DE1795290C3 - hydroxyphenyl)acetamido] -peniciUansäure und 6-[D-0-2,2-Dimethyl-4-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-5oxo2H-l-imidazolidinyl] -peniciUansäure, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und daraus hergestellte Arzneimittel - Google Patents
hydroxyphenyl)acetamido] -peniciUansäure und 6-[D-0-2,2-Dimethyl-4-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-5oxo2H-l-imidazolidinyl] -peniciUansäure, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und daraus hergestellte ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE1795290C3 DE1795290C3 DE1795290A DE1795290A DE1795290C3 DE 1795290 C3 DE1795290 C3 DE 1795290C3 DE 1795290 A DE1795290 A DE 1795290A DE 1795290 A DE1795290 A DE 1795290A DE 1795290 C3 DE1795290 C3 DE 1795290C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- hydroxyphenyl
- peniciuanoic
- added
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
- C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
HO-
-<f V
CH-COOH
worin -NXY eine geschützte Aminogruppe bedeutet, in der X ein Wasserstoffatom und Y
eine Benzyloxycarbonyl- oder 2,2,2,-Trichloräthoxycarbonylgruppe bedeuten oder X und Y
zusammengenommen die 2-Hydroxy-l-naph
tbylmethylengruppe darstellen, in einem inerten
Lösungsmittel bei einer Temperatur unter ungefähr O0C acyliert,
b) anschließend die schützende Gruppe entfernt,
c) gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit Aceton bei einem pH-Wert von ungefähr 5 bis 9
bei einer Temperatur von -200C bis 50" C in
Abwesenheit einer größeren Menge Wasser umsetzt, und
d) gewünschtenfalls eine der in Stufe b) oder c) erhaltene Verbindung in ein nicht-toxisches
pharmazeutisch verträgliches Salz überfüh ~t
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 und 2 in einem
üblichen Arzneimittelträger.
si
Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche
gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll als antibakterielle Mittel, als Mittel für die Behandlung
von Mastitis bei Rindern und als therapeutische Mittel
Ji für Mensch, Tier und Geflügel zur Behandlung von
Infektionskrankheiten, die durch grampositive oder gramnegative Bakterien hervorgerufen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formeln:
IK) -\
Cl
und
HO
Cl
O S CH,
Ii / \ ·■
CH <- Nil CII CII C
NIl2 CII.,
OC N CII COOII
CH C O S CII.,
Nil N (Il CU C
CH,
CiI, CH, C N CII COOlI
Die Verbindung der Formel Il kann ohne Abtrennen der Verbindung der Formel I hergestellt werden, wobei
die Acylierung in Aceton oder einem Gemisch von Aceton und einem od.jr mehreren inerten Lösungsmit
lein durchgeführt wird. Das Addukt von Aceton und dem Penicillin der Formel 1 tritt nicht unterhalb eines
pH-Wertes von ungefähr 5 auf. Die Acylierung wird bei einem pH-Wert niedriger als 5 in Aceton oder einem
acetonhaltigen Lösungsmittel durchgeführt und nach den üblichen reinigenden Extraktionen und Filtrierungen
wird der pH-Wert auf 5 bis 9 (vorzugsweise ungefähr 7) eingestellt, damit die Verbindung der
Formel II gebildet wird. Die Verbindung der Formel II kann durch einfache Hydrolyse leicht in das Penicillin
der Formel I umgewandelt werden.
Von den nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen seien zum Beispiel genannt: 1) nicht-toxische
pharmazeutisch verträgliche Salze der sauren Carbonsäuregruppe, wie zum Beispiel Natrium-, Kalium-,
Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze und nicht-toxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen,
wie Tri-niedrig-Alkylamine, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-beta-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin,
Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-(niedrig)-Alkylpiperidine,
wie N-Äthylpiperidin und andere Amine, die ?ur Bildung
von Benzylpenicillinsalzen verwendet werden, und 2) nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze,
wie
a) die Mineralsäureadditionssalze, z.B. das Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat, Sulfonat, Phosphat und
b) die organischen Säureadditionssalze, wie Maleat, Acetat, Zitrat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat,
Fumarat, MaIaL Mandelat, Ascorbat. /?-Napthalinsulfonat,
p-Toluolsulfonat.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird 6-Aminopenicillansäure oder ein Carbonsäuresalz davon mit
einem acylierenden Derivat einer Säure der Formel
HO- V-CH-C-O! I
Cl
oiler
IK)
Cl
NH
O = C-OCH1-/ ^>
O = C-OCH1-/ ^>
O
V--CH C OH
V--CH C OH
NH
O C O CH1CCI4
acyliert.
Das Acylierungsmittel liegt vorzugsweise in Form seines gemischten Säureanhydrids vor, jedoch ' ...u
auch sein funkticnelles Äquivalent als Acylierungsmittel für ein primäres Amin verwendet werden. Bevorzugte
gemischte Anhydride sind insbesondere die Mischanhydride, die aus stärkeren Säuren hergestellt werden, wie
die niederen aliphatischen Monoester von Kohlensäure, Alkyl- und Arylsulfonsäuren und sterisch behinderten
Säuren, wie Diphenylessigsäure. Die funktioneilen Äquivalente umfassen die entsprechenden Carbonsäurechloride,
-bromide und die Säureanhydride. Außerdem kann ein Säureazid oder ein aktiver Ester oder
Thioester (z. B. mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol,
Thiophenol, Thioessigsäure) verwendet werden, oder die freie Säure selbst kann mit 6-Aminopenicillansäure
gekuppelt werden, nachdem zunächst die freie Säure mit N.N'-Dimethylchlorformiminiumchlorid umgesetzt
wurde (vgl. G B- PS 10 08 170 sowie Novak und Weichet,
Experientia XXI/6, 360 (1965)), oder durch Verwendung von Enzymen oder eines N,N'-Carbonyldiimidazols
oder eines Ν,Ν'-Carbonylditriazols (vgl. ZA 63/2684)
eines Carbodiimide (insbesondere Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid,
Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinäthyl)-carbodiimid)
(vgl. Sheehan und Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)), oder
eines Alkinylamins (vgl. R. buijle und H. G. Viehe, Angew. Chem. International Edition 3, 582 (1964)), oder
eines Ketenimins (vgl. C. L Stevens und M. E. Monk, J. Amer. Chem. Soc. 80,4065 (1958)) oder eines Isoxazoliumsalzes
(vgl. R. B. Woodward, R. A. Olofson und H.Meyer, ]. Amer. Chem. Soc. 83, 1010 1961)). Ein
weiteres Äquivalent des Säurechlorids ist ein entsprechendes Azolid, d. h. ein Amid der entsprechenden
Säure, dessen Amidsticksloff ein Glied eines quasi-aromatischen fünfgliedrigen Rings mit wenigstens zwei
Stickstoffatomen ist, nämlich Imidazo!, Pyrazol, die
Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und ihre substituierten Derivate. Als Beispiel für die allgemeine
Arbeitsweise zur Herstellung eines Azolids wird N,N'-Cait>onyldiimidazol mit einer Carbonsäure in
äquimolaren Anteilen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem
ähnlichen inerten Lösungsmittel unter Bildung des Carbonsäureimidazolids in praktisch quantitativer Aus-υ beute und Freisetzung von Kohlendioxid mit einem Mol
Imidazo! umgesetzt Das Nebenprodukt, Imidazol, fällt
aus und kann abgetrennt und das Imidazolid isoliert werden, jedoch ist dies nicht wesentlich. Die Arbeitsweisen zur Durchführung dieser Reaktionen zur Herstel-Ii lung eines Penicillins und die Arbeitsweisen zur
Abtrennung der so hergestellten Penicilline sind in der Technik allgemein bekannt
Nach Beendigung der Acylierungsstufe wird die schützende Gruppe entfernt, um die Verbindung der
->(> Formel I zu bilden. Die 2-Hydroxy-napthylmethyiengruppe kann zum Beispiel durch Säurehydrolyse
entfernt werden; die Benzyloxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch katalytische Hydrierung, die
2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe zum Beispiel durch
r> Behandlung mit 90%iger Essigsäure oder mit Zinkstaub und Eisessig entfernt werden. Man kann andere
funktionell äquivalente Blockierungsgruppen für eine Aminogruppe während der Acylierung verwenden und
anschließend nach an sich bekannten Arbeitsweisen ίο entfernen. Die Verwendung solcher funktionell äquiva
lenter Blockierungsgruppen liegt im Bereich der Erfindung.
Die bei der vorstehend beschriebenen Acylierungsstufe
brauchbaren inerten Lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt; geeignet sind z. B. Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Aceton, Chloroform, Methylisobutylketon, Äthylacetat
und die Dimethyläther von Äthylenglykol und Diäthylenglykol. Die Temperatur bei der Acylierung soll unter
ungefähr 0°C und vorzugsweise bei —25°C oder darunter liegen. Die Verbindung der Formel II der
vorliegenden Erfindung wird durch Umsetzung von Aceton mit dem Penicillin der Formel I hergestellt.
Obgleich eine gewisse Umsetzung ungeachtet des molaren Verhältnisses der verwendeten Reaktionsteilnehmer
stattfindet, verwendet man zur Erzielung maximaler Ausbeuten vorzugsweise einen molaren
Überschuß an Aceton; letzteres kann gut als Reaktionslösungsmittel verwendet werden. Während der Umsetzung
wird Wasser abgespalten, so daß vorzugsweise keine größere Wassermenge im Reaktionsgemisch
vorhanden ist. Der pH-Wert der Reaktionsmischung sollte zwischen ungefähr 5 bis 9 und vorzugsweise auf
der alkalischen Seite liegen. Der pH-Wert kann gegebenenfalls durch Zugabe eines alkalischen Materials,
wie beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniumhydroxid,
Ammoniumcarbonat oder organische Amine (zum Beispiel Triäthylamin) auf diesen Bereich eingestellt
werden. Die Umsetzungstemperatur ist nicht kritisch. Die Umsetzung geht bei Raumtemperatur in
zufriedenstellender Weise voran und kann durch Erhitzen beschleunigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Bc^ indlung von durch grampositive und gramnegative
Ba .icrien verursachten Infektionen nützlich. Sie sind
oral anwendbar.
Bei der Behandlung bakterieller Infektionen beim
Menschen werden die Verbindungen der Erfindung oral oder parenteral in für Antibiotika üblicher Weise
angewendet, dabei werden etwa 5 bis 60 mg/kg/Tag und
vorzugsweise etwa 20 mg/kg/Tag ir> geteilten Dosen,
zum Beispiel drei- oder viermal pro Tag, verabreicht Sie werden in Dosierungseinheiten verabreicht, die beispielsweise
125 oder 250 oder 500 mg Wirkstoff und entsprechende physiologisch verträgliche Träger oder
Arzneimittelträger enthalten, verabreicht Die Dosieningseinheiten
können in Form flüssiger Präparate, wie Lösungen, Dispersionen oder Emulsionen, oder in fester
Form, wie Tabletten oder Kapseln, vorliegen.
Herstellung von Ausgangsmaterialien
Das als Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendete D-( — )-2-(p-Hydroxyphenyl)-gIycin
wird nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
I. CH.,O
IL CH3O -
III. CH.,O
37 C
H2O
H2O
Il
C-H + NaCN + NH4OH H,O/CH.,OH
37 C
HCl
CH., (
CH.,
>-CH —CN NH,
.'H-CO1H
NH2
O
Il Il
CH-CO,H + ClCH, -C-O-C-CH1CI + NaOH
NH,
H2O
5 C C H.,O
CH-C-OH NH-C-CH1CI
Il ο
-CH-CO,H + NH4OH + Schweinenieren-Aeylase
NH-C— CHX-I
Ii ο
)CH,O-< >—CH-CO,H IX-(CH,O—4 >-CH— CO,H
NH, NH
NH, NH
O = C-CH2C!
O
O
/^CH- C-OH + HCI >
CH,O — ^ V-CH-CO1H
NH D-(-) NH,
= C— CH,CI
48"■■'„ HBr ,--
>— CH- CO1H
HO—C
I)-I -1 >-CH—CO,H
' I
I.dl-2-(P-Methoxyphenyl)-glyän ,emperatur 2 Stunden lang bei 37°C gehalten.
Zu einer Lösung von 19,6 g (0,4 Mol) NaCN in 80 ml hi Anschließend wird das Methanol im Vakuum entfernt
H2O werden unter Rühren 23,6 g (0,450 Mol) NH4CI und und die zurückbleibende Mischung mit zwei 150 ml-An-
20 ml konz. NH«OH und anschließend 54,5 g (0,4 Mol) teilen Methylisobutylketon (MIBK) extrahiert und
Anisaldehyd in 160 ml Methanol gegeben und die kombiniert. Die kombinierten Extrakte werden einmal
mit 30 ml H2O gewaschen, anschließend werden 240 ml
6 n-HCl unter gutem Mischen zugegeben und das MIBK wird im Vakuum entfernt. Die erhaltene Aufschlämmung
wird unter Rückfluß (nun in Lösung) zwei Stunden lang erhitzt. 100 ml H2O werden der heißen Lösung ">
zugesetzt und sodanr werden 8 g Bleichkohle zugegeben; nach 10 Minuten wird die Kohle unter leichtem
Rückfluß abfiltriert und mit 50 ml heißem Wasser gewaschen. Die kombinierten Filtrate (heiß) werden
umgerührt und mit konz. NH4OH behandelt, bis ein pH-Wert von 5 bis 6 erhalten wird (pH-Papier). Die
Aufschlämmung wird sodann auf 5° C abgekühlt und nach einer Stunde werden die Kristalle abfiltriert und
mit zwei 100 ml-Anteilen Wasser gewaschen. Der feuchte Kuchen wird anschließend in 250 ml Wasser 1 ">
aufgeschlämmt, dann gibt man 5O°/oige NaOH langsam zu, bis das Produkt gelöst ist. Es werden zwei
300 ml-Ätherextrakte entnommen und verworfen. Danach wird der pH-Wert von 6 r.-HCI unter Kühlen auf
5,5 eingestellt. Nach einer Stunde wird das Produkt abgefiltert, mit 3 χ 100 ml H2O gewaschen und
luftgetrocknet. Ausbeute: 40 g; Zersetzung 244° C unter Sublimierungbei230°C.
H.dl-2-(p-Methoxyphenyl)-N-(chloracetyl)-glycin ,.
Zu einer Suspension von 36 g (0,2 Mol) dl-2-(p-Methoxyphenyl)-glycin
in 500 ml Wasser werden unter Rühren 8 g (0,2 Mol) NaOH-Pellets gegeben; nach
Erzielung einer klaren Lösung wird diese auf 5° C gekühlt und unter kräftigem Rühren werden 68,2 g (0,4 j<
> Mol) Chloressigsäureanhydrid (warm) auf einmal zugesetzt. Anschließend wird eine Lösung von 16 g (0,4
Mol) NaOH in 100 ml Wasser über einen Zeitraum von 10 bis 15 Min. zugesetzt. Nach Bedarf wird während 1,5
Stunden weitere 2O°/oige NaOH zugesetzt, um den r. pH-Wert bei ungefähr 9 zu halten. Der pH-Wert wird
sodann mit 40%iger H3PO4 auf 2 eingestellt. Das Produkt kristallisiert sofort, wird abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, wobei 38 g Produkt, F = 182° bis 183°C, erhalten
werden.
III. D-( -(-2-(p-Methoxyphenyl)-
N-(chloracetyl)-glycin und
L-( + )-2-(p-Methoxyphenyl)-glycin
L-( + )-2-(p-Methoxyphenyl)-glycin
Zu 800 ml Wasser, das bei 37° C gerührt wird, werden 38 g (0,148 Mol) dl-2-(p-Methoxyphenyl)-N-(chloracetyl)-glycin
gegeben und es wird tropfenweise NH4OH zugegeben, bis ein pH-Wert von 7,8 erreicht ist. Zu der
erhaltenen Lösung werden 2 g Schweinenieren-Acylase in
gegeben und weitere 21 Stunden lang wird bei 37° C (innen) gerührt. Die rohes L-( + )-2-(p-Methoxyphenyi)-glycin
enthaltenden Feststoffe werden anschließend abfiltriert und mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen; der
pH-Wert der kombinierten Filtrate wird mit Eisessig auf 4 bis 5 eingestellt. Diese Lösung wird auf dem
Dampfbad 30 Minuten lang mit 5 g Bleichkohle erhitzt und sodann filtriert- Der Kohlekuchen wird mit 50 ml
warmem Wasser gewaschen, die kombinierten Filtrate werden abgekühlt und mit 40%iger H3PO4 auf einen w>
pH-Wert von 2 angesäuert Nach 1-stündigem Kühlen
bei 0°C wird das kristalline Produkt abfiltriert, mit
kaltem Wasser gewaschen (dreimal) und an der Luft getrocknet Die Ausbeute betrag 16 g. Bei einem
zweiten Ansatz mit dem Fünffachen der vorstehenden t,5
Mengen wird eine Ausbeute von 83 g (87% Ausbeute) erhalten, Schmelzpunkt: 170°C bis 171°C
[a] U , = 193° (C = 1%, Äthanol).
IV. D-( -)-2-(p-Methoxyphenyl)-glycin
16 g D-( — )-2-(p-Methoxyphenyl)-N-(chloracetyl)-glycin werden 1,5 Stunden in 170 ml 2 n-HCl unter
Rückfluß gehalten. Die erhaltene klare Lösung wird filtriert, bei 5°C gekühlt und der pH-Wert wird mit
NH4OH auf 5,5 eingestellt. Danach wird das Produkt nach Abkühlen während 30 Minuten filtriert und mit
3 χ 25 ml kaltem Wasser gewaschen. Das getrocknete Material D-( —)-2-(p-Methoxyphenyl)-glycin hat ein
Gewicht von 9,5 g. Ein zweiter Ansatz ergibt 54 g unter Verwendung der 83 g des Ausgangsmaterials von III.
[Λγ^ (. -149,9° (C = 1 %, 1 n-HCl)
(erster Ansatz)
[«]»,. -148,1= (C = 1%, In-HCi)
[«]»,. -148,1= (C = 1%, In-HCi)
(zweiter Ansatz)
V. D-( — )-2-(p-Hydroxyphenyl)-glycin
Ein Gemisch von 1,81 g (0,01 Mol) D-(-)-2-(p-Methoxyphenyl)-glycin,
(μα] U , -149,9° C = 1 %, 1 n-HCl),
und 10 ml 48%iger HBr wird unter leichtem Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter
verringertem Druck bei 30° C zu einem nassen Feststoff konzentriert. Eine Mindestmenge Wasser (20° C) wird
zugesetzt, um das HBr-SaIz zu lösen und unter Kühlen wird NH4OH bis zu einem pH-Wert von 5 zugegeben.
Das sich ergebende dicke Gel, das ausfällt, wird auf 50° C erhitzt und wenn eine Lösung nahezu erreicht ist,
beginnt sich eine andere kristalline Form niederzuschlagen. Nachdem 30 Minuten bei 0° bis 5°C gekühlt
worden ist, werden 990 mg eines mit kaltem Wasser gewaschenen (3 χ 1 ml) und an der Luft getrockneten
Materials, D-( - )-2-(p-HydroxyphenyI)-glycin, erhalten.
[λ] l\, -161,2° (C = 1 %, 1 n-HCl)
Zersetzungspunkt 223° C.
Ein zweiter Ansatz unter Verwendung des Zwanzigfachen der vorstehend genannten Mengen ergibt 24,5 g
Material.
[«]£ , -153° (C = 1 %, 1 n-HCl).
VI. D-( - )-2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-glycin
In eine Suspension von 5,01 g (0,03 Mol) D-(-)-2-(p-Hydroxyphenyl)-glycin
in 100 ml Eisessig wird HCl-Gas mit großer Geschwindigkeit während ungefähr 5
Minuten eingebiasen. Zunächst ergibt sich eine klare Lösung und dann kristallisiert das Hydrochloridsalz aus.
Daraufhin werden 4,45 g (0,033 Mol) Sulfurylchlorid (frisch destilliert) in 25 ml Eisessigsäure unter Rühren
während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zugesetzt Die Temperatur beträgt während der Zugabe
26° bis 27° C Nach einstündigem Rühren werden 250 ml trockener Äther langsam zugegeben und die Kristallisation
beginnt Nach 15 Minuten wird das Produkt abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und
luftgetrocknet Die erhaltenen 7 g werden in 50 ml 1 n-HCl gelöst filtriert und der pH-Wert wird unter
Kühlen mit konz. NH4OH auf 5 eingestellt Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, nachdem
es 5 Minuten stehengelassen wurde, mit zwei 20 ml-Anteilen Wasser und fünfmal mit Aceton gewaschen. Das
im Vakuum getrocknete Material wiegt 4,6 g; Zerset-
M 95 290
zungspunkt 217°C (scharf). Die kernmagnetischen
Resonanzspektren und Infrarotspektren stimmen mit der gewünschten Struktur überein.
[α] \\ , - 137,1° (C = 1%, 1 n-HCi).
VlI. Natrium-D-(-)-N-(2-hydroxy-l-naphthylmethy-■
lenJ-a-amino-Ä-p-chloM-hydiOxyphenylJ-acetat
Einer Lösung von 8 g (0,04 Mol) D-(-)-2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-glycin,
25 ml H2O, 10 ml Äthanol und 1,6 g (0,04 Mol) Natriumhydroxid wird unter Rühren in
einer einzigen Zugabe eine warme Lösung von 7,57 g (0,044 MoI) 2-Hydroxy-l-naphthalaldehyd in 40 ml
95%igem Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wird erhitzt, bis sich ein anfänglicher Niederschlag wieder löst und
schnei! auf ungefähr 5°C gekühlt, dann wird angekratzt.
Nach 1-stündigem Kühlen im Eisbad wird das kristalline Produkt abfiltriert und luftgetrocknet. Das hellgelbe
Produkt wird aus 80%-Äthanol-20°/o-Wasser umkristallisiert und ergibt 10,1 g vakuumgetrocknetes Produkt.
Die kernmagnetischen Resonanzspektren und Infrarotspektren stimmen mit der gewünschten Struktur
überein.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
6-[D-( — )-a-Amino-a-(3-chIor-4-hydroxyphenyl)-acetamidoj-penicillansäure
Eine Suspension von 3,78 g (0,01 Mol) Natrium-D-()-N-(2-hydroxy-l-naphthylmethylen)-a-amino-a-3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetat
in einem Gemisch von 95 ml Aceton, 5 ml p-Dioxan und 3 Tropfen Pyridin wird auf — 10"C gekühlt. Dieser gekühlten Suspension
werden unter Rühren 1,08 g (0,01 Mol) Äthylchlorformiat zugesetzt. Nachdem das Gemisch 25 Minuten lang
bei —10°C gerührt worden ist, wird es auf -35° C gekühlt und gefiltert, um ausgefälltes Natriumchlorid zu
entfernen. Man rührt das filtrierte, gemischte Anhydrid bei — 10°C und gibt auf einmal eine 0°C-Lösung von
2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 1,68 g (0,02 Mol) NaHCOs in 50 ml Wasser zu. Während einiger
Minuten wird kräftig Kohlendioxid entwickelt. Die Temperatur wird 30 Minuten lang bei -10°C oder
darunter gehalten und kann dann während einer Zeit von 35 Minuten auf Raumtemperatur (25°C) ansteigen.
Dem Reaklionsgemisch wird Wasser (60 ml) zugesetzt und Aceton wird im Vakuum bei 20°C entfernt. Die
wäßrige Schicht wird mit zwei 150 ml-Anteiien Diäthyläther
extrahiert und die Ätherschichten werden abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird auf einen
pH-Wert von 2 mit 6 η-ί ICI cingesielli, wobei Aceton in
ausreichender Menge zugesetzt wird, damit eine Lösung erhalten bleibt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei
Raumtemperatur stehengelassen und mit zwei 250 ml-Anteilen Äther extrahiert und die Ätherschichten
werden abgetrennt Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird mit 20%iger NaOH auf 4,7 eingestellt und es wird
anschließend im Vakuum bei 20°C auf ein Volumen von 25 ml konzentriert Nachdem eine kleine Menge
unlöslichen Materials durch Filtrieren entfernt worden ist, wird die wäßrige Lösung bei 20° C im Vakuum zur
Trockene eingedampft Das Produkt, 6-[D-(—)-«-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyI)-acetamido]-penicillansäure
hemmt Staphylococcus aureaus Smith in einer Konzentration von 0,03 y/ml, Diplococcus pneumoniae
bei einer Konzentration von 0,004 y/ml und Salmonella
enteritidis bei einer Konzentration von 0,125 y/ml.
6-[D-( — )-ac-Amino-Ä-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-penicillansäure
Einer Suspension von 6,05 g (0,03 Mol) D-(-)-2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-glycin
in 110 ml Wasser bei 25°C werden 1,2 g (0,03 Mol) Natriumhydroxid-Pellets
zugesetzt. Es entsteht eine klare Lösung. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, umgerührt und es werden 2,4 g
(0,06 Mol) NaOH-Pellets zugegeben. Nach vollständiger
Lösung werden 13,6 g (0,08 Mol) Carbobenzyloxychlorid unter kräftigem Umrühren auf einmal zugesetzt.
Nachdem 30 Minuten lang bei O0C bis f>°C gerührt
worden ist, ist der pH-Wert 7 und es werden einige Tropfen 50%iges wäßriges NaOH zugesetzt, um den
pH-Wert während weiterer 30 Minuten unter Umrühren im Bereich von 8 bis 9 zu halten. Es wird Wasser
(300 ml) zugesetzt und die entstehende Aufschlämmung wird mit 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht
wird abgetrennt, die wäßrige Phase (und Feststoffe) wird mit 6 n-HCl angesäuert und mit drei
300 ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten
Äthylacetatschichten werden mit zwei 100 ml-Anteilen Wasser und zwei 250 ml-Anteilten gesättigter
Na2SO4-Lösung gewaschen und filtriert. Das Filtrat
wird im Vakuum konzentriert und ergibt D-( —)-a-Benzyloxycarbonylamino-a-p-chlor^-hydroxyphenylj-essigsäure
als ein öl, das langsam kristallisiert.
D-( — J-a-Benzyloxycarbonylamino-a-p-chloM-hydroxyphenyl)-essigsäure
(0,03 Mol) wird in 15 ml Dimethylformamid gelöst und es werden 4 Tropfen 2,6-Lutidin zugesetzt. Die Lösung wird in einem Eisbad
auf 0°C gekühlt und umgerührt und während einer Zeit von 5 Minuten werden 3,24 g (0,03 Mol) Äthyichlorformiat
zugesetzt. Nach 15minütigem Rühren wird eine Lösung von 6,5 g (0,03 Mol) 6-Aminopenicillansäure in
10 ml Wasser und 2 ml 2,6-Lutidin zugesetzt. Die Lösung wird 20 Minuten lang in einem Eisbad gerührt,
der pH-Wert wird mit verdünnter H2SO4 auf 2
eingestellt und das Gemisch wird mit zwei 25 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherschichten
werden mit Wasser gewaschen und anschließend mit 30 ml verdünnter NajCOi extrahiert. Der wäßrige
NaiCOi-Extrakt (pH-Wert 7,5) wird 20 Minuten lang in
einer Wasserstoffatmosphärc bei einem Druck von etwa 3,52 kg/cm2 mit 1 g 30°/oigem Palladium auf
Kieselgur geschüttelt. Das Volumen der Suspension wird mit Wasser verdoppelt und der pH-Wert wird mit
verdünnter H2SO4 auf 2 eingestellt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird mit zwei
15 mi-Anteilen Methylisobutylketon und 1 g Na-Dioctyisuifosuccinai
extrahiert. Der Extrakt wird durch Zugabe von Triäthylamin bis pH 4,5 neutralisiert, der
sich bildende amorphe Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P2Os
getrocknet Das Produkt, 6-[D-(-)-a-Amino-a-(3-
chloM-hydroxyphenylJ-acelarnidoj-penicillansäure,
hemmt Staphylococcus aureus Smith bei einer Konzentration von 0,032 y/ml, Escherichia coli Juhl bei einer
Konzentration von 4y/ml und zeigt bei oraler
Verabreichung an Mäuse eine CDw gegen Staphylococcus
aureaus Smith von 0,5 mg/kg.
Beispiel 3
Beispiel 3
( - )-2,2-Dimethyl-4-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-5-oxo-2(H)-1
-imidazolidinylj-penicillansäurc
Ein Lösung von 6-[D-( — )-a-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxypheny^-acetamidoj-penicülansäurc
(0,01 Mol)
wird in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 1,5 ml Triäthylamin gelöst. Aceton (100 ml) wird zugesetzt und
die Lösung wird 5 Stunden gerührt. Die Lösung wird anschließend im Vakuum bei 200C zu einem öl
eingedampft. Dem öl werden Wasser (25 ml) und Äthylacetat (50 ml) zugesetzt und der pH-Wert wird mit
40%iger H3PO4 auf 3 eingestellt. Man sättigt die
wäßrige Schicht mit NaCI und schüttelt das Gemisch aus. Die Äthylacetatschicht wird über Na2SO4 getrocknet
und im Vakuum bei 2O0C auf ein kleines Volumen eingeengt. Man filtriert das kristalline Produkt ab,
wäscht mit wäßrigem Aceton und trocknet. Das Produkt, 6-[D-( - )-2,2-Dimethyl-4-(3-chlor-4-hydroxy-
phenyl)-5-oxo-2(H)-1 -imidazolidinyl]-penicillansäure,
zersetzt sich bei 182°C. Es hemmt Salmonella enteritidis,
bei einer Konzentration von 0,125 y/ml, Escherichia coli
Juhl bei einer Konzentration von 2 y/ml, Streptococcus
pyogenes bei einer Konzentration von 0,004 y/ml und Staphylococcus aureus Smith bei einer Konzentration
von 0,063 y/ml.
6-[D-( - )-2,2-Dimethyl-4-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-5-oxo-2(H)-l-imidazolidinyl]-penicillansäure
Einer auf -10°C gekühlten Suspension von 3,78 g (0,01 Mol) Natrium-D-(-)-N-(2-hydroxy-l-naphthylmeinylenJ-a-amino-oc-p-chloM-hydroxyphenylJ-acetat
in 100 ml Aceton, 5 ml p-Dioxan und 3 Tropfen Pyridin werden unter Rühren 1,08 g (0,01 Mol) Äthylchlorformiat
zugesetzt.
Das Gemisch wird bei -100C 30 Minuten gerührt,
dann auf -400C gekühlt und gefiltert, um das ausgefällte Natriumchlorid zu entfernen. Diesem Filua.
des gemischten Anhydrids wird bei -15°C · kräftigem Rühren in einer einzigen Zugabe eine
vorgekühlte (00C) Lösung von 2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure, 1,68 g (0,02 Mol) NdHCOi in
50 ml Wasser zugesetzt. Die CO;-Entwicklung dauert etwa 5 Minuten. Die Temperatur wird 20 Minuten lang
bei - 100C oder darunter gehalten, man läßt sie dann
innerhalb 30 Minuten auf Raumtemperatur (22°C) ansteigen. Dieser Lösung werden 50 ml Wasser
zugesetzt und Aceton wird bei verringertem Druck bei 200C entfernt. Zwei 200 ml-Ätherextrakte werden
entnommen und verworfen. Die wäßrige Schicht wird sodann mit 6 n-HCI auf pH 2 eingestellt, wobei soviel
Aceton zugesetzt wird, daß das Produkt in Lösung
bleibt. Diese Lösung wird 30 Minuten lang bei 22°C
stehengelassen, dann werden zwei 300 ml-Ätherextrakte entnommen und verworfen. Der pH-Wert wird mit
20%iger NaOH auf 4,7 eingestellt und man engt bei verringertem Druck auf ein Volumen von 25 ml bei
200C ein. Eine kleine Menge unlöslichen Materials wird abgefiltert und 25 ml Aceton werden dem Filtrat
zugesetzt. Der pH-Wert wird dann mit 2O°/oiger NaOH auf 8,8 und nach 3 Stunden mit 40%iger H3PO4 auf 3
eingestellt und zwei 100 ml-Äthylacetatextrakte werden
entnommen. Die kombinierten Äthylacetatextrakte werden einmal mit 20 ml H2O gewaschen, anschließend
filtriert und bei verringertem Druck bei 15°C auf ein
Volumen von ungefähr 20 ml konzentriert. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und in 10 ml
Aceton-Wasser (Volumen 1:1) 10 Minuten lang aufgeschlämmt und sodann erneut filtriert.
Die Ausbeute beträgt 280 mg eines Produktes, das sich bei 182° C zersetzt und dessen Infrarotspektren und
kernmagnetische Resonanzspektren mit der gewünschten Struktur völlig übereinstimmen.
Analyse für CmH22CIN3O5:
Ber.: C 51,82, H 5,04%;
gef.: C 48,39, H 5,28%.
Ber.: C 51,82, H 5,04%;
gef.: C 48,39, H 5,28%.
Es wurde festgestellt, daß dieses Produkt Staphylococcus aureus Smith bei einer Konzentration von
0,063 y/ml, Streptococcus pyogenes bei einer Konzentration
von 0,004 y/ml. Staphylococcus aureus BX-1633-2 (ein gegenüber Benzylpenicillin resistenter
Stamm) bei einer Konzentration von 63 y/ml, Escherichia
coli Juhl bei einer Konzentration von 2 y/ml, Salmonella enteritidis bei einer Konzentration von
0,125 y/mi, und Diplococcus pneumoniae bei einer Konzentration von 0,008 γ/ml hemmt und bei oraler
Verabreichung an Mäuse eine CDw gegen Staph. aureus Smith von 0,5 mg/kg aufweist.
Zum Nachweis des überraschenden technischen Fortschritts der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurden die antibakteriellen Wirksamkeiten in vitro von 6-(D-( - )-a-Amino-«-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido-penicillansäure
als Hydrochlorid und 0-(-)-λ-Aminobenzylpenicillin
als Natriumsaiz gegenübergestellt. Es wurden die in der Tabelle 1 Zusammengefaßten
minimalen Hemmkonzentrationen (MlC) gegenüber Stämmen von Streptomyces pyogenes und Diplococcus
pneumoniae mittels der Röhrenverdünnungsmethode ermittelt.
St. pyogenes Λ Ι5Ο4Ο St. pyogenes Λ 20 065
St. pyogenes Λ 20 198 St. pyogenes Λ 20 199 St. pyogenes A 20 200
Sl. pyogenes A 20 202 D. pneumoniae A 15 059 D. pneumoniae A 15 069
MlC (nu-ü/ml) | Na-SaIz des |
h-l)-( -)-i/-Amino- | D-( -)-<i-Aminohen/yl |
if-l3-chlor-4-hy<lro\y- | penicillins |
phenyl)-;icelumido-|ieni- | (Vcrgleichssubstanz) |
cillansiiurc | |
(Hydrochlorid) | 0,016 |
0,006 | 0,016 |
0,008 | 0,016 |
0,008 | 0,016 |
0,008 | 0,016 |
0,008 | 0,016 |
0,008 | 0,008 |
0,002 | 0.03 |
0,016 | |
13
Fortsci/uni!
Organismus
MlC (mcg/ml)
(i-D-(-)-a-Aniino-
ff-(3-clil()r-4-liydroxy-
phenyD-acetamido-peni-
cillansaure
(Hydrochlorid) Na-SaIz des
D-(-)-a-Aminobcnzylpcnicillins
(Vcrglcichssubstanz)
D-(-)-a-Aminobcnzylpcnicillins
(Vcrglcichssubstanz)
D. pneumoniae
D. pneumoniae
D. pneumoniae
D. pneumoniae
D. pneumoniae
D. pneumoniae
D. pneumoniae
D. pneumoniae
D. pneumoniae
D. pneumoniae
D. pneumoniae
A 15 070
A20 158
A 20 159
A 20 160
A20 161
A 20 162
A20 158
A 20 159
A 20 160
A20 161
A 20 162
0,008 0,004 0.016 0,016 0.016 0,016
Wie die in der Tabelle I zusammengefaßten Daten zeigen, ist die erfindungsgemäße Verbindung der :n
bekannten Vergleichssubstanz weit überlegen. Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt eine etwa 2- bis
3fache stärkere Wirkung als die Vergleichssubstanz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen jedoch auch den überraschenden Vorteil auf, daß sie bei oraler r>
Verabreichung zu einem wesentlich höheren Prozentsatz der Dosis intestinal resorbiert werden als das
0,016
0,008
0,03
0,03
0,03
0,03
D-( — )-a-Aminobenzyl-penicillin(D-( -)-Ampicillin).
Es wurden an Mäuse 25 mg/kg der obigen Verbindungen in 5%igen NaHCCh-Lösungen oral verabreicht.
Danach wurden in verschiedenen Zeitabständen Blutproben entnommen und der Penicillingehalt mittels der
Agarplatten-Methode bestimmt. In der Tabelle II sind die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erreichbaren
Serumkonzentrationen im Vergleich zum D-( — )-a-Aminobenzylpenicillin
zusammengefaßt.
Messung nach Penicillinkonzentration im Blut, mcg/ml
der Verabreichung 6-(D-<-)-»-Amino- Trihydrat des
droxyphenylacct- | bcnzylpcnicillins | |
amido)-penicillan- | (Vergleichssubstanz) | |
säure | ||
(in Std.) | (Hydrochlorid) | |
V: | 3,68 | 2.2 |
1 | 2,21 | 1,82 |
2 | 0,7 | 0,56 |
3 7: | (0-0,33) | (0-0,28) |
Eine halbe Stunde nach der oralen Verabreichung der Proben ist bei gleicher Dosierung die Serumkonzentration
im Blut der Versuchstiere, denen die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde, überraschenderweise
fast doppelt so hoch als die Serumkonzentration im Blut der Versuchstiere, denen die Vergleichssubstanz
verabreicht wurde.
Claims (3)
- Patentansprüche:-(—)-«-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-penicilliJisäure und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 2.6-[D-(-)-2£-Dimethyl-4-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-5-oxo-2H-1 -imidazolsdinyl]-penicillansäure und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 und 2 und deren nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer Carbonsäuresalze mit einem Acylierungsderivat einer Säure der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US66529167A | 1967-09-05 | 1967-09-05 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1795290A1 DE1795290A1 (de) | 1971-12-30 |
DE1795290B2 DE1795290B2 (de) | 1979-09-20 |
DE1795290C3 true DE1795290C3 (de) | 1980-06-12 |
Family
ID=24669515
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1795290A Expired DE1795290C3 (de) | 1967-09-05 | 1968-09-05 | hydroxyphenyl)acetamido] -peniciUansäure und 6-[D-0-2,2-Dimethyl-4-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-5oxo2H-l-imidazolidinyl] -peniciUansäure, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und daraus hergestellte Arzneimittel |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3489746A (de) |
BE (1) | BE720434A (de) |
CA (1) | CA921026A (de) |
CH (1) | CH496732A (de) |
DE (1) | DE1795290C3 (de) |
DK (1) | DK137730B (de) |
ES (1) | ES357837A1 (de) |
FR (2) | FR1584639A (de) |
GB (1) | GB1221227A (de) |
IL (1) | IL30658A (de) |
NL (1) | NL141778B (de) |
SE (2) | SE386181B (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0067641A3 (de) * | 1981-06-17 | 1983-03-09 | Beecham Group Plc | Aminosäure |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2985648A (en) * | 1958-10-06 | 1961-05-23 | Doyle Frank Peter | Alpha-aminobenzylpenicillins |
GB978178A (en) * | 1958-10-06 | 1964-12-16 | Beecham Res Lab | Penicillins |
US3071575A (en) * | 1959-07-15 | 1963-01-01 | Beecham Res Lab | Synthetic penicillins and salts thereof |
US3256272A (en) * | 1963-08-10 | 1966-06-14 | Meiji Seika Kaisha | Derivatives of alpha-thiocinnamyl penicillin |
-
1967
- 1967-09-05 US US665291A patent/US3489746A/en not_active Expired - Lifetime
-
1968
- 1968-08-30 DK DK417768AA patent/DK137730B/da not_active IP Right Cessation
- 1968-09-02 SE SE7312517*3A patent/SE386181B/xx unknown
- 1968-09-02 SE SE6811751A patent/SE374543B/xx unknown
- 1968-09-03 IL IL30658A patent/IL30658A/xx unknown
- 1968-09-04 GB GB42095/68A patent/GB1221227A/en not_active Expired
- 1968-09-04 ES ES357837A patent/ES357837A1/es not_active Expired
- 1968-09-04 CA CA029180A patent/CA921026A/en not_active Expired
- 1968-09-05 DE DE1795290A patent/DE1795290C3/de not_active Expired
- 1968-09-05 NL NL686812650A patent/NL141778B/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-09-05 FR FR1584639D patent/FR1584639A/fr not_active Expired
- 1968-09-05 CH CH1336368A patent/CH496732A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-09-05 BE BE720434D patent/BE720434A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-10-18 FR FR170525A patent/FR8432M/fr not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1795290A1 (de) | 1971-12-30 |
NL141778B (nl) | 1974-04-16 |
IL30658A (en) | 1974-05-16 |
DE1795290B2 (de) | 1979-09-20 |
CH496732A (de) | 1970-09-30 |
DK137730C (de) | 1978-10-02 |
FR8432M (de) | 1971-07-08 |
GB1221227A (en) | 1971-02-03 |
ES357837A1 (es) | 1970-03-16 |
NL6812650A (de) | 1969-03-07 |
SE386181B (sv) | 1976-08-02 |
IL30658A0 (en) | 1968-11-27 |
FR1584639A (de) | 1969-12-26 |
CA921026A (en) | 1973-02-13 |
DK137730B (da) | 1978-04-24 |
SE374543B (de) | 1975-03-10 |
BE720434A (de) | 1969-03-05 |
US3489746A (en) | 1970-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1795292C3 (de) | Cephalosporlnderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2332878C2 (de) | Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2052962A1 (de) | ||
DE2311131C3 (de) | Amidinopenicillansäureester, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
DE2155081C3 (de) | ||
DE2222434C2 (de) | Cephalosporin-Derivat und Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE1770620A1 (de) | Neue Penicilline | |
DE1795593A1 (de) | Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2524321A1 (de) | Antibakterielle verbindungen,verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE1795290C3 (de) | hydroxyphenyl)acetamido] -peniciUansäure und 6-[D-0-2,2-Dimethyl-4-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-5oxo2H-l-imidazolidinyl] -peniciUansäure, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und daraus hergestellte Arzneimittel | |
CH521374A (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-(a-(4-Pyridylthio)-acetamido)- 3-cephem-4-carbonsäuren | |
DE1670301C3 (de) | 7- (Pyndylmercaptoacetamido) cephalosporansäuren, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1795151A1 (de) | Antibakterielle Stoffe und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2055531B2 (de) | Anüdinopenicillansaurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten | |
DE2311664A1 (de) | Lactame, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
DE1929997C2 (de) | Acylureidopenicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel, die diese Verbindungen enthalten | |
DE2544243A1 (de) | Cephalosporansaeurederivate | |
CH586708A5 (de) | ||
DE2154027C3 (de) | alpha- (N-2-Pyrimidylf ormamidlno) benzylpenicillin sowie dessen nichttoxische Salze, Verfahren zu seiner Herstellung sowie es enthaltende Arzneimittel | |
DE1795423C3 (de) | Pivaloyloxymethyl-alpha-aminobenzylpenicillinat | |
AT270863B (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Cephaloglycinderivates und seiner Salze | |
AT331981B (de) | Verfahren zur herstellung neuer amidinopenicillansaureester | |
AT275035B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 7-Aminocephalosporansäure | |
DE2055979A1 (de) | Chemische Verfahren und Produkte | |
DE2112058A1 (de) | Chemische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |