DD210911A1 - Verfahren zur herstellung von 2-0-alkyl-1-chlor-1-desoxyglycerophocholinen - Google Patents

Abstract

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von 2-0-Alkyl-1-chlor-1-desoxu-glycero-3-phosphocholinen d. allge. Formel I zu entwickeln. Erfindungsge. werden 2-0-Alkyl-1-chlor-1-desoxy-glycero-3-phosphorsaeure-Beta-halogen-ethylester mit Trimethylamin bei Temperaturen von 30 bis 80 Grad C bei einer Reaktionszeit bis zu 48 Stunden in inerten organischen Loesungsmitteln umgesetzt und die Reaktionsprodukte nach an sich bekannten Methoden in die Verbindungen I ueberfuehrt.

Description

- ί-

Dr. H, Brachwitz Prof· Dr. P. Langen 3. Schildt

"Verfahren zur Herstellung von 2-0-Alkyl-l~chlor-:L-desoxyglycerophosphocholinen"

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 2-0 Alkyl-l-chlor-l-desoxy-glycerophosphocholine der allgemeinen Formel I,

CH^-Cl

CH-OR ₀

I Il +

CH₀-O-P-O-CH₀-CH₉-N(CH,),.

in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 3 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, bedeutet.

Die Verbindungen sind Analoge zu natürlich vorkommenden Lysolecithinen, die im biologischen Geschehen von besonderer Bedeutung sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen a-O-Alkyl-l-chlor-l-desoxy-glycerophosphocholine der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen, die in der Fachliteratur bisher noch nicht beschrieben worden sind. Es ist bekannt, daß man Diacylglycerophosphocholine durch Umsetzung von Diacylglycerophosphorsäure-ß-bromalkylestern mit Trimethylamin synthetisieren kann (R. Hirt u. R. 3erchthold,

27.QKI1987.*O434öi

Pharmazeutica Acta Halvitiae, J53, 349 (1948)). Es ist außerdem bekannt,, daß man zur Herstellung von Phosphatidylcholinen sowie analoger Verbindungen anstelle von Glycerophosphorsäure-ß-bromalkylestern auch die entsprechenden ß-Chloralkylester zur Reaktion mit Glycerol-Derivaten einsetzen kann.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von 2-O-Alkyl-lchlor-l-desoxy-3»phosphochoXinen dar allgemeinen Formel I zu entwickeln«

Darlegung des Wesens der Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 2-0-Alkyl-i-chlor-l-desoxy-glycero-S-phosphorsäure-ß-halogen- alkylester der allgemeinen Formel II, in der R die bereits genannte Bedeutung besitzt und X für Br und 3 steht, mit Trimethylamin umsetzt und die entstandenen quartären Ammoniumha-

CH₂-Cl CH-OR _n

I 8 Ii

CH₀-O-P-OCH₀-CH-X OH

logenide in die 2-0-Alkyl-l-chlor-l~desoxy-glycero-3-phosphocholine der allgemeinen Formel I überführt. Da nach I. VVasilenko u. a., Bioorgan» Chimija, Z, 75 (1976) auch Glycerophosphorsäure-ß-chloralkylester mit Trimethylamin unter Substitution des Chlors durch die Trimethylammonio-Gruppe reagieren, war bei einer analogen Umsetzung mit Verbindungen der Formel II, die ebenfalls aliphatisch gebundenes Chlor im Molekül enthalten, nicht nur mit einer Aminierung der CH₀-CH₀-x-Gruppierung, sondern mit einer zusätzlichen Aminierung der Chloralkyl-Gruppo zu rechnen. Überraschenderweise wurde nun

gefunden, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Trimethylamin zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzen kann, ohne daß eine wesentliche Ausbeuteverminderung durch 3isaminierung stattfindet.

Dio Umsetzung der Verbindungen II erfolgt im allgemeinen mit überschüssigem Trimethylamin bei Temperaturen zwischen 30 und 30⁰C über eine Reaktionszeit von 10 bis 48 Stunden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise Chloroform, Acetonitril und iso-Propanol vorgenommen. Die zunächst entstandenen quartären Ammoniumhalogenide werden mit geeigneten, an sich bekannten Methoden, z. B. durch Ionenaustausch oder durch Behandlung mit Silbersalzen, in die Verbindungen I übergeführt und anschließend durch Umkristallisation oder chromatographische Verfahren gereinigt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind biologisch hochaktiv und zeigen z_e B. eine antitumorale Wirkung gegenüber Ehrlich-Ascites-Tumorzellen in vitro* Die Erfindung wird an nachstehendem Beispiel erläutert:

Ausführungsbexspiel l-Chlor-l-desoxy-2-0-hexadecyl-glycero-3~phosphocholin

C¹' ^{R s C}16^H33>

0,1 g (0,2 mmol) l-Chlor-l-desoxy-^wO-hexadecyl-glycero-ophosphorsäure-ß-bromethylester (II, R = C₁₍-H_T?; X = Br) werden in 0,7 ml Chloroform gelöst. Nach Zusatz von 1,2 ml iso-Propanol, 1,2 ml Acetonitril und 2,3 ml 33 %iger wäßriger Trimethylaminlösung wird das Rsaktionsgemisch 24 Std. auf 50 C erwärmt. Danach wird das Lösungsmittel eingeengt und der Rückstand säulenehromatographisch gereinigt (50 g Kieselgel Mallinckrodt, 100 mesch,- ulutionsmittel: Chloroform/Methanol/ Ammoniak (25 %ige wäßrige Lösung) 13 : 7 : 1 v/v/v), Aus den Fraktionen 15 bio 60 (je 6 ml) wurden nach Behandlung mit Mischbettaustauscher Dowex 5Ow χ 3/Dowöx 1x8 (je 2 ml) in Chloroform/Methanol/Wasser 5:4:1 v/v/v 0,082 g (85,6 % d. Th.)

l-Chlor-l-desoxy»2-0-hexadecyl-glycero-3-phosphocholin (farblose Kristalle) erhalten. F₉ 164 - 165°C (Zers.) (Aceton). Elementaranalyse:

^C24^H51^C3LNO5^P " ^H2° C⁵¹⁸*¹) her.: C 55.64 H 10.31 N 2.70 gef.: C 55.76 H 10.25 N 2.7.3

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch

   Verfahren zur Herstellung von 2-0~Alkyl-l-chlor-l-desoxyglycero-S-phosphocholinen der allgemeinen Formel I, in der R einen langkettigen gesättigten

   CH₂-Cl

   Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Z-O-Alkyl-l-chlor-l-desoxy-glycero-S-phosphorsäure-ß-halogenalkylester der allgemeinen Formel II, in der R die

   Ci-U-Cl

   CH-OR _n

   ΙΠ Ii

   CH₂-O-P-O-CH₂-CH₀-X
   OH

   bereits genannten Bedeutungen besitzt und X = Br, D ist, mit Trimethylamin bei Temperaturen von 30 bis 8O⁰C über eine Reaktionszeit bis zu 48 Stunden umsetzt und die entstandenen quartären Ammoniumhalogenide in die Verbindungen I überführt.