DE1595876C - Aminomethyl derivatives of rifamycin-SV and process for their preparation - Google Patents
Aminomethyl derivatives of rifamycin-SV and process for their preparationInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind Aminomethylderivate von Rifamycin-SV der allgemeinen FormelThe invention relates to aminomethyl derivatives of rifamycin-SV of the general formula
C=OC = O
NHNH
CH,-NCH, -N
OHOH
in der R1 den Methyl- oder Äthylrest und R2 den Methyl-, Äthyl-,. Hydroxyäthyl- oder den Cyclohexylrest bedeutet, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring darstellen, der durch ein oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, oder einen N-Methylpiperazinring, der durch eine weitere Methylgruppe substituiert Sein kann. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.in which R 1 is the methyl or ethyl radical and R 2 is the methyl, ethyl,. Hydroxyethyl or the cyclohexyl radical, or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom represent a pyrrolidine, piperidine or morpholine ring which can be substituted by one or two methyl groups, or an N-methylpiperazine ring which is substituted by another methyl group can. The invention also relates to a process for the preparation of these compounds.
Die Struktur der Rifamycine wurde durch P r e 1 ο g und Mitarbeite^· aufgeklärt (Vortrag anläßlich des Kongresses zur Chemie und Biochemie von Pilzen und Hefen in Dublin am 18..JuIi 1963, veröffentlicht unter dem Titel »V.Symposium on Chemistry and Biochemistry of Fungi and Yeast«, Dublin [1963], London Butterworths 1963).The structure of the rifamycins was clarified by P r e 1 ο g and colleagues (lecture on the occasion of the Congress on the chemistry and biochemistry of fungi and yeast in Dublin on June 18, 1963, published under the title "V Symposium on Chemistry and Biochemistry of Fungi and Yeast", Dublin [1963], London Butterworths 1963).
Das Verfahren zur Herstellung von Rifamycin SV umfaßt die Oxydation von Rifamycin-B zu Rifamycin-O, die Hydrolyse von Rifamycin-0 unter Freisetzung von Glycolsäure zu Rifamycin-S und die Reduktion von Rifamycin-S zu Rifamycin-SV.The process for making rifamycin SV comprises the oxidation of rifamycin-B to rifamycin-O, the hydrolysis of rifamycin-0 with the release of glycolic acid to rifamycin-S and the reduction of Rifamycin-S to Rifamycin-SV.
Die Reihenfolge der obengenannten Umsetzungen kann am Naphthalinring des Moleküls wie folgt erläutert werden:The sequence of the above-mentioned reactions can be explained on the naphthalene ring of the molecule as follows will:
HO OHHO OH
Oxydationoxidation
-■ OCH2COOH
Rifamycin-B- ■ OCH 2 COOH
Rifamycin-B
HO OHO O
H,CH, C
Hydrolysehydrolysis
HO ΌHO Ό
Reduktionreduction
H,CH, C
HO OHHO OH
"-— OH
Rifamycin-SV"- OH
Rifamycin SV
Die Erfindung hat Derivate von Rifamycin-SV zum Gegenstand, bei denen das Wasserstoffatom in 3-Stellung durch die Gruppe —CH2B substituiert ist, wobei B die oben angegebenen sekundären Aminreste darstellt.The invention relates to derivatives of rifamycin-SV in which the hydrogen atom in the 3-position is substituted by the group —CH 2 B, where B represents the secondary amine radicals indicated above.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Derivate besteht darin, daß man Rifamycin-S der FormelThe process according to the invention for the preparation of these derivatives consists in that one rifamycin-S the formula
1 ■% 1 ■%
6060
~ O~ O
in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Rückfluß mit mindestens der zweifachen äquimolaren Menge Formaldehyd und mehr als der äquimolaren Menge einer sekundären Stickstoffbase der allgemeinen Formel HB umsetzt, wobei B die oben angegebene Bedeutung hat, und das erhaltene Aminomethylderivat von Rifamycin-S mit einer wäßrigen Ascorbinsäurelösung behandelt. 'in an inert organic solvent under reflux of at least two times the equimolar Amount of formaldehyde and more than the equimolar amount of a secondary nitrogen base of the general Reacts formula HB, where B has the meaning given above, and the aminomethyl derivative obtained treated by rifamycin-S with an aqueous ascorbic acid solution. '
. Die neuen Rifamycinderivate stellen rötlich orangefarbene Substanzen mit einem nicht sehr gut definierten Zersetzungspunkt dar. Sie sind in Wasser sehr wenig löslich und besitzen im Vergleich zu Rifamycin-S bei gleich guter Wirkung gegen gram-positive Mikroorganismen erhöhte Wirksamkeit gegen gram-negative Mikroorganismen. Sie sind außerdem sehr wenig toxisch und ergeben bei oraler Verabreichung hohe Blutspiegel.. The new rifamycin derivatives represent reddish orange substances with a not very well defined They are very sparingly soluble in water and, compared to rifamycin-S, have a decomposition point with the same good effect against gram-positive microorganisms, increased effectiveness against gram-negative microorganisms Microorganisms. They are also very low in toxicity and give high levels when administered orally Blood levels.
In der Tabelle I ist die geringste wachstumshemmende Konzentration verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen in y/ccm gegen bekannte pathogene Mikroorganismen aufgeführt.In Table I is the lowest growth inhibiting Concentration of various compounds according to the invention in y / ccm against known pathogens Microorganisms listed.
C22H36O;C 22 H 36 O;
C=OC = O
Micrococcus aureusMicrococcus aureus
Streptococcus hemolyticusStreptococcus hemolyticus
Streptococcus faecalisStreptococcus faecalis
Bacillus subtilisBacillus subtilis
Mycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosis
f)f)
-N-N
^CH3 ^ CH 3
—N—N
Pyrrolidino- Pyrrolidino
Piperidino- Piperidino
Morpholino- Morpholino
N-Methylpiperazino-N-methylpiperazino-
0,020.02
0,020.02
0,05 0,05 0,1 0,020.05 0.05 0.1 0.02
0,050.05
0,150.15
0,50.5
0,10.1
0,20.2
0,20.2
0,5 0,2 0,5 0,50.5 0.2 0.5 0.5
0,10.1
0,20.2
0,05 0,1 0,1 0,20.05 0.1 0.1 0.2
Im Tierversuch wurden bei mit Staphylococcus aureus infizierten Mäusen nach der Methode von Spearman und K a e r b e r (vgl. D. G. F i η η e y, Statistical Method in biological assay, Griffin [1952], S. 524) die folgenden ED50-Werte erhalten. Sie zeigen die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Rifamycin-SV-derivate im Vergleich zu Rifamycin-SV.In animal experiments with mice infected with Staphylococcus aureus according to the method of Spearman and K aerber (cf. DG F i η η ey, Statistical Method in biological assay, Griffin [1952], p. 524), the following ED 50 values were obtained. They show the superior effect of the rifamycin SV derivatives according to the invention compared to rifamycin SV.
—N
\ /
—N
\
CH3 \
CH 3
Fortsetzungcontinuation
\—Ν
\
Cyclohexyl\
Cyclohexyl
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.
Beispiel 1
3-Dimethylaminomethyl-rifamycin-SVexample 1
3-dimethylaminomethyl rifamycin SV
7 g Rifamycin-S^(0,01 Mol) werden in 90 ecm Tetrahydrofuran gelöst. Dann werden 18 ecm einer 10%igen äthanolischen Dimethylaminlösung (0,04 Mol) und anschließend 2,3 ecm einer 38- bis 40%igen wäßrigen Formaldehydlösung (0,03 Mol) zugegeben. Nach 4stündiger Behandlung unter Rückfluß werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dann werden 200 ecm Äthylacetat zugesetzt. Die Lösung wird mit 200 ecm einer 2%igen wäßrigen Ascorbinsäurelösung behandelt und gründlich gerührt. Nach zweimaligem Waschen mit Wasser wird die Äthylacetatschicht mit dp^-UiOfte ihres Volumens an Ligroin versetzt und dann auf 100 ecm eingeengt. Es werden 7,1 g Rohprodukt erhalten, die chromatographisch über Kieselgur gereinigt werden (Elutionslösungsmittel: Äthylacetat— Äthanol 1:1). Die Ausbeute beträgt 1,3 g reines Produkt (17%). F. = 189° C (Zersetzung); X^x = 314 πΐμ (ε = 18 070) und 448 πΐμ (ε = 14 300).7 g of rifamycin-S ^ (0.01 mol) are dissolved in 90 ecm of tetrahydrofuran. Then 18 ecm of a 10% ethanolic dimethylamine solution (0.04 mol) and then 2.3 ecm of a 38 to 40% aqueous formaldehyde solution (0.03 mol) are added. After treatment under reflux for 4 hours, the solvents are removed in vacuo. Then 200 ecm of ethyl acetate are added. The solution is treated with 200 ecm of a 2% strength aqueous ascorbic acid solution and stirred thoroughly. After washing twice with water, the ethyl acetate layer is mixed with dp ^ -UiOfte of its volume of ligroin and then concentrated to 100 ecm. 7.1 g of crude product are obtained, which are purified by chromatography on kieselguhr (elution solvent: ethyl acetate-ethanol 1: 1). The yield is 1.3 g of pure product (17%). M.p. = 189 ° C (decomposition); X ^ x = 314 πΐμ (ε = 18 070) and 448 πΐμ (ε = 14 300).
50 Beispiel 2 50 Example 2
3-Diäthylaminomethyl-rifamycin-SV3-diethylaminomethyl rifamycin SV
Es werden 7 g (0,01 Mol) Rifamycin-S in 50 ecm absolutem Äthanol gelöst. Dann werden 2,1 ecm Diäthylamin (0,02 Mol) und 2,3 ecm 38- bis 40%ige wäßrige Formaldehydlösung zugesetzt. Nach 5stündiger Behandlung unter Rückfluß wird die Lösung auf 10 ecm eingeengt und mit 100 ecm Äthylacetat verdünnt. Die organische Lösung wird 5- bis^omal mit dem gleichen Volumen Wasser extrahiert, das auf pH 7 bis 7,5 gepuffert wird und 2 bis 3% Natriumascorbat enthält, um eventuell gebildetes Rifamycin-SV zu entfernen. Nach dreimaligem Waschen mit Wasser wird die Äthylacetatlösung auf die Hälfte ihres VoIumens eingeengt. Nach dem Kühlen auf 0 bis 50C kristallisieren 1,6 g 3-Diäthylaminomethyl-rifamycin-SV (Ausbeute 20%) aus. Die Verbindung ist gelblichorange. F.= 186 bis 1880C (Zersetzung); A= 315 πΐμ (ε = 17 380) und 445 πΐμ (ε = 14090).7 g (0.01 mol) of rifamycin-S are dissolved in 50 ecm of absolute ethanol. Then 2.1 ecm of diethylamine (0.02 mol) and 2.3 ecm of 38 to 40% strength aqueous formaldehyde solution are added. After treatment under reflux for 5 hours, the solution is concentrated to 10 ecm and diluted with 100 ecm of ethyl acetate. The organic solution is extracted 5 to 4 times with the same volume of water which is buffered to pH 7 to 7.5 and contains 2 to 3% sodium ascorbate in order to remove any rifamycin SV that may have formed. After washing three times with water, the ethyl acetate solution is concentrated to half its volume. After cooling to 0 to 5 0 C 1.6 g of 3-Diäthylaminomethyl-rifamycin SV crystallize (yield 20%) from. The connection is yellowish orange. M.p. = 186 to 188 0 C (decomposition); A = 315 πΐμ (ε = 17 380) and 445 πΐμ (ε = 14090).
3-Pyrrolidinomethyl-rifamycin-SV3-pyrrolidinomethyl rifamycin SV
Zu einer Lösung von 7 g Rifamycin-S (0,01 Mol) in 50 ecm Tetrahydrofuran werden 1,7 ecm (0,02 Mol) Pyrrolidin und dann 2,3 ecm (0,03 Mol) einer 38- bis 40%igen wäßrigen Formaldehydlösung gegeben.1.7 ecm (0.02 mol) are added to a solution of 7 g of rifamycin-S (0.01 mol) in 50 ecm of tetrahydrofuran Pyrrolidine and then 2.3 ecm (0.03 mol) of a 38-40% strength aqueous formaldehyde solution.
Nach 42 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung auf etwa 15 ecm eingeengt. Die eingeengte Lösung wird in 35 ecm einer 10%igen wäßrigen Ascorbinsäurelösung mit einer Temperatur von 5 bis 10° C gegossen. Nach einigen Minuten wird die Lösung mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt nach der Zugabe der Hälfte seines Volumens an Ligroin eingeengt. Die erste sehr unreine Charge wird verworfen. Durch weiteres Einengen erhält man die Mannich-Base, die anschließend aus Wasser— Äthanol kristallisiert wird.After 42 hours at room temperature, the solution is concentrated to about 15 ecm. The narrowed one Solution is in 35 ecm of a 10% aqueous ascorbic acid solution with a temperature of 5 to Poured at 10 ° C. After a few minutes the solution is extracted with ethyl acetate and the extract concentrated after the addition of half its volume of ligroin. The first very impure batch is discarded. The Mannich base is obtained by further concentration, which is then Ethanol is crystallized.
Die gelblichorangefarbene Verbindung, die in einer Ausbeute von 1,6 g (20%) erhalten wird, schmilzt bei 1600C (Zersetzung); / = 314πΐμ (ε = 17 810) und 445 ηΐμ (ε = 13 430).The yellowish orange compound, which is obtained in a yield of 1.6 g (20%), melts at 160 ° C. (decomposition); / = 314πΐμ (ε = 17 810) and 445 ηΐμ (ε = 13 430).
3-Piperidinomethyl-rifamycin-SV3-piperidinomethyl rifamycin SV
Zu einer Lösung von 7 g Rifamycin-S (0,01 Mol) in 50 ecm Tetrahydrofuran werden 1,97 ecm (0,02 Mol) Piperidin und dann 2,3 ecm einer 38- bis 40%igen wäßrigen Formaldehydlösung (0,03 Mol) gegeben.To a solution of 7 g of rifamycin-S (0.01 mol) in 50 ecm of tetrahydrofuran are 1.97 ecm (0.02 mol) Piperidine and then 2.3 ecm of a 38-40% strength aqueous formaldehyde solution (0.03 mol).
Nach 6 Tagen bei Raumtemperatur wird die Lösung in 70 ecm einer 10%igen wäßrigen Ascorbinsäurelösung mit einer Temperatur von 5 bis 10° C gegossen.After 6 days at room temperature, the solution is in 70 ecm of a 10% aqueous ascorbic acid solution poured at a temperature of 5 to 10 ° C.
Nach 10 bis 15 Minuten Rühren wird die Lösung auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt (etwa 300 ecm) wird nach dem Waschen mit Wasser und der Zugabe von etwa der Hälfte seines Volumens an Ligroin teilweise eingeengt. Die erste unreine Charge wird verworfen. Bei weiterem Einengen fällt ein gelbes Produkt aus, das gewonnen,After stirring for 10 to 15 minutes, the solution is concentrated to about half its volume and the product extracted with ethyl acetate. The organic extract (about 300 ecm) is after washing partially concentrated with water and the addition of about half its volume of ligroin. the first impure batch is discarded. With further concentration, a yellow product precipitates, which is obtained,
gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute 3,6 g (45%); ληιαχ=44$τημ(ε = 13 740).washed and dried. Yield 3.6 g (45%); λ ηιαχ = 44 $ τημ (ε = 13 740).
Beispiele 5 bis 11Examples 5-11
Nach dem Verfahren der vorstehenden Beispiele wurden ferner folgende Rifamycin-SV-derivate hergestellt: ·The following rifamycin SV derivatives were also prepared according to the procedure of the preceding examples: ·
0C (Zersetzung)Melting point
0 C (decomposition)
in πΐμMax.
in πΐμ
Claims (5)
Family
ID=
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