DE2005116B2 - Symmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-diearbonsäureester - Google Patents

Symmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-diearbonsäureester

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DE2005116B2 DE2005116A DE2005116A DE2005116B2 DE 2005116 B2 DE2005116 B2 DE 2005116B2 DE 2005116 A DE2005116 A DE 2005116A DE 2005116 A DE2005116 A DE 2005116A DE 2005116 B2 DE2005116 B2 DE 2005116B2
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Description

bedeuten.
2. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
R'" H
R'OOC
R'
COOR"
R'
I R
erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch, daß man einen Aldehyd der allgemeinen Formel II
15
20
25
30
Die Erfindung betrifft symmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester der allgemeinen FormA I
35
40 R'"— CHO
(H)
in der R'" die obengenannte Bedeutung besitzt, mit einem Acylfettsäureester der allgemeinen Formel III
Il
R'— C— CH,- COOR"
(III)
in der R' und R" die obengenannte Bedeutung besitzen, und Ammoniak bzw. einem Amin der allgemeinen Formel IV
H,N—R
(IV)
in der R die obengenannte Bedeutung besitzt,
bzw. deren Salz oder mit einem Enamin der allgemeinen Formel V
NH-R
R'— C=CH-COOR"
(V)
in der
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R' einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen, R" einen Allyl- oder Propargylrest und
R'" einen Phenylrest, der durch 1—3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro oder Halogen und/oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist,
bedeuten, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als kreislaufbeeinflussende Arzneimittel.
Es ist bereits bekanntgeworden, daß Dihydropyridinderivate, die in 3,5-Stellung einen gesättigten Esterrest tragen, kreislaufbeeinflussende Wirkung zeigen (vgl. DE:OS 18 13 436 und DE-OS 16 70 824). Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen ungesättigten Ester in ihrer Wirkung auf den Anstieg der Sauerstoff- e>o Sättigung im Coronar-Sinus an Hunden eine größere Wirkungsstärke und/oder eine längere Wirkungsdauer als die bekannten Dihydropyridinverbindungen. Die überraschenden fortschrittlichen Wirkungen der ungesättigten Ester sind aus der Tabelle in Spalte 1 ersieht- lieh.
Die Herstellung der symmetrischen 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester der allgemeinen Formel I in der R, R' und R" die obengenannte Bedeutung besitzen,
in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in Wasser bei erhöhter Temperatur umsetzt.
Zur Herstellung von Verbindungen bei denen R kein Wasserstoffatom bedeutet, besteht eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens darin, daß man die Umsetzung in Pyridin vornimmt.
Eine weitere Ausführung zur Herstellung dieser Verbindung besteht darin, daß man nach HeIv. Chim. Acta. 41 (1958), S. 2066, ein 1,4-Dihydropyridin, bei dem R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Oxydationsmittel oxydiert, das so erhaltene Pyridin-Derivat mit einem Alkylester quaternisiert und dieses mit einem geeigneten Reduktionsmittel zum 1,4-Dihydropyridin-Derivat der allgemeinen Formel I zurückreduziert.
Als Umsetzungskomponenten können z. B. Verwendung finden:
Aldehyde:
Benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-ChIOr-ZBrOnWFIuOr-
benzaldehyd,
2,4- oder 2,6-DichIorbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dinitrobenzaldehyd, 2-Nitro-6-brombenzaldehyd, 2-Nitro-4-chIorbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylbenzaldehyd.
Ester:
Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargylester.
Amine:
Methylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel anwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zufuhr eine deutliche und lang anhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energie-Ersparnis.
2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert
3. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen GefäSgcbieten (wie z. B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
5. Die Verbindungen haben stark muskulärspasmoiytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Traktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
Die folgende Tabelle zeigt die fortschrittliche Coronarwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu gesättigten Dihydropyridinestern.
Tabelle
Anstieg der Saucrsioffsätiigung im Coronar-Sinus
des Hundes
Beispiel Dosis O2-Sätti- Dauer
Nr. mg/kg i. v. gung in % in Min.
Erfindungsgemäß
Ib 0,05 20-30 10-60
Ic 0,03 20-30 10-60
2e 0,1 20-30 > 180
la 0,1 20-30 >60
Ii 0,005 30-40 10-60
If 0,01 20-30 10-60
Ie 0,01 20-30 >60
ig 0,03 20-30 >60
DE-OS 18 13 436
2 0,1 20-30 >60
3 10,0 keine
Wirkung
DE-OS 16 70 824
= SA 6 801 484
7 0,1 20-30 10-60
7a 0,5 20-30 <10
6a 0,5 30-40 60
Neben dieser starken Coronarwirkung besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen nur eine geringe Toxizität (DL» p. o.), wie die folgenden Angaben beispielhaft zeigen:
Beispiel Nr-
LDso (Maus) p. o.
> 4000 mg/kg
Ib > 4000 mg/kg
lc > 4000 mg/kg
le > 4000 mg/kg
If > 4000 mg/kg
ig > 1000 mg/kg
Ii «200 mg/kg
2f > 4000 mg/kg
Beispiel 1
2,6-Dimethyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredipropargylester
Man erhitzt 10 g Benzaldehyd, 28 g Acetessigsäurepropargylester und 10 ecm Ammoniak in 150 ecm Aikohö! über Nacht zum Sieden, filtriert nach Kohiezusatz ab und erhält nach dem Kühlen und Absaugen weißgelbe Kristalle vom Fp. 141°C (12 g; Methanol). Auf gleiche Weise wurden erhalten:
a) 2,6-DimethyI-4-(3'-trifIuormethyIphenyl)-l^-dihydropyridin-S^-dicarbonsäurediallylester, Fp. 1040C;
b) 2,6-DimethyI-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäuredipropargylester, Fp. 136° C;
c) 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitro-6'-chlorphenyl)-i^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäurediallylester, Fp. 1600C;
d) 2,6-Dimethyl-4-(4'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäuredipropargylester, Fp. 137°C;
e) 2,6-Dimethyi-4-(3'-nitropheny:)-i,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediallyltit::r, Fp. 132° C;
f) 2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredialIylester,
Fp. 1060C;
g) 2,6- Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäuredipropargylester,
Fp. 132° C;
h) 2,6-DimethyI-4-(2'-trifluormethylphenyl)-M-dihydropyndin-S.S-dicarbonsäuredipropargyl-
ester, Fp. 133°C;
i) 2,6- Dimethyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-M-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäurediallylester, Fp. 88° C.
Beispiel 2
1,2,6-Trimethyl-4-(3'-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäuredipropargylestei·
Nach 2- bis 3stündigem Erhitzen von 10 g 3-Trifluormethylbenzaldehyd, 16 ecm Acetessigsäurepropargylester und 5 g Methylamin-chlorhydrat in 30 ecm Pyridin wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, abgesaugt und mit Wasser gewaschen; 14 g hellgelbe Kristalle vom Fp. 920C (Methanol).
Auf gleiche Weise wurden dargestellt:
a) l,2,6-Trimethyl-4-(3'-fluorphenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediallylester, Fp. 68°C;
5 6
b) 1£6-TrimethyI-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydro- e) i^,6-Trimethyl-4-(4'-nitrophenyl)-i,4-dihydropyridin-S^-dicarbonsäuredipropargylester, pyridin-S.S-dicarbonsäuredipropargylester, Fp. 127°C; Fp. 1080C;
c) lÄ6-Trimethyl-4-(2'-nitropheny!)-1,4-dihydro- f) l,2,6-Trimethyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-pyridin-S^-dicarbonsäurediallylester, Fp. 78°C; 5 l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäurediallylester,
d) lAe-TrimethyW-iS'-nitrophenylJ-l^-dihydro- Fp. 78°C. pyridin-S^-dicarbonsäurediallylester, Fp. 82" C;

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Symmetrische l^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester der allgemeinen Formel I
in der
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R' einen Alkylrest mit 1 —4 Kohlenstoffatomen, R" einen Allyl- oder Propargylrest und R'" einen Phenylrest, der durch 1—3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro oder Halogen und/oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist,
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