DE1543245C3

DE1543245C3 - 16-Methy len-19-norprogesteronderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE1543245C3
Application number: DE1543245A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr. Brueckner; Rolf Dr. 7633 Seelbach Erb; Klaus Dr. Irmscher; Hartmut Dr. Kieser; Hans-Guenther Dr. Kraft
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1965-11-26
Filing date: 1965-11-26
Publication date: 1974-07-18
Also published as: DE1593052B2; FR6884M; DK119158B; DE1593052C3; GB1091660A; CH481901A; DE1543245A1; US3510556A; ES333793A1; DE1543245B2; BE690214A; CH480317A; SE329153B; IL26799A; DE1593052A1; NL154218B; CH521330A; NL6616162A

Description

worin R eine Hydroxy-, eine Äthoxy- oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen bedeutet.

2. lo-Methylen-na-acetoxy-l^norprogesteron.

3. Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-norprogesteronderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein lO-Carboxy-16-methylen-19-nor-5-pregnen-derivat der Formel II a

CH,

(II a)

(lib)

IO

25

35

worin R₁ eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R₂ eine freie oder veresterte Carboxygruppe bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, nacheinander in beliebiger Reihenfolge oder gleichzeitig mit einem milden Oxydationsmittel, einem Decarboxylierungsmittel und gegebenenfalls einem für die Veresterung oder Verätherung von tertiären Hydroxygruppen bzw. für die Verseifung von veresterten tertiären Hydroxygruppen üblicherweise angewandten Mittel behandelt mit der Maßgabe, daß man eventuell vorhandene Reste R₁ bzw. R₂, die eine veresterte Hydroxy- bzw. eine veresterte Carboxygruppe darstellen, vor der Oxydation bzw. Decarboxylierung, gegebenenfalls partiell, verseift oder daß man ein lO-Forrnyl-lo-methylen-liJ-noM- oder -5-pregnen-derivat der Formel II b

60

R,

oder = O bedeutet, R und R₁ die angegebene Bedeutung haben und in 4(5)- oder in. 5(6)-Stellung entsprechend den gestrichelten Linien in der Formel eine C = C-Doppelbindung vorliegt, mit sauren oder alkalischen Mitteln behandelt oder daß man ein lO-Cyan-lo-methylen-liJ-noM- oder -5-pregnen-derivat der Formel lic

(lic)

worin R und R₃ die angegebene Bedeutung haben und in 4(5)- oder in 5(6)-Stellung entsprechend den gestrichelten Linien in der Formel eine C=C-Doppelbindung vorliegt, nach vorübergehender Ketalisierung der CO-Gruppe(n) mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines Alkohols oder mit einem Alkaliamid behandelt und anschließend hydrolysiert und daß man gegebenenfalls die aus den Ausgangsprodukten (II b) bzw. (II c) so erhaltenen Verbindungen mit einem milden Oxydationsmittel und/oder einem für die Veresterung oder Verätherung von tertiären Hydroxygruppen üblicherweise angewandten Mittel bzw. einem für die Verseifung von veresterten tertiären Hydroxygruppen üblicherweise angewandten Mittel behandelt.

4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

5. Antikonzipiens, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von neuen Steroiden der Formel I

CH,

CO

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel verwendet werden und weisen insbesondere eine gute progestative Wirksamkeit auf.

Gegenstand der Erfindung sind die 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivate der obigen Formel I sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das darin besteht, daß man nach an sich bekannten Methoden ein 10-Carboxy- 16-methylen- 19-nof-5-pregnenderivat der Formel II a

16-methylen-19-nor-4- oder -5-pregnen-derivat der Formel Hc

CH₃

(Ha)

worin Rj eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R₂ eine freie oder veresterte Carboxygruppe bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, nacheinander in beliebiger Reihenfolge oder gleichzeitig mit einem milden Oxydationsmittel, einem Decarboxylierungsmittel und gegebenenfalls einem für die Veresterung oder Verätherung von tertiären Hydroxygruppen bzw. für die Verseifung von veresterten tertiären Hydroxygruppen üblicherweise angewandten Mittel behandelt mit der Maßgabe, daß man eventuell vorhandene Reste R₁ bzw. R₂, die eine veresterte Hydroxy- bzw. eine veresterte Carboxygruppe darstellen, vor der Oxydation bzw. Decarboxylierung, gegebenenfalls partiell, verseift, oder daß man ein 10-Formyl-16-methylen-19-nor-4- oder -5-pregnenderivat der Formel II b

worm

oder = O bedeutet, R und R₁ die angegebene Bedeutung haben und in 4(5)- oder in 5(6)-Stellung entsprechend den gestrichelten Linien in der Formel eine C = C-Doppelbindung vorliegt, mit sauren oder alkalischen Mitteln behandelt, oder daß man ein 10-Cyanworin R und R₃ die angegebene Bedeutung haben und in 4(5)- oder in 5(6)-Stellung entsprechend den gestrichelten Linien in der Formel eine C = C-Doppelbindung vorliegt, nach vorübergehender Ketalisierung der CO-Gruppe(n) mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines Alkohols oder mit einem Alkaliamid behandelt und anschließend hydrolysiert und daß man gegebenenfalls die aus den Ausgangsprodukten (lib)

' bzw. (lic) so erhaltenen Verbindungen mit einem milden Oxydationsmittel und/oder einem für die Veresterung bzw. Verätherung von tertiären Hydroxygruppen bzw. für die Verseifung von veresterten tertiären Hydroxygruppen üblicherweise angewandten Mitteln behandelt.

Gemäß der ersten Ausrührungsform des Verfahrens nach der Erfindung können die 16-Methylen-19-norprogesteron-derivate (I) ausgehend von einem 5(6)^Dehydro-16-methylen-steroid der oben angegebenen Formel II a hergestellt werden. Der Rest R₁ im Ausgangsprodukt II a kann eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, vorzugsweise eine freie oder mit niederem Acyl, insbesondere Acetyl, veresterte Hydroxygruppe, der Rest R₂ eine freie oder eine mit einem Alkohol, insbesondere einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol, veresterte Carboxygruppe bedeuten.

Die 3/J-Hydroxygruppe der ^ Ausgangsverbindungen (Ha) wird nach dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens durch Behandlung mit einem milden Oxydationsmittel in an sich bekannter Weise in eine 3-Ketogruppe überführt, wobei eine eventuell in 3-Stellung vorliegende veresterte OH-Gruppe vor der Oxydation verseift werden muß. Diese Verfahrensstufe kann mit den für die Oxydation von 3-Hydroxy- zu 3-Ketogruppen bei Steroiden

50 üblichen Methoden durchgeführt werden. Als Oxydationsmittel kommen vor allem Lösungen von (II b) Chromsäure/Schwefelsäure in inerten Lösungsmitteln,

z. B. Chromschwefelsäure in Aceton oder Pyridin bei niedrigen Temperaturen, z. B. etwa 0 bis etwa 40° C, oder Gemische von Bleitetraacetat mit Pyridin oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel wie Benzol, Hexan oder Chloroform, in Frage. Sofern im Ausgangsprodukt eine veresterte OH-Gruppe in 17-Stellung vorhanden ist, kann die Oxydation der 3-Hydroxygruppe auch unter den Bedingungen einer Oppenauer-Dehydrierung durchgeführt werden. Hierzu verwendet man beispielsweise Lösungen von Aluminium-tert.-butylat oder -isopropylat und Aceton oder Cyclohexanon in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Kochen am Rückfluß durchgeführt.

Die Oxydation kann auch mikrobiologisch, beispielsweise unter Verwendung von Mikroorganismen

der Gattung Flavobacterium dehydrogenans, durchgeführt werden. Als Nährlösung für Flavobacterium dehydrogenans verwendet man z. B. eine auf pH 6,8 gepufferte Lösung eines l%igen Hefeextraktes in Wasser. Nach etwa 10- bis 20stündigem Wachstum bei etwa 28° C setzt man der Bakterienkultur das Ausgangssteroid zu. Die Bebrütung wird unter Belüftung etwa 6 bis 10 Stunden fortgesetzt. Den Fortgang der Reaktion kann man gegebenenfalls durch Messung des UV-Spektrums oder dünnschichtchromatographisch kontrollieren.

Der Rest R₂ des Ausgangsprodukts (Ha) wird nach an sich üblichen Decarboxylierungsmethoden abgespalten, wobei eine in 19-Stellung eventuell vorliegende veresterte Carboxygruppe zuvor in an sich bekannter ₎₅ Weise, z. B. durch Behandlung mit sauren oder alkalischen Mitteln, vorzugsweise mit schwach alkalischen Mitteln wie einer wäßrig-alkoholischen Lösung von Natriumhydrogencarbonat verseift werden muß.

Man kann die Decarboxylierung beispielsweise durch Einwirkung von anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere von Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen Alkohol wie Methanol bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur des zugesetzten Alkohols durchführen. Ferner kann man die Carboxygruppe durch Einwirkung von Alkalien, beispielsweise von tertiären Basen wie Trialkylaminen, Pyridin, Chinolin, Isochinolin in der Wärme, z. B. bei etwa 70 bis 130° C und nachfolgende Behandlung mit anorganischen basischen Verbindungen wie Natronlauge, Natriumacetat, Natriumbicarbonat in einem niederen Alkohol bei Raumtemperatur abspalten. Bei der sauren Decarboxylierung von lO-Carboxy-lo-methylen-lSl-nor-Steroiden, die eine 3-Ketogruppe und eine ^^-Doppelbindung enthalten, wandert hierbei die 5(6)-Doppelbindung in 4(5)-Stellung, während man bei der Decarboxylierung mit tertiären Basen zunächst Gemische von 5(6)-Dehydro- und 5(10)-Dehydro-Verbindungen erhält, die durch Behandlung mit anorganischen Basen, z. B. mit verdünnter Kaliumhydroxidlösung in Methanol bei Raumtemperatur in die gewünschten 4(5)-Dehydro-3-keto-steroide isomerisiert werden. ;

In manchen Fällen ist es günstig, die saure Abspaltung der Carboxygruppe in Gegenwart eines organischen Hydrazids, insbesondere in Gegenwart eines Girard-Reagenses wie Girard-Reagens T vorzunehmen. Die Anwendung von Girard-Reagens ist besonders dann vorteilhaft; wenn eventuell unerwünschte Nebenprodukte, die keine Ketogruppen enthalten, zusätzlich zu den z. B. durch Oxydation erhaltenen 3-Ketosteroiden im Reaktionsgemisch vorliegen. Durch Zusatz von Girard-Reagens können die Ketoverbindungen in ihre wasserlöslichen Addukte übergeführt und von den wasserunlöslichen unerwünschten Nebenprodukten, z. B. durch Ätherextraktion getrennt werden. Die Girard-Derivate der 3-Keto-steroide lassen sich anschließend leicht in an sich bekannter Weise, z. B. durch die Einwirkung von Säuren bei Raumtemperatur wieder in die zugrunde liegenden Ketoverbindungen zurückspalten. Hierbei tritt gleichzeitig eine Decarboxylierung ein, so daß man aus Steroiden, die eine freie 10-Carboxy-Gruppe enthalten, auf diesem Wege die entsprechenden decarboxylierten Verbindungen der Formel I erhält.

Ferner ist es möglich, die Decarboxylierung rein thermisch, z. B. durch Erhitzen der lO-Carboxy-19-norsteroide auf Temperaturen zwischen 50 und 250° C, gegebenenfalls in einem inerten Verdünnungsmittel wie Paraffin, durchzuführen. Die Veresterung erfolgt in an sich üblicher Weise mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivaten, vor allem mit Säureanhydriden bzw. -halogeniden, insbesondere -Chloriden.

Die Verätherung einer in 17-Stellung befindlichen freien OH-Gruppe erfolgt in an sich üblicher Weise, z. B. nach der Williamsonschen Methode. Hierbei wird die 17a-Hydroxygruppe wie an sich üblich in eine 17-ONa-Gruppe bzw. in 17-Halogen überführt und anschließend mit einem reaktionsfähigen Äthylester, insbesondere einem Äthylhalogenid, z. B. mit Äthylchlorid, -bromid, -jodid, oder Diäthylsulfat bzw. mit Natriumäthylat umgesetzt. Man arbeitet hierbei vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 20 bis 100° C und in einem inerten Lösungsmittel. Besonders günstig ist es die Verätherung durch Einwirkung von Äthylhalogeniden auf die 17-Hydroxy-Steroide in Gegenwart von frisch gefälltem Silberoxid oder Silbercarbonat bei Raumtemperatur oder etwas höherer Temperatur auszuführen. Man arbeitet hierbei im allgemeinen in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie z. B. Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.

Außerdem können nach der Erfindung gegebenenfalls in 17-Stellung vorhandene veresterte Hydroxygruppen mit an sich für die Verseifung von veresterten tertiären OH-Gruppen üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung von veresterten 17-Hydroxygruppen läßt sich z. B. mit starken Alkalien wie einem Alkalihydroxid oder -carbonat, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in wäßrigem Alkohol, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen etwa 30 und etwa 100° C, durchführen.

Die Oxydation der 3-Hydroxygruppe, die Decarboxylierung und gegebenenfalls die Verseifung bzw. Verätherung oder Veresterung in 17-Stellung läßt sich bei den Ausgangsprodukten Ha nacheinander in beliebiger Reihenfolge oder auch gleichzeitig ausführen. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der oben angegebenen Formel II a, in denen R₁ OH und R₂ COOH bedeuten, durch Oxydation, anschließende Decarboxylierung und 17-Veresterung in Verbindungen der Formel I überführt, wobei die Decarboxylierung und die 17-Veresterung gleichzeitig oder nacheinander erfolgen können. Als Zwischenprodukt tritt bei dieser Ausführungsform ein 3-Keto-5(6)-dehydro-10-carboxy-17-R-19-nor-steroid auf (R hat die in Formel I angegebene Bedeutung). Ferner gelangt man ebenfalls vorteilhaft zu Verbindungen der Formel I, in denen R eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen darstellt, indem man ein 5(6)-Dehydro-16-methylen-steroid der Formel Ha, worin R₁ = OH, R₂ = COOH und R eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen bedeutet, oxydiert und anschließend decarboxyliert. Bei Verwendung eines Ausgangsproduktes (Ha), das in 3-, 17- und ΙΟ-Stellung veresterte OH-Reste bzw. eine veresterte Carboxygruppe enthält, kann gegebenenfalls zuerst partiell unter milden Bedingungen, z. B. durch Behandlung mit Salzsäure oder Acetylchlorid in Methanol bei Raumtemperatur die 3-Hydroxygruppe freigesetzt, dann zur 3-Ketogruppe

oxydiert, anschließend die 10-Carboxygruppe partiell, z. B. durch Kochen mit wäßrig-methanolischem Natriumcarbonat, freigesetzt und zum Schluß decarboxyliert werden. Man erhält so ebenfalls Verbindungen der Formel I, in denen R eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen bedeutet.

Sofern die vor der Oxydation bzw. vor der Decarboxylierung erforderliche Verseifung einer gegebenenfalls in 3- bzw. 10-Steilung vorliegenden veresterten OH- bzw. COOH-Gruppe mit starkem Alkali durchgeführt wird, wird eine eventuell in 17-Stellung vorhandene veresterte OH-Gruppe ebenfalls verseift.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die lO-Formyl-16-methylen-19-nor-4- oder -5-pregnen-derivate der oben angegebenen Formel II b durch Behandlung mit sauren oder alkalischen Mitteln unter Abspaltung der 10-Formylgruppe in die gewünschten Endprodukte I überfuhrt. Zum Beispiel kann die Formylgruppe aus den Ausgangsverbindungen ΊΙ b mit starken Säuren, vor allem Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei höherer Temperatur, z. B. durch mehrstündiges Kochen der Ausgangsverbindung mit Säuren ' in einem inerten Lösungsmittel, abgespalten werden. Als inerte Lösungsmittel können z. B. Äther wie Diäthyläther, Dioxan oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, vorzugsweise jedoch Alkohole wie Äthanol angewandt werden.

Eine gegebenenfalls in 17-Stellung in den Ausgangsprodukten (Hb) vorliegende veresterte OH-Gruppe wird im allgemeinen bei alkalischer Abspaltung der Formylgruppe verseift, jedoch nicht bei saurer Abspaltung der Formylgruppe. Eine eventuell in 3-Stellung im Ausgangsprodukt vorhandene veresterte OH-Gruppe wird während der Abspaltung durch saure oder alkalische Mittel verseift.

Ferner können nach der Erfindung in einer weiteren Ausfuhrungsform die Verbindungen (I) hergestellt werden, indem man aus einem lO-Cyan-16-methylen-19-nor-4- oder -5-pregnen-derivat der oben angegebenen Formel Hc nach vorübergehender Ketalisierung der Ketogruppe die Nitrilgruppe durch Einwirken eines Alkalimetalls in einem Alkohol oder durch Behandlung mit einem Alkaliamid in an sich bekannter Weise abspaltet. Die Ausgangsverbindungen (lic) werden hierzu vorteilhaft in einem wasserfreien Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls zusammen mit einem inerten Lösungsmittel wie Toluol oder Dioxan gelöst und mit der Suspension eines Alkalimetalls oder eines, gegebenenfalls in situ gebildeten, Alkaliamids zur Reaktion gebracht. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei höherer Temperatur, z. B. durch Kochen am Rückfluß, zu Ende geführt. Insbesondere werden Suspensionen von Lithium, Natrium, Kalium oder Natriumamid verwendet. Die erhaltenen Addukte werden in an sich bekannter Weise, z. B. durch Zusatz von Alkohol und Wasser zum Reaktionsgemisch, hydrolysiert und die so entstandenen 19-nor-Verbindungen der "Formel I, z. B. durch Extraktion oder durch Ausfällen in Wasser, gegebenenfalls unter Kühlung, isoliert. Gegebenenfalls in den Ausgangsverbindungen (lic) in 3- und/oder 17-Stellung enthaltene veresterte Hydroxygruppen werden bei dieser Ausführungsform verseift.

Die vorübergehende Ketalisierung der Ketogruppen erfolgt in üblicher Weise. Zum Beispiel kann man die Ausgangsprodukte (lic) durch 3- bis 30stündiges Kochen mit p-Toluolsulfonsäure und einem Glykol wie Äthylenglykol in Benzol und azeotropes Abdestillieren von Benzol/Wasser. in die 20-Ketale bzw. 3,20-Diketale, z. B. in die entsprechenden Äthylenketale überführen, während die hydrolytische Rückspaltung zum 20-Keton bzw. 3,20-Diketon beispielsweise durch Behandlung mit verdünnter anorganischer Säure wie Schwefelsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol bei Raumtemperatur oder am Rückfluß erfolgen kann. ..·.·■;

Sofern in einer durch Abspaltung der Formyl- bzw. Cyangruppe aus den Ausgangsprodukten (Hb) bzw. (lic) erhaltenen Verbindung in 3-Stellung eine OH-Gruppe vorliegt, wird diese anschließend mit Mitteln, die üblicherweise für die Oxydation von 3-Hydroxy- zu 3-Ketosteroiden verwendet werden und im Rahmen der ersten Ausfuhrungsform des vorliegenden Verfahrens schon näher beschrieben sind, in die entsprechende 3-Ketoverbindung umgewandelt.

In den aus den Ausgangsprodukten (lib) bzw. (lic) wie vorstehend beschrieben hergestellten Verbindungen gegebenenfalls in 17-Stellung vorhandene freie Hydroxygruppen können, falls erwünscht, durch an sich übliche Methoden, die bei der ersten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben sind, verestert oder veräthert werden. Bevorzugt wird die Veresterung mit Säuren, Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, die Veretherung nach der Williamsonschen Methode oder mit Äthanol in Gegenwart von frisch gefälltem Silberoxid oder Silberhydroxid oder Silbercarbonat durchgeführt. Sofern in 17-Stellung nach der Deformylierung und gegebenenfalls nachfolgenden Oxydation der Ausgangsverbindung (Hb) eine veresterte Hydroxygruppe vorliegt, kann diese, falls erwünscht, mit an sich üblichen Methoden, z. B. mit starken Alkalien zur freien OH-Gruppe verseift werden.

Die Ausgangsverbindungen für das Verfahren nach der Erfindung können wie folgt hergestellt werden: Ein 3/f-Acyloxy( vorzugsweise Acetoxy)-16-methylen-1 la - hydroxy - 5(6) - pregnen - 20 - on wird mit unterhalogeniger Säure, z. B. mit HOBr, in 3ß - Acyloxy(vörzugsweise Acetoxy) - 5a -halogen(vorzugsweise -brom) - 6ß - hydroxy - 16// - halogenmethyl(vorzugsweise -brommethyl) -16,17« - oxido - pregnan - 20 - on überführt, das durch Nitrosierung die entsprechende 6/f-Nitrosyloxy-Verbindung ergibt, die ihrerseits anschließend durch Bestrahlung mit dem Licht einer Quecksilberhochdrucklampe zum 3ß - Acyloxy(vorzugsweise Acetoxy)-5a-halogen(vorzugsweise -brom)-6/?-hydroxy-16/?-halogenmethyl(vorzugsweise -brommethyl) -16,17a - oxido -19 - oximino - pregnan - 20 - on umgesetzt wird. Aus den Oximen können durch Entoximierung, anschließende Oxydation und nachfolgende Enthalogenierung in an sich üblicher Weise über das 19,6-Hemiacetal und das 19,6-Lacton der 3β - Acyloxy(vorzugsweise Acetoxy - 5a - halogen(vorzugsweise -brom) - 6ß - hydroxy - 16/ϊ - halogenmethyl-(vorzugsweise -brommethyl) -16,17a - oxido - pregnan-20-on-19-säure die Ausgangsprodukte der obigen Formel II a, in denen R₂ eine freie Carboxy gruppe und R eine freie Hydroxygruppe bedeutet, hergestellt werden. Durch Veresterung bzw. Veretherung in üblicher Weise erhält man hieraus die entsprechenden Verbindungen der Formel Ha, in denen R₂ bzw. R eine veresterte Carboxy- bzw. eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeuten. Durch Verseifung

409629/36

nach üblichen Methoden, die gegebenenfalls partiell durchgeführt wird, erhält man Ausgangsprodukte (II a), in denen R₁ eine freie Hydroxygruppe darstellt. -

Ausgangsprodukte (Ha), in denen R₁ = OH und R₂ = COOH bedeutet, können ferner auch aus einer entsprechenden 3ß - Hydroxy -10 - cyan -19 - nor- oder einer 3ß - Acyloxy - 10 - cyan -19 - nor - Verbindung durch alkalische Verseifung im Autoklav erhalten werden.

Die Ausgangsprodukte der obigen Formeln Nb bzw. Hc können aus den entsprechenden 16-Brommethyl - 16,17« - oxido - 19 - oximino - Verbindungen bzw. deren 19-Nitrosoisomeren in dimerer Form durch Hydrolyse bzw. Dehydratisierung und nachfolgende Einwirkung von Zinkstaub in Eisessig erhalten werden.

Nach dem Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung erhält man beispielsweise die folgenden 16 - Methylen -19 - nor - progesteron - derivate: 16 - Methylen - 17a - hydroxy -19 - nor - 4 - pregnen - 3,20 - dion sowie das 17-Acetat, -Propionat, -Butyrat, -Valerianat oder -Capronat dieser Verbindung, ferner 16-Methylen-17a-äthoxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z. B. anderen Steroiden, insbesondere in Zubereitungen für orale Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen beispielsweise pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Stearin, Cholesterin usw. in Frage. Die Substanzen können in Form von Tabletten, Pillen, Dragees, Emulsionen oder Lösungen verabreicht werden. Selbstverständlich können dazu auch noch die üblichen Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungsoder Netzmittel, zugesetzt werden. Vorteilhaft verabreicht man die Verbindungen in einer Einzeldosierung von etwa 0,3 bis 200 mg.

In der folgenden Tabelle 1 werden die progestativen Wirksamkeiten einiger Verfahrensprodukte angegeben, verglichen mit denen der bekannten Handelspräparate Megestrolacetat und Chlormadinonacetat und jeweils bezogen auf Progesteron (subcutan appliziert) = 1; Methodik: Clauberg-Test an Kaninchen, vgl. Mc. Phail, Journal of Physiology, Bd. 83, S. 145ff, (1935); 6 Tage Priming mit 5 μg östradiol/ Tier/Tag s. c, an weiteren 5 Tagen 0,5 μg östradiol/ Tier/Tag s.c; die Versuchsergebnisse wurden statistisch ausgewertet.

Tabelle 1	Wirkungs relation (subculane Applikation)
	1 11 98 397 186
Progesteron (Standard) Megestrolacetat Chlormadinonacetat 16-Methylen-17a-acetoxy-19-nor- progesteron 16- Methylen-17a-äthoxy-19-nor- progesteron

acetat und doppelt bzw. viermal so wirksam wie Chlormadinonacetat.

In der folgenden Tabelle 2 sind die minimalen Hemmdosen für die antiöstrogene Wirksamkeit einiger Verfahrensprodukte und Vergleichsverbindungen zusammengestellt. Sie wurden ermittelt im Uterusgewichtstest an Mäusen nach der Methodik von D ο r fm a η und Mitarbeitern, Endocrinology, Bd. 68, S. 43 ff. (1960).

Minimale	htemmdosis
(in	μβ)
bei ■ oraler Applika tion	bei subcutaner Applika tion
300 100	100
30	30
10	i
	1Ö
10	1

Es zeigte sich also, daß die beiden Verfahrensprodukte 17- bzw. 36mal so wirksam sind wie Megestrol-

Megestrolacetat

Chlormadinonacetat

lo-Methylen-na-hydroxy^-nor-

progesteron

16-Methylen-17a-acetoxy-19-nor-

progesteron

16-Methylen-17a-caproyloxy-

19-nor-progesteron

16-Methylen-17a-äthoxy-19-nor-

progesteron

Es zeigte sich also, daß die Verfahrensprodukte ver^ glichen mit den Handelspräparaten bereits bei dreibis hundertfach geringeren Dosen ein antiöstrogene Wirkung zeigten.

Beispiel 1

300mg3/?,17a- Dihydroxy -16 - methylen -10 - carboxy -19 - nor - 5 - pregnen - 20 - on werden in 1000 ml absolutem Aceton (über Kaliumpermanganat destilliert) gelöst und unter Stickstoff bei 0 bis 4° C tropfenweise mit 0,56 ml einer Chromschwefelsäurelösung (hergestellt durch Auffüllen eines Gemisches aus 27 g Chromtrioxyd und 23 ml konzentrierter Schwefelsäure mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 100 ml) versetzt. Anschließend wird ¹Zz Stunde bei 2 bis 4° C gerührt und das Aceton im Vakuum anschließend abgezogen. Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser versetzt, und die organische Phase wird anschließend mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte ergeben, getrocknet und zum Rückstand eingeengt, 300 mg eines öligen Harzes.

Zur Aufreinigüng und Decarboxylierung wird der

Rückstand in 25 ml Methanol gelöst und mit 8,3 ml

Eiswasser und 418 mg Girard-Reagens T I¹Z₂ Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird anschließend mit Eis gekühlt und hierauf in 120 ml Eiswasser, das 6,7g Natriumcarbonat enthält, gegossen; die nichtketonischen Bestandteile werden mit Äther extrahiert. Hierauf wird die wäßrige Lösung mit konzentrierter Salzsäure bis pH 2 angesäuert, über Nacht stehengelassen und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers verbleiben 110 mg eines Harzes. Die chromatographische Reinigung über eine Dünnschichtplatte liefert farblose Kristalle von 16-Methylen-17«-hydroxy-19-nor-progesteron. Ausbeute 60mg; Fp.234 bis 235°C; X_max 239,5nm (Extinktion 0,55 bei c = 0,001) in Äthanol.

328,5 mg 16 - Methylen -17« - hydroxy -19 - nor - progesteron werden in einem Gemisch von 10 ml Essig-

säureanhydrid, 20 ml Eisessig und 0,2 g p-ToluoIsuI-fonsäuremonohydrat 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, mit Äther ausgeschüttelt, hierauf die Ätherphase mit Natriumbicarbonat und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Man erhält 16 - Methylen -17« - acetoxy -19-nor- progesteron, Fp. 178 bis 180⁰C (aus Methanol). Analog erhält man mit Capronsäureanhydrid das 16-Methylen-17«-caproyloxy-19-nor-progesteron, Fp. 135 bis 136⁰C.

Herstellung des Ausgangsprodukts

200 g 3/J - Hydroxy - 16 - methyl - 16,17 - oxido-5-pregnen-20-on werden in 750 ml Pyridin und 750 ml Essigsäureanhydrid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 61 Wasser eingerührt, der gebildete Niederschlag nach 2 Stunden abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Man erhält so 220 g 3/i-Acetoxy-16-methyl-16,17«-oxido-5-pregnen-20-on vom Fp. 176 bis 180⁰C, der sich nach Umkristallisation aus Aceton auf 180 bis 182° C erhöht.

193 g der so hergestellten Verbindung werden in 51 Essigester gelöst. Anschließend wird bei 30 bis 40⁰C so lange Salzsäüregas eingeleitet, bis eine Gewichtszunahme von etwa 400 g eingetreten ist. Nun wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht, anschließend im Vakuum auf etwa 1 1 eingeengt, gekühlt und der kristalline Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 176g 3 β -Acetoxy -16 - methylen -17a - hydroxy - 5 - pregnen-20-on vom Fp. 199 bis 203⁰C, der sich nach Umkristallisation aus Essigester auf 205 bis 207⁰C erhöht. (a)_D -148,5°.

77,3 g des so hergestellten S/S-Acetoxy-lo-methylen-17a-hydroxy-5-pregnen-20-ons werden in 400 ml absolutem Dioxan suspendiert, anschließend mit 50 ml 0,28molarer Perchlorsäure und unter Rühren hierauf bei einer Temperatur von + 5 bis +15° C in mehrere Portionen mit 69 g N-Bromacetamid versetzt. Anschließend wird 3 Stunden bei 10 bis 15° C gerührt, wobei nach etwa 1 Stunde eine klare Lösung entsteht. Das Reaktionsgemisch wird in 700 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumsulfitlösung eingerührt und über Nacht bei 0⁰C stehengelassen. Ausbeute nach Absaugen und Trocknen HOg Rohprodukt; Fp. 130 bis 139°C (Zers.); (a)_D -20,8° (CHCl₃). Nach dem Absaugen des amorphen Niederschlags wird das noch feuchte Produkt in Chloroform gelöst, mit Wasser neutral gewaschen, im Vakuum zum Rückstand eingeengt, der Rückstand in 500 ml Äther aufgenommen und nach kurzer Kühlung im Eisbad abgesaugt. Ausbeute: 73 g reines S/J-Acetoxy-Sa-brom-oß-hydroxy- 16ß- brommethyl -16,17a - oxido - pregnan - 20 - on vom Fp. 161° C (Zers.). (a)₀ -23,5° (CHCl₃).

180 g der so hergestellten Bromverbindung werden in 800 ml trockenem Pyridin bei Raumtemperatur gelöst. Bei 0 bis 5°C werden anschließend unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre etwa 21 g Nitrosylchlorid eingeleitet bis zur bleibenden Blaufärbung. Hierauf rührt man das Reaktionsgemisch in 1 1 Eiswasser ein, saugt ab und wäscht mit Eiswasser nach. Der Rückstand wird in Methanol aufgerührt, erneut abgesaugt, mit kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Ausbeute: 180g 3ß-Acetoxy-5a-brom-6/i-nitrito-16/J-brommethyl -16,17« - oxido - pregnan - 20 - on vom Fp. 146 bis 152°C (Zers.); (a)_o -43,4°; Nitritbande im IR-Spektrum bei 0,65 μ.

15 g der so hergestellten 6/3-Nitritoverbindung werden in 250 ml Toluol gelöst und bei —20⁰C mit einer Quecksilberhochdrucklampe (Q 600; 200 Watt) IV2 Stunden in einer mit Methanol gekühlten Zweikammerwalze unter Reinstickstoffatmosphäre bestrahlt. Nach dieser Zeit ist im IR-Spektrum einer entnommenen Probe eben keine Nitritbande mehr zu erkennen. Mehrere auf diese Weise bestrahlte Lösungen werden vereinigt. Der in diesen Lösungen beim Stehen über Nacht bei O⁰C entstandene amorphe Niederschlag wird abgesaugt, mit Toluol und Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Rohausbeute liegt zwischen 45 und 55%. Nach Umkristallisieren erhält man reines Syi-Acetoxy-Sa-brom- 6ß- hydroxy -16/3 - brommethyl -16,1 la - oxido -19 - oximino-pregnan-20-on vom Fp. 192°C (Zers.); (a)₀ -5,25° (CHCl₃). . .-·,:■■.

5,91 g des so hergestellten Oxims werden bei 40⁰C in 11 Eisessig gelöst, und nach' Zugabe von 200 ml Wasser in mehreren Portionen mit 5,91 g Natriumnitrit versetzt. Hierauf wird 8 Minuten gerührt bei 4O⁰C, anschließend die Reaktionslösung in 21 Eiswasser eingerührt und sofort mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte ergeben nach Waschen bis zur neutralen Reaktion, Trocknung und Einengen zum Rückstand, 5,6 g gelbes, halbkristallines 10,6-Hemiacetal der ^/J-Acetoxy-Sa-brom- 6/}-hydroxy-16^-brommethyl-16,17a-oxido-19-norpregnan-20-on-lO-carbaldehyd vom Fp., 167 bis 170⁰C.

Der so erhaltene Rückstand wird ohne Aufreiriigung in 350 ml absolutem Aceton gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre mit 3 g Chromtrioxyd versetzt. Nach 4minütigem Rühren werden 300 ml 50%iges Methanol zugegeben; das Gemisch wird hierauf in 21 Eiswasser eingerührt und mehrfach mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird anschließend bis zur neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und eingeengt; durch fraktionierte Kristallisation bei Tempeaturen um 0⁰C erhält man 3,74 g 10,6-Lacton der 3/S-Acetoxy-6ß-hydroxy-16/?-brommethyl-16,17a-oxido-19-nor-pregnan-20-on-10-carbonsäure vom Fp. 205 bis 207⁰C (Zers.), der nach Umkristallisation auf 210 bis 212°C ansteigt.

5,74 g des so hergestellten Lactons werden bei Raumtemperatur in 500 ml Eisessig gelöst, mit 100 g Zinkstaub versetzt und 5 Minuten am Rückfluß gekocht. Anschließend wird durch ein Faltenfilter in 3 1 Eiswasser filtriert, mit heißem Eisessig nachgewaschen und das Filtrat mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte ergeben nach Waschen bis zur neutralen Reaktion, Trocknung und Abdestillieren zum Rückstand nach Umkristallisation aus Aceton 3,35 g S/S-Acetoxy-lo-methylen-na-hydroxy-19-nor-5-pregnen-20-on-l 0-carbonsäufe vom Fp*. 223 bis 226° C, der nach Umkristallisation aus Äther/n-Hexan auf239 bis 240° C ansteigt; (α) ₀ -170°.

4,16 g der so gewonnenen 3/?-Acetoxy-16-methylen-17a-hydroxy- ^-nor-S-pregnen^O-on-lO-carbonsäure werden in 200 ml Methanol gelöst und unter Kochen in Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung aus 4 g Kaliumhydrox.yd in 8 ml Wasser/80 ml Methanol innerhalb von 15 Minuten tropfenweise versetzt. Anschließend wird noch 70 Minuten weiter gekocht, nach Abkühlen mit 50%iger Essigsäure angesäuert, im Vakuum zum Rückstand eingeengt, der Rückstand

in Wasser aufgenommen, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 2,45 g 3ß,l7a - Dihydroxy -16 - methylen-19 - nor - 5 - pregnen - 20 - on -10 - carbonsäure vom Fp. 250 bis 252° C. Der Fp. steigt nach Umkristallisation auf 262 bis 264° C (α) ₀ - 69,4° (Methanol).

Beispiel 2

236,3 g (0,1 mMol) 3/5,17a-Diacetoxy-l 6-methylen-19 - nor - 5 - pregnen - 20 - on -10 - carbonsäure - methylester werden in 12 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung tropfenweise mit 0,5 ml Acetylchlorid versetzt. Nach 20stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird im Vakuum auf Y₄. des Volumens eingeengt, der Rückstand in Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Der ausgefallene 3/3- Hydroxy -16 - methylen -17a - acetoxy-19 - nor - 5 - pregnen - 20 - on -10 - carbonsäure - methylester zeigt einen Fp. von 107 bis 108⁰C, der sich nach chromatographischer Aufreinigung auf 112 bis 114⁰C erhöht.

100 mg der so hergestellten 3/J-Hydroxyverbindung werden in 30 ml absolutem Aceton gelöst, bei 0°C unter Stickstoff mit 0,1 ml Chromschwefelsäurelösung (hergestellt aus 27 g Chromtrioxyd, 23 ml konzentrierte Schwefelsäure und Auffüllen auf 100 ml mit Wasser) tropfenweise versetzt. Nach 10 Minuten wird im Vakuum auf etwa ¹I₄. des Volumens eingeengt, der Rückstand in Eiswasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Man erhält 100 mg der entsprechenden 3-Ketoverbindung in Form eines öligen Harzes.

An Stelle von Chromschwefelsäure kann auch Cyclohexanon/Aluminium-tert.-butylat als Oxydationsmittel verwendet werden. Hierzu werden 100 mg der 3/S-Hydroxyverbindung in 2 ml trockenem Cyclohexanon und 0,8ml Toluol gelöst, mit, 100mg AIuminium-tert.-butylat versetzt und unter Stickstoff 45 Minuten am Rückfluß gekocht. Anschließend wird mit 2n-Natronlauge versetzt bis zur Lösung des Niederschlags und hierauf mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Man erhält die gewünschte 3-Ketoverbindung ebenfalls in Form eines Harzes.

Die so erhaltene 3-Ketoverbiiidung wird in 8 ml Methanol gelöst, mit 2,7 ml Eisessig und 150 mg Girard-Reagens T versetzt und am Rückfluß anschließend I¹I₂ Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Eis gekühlt und in 40 ml Eiswasser, das 2,4 g Natriumcarbonat enthält, eingerührt. Die nichtketonische Fraktion wird hierauf mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 65 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und 2 Stundenbei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird die saure Mischung mit Äther extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers hinterbleibt ein Rückstand von 75 mg Rohprodukt, der aus 3,20 - Diketo - 16 - methylen-17a-acetoxy-19-nor-4-pregnen, vermischt mit einer geringen Menge des entsprechenden 5-Pregnens, besteht. Durch nachfolgende Behandlung mit verdünnter methanolischer Salzsäure bei Raumtemperatur erhält man das reine S^O-Diketo-lo-methylen-n
19-nor-4-pregnen. Fp. 178 bis 180⁰C.

Herstellung des Ausgangsproduktes

1 g 3/i-Acetoxy-16-methylen-17«-hydroxy-19-nor-5 - pregnen - 20 - on -10 - carbonsäure (hergestellt nach Beispiel 1) wird in 10 ml absolutem Äther gelöst und so lange tropfenweise mit einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt, bis eine mindestens 3 Minuten andauernde Gelbfärbung eintritt. Anschließend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, filtriert

ίο und zum Rückstand eingeengt. Man erhält 0,95 g 3β - Acetoxy - 16 - methylen -17« - hydroxy -.19 - nor-

5 - pregnen - 20 - on - 10 - carbonsäure - methylester. Fp. nach Umkristallisation aus Äther bei tiefer Temperatur: 194 bis 195° C; (α) ₀ -175°.

430 mg (1 mMol) des so hergestellten 10-Carbonsäure-methylesters werden in einem Gemisch von 10 ml Essigsäureanhydrid, 18 ml Eisessig und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der beim Eingießen in 11 Eiswasser entstehende Niederschlag wird abnitriert, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol/Wasser im Verhältnis 1 :2 erhält man 400 mg 3/f,17«-Diacetoxy -16 - methylen -19 - nor - 5 - pregnen - 10 - carbonsäuremethylester, der nach Umkristallisation aus absolutem Äther bei 155 bis 157°C schmilzt. («)₀ -184° (CHCl₃).

Beispiel 3

a) 350 mg 3,19,20-Trioxo-1 o-methylen^pregnen-17u-ol werden über Nacht mit 5 ml 3-n äthanolischer Salzsäure gekocht. Man dampft ein, löst den Rückstand in Chloroform, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet und chromatographiert die Lösung an Silicagel. Durch Einengen des Eluats und Zugabe von Aceton erhält man 16-Methylen-17u-hydroxy-19-nor-progesteron vom F. 234 bis 236° C.

b) 65,6 mg lo-Methylen-nn-hydroxy-^-nor-progesteron werden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,2 g frisch gefälltem Silberoxid, 0,2 g Natriumsulfat und 2 ml Äthyljodid versetzt. Dann wird das Gemisch 48 Stunden bei 20° C im Dunkeln gerührt.

Nach Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck weitgehend entfernt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das erhaltene 16-Methylen-17«-äthoxy-19-nor-progesteron aus Aceton umkristallisiert. F. 146 bis 147° C.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 400 mg lO-Cyan-16-methylen-17a-acetoxy-19-nor-progesteron (erhalten durch partielle Oximierung von S^^O-Trioxo-lo-methylen-4-pregnen-17a-oi und anschließende Wasserabspaltung mit Acetanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure unter gleichzeitiger Acetylierung der 17-Hydroxygruppe) in 5 ml Benzol gibt man 2,5 ml Äthylenglykol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure. Man kocht über Nacht am Wasserabscheider, gibt einige Tropfen Pyridin zu und dampft zur Trockne ein. Das erhaltene rohe Ketal wird in einem Gemisch von

6 ml Tetrahydrofuran und 6 ml absolutem Methanol gelöst und die so erhaltene Lösung in 60 ml flüssiges Ammoniak eingetropft. Man gibt unter Rühren 0,75 g Lithium in kleinen Stücken allmählich hinzu, bis die blaue Färbung beständig bleibt. Danach setzt man

15 16

das Rühren fort, bis die blaue Färbung verschwunden getrocknet und eingedampft wird. Das erhaltene Rohist. Nach Zugabe von weiteren 10 ml Äthanol konzen- produkt wird durch mehrstündiges Stehen mit äthatriert man die Lösung auf dem Wasserbad, nimmt in nolischer Salzsäure in das freie 16-Methylen-17a-hy-Äther auf und kocht bis zu vollständigen Entfernung droxy-19-nor-progesteron umgewandelt, das nach übdes Ammoniaks. Man verdünnt mit Wasser und trennt 5 licher Aufarbeitung und Umkristallisation aus Acedie organische Schicht ab, die mit Wasser gewaschen, ton bei 234 bis 236° C schmilzt.

Claims

Patentansprüche:

1. lo-Methylen-^-norprogesteronderivate der

CH₃

worin

allgemeinen Formel I

(D