DE2005116C3 - Symmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester - Google Patents

Symmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester

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DE2005116C3 DE2005116A DE2005116A DE2005116C3 DE 2005116 C3 DE2005116 C3 DE 2005116C3 DE 2005116 A DE2005116 A DE 2005116A DE 2005116 A DE2005116 A DE 2005116A DE 2005116 C3 DE2005116 C3 DE 2005116C3
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Description

in der
bedeuten.
2. Arzneimittel enthaltend mindestens eine
bindung gemäß Anspruch I.
Ver-
in der
erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch, daß man einen Aldehyd der allgemeinen Formel II
R ein Wasserstolfatom oder eine Methylgruppe, R' einen Alkylrest mit I —4 Kohlenstoffatomen, R" einen Allyl- oder Propargylrest und
R'" einen Phenylrcst. der durch 1—3 gleiche oder Ju verschiedene Substitucntcn aus der Gruppe Nitro oder Halogen und/oder eine Trilluormethylgruppe substituiert ist.
Die Fr'nidiing betrifft symmetrische 1,4-Dihydrop\ridin-j.i-dicarbonsätireester der allgemeinen Formel I
R" H
R OOC -,, ,ι C(K)R' (Il
R ! R'
R
R ein Wasserstoffaiom oder eine Methylgruppe,
R' einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen,
R" einen Allyl- oder Propargylrest und
R'" einen Phenylrcst, der durch I — 3 gleiche oder verschiedene Substiuienten aus der Gruppe Nitro oder Halogen und/oder eine Trifluormclhylgritppc substituiert ist,
bedeuten, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als kreislaiilbecinflussende Arzneimittel.
F.s ist bereits bekanntgeworden, daß Dihydropyridinderivate, die in 3,5-Stcllung einen gesättigten F.slerrest tragen, kreislaufbeeinflussende Wirkung zeigen (vgl. DF-OS 18 13 436 und DE-OS 16 70 824). Überraschenderweise /eigen die erfindungsgemäßen ungesättigten Fster in ihrer Wirkung auf den Anstieg der Sauerstoffsättigung im Coronar-Sinus an Hunden eine größere WirkungsMiirkc und/oder eine längere Wirkungsdauer ■ils die bekannten Dihydropyridinverbindungen. Die überraschenden fortschrittlichen Wirkungen der ungesättigten Fster sind aus eier Tabelle in Spalte I ersichtlich.
Die Herstellung der symmetrischen 1,4-Dihydropyrl· din-i.S-dicarbotisäiireester der allgemeinen Formel I R- -CHO
111)
in der R" die obengenannte Bedeutung besitzt, mit einem Acylfeitsäureestcr der allgemeinen Formel 111
(I) ι»
R- -C- CH, COOR"
(HII
in der R' und R" die obengenannte liedeutung besitzen, und Ammoniak bzw. einem Amin der allgemeinen Formel IV
H,N --R
(IV)
in der R die obengenannte Bedeutung besitzt,
bzw. deren Salz oder mit einem Fnamin der allgemeinen Formel V
Nil R
R' C ClI COOR"
(V)
in der R, F!' und R" die obengenannte Bedeutung besitzen,
in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in Wasser bei erhöhter Temperatur umsetzt.
Zur Herstellung von Verbindungen bei denen R kein Wasscrstolfatom bedeutet, besteht eine bevorzugte Ausfiihrungsform ties Verfahrens darin, daß man die Umsetzung in Pyridin vornimmt.
Fine weitere Ausführung zur I lerstellung dieser Verbindung besteht darin, daß man nach HeIv. C him. Acta, 41 (1958), S. 2066, ein 1,4-Dihydropyridin, bei dem R ein Wasserslolfatom bedeutet, mit einem Oxydationsmittel oxydiert, das so erhaltene Pyridin-Derivat mit einem Allylester quaternisiert und dieses mit einem geeigneten Reduktionsmittel zum 1,4-üihydropyridin-Dcrival der allgemeinen Formel I ztirückreduzicrt.
Als Unisetzungskomponenten können z. B. Verwendung finden:
Aldehyde:
Benzaldehyd. 2-, 3- oder 4-Chlor-/Broni7Fluor-
bcn/.nldchyd,
2.4- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldchyd,
2,4- oder 2,6-Dinitrobenzaldehyd.
2-Nitro-6-bronibenzaldehyd,
2-Nitio-4-chlorbenzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Trifluormeihylbenzaldchyd.
F.ster:
Aceiessigsüureally lesler,
Acetessigsäiirepropargylesler.
Amine:
Methylamin.
Die erf'tnlungsgemäUen Verbindungen sind als Arzneimittel anwendbare Substanzen. Sie haben ein breites um: vielseitiges pharmakologisches Wirktingsspektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zufuhr eine deutliche und lang anhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronaigefäße wird durch einen gleichzeitigen nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzsloffwcchsel im Sinne einer Energie-Ersparnis.
2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Ei regungsleitungssystem innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimnierwirkung resultiert.
3. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefüßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgcbictcn (wie /. H. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
5. Die Verbindungen haben stark muskulärspasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magcn-Darm-Traktes, des Urogenitaliraktes und des Respirationssyslems deutlich werden.
Die folgende Tabelle zeigt die fortschrittliche Coronarwirkung der erfindungsgeniäüen Verbindungen im Vergleich zu gesättigten Oihydrnpyridinesicrn.
Tabelle
Anstieg der Sauerstoffsatiigung im Coronar-Sinus
des Hundes
Beispiel Nr.
LDm (Maus) p. u.
Beispiel Dosis O2-SaUi- Dauer
Nr. mg/kg i. v. gung in "/υ in Min.
Erfindungsgemäß
Ib 0.05 20-30 10-60
Ic 0,03 20-30 10-60
2e 0,1 20-30 >180
la 0,1 20-30 >60
Ii 0,005 30-40 10-60
If 0,01 20-30 10-60
Ie 0,01 20-30 >60
ig 0,03 20-30 >60
DE-OS 18 13 436
2 0,1 20-30 >60
3 10,0 keine —
Wirkung
DE-OS 16 70 824
= SA 6 801 484
7 0.1 20-30 10-60
7a 0,5 20-50 <10
6a 0.5 30-40 60
la
Ib
Icle
If
Ig
Ii
2f
> 4000 mg/kg
> 4000 mg/kg
> 4000 mg/kg
> 4000 mg/kg
> 4000 mg/kg
> 1000 mg/kg »200 mg/kg
> 4000 mg/kg
Neben dieser starken Coronarwirkung besitzen die erfindungsgemälJen Verbindungen nur eine geringe Toxizität (DLw ρ. ο.), wie tue folgenden Angaben beispielhaft zeigen:
Beispiel I
2,6-Dinlethyl-4-phenyl-1.4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredipropargylester
Man erhitzt 10 g Benzaldehyd, 28 g Acetessigsäurepropargylesler und 10 ecm Ammoniak in 150 ecm Alkohol über Nacht zum Sieden, filtriert nach Kohle-/usatz ab und erhält nach dem Kühlen und Absaugen weißgelbe Kristalle vom Fp. 141"C(I2g; Methanol).
Auf gleiche Weise wurden erhalten:
a) 2,6-DimethyI-4-(3'-trifluormelhylphenyIjl,4-dihy;iropyridin-3,5-dicarbonsäurediallylester. Fp. 104" C;
b) 2.6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyI)-1.4-dihydropyridin-J.S-dicarbonsäuredipropargy !ester, Fp. I 36" C;
c) 2,6-Dimethyl-4(3'nitro-6'-chlorphenyl)-M-dihydropyridin^.S-dicarbonsäurediallylester. Fp. 160" C;
d) 2,6-Dimethyl-4-(4'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-diearbonsäuredipropargy lesler. Fp. 137r'C;
e) 2,6-Dimetliyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5dicarbonsäurediallylester, Fp. 132" C;
f) 2,6-Dimelhyl-4(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridiii-3,5-dicarbonsaurediallylester.
Fp. 106° C;
g) 2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophcnyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredipropargylester. Fp. 132" C;
h) 2,6-Dimethyl-4-(2'-tri fluormethylpheny I)-1,4-dihydropyridin-3,5-dica rbonsäuredi propargyl-
ester, Fp. 133°C;
i) 2,6-Dimcthyl-4-(2-trifluormethylphenyl)" l.4-dihydropyridin-i.5-dicarbonsiiurediallyl(:ster.
Fp. 88° C.
Beispiel 2
l,2,6-Trimelhyl-4-(3'-trifluormethylphenyl)-!,4-dihydropyiidin-S.i-diearbonsaiircdipropargylester
Nach 2- bis 3stündigem Erhitzen von 10 g j-Trifluormethylbenzaldehyd, 16 ecm Acetcssigsäurcpropargylesterund 5 g Mcthylamin-chlorhydrat in 30 ecm I'yridin wird cliis Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, abgesaugt und mit Wasser gewaschen; 14 g hellgelbe Kristalle vom Fp. 92C (Methanol).
\uf gleiche Weise wurden dargestellt:
a) l.2,b-Trimeihyl-4-(3'-fluorphenyl)-l.4-dilndropyridinO.S-dicarbonsüurediallylesler. Fp. W C.
b) 1,2.6-Tnmeihyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäuredipropargylester, Fp. 127° C;
c) l,2,6-Trimethyl-4-(2'-nitrophcnyl)l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäurcdiallylestcr, Fp. 78CC;
d) 1.2,6-Trirneihyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäurcdiallylester, Fp. 82°C;
e) l^,6-Trimethyl-4-(4'-niirophenyi)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäurcdipropargylestcr, Fp. 1080C;
f) 1,2,6-Trimeth\l-4-(2'-triflu< >rmelhylphenyl)· i^-dihydropyridin-S.S-difarbonsäurcdiailylcsicr. Ip. 78" C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Symmetrische I,4-Dihydropyridin-3.5-dicarboniüureester der allsen.einen Formel I
R" II
R'OOC—L
R' I R' R
DE2005116A 1970-02-05 1970-02-05 Symmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester Expired DE2005116C3 (de)

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