-, 2-H?

HHH H 2-OCH-, 4--Cl

Die nachstehend aufgeführten 3,5-disubstituierten Verbindungen (R-, und R-. = kein Wasserstoff) wurden unter Verwendung eines ^-molaren Überschusses und bei Rückflußtemperaturen reduziert.*

CVlI	H	κ-*	R5	R6	Y	IT*
H	CH3	Cl	H	4-Cl	H
H	CP3	CP3	H	4-OCH-,	TT Ii.
H	OCH3	OCH3	H	H	H
H	CN	CM	H	H	H
H	OCH3	OCH3	H	4-Cl	H
H	OCH3	OCH3	H	U.	2-NO
OCH3	°CH_. 3	H	3-CH	T-T

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R- R_c
5 5

F OCH₅ OCH P 4-C1 K H Cl Cl H H 4-Cl

Beispiel 10

Die A lkalimetall-und Erdalkalimetallsalze der 2-Phenyl-as-triazin-3_>5-(2H_;,4H)dione der Beispiele 1 bis 9 vjurden durch Lösen der entsprechenden Verbindung in einer wäßrigen Lösung oder in einer Lösung von wäßrigem Alkohol die eine äquivalente Menge des Alkalimetall- (Natrium, Lithium,, Kalium) oder Erdalkalimetall- (Calcium, Barium, Strontium. Magnesium)hydroxidserthielt, hergestellt. Die Salze wurden durch Gefriertrocknen der dabei entstehenden. Lösung gewonnen.

Beispiel 11

Die co3cidiostatische Wirkung des 2-(3₅*i--^ichlorphenyl)-as-triazin-3j5(2H,4H)dions wird au? nachstehende Weise demonstriert:

Gruppen von 5 9 Tage alten Barred Rock Orcs.-:-Wdhne.n wurden mit einer Grundration gefüttert ₉ in d.i e die Testv'üvindung in Verschiedenen Konzentrationen ein--

gearbeitet worden war. Die Grundratirn, ein hannpisübliches Kücken-Aufzuchtfutter der nachstehenden Zusammensetzung,wurde den Kücken 24 Stunden vor der TnfρνΉ cn «n lititum verabreicht und im Verlauft des Tests danach ständig verabreicht.

BAD ORIGINAL 209838/12 TA

Bestandteile der Grundration

Rohes Protein nicht weniger als 18,0 %

Rohes Fett nicht weniger als 3,0 %

Rohfasern nicht mehr als 6₅0 %

Mineralzusätze nicht mehr als 3₃5 %

wurden durch nachfolgende Bestandteile geliefert:

Fleisch- und Knochenmehl, Fischmehl, Sojabohnenmehl, gemahlene Gerste, gemahlener Hafer, gemahlener fc gelber Mais, dehydratisiertes Alfalfamehl_:. Weizenkeime, Vitamin B.,,-Zusatz, Ä'thoxyquin (ein Konser- vierungsmittel) ₃ Tierfett mit BHÄ ^J konserviert, Chol inchlorid, Niaein, Viätamin Α-Zusatz, Riboflavin-Zusatz, Calciumpantothenat, mit Vitamin D aktiviertes Tiersterol, Vitamin E-Zusatz, Kenadionnatriumbisulfifc (Lieferant der Vitamin K-Aktivität) j Kalziumcarbonat, Phosphit mit geringem Fluorgehalt, jodhaltiges Salz, Mangansulfat, Manganoxid. Kupfersulfat, und Zinkoxid.

' ΒΗΛ = butyliertes Hydroxyanisol

^;Monadionnatriumbisulf:t = 2-Methyl-l,4-naphthaehinonnatriumbisulfit.

24 Stunden nach Beginn der Medikation wurden rTie Hühner oral mit 200 000 sporulierendpn Coz^sten (Eimeria tenella) infiziert,und das Durchschnitts-

gewicht pro Vogel pro Gruppe wurde bestimmt. Außerdem wurde eine Gruppe von 10 Kücken mit der Grundration gefüttert, die keine Testvsrbindung enthielt (infizierte, nicht-behandelte Kontroll tiere). Eine weitere Gruppe von 10 Kücken

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diente als nichtinfizierte, nichtbehandelte Kontrolltiere. Die Kücken wurden am 5. und 6. Tag auf Zeichen vonlfemorrhagie untersucht, am 8. Tag nach der Infektion wurde das Durchschnittsgewicht pro Vogel pro Gruppe bestimmt, die Bögel getötet, das Caecum makroskopisch untersucht und der pathologische Index (durchschnittlicher Grad der Infektion j^ÄDI/) bestimmt. Diejenigen Kücken, die vor dem 5. Tag nach der Infektion starben, wurden als toxisch Tote bezeichnet. Diejenigen, die 5 Tage nach der Infektion oder später starben, wurden als Tote infolge Krankheit bezeichnet. Die Wirksamkeit der Testverbindung wurde durch Verhinderung der Sterblichkeit und durch Vergleich des pathologischen Index mit den entsprechenden Daten der nichtberhandelten infizierten Kontrolltiere beurteilt. Der Grad an pathologischem Befall bei der Nekropsie wurde als Durchschnittsgrad aufgrund des nachfolgenden Sehemas ausgedrückt: 0 = keine caecale Schädigung; 1 = leichte Schädigung; 2 = mittlere Schädigung; 3 = ernste Schädigung und 4 = tot.

Di« Konzentration der Testverbindung im Futter, die eine normale Gewichtszunahme verursacht, im Vergleich zu den nichtinfizierten, nichtbehandelten Kontrolltieren und eine normale Pathologie im Vergleich zu den infizierten _funbehandelten Kontrolltieren, die als minimale wirksame Konzentration (MEC) bezeichnet wird, betrug dabei 0,006 %.

Auf- die gleiche Weise wurde die coccidiostatische Wirksamkeit der Verbindungen der Beispiele 1-10 bestimmt.

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Beispiel 12

Verschiedene Mengen an 2-(3,4-Dichlorphenyl)-astriazin-3,5-(2H,4H)dion wurden sorgfältig in eine ernährungsmäßig ausgeglichene Diät gemischt, die die nachstehende Zusammensetzung hatte, wobei

mittel ^

Futter/erhalt en wurden, die 0,0015 %» 0,001 JS, 0,0025 %₃ 0,005 %, 0,01 %, 0,025 %, 0,05% bzw. 0,1 % des Wirkstoffs enthielten.

Gemahlener gelber Mais Soj abohnenmehl Maisöl

CaCO,

Dicalciumphosphat Salz

Prozent

51,28 38,15 6,10 1,20 1,35 0,61

ein mineralisches Gemisch, enthaltend CaCO-, und kleine Mengen an Eisen,

Zink und Mangansalzen (Delamix) Vitamin A (11 67} I.U,/kg) Vitamin D₃(I 498 I.CU./kg)

Vitamin K ( Klotgen F) Pyridoxinhydrochlorid D.I.-Methionin Niacin U.S.P.

Cholinchlorii (25 %) .Riboflavin Calciumpentcthenat (45 %) Vitamin E (Myvanix)

0,1 0,1 0,05 0,0003 0,0006 0,140 0,0025 0,2 0,06 0,002 0,005

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Diese Futtermittel sind, wenn sie ad libitum an 9 Tage alte Kücken und an mittelgroße Truthähne, die mit E.tenella infiziert worden waren, wie in Beispiel 10 beschrieben, verabreicht wurden, bei der Bekämpfung von coccidial&n Infektionen wirksam. Die Verbindungen der Beispiele 1-10 ergeben, wenn sie in Mengen von 0,0015 %₃ 0,001 %₃ 0,01 % und 0,05 % getestet werden, Ergebnisse, die mit denjenigen der vorstehenden Gemische vergleichbar sind.

Die Zwischenprodukte, die im Verfahren zur Herstellung der Endprodukte verwendet werden, werden durch Verfahren hergestellt, die denjenigen, die bereits aus der Technik bekannt sind, analog sind und die in den Prioritätsunterlagen und in der GB-Anmeldung hl 7^3/71, 7. September 1971, genauer beschrieben werden.

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Claims (3)

Patentansp rü ehe:

1. 2-Phenyl-as-triazin-3,5-(2H,4H)-dione der allgemeinen Formel

^l6 ^l5

und deren Alkali- und Erdalkalisalze, worin R₂ und Rg jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano- oder Methylgruppen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R₂ und Rg Wasserstoff oder Fluor darstellt, und worin R,, R^ und R₁- jeweils zu einer ersten Unter-· gruppe bestehend aus Wasserstoff und R,', wobei R ' eine Cyano-, Trifluormethyl-, Halogen- oder niedere Alkylgruppe darstellt, einer zweiten Untergruppe bestehend aus niederen Alkoxy- oder niederen Alkylthxogruppen oder einer dritten Untergruppe bestehend aus Nitro- und

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Thiocyanatgruppen gehören; wobei M«nn mindestens einer der Reste R, und R₁- zu der zweiten Untergruppe gehört, Rj. die Gruppe R,¹ bedeutet oder zu der dritten Untergruppe gehört; und nicht mehr als 2 der Reste Rp, R-z, Rn, R(- oder Rg Wasserstoff bedeutet, oder worin R, und Rj. jeweils zu einer ersten Untergruppe bestehend aus Wasserstoff, Cyano-, Trifluormethyl-, Halogen- oder niederen Alkylgruppen; einer zweiten Unter gruppe bestehend aus niederen Alkoxy- und niederen Alkylthiogruppen; oder einer dritten Untergruppe bestehend aus Nitro- und Thiocyanatgruppen gehören;

R₁. die Gruppe -NR₇Rn, niedere Alkanoyl- oder Alkylsulfonylgruppen, die Gruppe SO₅NRR₁ oder

yt

bedeutet, wobei wenn R₁. SOpfsÜRRV oder eine Alkanoylgruppe darstellt, mindestens einer der Reste R, und R₁- kein Wasserstoff

R eine Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, Allyl-, Propargyl-, Benzyl- oder p-Chlorphenylgruppe ist; R. eine Methyl-, Äthyl-, Allyl- oder Propargylgruppe darstellt; R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholine-, Thiomorpholino-, Pyrrolo-, Fyrrolino-, Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-, N-Niederalkyl-piperazino-, Hexamethylenimino-, 3,4-Dichlorpiperidino-, Thiazolidino- oder ^ -Tetrahydropyridinogruppe bedeuten;

R₇ und Rg jeweils eine niedere Alkylgruppe mit 1 - h Kohlenstoffatomen bedeuten; R₇ und R_n zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolo-, Pyrrolino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, N-Niederalkyl-piperazino-, Hexamethylenimino-,

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Thiazolidino-, ^-^-Tetrahydropyridine- oder Piperazinogruppe bedeuten;

X Sauerstoff, Schwefel, ^C = 0, =NH, -S-* 0, -SO₂- oder -CHOH- bedeutet;

Y und Y¹ Wasserstoff, Nitro-, Cyano-, Halogen-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen darstellen.

2. Mittel zur Bekämpfung der Coccidiose in Geflügel, enthaltend ein 2-Phenyl-as-triazin-3,5-(2H,^H)-dion der allgemeinen Formel

und deren Alkali- und Erdalkalisalze, worin R₂ und Rg jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano- oder Methylgruppen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R₂ und Rg Wasserstoff oder Fluor darstellt;

R, und R₅ jeweils zu einer ersten Untergruppe bestehend aus Wasserstoff und R,¹, worin R,¹ eine Cyano- oder Tr ifluormethylgruppe, Halogen oder eine niedere Alky!gruppe bedeutet; einer zweiten Untergruppe bestehend aus niederen Alkoxy- oder niederen Alkylthiogruppen; einer dritten Untergruppe bestehend aus Nitro- oder Thiocyanatgruppen gehören;

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R- ist oder zu einer vierten Untergruppe bestehend

aus NR₇Rg, Alkylsulfonyl-, SO₂NRR₁,

oder niederen Alkanoylgruppen gehört; wobei wenn R^ eine - oder Alkanoylgruppe ist, mindestens einer der

Reste R_ und R₁. keinen Wasserstoff bedeutet; und wenn mindestens einer der Reste* R, und R,- zur zweiten Untergruppe gehört, R. zur ersten, dritten oder vierten Untergruppe gehört;

wenn R₁. den Rest R ' darstellt, mindestens zwei der Substituenten R₂, R^, R^ oder Rg Halogen, niedere Alkoxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl- oder Cyanogruppen bedeuten; wenn Ri₁ Wasserstoff darstellt, mindestens drei der

6
Substituenten R₂, R,, R₁. oder/Halogen, niedere Alkoxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl- oder Cyanogruppen bedeuten; und nicht alle der Substituenten R₂, R,, R^, Rj- und Rg Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten;

R eine Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, Allyl-, Propargyl-, Benzyl- oder p-Chlorphenylgruppe ist; R^ eine Methyl-, Äthyl-, Allyl- oder Propargylgruppe darstellt; R und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolo, Pyrrolino-, Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-, N-Niederalkylpiperazino-, Hexamethylenimino-, 3»ⁱt-Dichlorpiperidino-, Thiazolidino- oder ^s-Tetrahydropyridinogruppe bedeuten;

R₇ und Ro jeweils eine niedere Alkylgruppe mit 1 - k Kohlenstoffatomen bedeuten; R₇ und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino-,

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Thiomorpholino-, Pyrrolo-, Pyrrolino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, N-Niederalkyl-piperazino-, Hexamethylenimine-, Thiazolidino-, ^f-Tetrahydropyridino-«. oder Piperazinogruppe bedeuten;

X Sauerstoff, Schwefel, ^XC=O, =NH, -S—40, -SO₂- oder -CHOH- bedeutet;

Υ und Y' Wasserstoff, Nitro-, Cyano-, Halogen-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen darstellen, als Wirstoff.

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem ein Futtermittel enthält.

Für

Pfizer InCc.

(Dr.H.J.WoIff) Rechtsanwalt