DE1443599A1

DE1443599A1 - Ungesaettigte Amine

Info

Publication number: DE1443599A1
Application number: DE19631443599
Authority: DE
Inventors: Huebner Charles Ferdinand
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1962-06-19
Filing date: 1963-06-14
Publication date: 1968-10-24
Also published as: SE321676B; CH462154A; CH455752A; AT244951B; US3253037A; ES289141A1; FR3290M; GB1003686A; SE321926B; BR6349933D0; CH466269A; AT244331B; SE317370B; BE633762A

Description

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CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Anm. P 14 45 59^.5 1A43599

Case SU 350/1-3
Deutschland

Ungesättigte Amine.

Gegenstand der Erfindung sind Benzocycloalkane, deren Cycloalkanring 5-7 Ringglieder hat und durch eine N-(Alkinyl-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, oder Salze davon, sowie quaternäre Ammoniumderivate dieser-Verbindungen.

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Der aromatische Ring der neuen Verbindungen kann unsubstituiert sein; er kann jedoch auch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene/ in beliebiger Stelle befindliche Substituenten aufweisen. Solche Substituenten sind z.B. niedere Alkylreste, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl oder η-Butyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy oder n-Butoxy, Niederalkylendioxygruppen, wie Methylendioxy, Halogenatome oder das Pseudohalogen Trifluormethyl.

Der Cycloalkanring der neuen Verbindungen besitzt wie gesagt 5 - 7 Kohlenstoffatome. Die neuen Verbindungen sind daher Derivate des Indans, des 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalins oder des Benzosuberans. Der hydrierte Ring der neuen Verbindungen kann z.B. durch Alkylreste substituiert sein, wie durch Methyl, Propyl, Isopropyl oder tert.-Butyl.

Die N-(Alkinyl-alkyl)-aminogruppe ist vor allem eine solche, in welcher der Alkinylrest und die Alkylenbrücke zusammen J5 - 7 Kohlenstoffatome aufweisen.

Die Alkinyl-alkylgruppe ist vor allem eine Alkin-(2)-yl-gruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wie, z.B. eine Propin-(2)-yl-gruppe, vor allem Propin-(2)-yl-, d.h. Propargyl, ferner l-Methyl-propin-(2)-yl, 1,1-Dimethyl-

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propinyl oder 5-Methyl-propin-(2)-yl. Andere Alkinyl-alkylgruppen mit 3-7 Kohlenstoffatomen sind z.B. Butin-(3)-yl* l,2-Dimethyl-butin-(3)-yl, Pentin-(3)-yl oder Hexin-(3)-yi.

Der Alkinyl-alkyl-substituent kann der alleinige Substituent der Aminogruppe sein. Die Aminogruppe kann aber auch, und zwar vorzugsweise, einen weiteren Substituenten aufweisen, vor allem einen aliphatischen Rest. Ein aliphatischer Rest ist vor allem ein niederer Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie besonders Methyl oder auch Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl oder n-Pentylj ferner ein niederer Alkenylre'st mit 2-7 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Allyl, 1-Methyl-allyl, 2-Methyl-allyl oder Buten-(2)-yl, oder ein niederer Alkinylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, z.B. wie oben angegeben.

Quaternäre Ammoniumderivate der neuen Verbindungen, in welchen die Aminogruppe tertiär ist, sind besonders diejenigen, in welchen der vierte Substituent am Stickstoffatom ein niederer Alkyl- oder Phenyl-niederalkylrest ist.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel

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R₂ R,

f^h ■ (^Cn^H2n-l>

worin Ph einen gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten o-Phenylenrest darstellt,, und die Gruppe, der Formel -(C H₀ .) eine Alkylengruppe mit 3 - 10 Kohlenstoffatomen darstellt _} wobei 3 - 5 dieser Kohlenstoffatome im Ring liegen, R, eine Alkinyl-alkylgruppe ist, z.B. eine ¹ der oben angegebenen, und Rp Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest darstellt, sowie ihre Salze und quaternären Ammoniumderivate.

Der Alkylenrest der Formel -(C Hp ., ) stellt vor allem einen Propylen-(1,3)-, Butylen-(1,4)- oder Pentylen-(l,5)-^est dar. Er kann aber auch ein verzweigter Alkylenrest sein, wie z.B. 1-Methyl-propylen-(1,3), 1,1-Dimethyl- propylen-(l,J5) ₃ l,2-Dimethyl-propylen-(l,3)i 2-Aethyl-propylen-(l,3), l-Isopropyl-propylen-(l,3), 1-Methyl-butylen-(1,4), },,l-Dimethyl-butylen-(l,4), 1,3-Dimethyl-butylen-(1,4), 4-tert.-Butyl-butylen-(l,4), 1,2,3-Trimethyl-butylen-(1,4), l-Methyl-pentylen-(l,5) oder 3-n -Propyl-pentylen--(1,5).

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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Monoaminoxydase über einen ungewöhnlich langen Zeitraum. Mit einer erfindungsgemässen Verbindung behandelte Tiere zeigen nach Behandlung mit einer Katecholamin-freisetzenden Substanz, wie z.B. Reserpin, eine deutliche Zunahme der Aktivität. Das rührt daher, dass die freigesetzten Katecholamine nicht metabolisiert werden können, da die neuen Verbindungen den metabolisierenden Effekt der Monoaminoxydase hemmen. Im Vergleich zu anderen bekannten Monoaminoxydase-hemmern besitzen die neuen Verbindungen keine zentralnervös-stimulierenden Eigenschaften. Weiter zeigen sie keine Blutdruck-erhöhende Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Medikamente mit stimulierender Wirkung, z.B. in der Behandlung von Müdigkeit oder Depressionen dienen. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel

worin R₁* ein Alkin-(2)-yl-rest mit 3-5 Kohlenstoffatomen ist, R ' einen niederen Alkylrest mit 1 - 4 Kohienstoff-

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atomen,, vor allem Methyl darstellt und FU Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einem Atomgewicht zwischen 19 und 80 oder Trifluormethyl darstellt, oder ihre Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Klasse sind diejenigen der Formel

¹ -N- CH₀ - CL=CH

und

N - CEL - C=CH

worin R„' die oben gegebene Bedeutung hat, speziell das l-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-indan .und das 1-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, sowie ihre Säureadditionssalze und besonders die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. So kann man ein Benzocycloalkan, dessen Cycloalkanring 5-7 Ringglieder

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hat und als Substituenten eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe aufweist, besonders eine Verbindung der Formel

f ⁽,^Cn^H2n-l>

worin Ph und der Rest der Formel -(C H ..)- die oben gegebene Bedeutung besitzen und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe darstellt, mit einem N-(Alkinylalkyl)-amin, besonders mit einem Amin der Formel R-NH-Rp, worin R₁ und R_p die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzen, und wenn erwünscht, in erhaltenen N-(Alkinyl-alkyl)-amino-verbindungen ein noch am Aminostickstoff befindliches Wasserstoffatom durch einen organischen Rest, vor allem einen aliphatischen Rest ersetzen, und/oder wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein quaternäres Derivat überführen und/oder, wenn erwünscht, eine quaternäre Ammoniumverbindung in eine andere quaternäre Ammoniumverbindung umwandeln und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Mischung von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufspalten·

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Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, im besonderen die Gruppe X, ist vor allem eine solche, die mit einer starken anorganischen Säure, insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure, wie der Chlor-, Brom- oder Jod-Wasser stoff säure, oder mit einer starken organischen SuI-fonsäure,· wie einer Benzolsulfonsäure, z.B. der p-Toluolsulfonsäure, der p-Brombenzolsulfonsäure oder der m-Nitrobenzolsulfonsäure, oder einer aliphatischen SuIfonsäure, wie der Methansulfonsäure oder der 2-Hydroxy-äthansulfonsäure verestert ist. Die Umsetzung der veresterten Hydroxylgruppe mit dem Amin wird vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie Aceton, Aethanol, p-Dioxan oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Die freigesetzte Säure kann durch Verwendung eines Ueberschusses an Amin oder durch Verwendung einer anderen Base, wie z.B. Soda oder Kaliumcarbonat oder den entsprechenden Bicarbonaten, vorgenommen werden. Wenn nötig arbeitet man bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss und/oderin einer Inertgasatmosphäre, wie unter Stickstoff.

. Die beim oben genannten Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich be-

kannten Methoden hergestellt werden.

So kann man z.B. ein entsprechendes Benzocycloalkan, dessen Cycloalkanring eine freie Hydroxygruppe besitzt, mit einem diese Hydroxygruppe veresternden Mittel,"

GOPY

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wie z.B. einem Phosphorhalogenid, * ν einem Thionylhalogenid oder einem organischen Sulfonsäurehalogenide insbesondere den entsprechenden Chloriden, umsetzen, wobei man das organische Sulfonsäurehalogenid vorteilhaft in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin verwendet.

Die nachträgliche Substitution der N-(Alkinylalkyl)-aminogruppe erfolgt ebenfalls in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, vor allem eines aliphatischen Alkohols, insbesondere mit einem entsprechenden Halogenid, oder einem Sulfonsäureester, wie sie z.B. oben näher ausgeführt· sind. Eine N-Methylierung lässt sich auch z.B. durch Behandlung mit Ameisensäure und Formaldehyd erreichen.

Die neuen Verbindungen können auch dadurch erhalten werden, dass man in einem Benzocycloalkan, in welchem der Cycloalkanring 5-7 Ringglieder aufweist und als Substituenten eine höchstens monosubstituierte Aminogruppe besitzt, vor allem in einer Verbindung der Formel

worin Ph und die Gruppe der Formel -(C H₂ .,)- die oben

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809 80 5/.10 1G ν- , _t. _; ^BAD ORIGINAL

gegebene Bedeutung besitzen und R^ für Wasserstoff oder ein organisches Radikal steht, oder einem Salz davon die Aminogruppe durch eine Allcinyl-alkyl-gruppe, besonders die Gruppe R, der oben gegebenen Bedeutung, substituiert und, wenn erwünscht, die oben beschriebenen optionellen Schritte durchführt.

' Diese Reaktion wird in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung des Ausgangsstoffes mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkinyl-alkanols durchgeführt. Als reaktionsfähige Ester sind diejenigen mit den oben angeführten Säuren zu erwähnen, vor allem mit Halogenwasserstoff säuren. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie z.B. Aceton, Methanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran und, wenn erwünscht, einer zusätzlichen Base, z.B. einer organischen Base, wie eines Alkalicarbonats oder -bicarbonats durchgeführt. Gegebenenfalls arbeitet man bei erhöhter Temperatur, wenn notwendig in einem geschlossenen Gefäss, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff. Geht man von einem N-unsubstituierten Aminoindan aus, so können beide Wasserstoffatome durch Alkinyl-alkylreste ersetzt werden. ,Die hierbei verwendeten Ausgangsstoffe werden in üblicher Weise gewonnen, z.B. durch Reaktion eines entsprechenden Benzocycloalkans, dessen Cycloalkanring'eine

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reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, z.B. eine der oben genannten aufweist, mit Ammoniak oder einem N-monosubstituierten Amin, wenn erwünscht, in Gegenwart einer Base, gemäss den oben beschriebenen Verfahren.

Diese Ausgangsstoffe können aber auch durch Reaktion eines entsprechenden Benzocycloalkanons mit einem

N-monosubstituierten Amin und Reduktion der entstehenden Schiff'sehen Base, z.B. mit Natriumborhydrid, erhalten werden. Diejenigen Ausgangsstoffen, in welchen das a-Kohlenstoffatom des Substituenten ih der Aminogruppe ein mindestens ein Wasserstoffatom tragendes aliphatisches Kohlenstoffatom ist, lassen sich auch erhalten durch Reaktion eines entsprechenden Benzocycloalkans, in welchem der Cycloalkanring eine freie Aminogruppe trägt, mit einem Acylierungsmittel, z.B. einem organischen Carbonsäurehalogenid, wie einem Chlorid, oder einem organischen Säurean- ' hydrid, und Ueberführung der Carbonylgruppe der erhaltenen N-Acylaminogruppe in eine Methylengruppe durch Reduktion, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid.

Die neuen Verbindungen können auch erhalten werden, indem man von einem Benzocycloalkan, dessen Cycloalkanring 5-7 Ringglieder hat und eine N-[(l,2-Di-halogeno-alkyl)-alkyl3-aminogruppe trägt, in welcher die Kohlenstoffatome

1 und' 2 der Dihalogenalkylgruppe jeweils Wasserstoff tragen,

2 Moleküle Halogenwasserstoff abspaltet und, wenn erwünscht,

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die weiteren optioneilen Verfahrensschritte ausführt. Vorzugsweise verwendet man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel

R₀ . - N - R*

worin Ph, R und die Gruppe C H₀ _Ί die obige Bedeutung c. η dxi— x.

haben, und R-, die genannte (l,2-Dihalogeno-alkyl)-alkylgruppe darstellt.

In den genannten Ausgangsmaterialien sind die Halogenatome vor allem Bromatome oder auch Chloratome. Die Abspaltung der Halogenwasserstoffsäure wird in üblicher Weise durchgeführt. Zweckmässig verwendet man zur Abspaltung eine geeignete Base, wie z.B. ein Metall-alkoholat_a wie ein Alkalimetall-niederalkanolat, z.B. Kalium-tert.-butanolat. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. tert.-Butanol, und bei erhöhter Temperatur, wenn notwendig in einer Inertgasatmosphäre,--wie unter Stickstoff durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe lassen sich herstellen, indem man ein entsprechendes Benzocycloalkan, das als Substituent des Cycioalkanrings eine N-(alkehyl-alkyl)-aminogruppe

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enthält und die unter sinngemässer Abwandlung der oben genannten Verfahren erhalten werden können, mit mindestens 2 Mol Halogen, vor allem Brom, zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Eisessig, behandelt.

Die Endstoffe des Verfahrens werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiοcyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Qxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, AscQrbin-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Amino-salicyl-, 2-Phenoxybenzoeoder. 2-Acetoxybenzoesäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluol-sulfon-, Naphthalinsulfon- oder SuIfanilsäure, oder Methionin,

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Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen. Die Salze können auch zur Reinigung oder Identifizierung der freien Basen dienlich sein.

Erhaltene tertiäre Amine können in ihre quaternären Ammoniumderivate überführt werden, z.B. durch Reaktion mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols. Als Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole oder Phenylniederalkanole in Betracht und als reaktionsfähige Ester insbesondere diejenigen von Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, wie sie oben genannt sind. Ein so erhaltenes quaternäres Ammoniumsalz lässt sich in die quaternäre Ammoniumhydroxydverbindung überführen, z.B. durch Reaktion mit einem Anionaustauscher oder durch Elektrodialyse. Ferner lässt sich ein Halogenid mit Silberoxyd oder ein Sulfat mit Bariumhydroxyd in die Base verwandeln. Erhaltene quaternäre Ammoniumhydroxyde können in üblicher Weise durch Behandlung mit Säuren, z.B. den oben genannten, in die quaternäreiAmmoniumsalze verwandelt werden. Die Salze lassen sich auch gegebenenfalls direkt ineinander überführen. So lässt sich z.B. ein quaternäres Ammoniumjodid durch Behandlung mit frisch hergestelltem Silberchlorid oder mit Chlorwasserstoffsäure in wasserfreiem Methanol in das Chlorid umwandeln. Diese Umwandlung lässt sich auch mit Anionaustauschern erreichen.

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Die neuen Verbindungen können in Form von Isomeren— Mischungen erhalten werden, die sich in bekannter V/eise auftrennen lassen. So lassen sich Racemate nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Antipoden spalten.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, öder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Hydrates oder Salzes verwendet wird. Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsmaterialien, welche zu den eingangs als besonders wertvoll beschriebenen Endprodukten führen.

Die pharmakologisch wertvollen, neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, vrelche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen

BAD

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Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe„ wie Konservierung^-.,, Stabilisierungs-, Netz— oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Diese Präparate können z.B. ungefähr 1-50$, besonders 5-40$ des aktiven Stoffes enthalten. Tabletten, Kapseln, Dragees stellen die bevorzugten Formen zur oralen Verabreichung dar. Sie können z.B. von ungefähr 0,0025 bis ungefähr 0,025 g Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthalten, wobei der Wirkstoff zweckmässig in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, wie z.B. eines Chlorids, Sulfat, Phosphats, Tartrats, Maleats, Zitrats, MethansulfonatSj Paratoluolsulfonats oder Naphthalin-2-sulfonats vorliegt.

Parenteral applizierbare Lösungen stellen eine weitere Darreichungsform dar. Diese enthalten vorzugsweise ungefähr 1-10/& an Wirkstoff. Angesichts der Tatsache, dass der^-Wirkstoff in Form seiner pharmazeutisch verwendbaren Saureadditionssalze wasserlöslich ist, kommt als Lösungsmittel für die parenteralen Anwendungsformen hauptsächlich Wasser in gereinigter Form in Frage. Die Lösungen können

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noch zusätzliche Stoffe, vor allem Stabilisierungsmittel, wie Antioxydantien und/oder Puffer, und/oder Salze zur Erzielung von isotonischen Lösungen enthalten.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celciusgraden angegeben.

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Beispiel 1 ^:

Zu einer Mischung von 2,16 g 1-Methylamino-indan und 1,56 g Natriumcarbonat in Z>0 ml Aceton gibt man unter Rühren tropfenweise 1,75 g Propargyl-bromid. Man erhitzt hiernach die Reaktionsmischung 4 Stunden unter« Rückfluss zum Sieden, kühlt dann und filtriert. Das Piltrat engt man auf ein kleines Volumen ein und behandelt es mit einer Lösung von Chlorwasserstoff mit Aethanol. Man erhält das 1-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-indan-hydrochlorid der Formel

H,C - N - CH

. HCl

durch Zugabe von Aether. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethanol und Aether schmilzt es bei 195 - 197°'.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Eine Mischung -von 7,15 ml Essigsäureanhydrid und J5 ml Ameisensäure wird am Wasserbad bei 50 - 60° 2 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 7 g 1-Amino-indan so langsam

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versetzt, dass die Temperatur nicht über 40° steigt. Dann rührt man eine halbe Stunde weiter und verdünnt hierauf mit 20 ml Aether. Die Aetherschicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser, hierauf mit einer lO^igen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, hierauf mit 5 $iger Salzsäure und schlussendlich nochmals mit Wasser gewaschen, hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene l-Formylamino-indan schmilzt bei 92 - 95 ·

Eine Lösung von 4 g dieses Produkts in Tetrahydrofuran wird so rasch zu einer Suspension von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran zugefügt, dass die Mischung sachte am Rückfluss kocht. Hierauf erhitzt man 5 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden und lässt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nun fügt man vorsichtig 2 ml Wasser, 2 ml 12$ige Natronlauge und 8 ml Wasser nacheinander zu, filtriert, trocknet das Piltrat über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird destilliert und ergibt bei Kp ^g 115 - Il8° das gewünschte 1-Methylamino-indan.

Beispiel 2

Zu einer Mischung von 4 g 2-Methylamino-indan und 2,88 g, Natriumcarbonat in 50 ml Aceton gibt man tropfenweise unter Rühren 3,24 g Propargylbromid. Die Mischung wird

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4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und mit äthanolischer Salzsäure behandelt. Das 2-(N-Methyl-N-propargyl-aminoJ-indan-hydrochlorid der Formel

CH
CH - N - CH₂ - C=CH .HCl

fällt aus und wird aus einer Mischung von Alkohol und Aether umkristallisiertj F. 201 - 203°.

Das Ausgangsmaterial wird gemäss Beispiel 1 hergestellt. Das so erhaltene 2-Formylamino-indan, Kp _n ^ 150 wird durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in das 2-Methylamino-indan verwandelt, dessen HydroChlorid bei 230 - 253° schmilzt.

Beispiel 3

Zu einer Mischung.von 10,5 g l-Methyl-amino-1,,2,2.,4-'. tetrahydro-naphthalin und 6,9 g Natriumcarbonat in 120 ml Aceton gibt man tropfenweise unter Rühren 7,8 g Propargylbromid. Die Reaktion wird analog Beispiel 1 durchgeführt. Beim Abdampfen des Lösungsmittels fällt eine kleine Menge

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festes Material aus, von dem man abfiltriert. Das FiItrat wird eingedampft und das zurückbleibende OeI mit äthanolischsr Salzsäure behandelt. Durch Verdünnen mit Aether erhält man das 1-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid der Formel

CH, -N- CH₂-CH=CH

welches aus einer Mischung von Isopropanol* und Aether umkristallisiert wird; F. l68°.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Eine Mischung von 27,6 g l^'^^-Tetrahydronaphthalin-(l)-on, 19*75 g Hydroxylamin-hydroChlorid und 150 ml Pyridin in möglichst wenig Wasser (ungefähr 50 ml) und einer zur Lösung genügenden Menge Aethanol wird 3 1/2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf Eiswasser gegossen. Das gewünschte l-0ximino-l,2,3j4-tetrahydronaphthalin wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert, F. 93 - 95°.

Eine Mischung von 12,5 g dieses Produktes und 5,8 g eines Palladiumkatalysators (10 #ig auf Holzkohle) in 9*1 ml Schwefelsäure und 171 ml Essigsäure wird mit

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Wasserstoff bei einem Drude von 3 Atm. hydriert. Die theoretische Menge Wasserstoff wird unter leicht exothermer Reaktion in weniger als 10 Minuten absorbiert.

Man filtriert vom Katalysator ab, verdampft die Essigsäure unter vermindertem Druck und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Die wässrige Mischung wird mit wässrigem Ammoniak basisch gestellt und das gewünschte 1-Amino-l,2,3* tetrahydro-naphthalin mit Aether extrahiert. Man wäscht die organische Lösung, trocknet sie und dampft sie ein. Der Rückstand stellt das 1-Amino-l,2,3*4-tetrahydro-naphthalin dar, dessen Hydrochlorid bei 182 - 183° schmilzt.

Eine Mischung von 14 g dieses Produktes in Form 'der freien Base, 13 ml Essigsäureanhydrid und 5,4l g Ameisensäure wird analog Beispiel 1 zum 1-Formyl-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin (Kp l6l - Ιβ3°,

υ, Xp

P. 74 - 76°) umgesetzt. Dieses Produkt wird mit 5,14 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran analog Beispiel 1 hydriert, die Reaktionsmischung mit 50 ml Aether verdünnt und mit 5 ml Wasser, 5 ml 3-n. Natronlauge und 20 ml Wasser sukzessiv versetzt. Das l-Methyl-amino-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin bildet ein kristallines Maleat vom F. 105°.

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Beispiel 4

Zu einer Mischung von 2,5β g 1-Methylamino-benzo· suberan und 1,55 S Natriumcarbonat in 20 ml Aceton gibt man tropfenweise unter Rühren 1,75 S Propargyl-bromid, Die Reaktionsmischung arbeitet man gemäss Beispiel 1 auf und erhält so das l-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-benzosuberanhydrochlorid der Formel

N-CH₂- C=(

CH CH₀

C. ·

CH₂ CH₂

.HCl ,

welches nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethanol und Aether bei 168 - 17Ο schmilzt. Es enthält eine kleine Menge Kristallwasser.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Eine Mischung von 5,95 S 1-Oximino-benzosuberan und 2,5 g Palladiumkatalysator (10 % Palladium auf Holzkohle) in 75 ml Essigsäure und 4 ml Schwefelsäure wird bei 3 Atm. Druck mit Wasserstoff hydriert. Die Essigsäure wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und die wässrige Lösung mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt. Das organische Material wird

_ , BAD ORIGINAL

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mit Aether extrahiert, der Aether gewaschen, getrocknet und abgedampft, wobei man das 1-Amino-benzosuberan erhält, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisation aus einer Mischung von wässrigem Aethanol und Aether-bei 277 - 278° schmilzt.

15 g dieses Produktes werden mit 5,3 ml Ameisensäure und· 12,7 g Acetanhydrid gemäss Beispiel 1 zum 1-Formylamino-benzosuberan, P. l6l - I6j5° verarbeitet. 8,8 g dieses Produktes reduziert man mit 3,5^ S Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran, zersetzt das Reaktionsprodukt unter Verdünnen mit 50 ml Aether durch sukzessives Zusetzen von 3,5 ml Wasser, 3,5 ml 12$iger Natronlauge und 14 ml Wasser. Das anorganische Material wird abfiltriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand in Aethanol aufgenommen. Aus der Aethanol-lösung gewinnt man das Hydrochlorid des 1-Methylamino-benzosuberans, das nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 180 - 182° schmilzt.

Beispiel 5

Eine Mischung von 8 g 1-Aethylamino-indan und 5,27 g Soda in 100 ml· Aceton wird analog Beispiel 1 mit 5,92 g Propargyl -br omid umgesetzt, wobei man das 1- (N-Aethyl--N-propargyl-amino)-indan der Formel

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- N - CH₂ - C=-CH

erhält, welches in sein Hydrochlorid übergeführt wird. Dieses kristallisiert nach einigem Stehen und wird aus einer Mischung von Aethanol und Aether umkristallisiert. Es enthält l/4 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 128 150°.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Zu einer stark gerührten Mischung von 12 g 1-Amino -indan und 40 ml Eiswasser gibt man 18,5 g Essigsäureanhydrid, gefolgt von einer 40$igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung, bis die Reaktionsmischung basisch reagiert. Nach dem Abkühlen filtriert man das erhaltene 1-Acetylaminoindan (P. 110 - 112°) ab.

12 g dieses Produkts in 100 ml Tetrahydrofuran werden mit 5*2 g Lithiumaluminiumhydrid in 45 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man zerstört den Komplex durch sukzessive Zugabe von 5*2 ml Wasser, 5,2 ml 12$iger wässriger Nätriumnydroxydlösung und'20,8 ml Wasser, filtriert vom anorganischen Material ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein, wobei man das 1-Aethylamino-indan erhält, dessen Hydro-

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Chlorid nach Umkristallisation aus einer Mischlang von Aethanol und Aether bei 214 -216° schmilzt.

Beispiel 6

Eine Mischung von 1,84 g 1-Methylamino-indanhydroehlorid und 2,12 g Soda in 20 ml Aceton wird mit 1,19 g Propargylbromid versetzt. Die Mischung wird unter Rühren während 3 l/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das ausgefallene anorganische Material wird abfiltriert, die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 20 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man filtriert, sättigt das Filtrat mit Chlorwasserstoff, engt es auf ungefähr 10 ml ein und kühlt es über Nacht auf 5°. Der Niederschlag wird abgenutscht, zweimal mit kaltem Methylenehlorid gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60 getrocknet. Dieses Material wird in ungefähr dem 6 1/2 fachen Volumen Methanol und 10 Volumen Aethylacetat gelöst. Die heisse Lösung wird filtriert und das Piltrat auf dem Dampfbad auf ungefähr 7 Volumen eingedampft. Man kühlt.über Nacht auf -5°, filtriert das kristalline l-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-indanhydrochlorid ab und wäscht es mit kaltem Aethylacetat. Nach Trocknen bei 60° unter verminderter.. Druck schmilzt das . Produkt bei 198 - 200°.

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Das Ausgangsrhaterial wird ^;wle· folgt erhalten: ■ In einem mit einem Glasgefäss ausgestatteten Autoklaven versetzt man 5 g rohes 1-Chlorindan unter Kühlung mit Trockeneis mit 10 ml flüssigem Methylamin und erhitzt die Mischung unter Schütteln während 16 Stunden auf 60°. Nach Beendigung der Reaktion lässt man das Methylamin bei Raumtemperatur verdampfen und löst den Rückstand in wässriger Salzsäure. Die wässrige Lösung wird dreimal mit 25 ml Methylenchlorid gewaschen, hierauf mit 50$iger Natronlauge basisch

gestellt und dreimal mit25 ml -Methylenchlorid extrahiert.

Diese letzteren Methylenchlori-dextrakte werden vereinigt, dreimal mit 25 ml Wasser gewaschen,, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Man entfernt das Methylenchlorid unter reduziertem Druck, schlemmt das zurückbleibende OeI mit 10 ml Aceton auf und kühlt es über Nacht bei 5°· Das erhaltene 1-Methylamino-indan-hydrochlorid wird abgenutscht, zweimal mit kaltem Aceton gewaschen und bei 60 unter vermindertem Druck getrocknet. (F. 148 - 150°).

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 5*5 g 6-Methyl-l-methylaminoindan in 55 ml Aceton enthaltend 2,17 g Soda gibt man tropfenweise 2,44 g Propargylbromid. Die Reaktionsmischung

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wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man das 6-Methy' l-(N-methyl-N-propargyl-amino)-indan der Formel

CH₃ - N - CH₂ - C

erhält, welchesdurch Behandlung mit 10-n. äthanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt wird, das nach Umkristallisieren aus wässrigem Aethanol bei 212 - 2l4° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Eine Mischung von 50 g 4-Methyl-zimtsäure in 22o ml 90$igem Aethanol und 1 g Palladiumkatalysator (1O# Palladium auf Holzkohle) wird bei J> Atm. Druck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Reaktion unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält die ^-(4-Methyl-phenyl)-propionsäure, welche nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 110 - 112° schmilzt.

500 g Polyphosphorsäure gibt man unter Rühren und bei einer Temperatur von 65 - 70° 50 g des oben erhaltenen Produktes hinzu. Dann erhöht man die Temperatur während 35 Minuten auf 80 - 80^Q, giesst die Reaktionsmischung auf Eis, extrahiert mit Aether,, wäscht die ätherische

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Lösung hintereinander mit Wasser, Natriurr.hydroxyd und wieder Wasser und trocknet die Lösung über Natriumsulfat. Nun dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus wässrigem Aethanol um. Das so erhaltene 6-Methyl-indan-(l)-on schmilzt bei 53 - 56°.

Eine Mischung von 21 g dieses Produktes, 120 ml Pyridin und 15 g HydroxylaminhydroChlorid, gelöst in 50$igem Aethanol wird 3 l/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf Eiswasser gegossen. Das kristalline Material wird abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert. Das so erhaltene 6-Methyl-l-oximino-indan, schmilzt bei 150 - 152°.

Eine Mischung von 18 g dieses Produktes, 13 ml ' Schwefelsäure, 250 ml Essigsäure und 8 -g Palladiumkatalysator (10$ Palladium auf Holzkohle) wird bei ungefähr 2,9 Atm. Druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Essigsäure aus dem Piltrat weggedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Man stellt die wässrige Lösung mit Natronlauge basisch, extrahiert sie mit Aether, wäscht die ätherische Lösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Das Hydrochlorid des so erhaltenen l-Amino-6-methylindans. schmilzt naqh dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 262 -.263°.

Eine Mischung von 18,2 g Essigsäureanhydrid und J,8 ml Ameisensäure rührt man während 2 Stunden bei

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50 - βθ° und kühlt dann ab. Hierauf fügt man 20 g 1-Arnino-6-methyl-indan so schnell hinzu, dass die Temperatur nicht über 40° steigt. Nun rührt man während 30 Minuten weiter, verdünnt mit 50 ml Aether, rührt bei Raumtemperatur über Nacht und verdünnt nochmals mit Aether. Die Lösung wird zweimal mit Wasser, zweimal mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, dann nochmals mit Wasser gewaschen, hierauf mit 5^iger Salzsäure und nochmals mit Wasser, und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. . *

Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das l-Formyl-amino-6-methyl-indan, F. 108 - 110 .

Zu einer Suspension von 5,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran fügt man unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 13 g l-Formyl-amino-6-methyl-indan in 225 ml Tetrahydrofuran mit einer solchen Geschwindigkeit zu, dass die Lösung bei leichtem Sieden gehalten wird. Nun erhitzt man weitere 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden, lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und verdünnt sie dann mit 200 ml Aether. Das Reaktionsprodukt wird durch sukzessive Zugabe von 5,5 ml Wasser, 11 ml . 3-n. Natronlauge und 16,5 ml Wasser zersetzt. Die organische Lösung wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; bei Xp ,„ 120 - 125° erhält man

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das (S-^Meishyl-l-methylamino-indan. Sein Hydrochloric! schmilzt nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 146 - l48°.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 4,86 g 1-Amino-indan in 75 ml Aceton enthaltend 4,32 g Soda fügt man unter Rühren tropfenweise 4,86 g Propargyl-bromid zu. Die Mischung wird 4· Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann gekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird von einer kleinen Menge festen Produkts durch Filtrieren befreit und dann destilliert. Das l-(N,N-Di-propargyl-amino)-ind&n der Formel

N-(CH₂-C=CH)₂

geht bei Kp ₂q l6l - I65⁰ über und wird durch Behandlung mit 10-n, Ethanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt, Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Aethanol bei 160 - 165°,

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Beispiel 9

Eine Lösung von 3>J5 g 1-Chlorindan und 2,, 4 g Propargylamin in 25 ml Isopropanol erhitzt man 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden, kühlt dann und filtriert vom ausgefallenen Propargylamin-hydroChlorid ab. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit einer 10-n. äthanolischen Salzsäure behandelt. Man erhält so das 1-Propargylaminoindan-hydroChlorid der Formel

NH-CH₂-C=CH

, HCl

welches nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 178 - 179° schmilzt.

Beispiel 10

Zu einer Mischung von 18,5 g Kalium-tert.-butanolat in 50 ml tert.-Butanol fügt man unter Rühren 20 g 1-[N-(2,3-Dibrom-propyl)-N-methyl-amino]-indan-hydrochlorid. Nun erhitzt man eine Stunde unter Rückfluss zum Sieden,

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destilliert hierauf das tert.-Butanol unter vermindertem Druck ab und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Die'Mischung wird mit Aether extrahiert, die Aetherlösung getrocknet und mit einer 6-n. äthanolischen Salzsäure behandelt. Das gewünschte l-(N-methyl-N-propargyl-amino)-indan-hydrochlorid kristallisiert und wird aus Aethanol umkristallisiert. Es ist mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von 3 g 1-Methylamino-indan in 40 ml Aceton enthaltend 2,16 g Soda fügt man tropfenweise unter Rühren 2,42 g Allylbromid. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, hierauf durch Filtrieren vom Natriumbromid befreit und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand behandelt man mit einer 10-n. äthanolischen Salzsäurelösung und kristallisiert das erhaltene gummöse Material aus einer Mischung von Aether und wässrigem Aethanol. Man erhält so das l-(N-Allyl-N-methylamino)-indanhydrochlorid vom F. 139 - l4l°.

Zu einer Suspension dieses Produktes in Essigsäure gibt man unter Rühren 9 ml einer 5-molaren Lösung vonBrom in Essigsäure.-Nach vollendeter Addition verdünnt man die,Reaktiorismischüng mit 100 ml Aether, worauf das ' ·

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erwünschte 1-[N-(2,3-Dibrom-propyl-)-N-methylamino]-indanhydroChlorid ausfällt. Es kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.

Beispiel 11

- Zu einer Mischung von 10 g 1-Amino-indan, 9^5 S Soda und 1 g Kupferbronze in Aceton gibt man unter Rühren 9,25 g α,α-Dimethyl-propargyl-chloride. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur während 2 1/2 Tagen, filtriert dann und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene. Der Rückstand stellt das 1-(α,α-Dimethyl-propargyl-amino)-indan der Formel

	P
NH -	ι C - C=CH ι
CH^	CH3
CH₂^	CH

dar, welches durch Behandlung mit einer äthanolischen Salzsäurelösung ins Hydrochlorid überführt wird, das nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 239 - 240° schmilzt.

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Beispiel 12

Eine Mischung von 1,39 g 97$iger Ameisensäure und 0,88 g Paraformaldehyd wird auf 60° erhitzt und dann mit 3,88 g 1-(α, α-Dimethyl-propargyl-amino)-indan versetzt. Die Temperatur wird während 20 Stunden bei 60 gehalten und die Mischung nach Abkühlen zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, die Mischung mit Natronlauge basisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man das l-(N-a, α-Dimethyl -propargyl -Dimethyl-amino)-indan der Formel

CH₃ - N - C -

erhält, welches durch Behandlung mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt wird. Dieses schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethanol und Aether bei 135 - 137°.

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Beispiel 13

Tabletten mit einem¹ Gehalt von 0,015 S 1-(N-Methyl· N-propargyl-amino)-indan-hydrochlorid können wie folgt hergestellt werden: ■

Zutaten (für 10^f000 Tabletten)

1-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-indan-

hydrochlorid . 150,0 g

Milchzucker 1260,0 g

Weizenstärke 75,0 g .

Stearinsäure 15,0 g

Das l-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-indan-hydrochlorid wird durch ein Nr. 60 Sieb und der Milchzucker, die Weizenstärke und die Stearinsäure durch ein Nr. 30 Sieb
passiert. Die Stoffe werden in einem Mischer gemischt und
hierauf zu Tabletten von einem Gewicht von 0,15 g gepresst.

Beispiel 14

Eine injizierbare Lösung enthaltend 0,005 g

l-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-indan-hydrochlorid pro ml
kann wie folgt erhalten werden:.

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Zutaten (für 10'000 ml)

1-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-indan

hydrochloric! 5,0 S

Natriumchlorid 6,0 g

Wasser für Injektionszwecke q.s. 1000,0 ml

Das 1-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-indan-hydrochlorid und das Natriumchlorid werden in 900 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und die Lösung durch Zugabe weiteren Wassers auf 1000 ml gebracht. Die Lösung wird durch einen Glassinterfilter mittlerer Porosität filtriert und in Portionen von 1,1 ml in 1 ml-Ampullen 'abgefüllt. Diese werden zugeschmolzen, bei 110° während 30 Minuten sterilisiert und inspiziert.

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Claims

Patentansprüche ;

1. Verfahren zur Herstellung neuer ungesättigter Amine, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzo-cycloalkane, in welchen der Cycloalkylring 5-7 Ringglieder hat und durch eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe substituiert ist, mit höchstens sekundären N-(Alkenyl-alkyl)-aminen umsetzt,oder in Benzocycloalkanen, deren Cycioalkanring 5 - 1 Ringglieder hat und eine höchstens monosubstituierte Aminogruppe trägt, die Aminogruppe mittels Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkinylalkanols durch Alkinylalkyl substituiert, oder aus Benzocycloalkanen, in denen der Cycloalkanring 5-7 Ringglieder hat und eine N- [(l,2-Dihalogeno-alkyl)-alkyl] -aminogruppe trägt, in der die Kohlenstoffatome 1 und 2 der Dihalogenalkylgruppe Wasserstoff tragen, 2 Moleküle Halogenwasserstoffsäure abspaltet, und, wenn erwünscht, in erhaltenen sekundären Aminen das Wasserstoff atom substituiert und/oder, wenn erwünscht, erhaltene tertiäre Amine quaternisiert und/oder erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt, und/oder, wenn erwünscht,erhaltene Mischungen von Isomeren auftrennt .

2. Benzocycloalkane, deren Cycloalkanring 5 - 7 Ringglieder hat und durch eine N-(Alkenyl-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, oder Salze oder quaternäre Ammoniumderivate

davon.

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Verbindungen der Formel

^R2 \

Ph

worin Ph einen o-Phenylenrest darstellt, ~(^c _n ^H2n-l^~ Alkylenrest mit 3 ~ 1Ö Kohlenstoffatomen darstellt, von denen 3-5 im Ring liegen, R₁ eine Alkinyl-alkylgruppe und R₂ Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest darstellt,oder Salze oder quaternäre Ammoniumverbindungen davon,

Verbindungen der Formel

^GVl-3

worin R,¹ ein Alkin-(2)-yl-rest mit 3-5 Kohlenstoffatomen

und Rp' ein niederer Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen istiund R, Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einem Atomgewicht zwischen 19 und 80 oder Trifluormethyl darstellt, oder Säureadditionssalze davon.

5« Verbindungen der Formeln

ORIGINAL rNSPECTEO

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oder

worin Rl ein niederer Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, oder ihre Säureadditionssalze.

6. 1-(N-Methyl-N-propargyl_ramiho)lindan: oder ein Säureadditionssalz davon.

7. 1-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin oder ein Säureadditionssalz davon.

'8. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 2-7 genannten Verbindungen.

ORIGINAL !NSPECTEO

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