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Verfahren zur Herstellung von in 8-Stellung substituierten 1 ,3-Dialkylxanthinen
Theophyllin, seine Homologen und in 8-Stellung substituierte Theophylline lassen
sich grundsätzlich nach zwei Methoden herstellen: 1. Kondensation von substituierten
Diaminouracilen mit Carbonsäuren (deutsche Patentschrift 138 444), Säureanhydriden
(«Annalen der Chemie«, Bd. 432 [1923], S. 281) oder Säureamiden (deutsche Patentschrift
864868), ferner auch entsprechend den späteren Referaten in »Chemical Abstracts(,
Bd. 47 (1953), Spalte 9925 a, Bd. 49 (1955), Spalten 3179d und 3983c, sowie Bd.
50 (1956), Spalten 13 044f und 13 947d.
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2. Reaktion von substituierten Harnsäuren mit Säureanhydriden in
Gegenwart von Pyridin (deutsche Patentschrift 121 224) oder Säureamiden (deutsche
Patentschrift 864870).
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Das erste Verfahren erfordert zunächst die Synthese der substituierten
Harnstoffe einerseits und der Cyanessigsäure bzw. deren Ester andererseits, sodann
deren Umsetzung über Aminouracile, Isonitrosouracile zu den 5,6-Diaminouracilen.
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Homologe Theophylline, die in 1-Stellung einen größeren Alkylrest
als die Methylgruppe tragen, lassen sich nach diesem Verfahren nur schlecht oder
überhaupt nicht herstellen. Die erste Reaktionsstufe, die Kondensation von Alkylharnstoff
mit Cyanessigsäure bzw. deren Ester, liefert nämlich in der Folge in 3-Stellung
substituierte Xanthinderivate (»Annalen der Chemie«, Bd. 340 r1905, S. 314). In
die 1-Stellung des Xanthingerüstes kann im Laufe der Synthese zwar eine Methylgruppe,
aber kein höherer Rest mehr eingefügt werden. Beim fertigen 3-Alkylxanthin jedoch
führt jede Alkylierung zuerst zur Substitution der 7-Stellung (deutsche Patentschrift
864 869).
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Das zweite Verfahren geht von substituierten Harnsäuren aus, die
jedoch schwer zugänglich sind.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren, nach
dem man auf kürzestem Weg, ausgehend von in beliebiger Menge greifbaren Naturstoffen,
mit sehr guten Ausbeuten zu in 8-Stellung substituierten Theophyllinderivaten gelangt.
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Gegenüber dem kernsynthetischen Verfahren erfordert die vorliegende
Erfindung als Ausgangssubstanz lediglich die Herstellung der 8-Halogentheophylline.
Sie können in einstufigem Verfahren und in guten Ausbeuten durch Chlorierung in
8- und 71-Stellung und hydrolytische Abspaltung der Chlormethylgruppe in 7-Stellung
(»Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, Bd. 39 [1906, S. 429 bis 431)
aus Coffein bzw. aus in l-Stellung durch eine Alkylgruppe mit mehr als 1 Kohlenstoffatom
substituiertem Theobromin erhalten werden; die Coffeinhomologen leiten sich vom
Theobromin durch Alkylierung ab.
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Die Reaktion gemäß vorliegender Erfindung verläuft in folgender Weise:
8-Halogentheophyllin bzw. seine
Homologen werden mit einer organischen - hydroxyl-
und aminogruppenfreien, bei Temperaturen bis zu 2200 C beständigen Carbonsäure oder
deren Anhydrid in Gegenwart eines Salzes der verwendeten Säure bei Temperaturen
von 150 bis 220"C umgesetzt. Dabei entsteht das in 8-Stellung substituierte Theophyllinderivat,
das Atom weniger enthält als die angewendete Säure.
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Die Umsetzung gemäß vorliegender Erfindung läßt sich allein mit einer
organischen Carbonsäure oder allein mit deren Salzen, nicht aber allein mit einem
Säureanhydrid durchführen; die besten Ergebnisse erhält man, wenn man eine Carbonsäure
und deren Alkalisalz oder ein Carbonsäureanhydrid und das entsprechende Salz verwendet.
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Als Säuren können aliphatische wie aromatische oder heterocyclische
Mono- oder Polycarbonsäuren sowie deren Substitutionsprodukte verwendet werden,
soweit sie innerhalb des Temperaturbereiches von 150 bis 220"C beständig bleiben
und keine Hydroxyl- oder Aminogruppen enthalten, da diese nicht im gewünschten Sinne
reagieren.
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Als Lösungsmittel sind zusätzlich verwendbar Ester, z. B. der Benzoesäure,
ferner Nitrobenzol und andere bekannte Lösungsmittel mit entsprechenden hohen Siedepunkten
(zwischen 150 und 220"C).
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Beispiel 1 8-Benzyltheophyllin In 20 g Phenylessigsäure löst man
bei etwa 150"C 2 g Natriumhydroxyd und entfernt das gebildete Wasser durch Vakuum.
Nach dem Zusatz von 10 g Bromtheophyllin erhitzt man auf 210 bis 215"C (Temperatur
im Kolben gemessen) 11/2 Stunden; die Kohlendioxydentwicklung hat dann fast aufgehört.
Der Kolbeninhalt
wird in einer Mischung von 200 ccm Wasser und 80
ccm 4n-Natronlauge heiß gelöst und zur Klärung mit Kohle behandelt; in das Filtrat
leitet man Kohlendioxyd ein.
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Dabei fallen 8,5 g eines hellbraunen Kristallpulvers aus das sich
ab etwa 270"C verfärbt und bei 292"C schmilzt (Ausbeute = 81 01o der Theorie). Das
Produkt kann aus Essigsäure oder Sodalösung umkristallisiert werden.
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Beispiel 2 8-(m-Methoxy-phenyl) -t -n-butyl-3-methylxanthin 3 g Kaliumhydroxyd
werden in 37 g m-Methoxybenzoesäure bei 150 bis 1600C gelöst; durch Evakuieren entfernt
man das Wasser. Nach dem Zusatz von 10 g l-n-Butyl-3-methyl-8-chlorxanthin wird
3 112 Stunden auf 210 bis 215so (Innentemperatur) erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird in verdünnter Natronlauge heiß gelöst und mit Kohlendioxyd behandelt. Dabei
fallen 9,3 g Reaktionsprodukt fast farblos aus. Aus der eingeengten Mutterlauge
kann mit Chloroform noch 1 g der gewünschten Substanz extrahiert werden; die Ausbeute
beträgt dann 80ovo der Theorie. Der Schmelzpunkt liegt bei 240 bis 245 C; nach dem
Umkristallisieren aus Sodalösung schmilzt die Verbindung bei 246 bis 2490 C.
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Beispiel 3 8-Isopropyl-1 -isoamyl-3-methylxanthin Ein Gemisch von
10 g 1 -Isoamyl-3-methyl-8-chlorxanthin, 5,5 g isobuttersaurem Kalium und 20 g Isobuttersäureanhydrid
wird 3 Stunden zum Sieden erhitzt.
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Mit Wasserdampf wird die Hauptmenge Säureanhydrid und Säure entfernt;
der Rückstand wird mit Natriumbicarbonatlösung verrieben und abgesaugt. Die Ausbeute
beträgt 10 g der Substanz vom Schmelzpunkt 145 bis 148° C (97 01o der Theorie).
Umkristallisieren aus Methanol ergibt einen Schmelzpunkt von 150 bis 152"C.
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Beispiel 4 8- (a-Furyl)-l -n-hexyl-3-methylxanthin Ein Gemisch aus
10 g 1-Hexyl-3-methyl-8-chlorxanthin, 6 g brenzschleimsaurem Natrium und 20 g Brenzschleimsäureanhydrid
wird 2 Stunden auf 190 bis 200"C (Innentemperatur) erhitzt. Mit verdünnter Natronlauge
wird dann heiß gelöst, von etwas als Nebenprodukt gebildetem Harz abfiltriert und
mit Kohlendioxyd behandelt. Die Ausbeute beträgt 8,7 g vom Schmelzpunkt 216 bis
218"C. Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt die Substanz bei 220 bis 2220
C (Ausbeute 780!o der Theorie).
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Beispiel 5 8-(8-Carboxybutyl) -1 -hexyl-3-methylxanthin Ein Gemisch
aus 30 g Adipinsäure, 5 g Mononatriumadipat und 10 g 1 -Hexyl-3-methyl-8-bromxanthin
wird 3 Stunden auf 210 bis 215"C (Innentemperatur) gehalten.
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Anschließend wird mit verdünnter Natronlauge gelöst und mit Essigsäure
schwach angesäuert. Nach Absaugen und Auswaschen des Niederschlages mit Wasser ergeben
sich
10 g eines Kristallpulvers vom Schmelzpunkt 155 bis 165"C (930/, der Theorie). Durch
Umkristallisieren aus Isopropanol steigt der Schmelzpunkt auf 167 bis 171"C.
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Beispiel 6 1 -Hexyl-3-methyl-8-benzylxanthin Ein Gemisch aus 5 g
1-Hexyl-3-methsl-8-chlorxanthin und 5 g phenvlessigsaurem Natrium wird 1 Stunde
auf 220"C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird in verdünnter Natronlauge gelöst,
mit Kohle entfärbt und mit Kohlendioxyd gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus
Isopropanol ergeben sich 3 g der gewünschten Verbindung vom F. 180 bis 182"C.
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Beispiel 7 1 -Hexyl-3-methyl-8-pheuylxanthin 5 g 1-Hexyl-3-methyl-8-chlorxanthin,
5 g Natriumbenzoat und 30 ccm Benzoesäureäthylester werden 5 Stunden auf 215"C erhitzt.
Nach Erkalten wird das Gemisch mit Chloroform aufgenommen, filtriert und mit Natronlauge
ausgezogen. Aus dieser Lösung wird das 1 -Hexyl-3-methyl-8-phenylxanthin mit Kohlendioxyd
gefällt (Ausbeute 1,5 g). Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt das Produkt
bei 240 bis 2420 C.
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Beispiel 8 1 -Hexyl-3-methyl-8-benzylxanthin 5 g 1-Hexyl-3-methyl-8-chlorxanthin
werden mit 10 g Phenylessigsäure 1 Stunde auf 220 C erhitzt. Nach dem Erkalten wird
in verdünnter Natronlauge gelöst und das Xanthinderivat mit Kohlendioxvd gefällt.
Ausbeute 3 g.
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Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol liegt der Schmelzpunkt
bei 180 bis 182°C.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
sollen als Arzneimittel oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln
Verwendung finden.