DE1470156A1

DE1470156A1 - Verfahren zur Herstellung von Azabenzocycloalkan-N-carboxamidinen und ihrer Saeureadditionssalze

Info

Publication number: DE1470156A1
Application number: DE19631470156
Authority: DE
Inventors: Koch Richard Carl
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1962-07-23
Filing date: 1963-07-20
Publication date: 1969-04-17
Also published as: GB1014658A; FR3546M; BR6350882D0; BE635308A

Description

Verfahren zur Herstellung von Azabenzocycloalkan-N-carboxamidinen und ihrer Säureadditionssalze.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue und äußerst wirksame therapeutische Verbindungen, insbesondere substituierte und nichtsubstituierte Azabenzocycloalkan-N-carboxamidine und ihre pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze.
Di e erfindungsgemäßen Verfindungen sind Azabenzocycloalkan-N-carboxamidine und können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden: in der X und Y substituenten an dem aromatischen Ring des Azabenzocycloalkananteils, R1, R2 und R3 Substituenten an den Stickstoffatomen des Guanidinanteils entsprechend der nachfolgenden Beschreibung und A und B jeweils Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei A und B insgesamt bis zu sechs Kohlenstoffatome aufweisen. Diese Verbindungen sind als wirksame Regulatoren des kardiovaskulären Systems wertvoll und besonders als Hypotensiva. Sie besitzen ferner andere wertvolle Figenschaften, wie z. B. als gefäßerweiternde Mittel und als wirksame Lokalanästhetika.
Sowohl die substituierten als auch die nichtsubstituierten erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine blutdrucksenkende Wirksamkeit. Die Substituenten der Hvpotensiva können danach unterteilt werden, ob sie an dem aromatischen Ring des Azabenzoeycloalkananteils sitzen, wie X und Y in der vorstehenden allgemeinen Formel oder ob sie an den Stickstoffatomen des Guanidinanteils sitzen, wie R1, R2 und R3 in der vorstehenden allgemeinen Formel.
X und Y an dem aromatischen Ring des Azabenzoeycloalkananteils s können wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkox Phenylthioalkyl-, Hydroxyl-, Mereapto-, Amino-, Halogen-, Cyano-, Acylamino-, Carbonyl-, Cycloalkyl-, Arylgruppe, wie z. B. eine Phenyl-, Chlorphenyl-und Tolylgruppe, eine Aralkylgruppe, wie z. B. eine Benzyl-und Phenäthylgruppe, eine Carboxyl-, niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, Sulfamyl-, Acyl-, Aroyl-, Aryloxy-, Arylsulfonyl-, Trifluormethylgruppe oder eine andere Gruppe bedeuten. R1, R2 und R3 können Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Cycloalkylgruppe bedeuten oder R2 und R3 und das Stiokstoffatom, an dem sirs gitzen, können Teil eines heterocyclischen Rings sein, vie z. B. eines Pyrrolidin-, Piperazin-, Thiomorpholinrings oder des Hexamethylenimins.
Die erfindungsgemäBen Verbindungen können durch Umsetzung eines substituierten oder nichtsubstituierten Azabenzocycloalkans mit einem Isthiouroniumsalz in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden. Geeignete Lösungsmittel sind die niederen Alkanole, wie z. B. diejenigen, die bis zu fünf Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol usw., Dimetylsulfoxyd, Dimethylformamid und Gemische dieser mit Wanser. Die Umsetsung wird dadurch erzielt, daß man die Reaktionsteilnehmer in dem gewählten Lösungsmittel oder LSsungsmittelgemisch während etwa 2 bis etwa 96 Stunden bei etwa 20 bis etwa 200°C hält. Vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur bei etwa 65 bis etwa 150°C und die Dauer bei etwa 72 Stunden. Das Produkt wird durch Filtrieren und Gewinnung des Niederschlags isoliert. Das Rohprodukt kann aus geeigneten Losungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen umkristallisiert werden.
Andere Methoden können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gleichfalls angewendet werden. Beispielsweise können siedurchUmsetzungeinesAzabenzocycloalkans mit einem Cyanamid erhalten werden. Sie können gleichfalls durch Umsetzung eines Azabenzocycloalkans mit einem Cyanogenhalogenid und anschließende Umsetsung des erhaltenen Produkte mit einem Amin erhalten werden. Noch ein anderes Yerfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Umsetzung eines Azabenzocycloalkans mit einem niederen Alkylisothiocyanat unter Bildung des Thioharnstoffs, Alkylieren des Thioharnstoffs zur Einführung einer niederen Alkylgruppe unter Gewinnung eines S-niedrig-Alkylisothiouroniumsalzes und Umsetzung dieses Produktes mit einem substituierten Amin unter Bildung eines Azabenzocycloalkan-N-carboxamidins mit bubstituenten an den Stickstoffatomen des Guanidinanteils.
Gewisse Untergruppen der Verbindungen werden bevorzugt. Sie sind (a) Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel : sowie deren pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze wobei X und Y jeweils Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-Aminorest oder Halogen bedeuten und wobei A und B jeweils Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und A plus B insgesamt bis su sechs Kohlenstoffatome aufweisen können (b) Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel : und ihre pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze, wobei X und Y Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Minorent oder Halogen bedeuten und wobei h, R2 und R3 jeweils Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten. (c) Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel: und deren pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze, wobei X und Y jeweils Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Aminorest oder Halogen bedeuten. Verbindungen mit der Konfiguration (b) und (c) werden nachstehend als Tetrahydroisochinolincarboxamidine bezeichnet.
I ? Ur die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin mit substituiertem oder nicht substituiertem aromatischem Ring gemäß der vorliegenden Beschreibung mit einem Isothiouroniumealz umgesetzt. Die Synthese des Tetrahydroisochinolincarboxamidins gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch die folgende Umsetzung dargestellt werden : Das Säureadditionssalz, das durch die vorstehende Umsetzung erhalten wird, kann durch Lösen in Wasser und Neutralisieren der Säure mit einem geeigneten alkalischen Mittel, wie z. B. Natriumhydroxyd, in die freie Base umgewandelt werden. Die Base kann aus dem Wasser durch Extraktion mit einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Lösungsmittel mit geringer Flüchtigkeit , wie z. B.
Methylenchlorid, isoliert werden.
Insbesondere fallen auch andere Säureadditionssalze in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Diese Salze sollten pharmazeutisch brauchbar sein wie z. B. das Sulfat, Hydrochlorid, Phosphat, Maleat, Acetat, Citrat, Succinat, Tartrat und andere.
Weitere vinzelheiten gehen aus den nachfolgenden Beispielen hervor, die die Erfindung nicht einschränken sollen.
B e i s p i ell: 7-Brom-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxamidinsulfat.
Eine 29, 2 g (0, 2 Mol) 7-Amino-3,4-dihydroisochinolin und 96 com 48 %-ige Brmwasserstoffsäure in 320 acm Wasser enthaltende Lösung wird unter Stickstoff und Rühren auf 0°C gekühlt. Zu der gut gerührten Lösung werden 15s2 g (0, 22 Mol) Natriumnitrit in 180 com Wasser so schnell ale möglich sugegeben, wobei die Temperatur bei unter 5 C gehalten wird. Die erhaltene weinrote Losung wird tropfenweise unter heftigem Rühren zu 86 g (0, 3 Mol) ) Kupfer@rmid gegeben, das in einem Gemisch von 200 ccm 48 %-iger Bromwasserstoffsäure und 500 cem Wasser gelöst worden war. Das Umsetzungsgemisch wird dann allmählich auf 75-80°C erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört. Das Gemisch wird gekühlt, mit 50 %-igem Kaliumhydroxyd banisch gemacht und einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Die Extraktion des Destillats mit Methylenchlorid ergibt 27, 8 g eines gelben vols, das in Äthylacetat gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt wird. 32 g (65 %-ige Ausbeute) rohes 7-Brom-3, 4-dihydroisochinolin Hydrochlorid fallen als weber Feststoff aus. Dieses Material wird aus Isopropanol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 201 bis 202, 5°. Elementaranalyse : berechnet für CqHgBrCIN : 43,8 % Kohlenstoff, 3, 7 % Wasserstoff und 5, 7 % Stickstoff.
Gefunden : 44, 1 Kohlenstoff, 3, 8 % Wasserstoff und 5,7 % Stickstoff.
13, 6 g (0,055 Mol) des Hydrochlorids werden in der mindest möglichen Wassermenge gelöst. Zu dieser Lösung werden langsam und in Teilmengen 2, 1 g (0, 055 Mol) festes Natriumborhydrid gegeben. Während dieser Zugabe wird mehr Wasser zugegeben als erforderlich ist, um das Material in Lösung zu halten. Dann wird die Lösung weitere 30 Minuten gerührt, mit Kaliumhydroxyd stark basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Eindampfen der trockenen Extrakte führt zu 10, 6 g rohem 7-Brom-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin, das als gelbes (il erhalten wird.
Ein Gemisch, das 1Q, 6 g (a, 05 Mol) des rohen 7-Brom-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolins in 50 ccm Äthanol und 5,4 g (0,04 Mol) S-Methylisothicharnstoff-Sulfat enthält, wird 68 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert, um 10t2 g des Rohproduktes zu ergeben. Die UmkriRtallisation des Rohproduktes aus Wasser führt zu 8, 5 g (70 %-ige Ausbeute) an 7-Bro-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin-Sulfat.
Diese Verbindung schmilzt bei etwa 280 unter Zersetzung.
Elementaranalyse berechnet für: C10H12BrN3 . 1/2 H2SO4: 39, 6 % Kohlenstoff, 4, 3 % Wasserstoff und 13, 9 % Stickstoff ; gefunden: 39*9 % Kohlenstoff, 4, 2 % Wasserstoff und 13,7 % Stickstoff.
B e i s p i e 1 2 : 1, 2,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin-Sulfat, Ein Gemisch aus 79, 8 g (0, 6 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 69, 5g(0,5Mol)s-Methylisothioharnstoff-Sulfat und 600 cam Äthanol wird drei Tage unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert, um das rohe Produkt zu ergeben. Der erhaltene weiße Feststoff wird aus einem Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert. Es werden 61, 9 g (60, 6 %-ige Ausbeute) eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von etwa 273,5°C (unter Zersetzung) erhalten. Elementaranalyse berechnet fUr C10H13 . 1/2 H2SO4 : 53, 6 % Kohlenstoff, 6,3 % Wasserstoff, 18,7 % Stickstoff und 7, 1 % Schwefel ; gefunden : 53,5 % Kohlenstoff, 6, 2 da Wasserstoff, 18,8 % Stickstoff und 7, 1 % Schwefel.
Beispiel 3 : 6-Dimethoxy-1 2. 3. 4-tetrah droisochinolin-2-carboxamidinulfat.
Ein Gemisch von 36,8 g (0,19 Mol) 6,7-Dimethoxy-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin, 23, 6 g (0, 17 Mol) S-Methylisothioharnstoff -Sulfat und 250 ccm Methanol wird drei Tage unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert, um das rohe Produkt zu ergeben. Der erhaltene weiße Feststoff wird aus einem Gemisch von Methanol und Nasser umkristallisiert. Es werden 11,9 g (24,7 %-ige Ausbeute) eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von etwa 262°C (unter Zersetzung) erhalten. Elementaranalyse, berechnet für C12H17N3O2 . 1/2 H2SO4 : 50,7 % Kohlenstoff, 6, 4 % Wasserstoff, 14,8 % Stickstoff und 5,6 % Schwefel ; gefunden: 50,5 % Kohlenstoff, 6,4 % Wasserstoff, 14,7 % Stickstoff und 5,7 % Schwefel.
B e i s p i e l 4 7-Chlor-1.2.3.4-tetrahydroisochinolin-2-.oarboxamidiB-Sulfat.
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit der Abweichung hergestellt, daß 7-chlor -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit S-Methylisothioharnstoff-Sulfat umgesetzt wird. Die Verbindung hat einen Schmel « punkt ton etwa 267°C (unter Zersetzung).
B e i s p i e l 5 : -Fluor-1 2. 4-tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin-Sulfat.
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit der Abweichung hergestellt, daß 7-Fluor-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin mit S-Methylisothioharnstoff-Sulfat usagesetzt wird. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von etwa 278°C (unter Zersetzung).
B e i s p i e l 6 : 7-Jod-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin-Sulfat.
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit der Abweichung hergestellt, daß 7-Jod-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit S-Methylisothioharnstoff-Sulfat umgesetzt wird. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von etwa 234°C (Zereet B e i. s p i e 1 7 : 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin-Sulfat.
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wird 6-Methoxylt2, 3t4-tetrahydroisochinolin mit S-Methylisothioharnstoff-Sulfat umgesetzt. Die Verbindung wird als weißer Feststoff mit einem dchmelzpunkt von etwa 263 C (unter Zersetzung) erhalten.
B e i s p i e l 8 : 7-Hethyl-l,254-tetrahydroisqchinolin'-2-carboxamidin--Sulfat.
7-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wird mit S-Methylisothioharnstoff-Sulfat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt. Die Verbindung wird als neiger Feststoff mit einem Sehmelzpunkt von etwa 256°C (unter Zersetzng) erhalten.
B e i s p i e l 9 : 7-Amino-lt2.3.4-tetrahydroi30ohinolin-2-carboxamidin-Sulfat.
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhalten, wobei 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit s-Methylisothioharnstoff-Sulfat umgesetzt wird. Das als weißer, Feststoff erhaltene Produkt hat einen Schmelzpunkt von etwa 278°C (unter Zersetzung).
B s p i e l 10 : Isoindolin-2-carboxamidin-Sulfat.
71,4 g (0,6 Mol) Isoindolin perde. n mit 69,5 g (0,5 Mol) S-Methylisothioharnstoff-Sulfat nachdem Verfahren des Beispiels 2 umgesetzt. Isoindolin-2-carboxamidin-Salfat wird als kristallines Produkt erhalten.
B e i s p i e 1 11 : N,N'-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-2-carboxamidin-Sulfat.
88, 2 g (0 6 Mol) 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-lH-2-benzazepin werden mit 83, 5 g (0, Mol) N, N'-Dimethyl-S-methylisothioharnstoff-Sulfat nach dem Yerfahren des Beispiels 2 umge setzt. N, N'-Dimethyl-2, 3, 4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-2-carboxamidin-Sulfat wird als kristallines Produkt erhalten-.
B e i a p i e 1 12: -Brom-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin, Um die freie Base herzustellen, werden 10 g 7-Brom-1, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin-Sulfat nach Beispiel 1 in 50 ccm Wasser geldst und die Lösung mit 0,1 n Natriumhydroxyd neutralisiert. Die freie Base wird mit mehreren Anteilen Methylenchlorid extrahiert. Nach Einengen der Kethylenchloridlösung erhalt man als Produkt 7-Broml, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin.
B e i s p i e l 13 : 1. 2 Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidinhydrochlorid.
Nach dem Verfahren des Beispiel s 2 wird 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin mit S-Methylisothiuharnstoffhydrochlorid umgesetzt. 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidinhydrochlorid wird als kristalliner Feststoff erhalten.
B eiapiel14: Nu N'-Dimethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-8-methyl-1H-2-ben@azonin-2-carboxamidin-Sulfat.
113, 4 g (, 6 Mol) 2, 3, 4, 5, 6, 7-Hexahydro-8-methyl-lH-2-benzazonin werden mit 83,5 g (0, 5 Mol) N, N'-Dimethyl-S-methyl-isothioharnstoff-Sulfat nach dem Verfahren des Beispiels 11 umgesetzt. N,N'-Dimethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-8-methyl-1H-2-benzazonin-2-carboxamidin-Sulfat wird als kristallines Produkt erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine unerwartete Aktivität als Hypdtensiva. Wird beispielsweise 7-Brom-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin-Sulfat oral in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht einmal täglich während vier Tagen an Hunde mit Blutüberdruck renalen und neurogenen Ursprungs (renal and neurogenic hypertensive dogs) verabreicht, so wird eine deutliche Verringerung des Blutdrucks festgestellt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können allein oder im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger verabreicht werden, der aufgrund des gewEhlten Verabreichungsweges und nach der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Tragermaterialien, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Tonarten usw. enthalten. 8ie kbnnen in Form von Kapseln allein oder in Mischung mit denselben oder gleichwertigen Trägermaterialien verabreicht werden. 8te können ebenfalls oral in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen verabreicht werden, die Geschmacks-oder Farbstoffe enthalten können. Sie können parenteral injiziert werden, beispielsweise intramuskulär oder subkutan. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gel8ste Stoffe, s. B. Salz oder Glucose in auereichender Menge enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen.

Claims

Patentansprüche : 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes oder nicht substituiertes Azabenzocycloalkan mit (a) einem Isothiouroniumsalz oder (b) einem Cyanamid oder (c) einem Cyanogenhalogenid umsetzt und das erhaltene Produkt mit einem Amin oder (d) mit einem niedrigen Alkylisothiocyanat umsetzt, den auf diese Weise erhaltenen Thioharnstoff alkyliert und anschließend das erhaltene S-niedrig-Alkylisothiouroniumsalz mit einem substituierten Amin umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemipchs und bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 200 C wahrend etwa 2 bis etwa 96 Stunden durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Produkte mit einem geeigneten alkalischen Mittel zu der entsprechenden freien Base umgewendelt werden.