CZ298060B6 - Zpusob prípravy oxazolidinonu - Google Patents

Zpusob prípravy oxazolidinonu Download PDF

Info

Publication number
CZ298060B6
CZ298060B6 CZ0287198A CZ287198A CZ298060B6 CZ 298060 B6 CZ298060 B6 CZ 298060B6 CZ 0287198 A CZ0287198 A CZ 0287198A CZ 287198 A CZ287198 A CZ 287198A CZ 298060 B6 CZ298060 B6 CZ 298060B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
substituted
compound
Prior art date
Application number
CZ0287198A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ287198A3 (cs
Inventor
A. Pearlman@Bruce
R. Perrault@William
R. Barbachyn@Michael
R. Manninen@Peter
S. Toops@Dana
J. Houser@David
J. Fleck@Thomas
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ287198A3 publication Critical patent/CZ287198A3/cs
Publication of CZ298060B6 publication Critical patent/CZ298060B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Vynález zahrnuje zpusoby výroby 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonových alkoholu vzorce III z karbamátu vzorce IIA nebo trifluoracetamidu vzorce IIB s pouzitím difhydroxy slouceniny vzorce I nebo glycidolu vzorce IV jako výchozích látek.

Description

Způsob přípravy oxazolidinonů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonových alkoholů vzorce III.
Dosavadní stav techniky
IJS patenty 5164510, 5182403 a 5225565 uveřejňují 5-indolinyloxazolidinony, 3-(5'-indazolyl)oxazolidinony, 3-(kondenzovaný kruh substituovaných) fcnyloxazolidinonů používaných jako ant i bakteriální činidla.
US patenty 5231188 a 5247090 popisuji různé tricyklické [6,5,5] a [6,6,5] kondenzované kruhy oxazolidinonů vhodné jako ant(bakteriální činidla.
Mezinárodní přihláška WO 93/09103 pojednává o mono- a di-halogcníenyl oxazolidinonových antibakteriálních činidlech, která jsou pro svůj antibakteriální účinek vhodnými farmaceutickými přípravky.
US patenty 4150029, 4250318, 4476136, 4340606 a 4461773 popisují přípravu 5-hydroxymethyloxazolidinonú z aminů (R-NHXh kde X] je -H nebo p toluenesulfonyl) a R,S-glycidolu (C*H2-O-C*H-CH2-OH, kde jsou atomy uhlíku označené * spojeny v cyklu a tvoří epoxid). Smčs cnantiomerů vznikající tímto procesem (představovaná vzorcem R-NH-CJ-h--CHOHCIE-OH) se dělí frakční krystalizací solí kyseliny mandlové. Enantiomerné čistý R-diol je pak konvertován na odpovídající 5R-hydroxymethyl substituovaného oxazolidinonů vzorce III kondenzací s diethyl esterem kyseliny uhličité v přítomnosti methoxidu sodného. Tyto 5R-hydroxymethyl substituované oxazolidinony jsou užívány jako syntetické prckurzory farmaceuticky používaných oxazolidinonů. Ovšem z důvodu velkého počtu kroku je tento postup neatraktivní.
Med. Chem., 32, 1673 (1989), Telrahedron 45, 1323 (1989) a US patent 4948801 popisují způsob přípravy oxazolidinonů. který' zahrnuje reakci izokyanátu (R-N=C=O) s (R)-glycidyIbutyrátem v přítomnosti katalytického množství komplexu lithiumbromid-tributylfosfinoxid, čímž vzniká odpovídající SR-butyryloxymethyl substituovaný oxazolidinon. Způsob vyžaduje teplotu 135 145 °C. Ester butyrátu jc pak hydrolyzován v následujícím kroku, čímž vzniká odpovídající 5-hydroxymethyl substituovaný oxazolidinon. Poměrně vysoká cena a/nebo dostupnost izokyanátu jako výchozího materiálu a požadavek vysoké teploty' značně snižují atraktivnost této metody.
Ahstructs of Papers, 206lh National Meeting of Američan Chem i ca I Society, Chicago, IL, srpen 1993; Američan Chcmical Society: Washington, DC 1993; ORGN 089; .Z Med. Chem. 39. 673 (1996); J. Med. Chem. 39, 680 (1996); PCT přihlášky WO 93/09103, WO 93/07271 a WO 93/23384; WO95/07271 a WO93/23384, PCT přihlášky PCT/US95/12751 a PCT/US95/10992; Abstract of Papers, 35íh Interscience Conference on Antimicrobial Agcnts a Chemotherapy, San Prancisco, CA, Šeptem ber, 1995: Američan Society for Microbioloxy: Washington, DC, 1995: Abstract No. F208; Abstracts of Papers, 35th Internátionale Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Francisco. CA, září 1995; Američan Society for Microbioloxy: Washington. DC. 1995; Abstract No. F207; Abstracts of Papers, 35,h Interscience Conference on Antimicrobial Agcnts and Chemotherapy, San Francisco, CA, září 1995: Američan Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F206; Abstracts of Papers, 35lb Interscience Conference on Antimicrobial Agcnts and Chemotherapy, San Francisco. CA, září 1995; Američan Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F227; popisují reakci karbamátu s n-butyllitliicm, diizopropylamidem lithným nebo hexamethyIdisilazidem lithným při teplotě -78 °C až -40 °C, čímž vzniká glycidyl butyrát při teplotě 78 °C, po vz_ i/ουυπ dij zahřátí na 20-25°C vznikají 5-hydroxymethyl substituované oxazolidinony vzorce III, ester je štěpen během reakce.
US patenty 4062862 a 4236012 popisují postup přípravy oxazolidinonů, který sestává z reakce 5 epoxidu s primárním (bez jakéhokoliv subslituentu na atomu dusíku) karbamátem v přítomnosti katalyzátoru. Postup probíhá ,.s výhodou při teplotě od 100 °C do 150 °C po několik hodin.
Kanadský patent CA 681830 popisuje postup přípravy oxazolidinonů, který sestává z reakce aryletheru glycidolu s primárním karbamátem v přítomnosti alkalického katalyzátoru (s výhodou 10 lithium amid nebo lithium hydroxid). Postup probíhá .,s výhodou při teplotě v rozmezí od 150 °C' do 165 °C. Produktem jsou arylethery 5-hydroxymcthyl substituovaných oxazolidinonů a výtěžek jc malý (40-78%).
J. Am. Chem. Soc.t 64. 1291 (1942) a US Patent 3547951 popisuji metodu přeměny primárních i? alkoholů na aminy, která zahrnuje reakci s methansulfonylchloridem, čímž vzniká mesylát, který' dále reaguje s bezvodým amoniakem při teplotě místnosti v zapečetěné nádobě při vysokém tlaku.
Je také známo, že mesyláty primárních alkoholů reagují svodným amoniakem, čímž vznikají 20 odpovídající primární aminy, ale jen za podmínek vysoké teploty a vysokého tlaku (585,65 kPa).
Tento postup nemůže probíhat v obvykle používaných běžných reaktorech, musí probíhat ve speciálních reaktorech za vysokého tlaku.
Mezinárodní publikace WO 95/07271 popisuje aminolýzu oxazolidinonových mesylátů.
US patent 4476136 popisuje metodu transformace 5-hydroxymcthyl substituovaných oxazolidinonů vzorce III na odpovídající 5(S)-aminomethyl substituované oxazolidinony vzorce VI], která zahrnuje reakci s methansulfonylchloridem a následně s ftalimidem draselným a shydrazinem. Tímto postupem vznikají vedlejší produkty, které je obtížné oddělit od požadovaného produktu.
J. Med Chem.. 32,1673 (1989) a Tetrahedron 45,1323 (1989) popisuje metodu přeměny 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonů na odpovídající 5S-acetamidomethyl substituované oxazolidinony, který zahrnuje reakci s methansulfonylchloridem nebo tosylchloridem. dále s azidem sodným, dále s tri methyl fosfi tem nebo směsí dioxid platič itý/vodík, dále acetanhydridem 35 nebo acetylchioridem. čímž vzniká požadovaný 5(S) acetamidomethyl substituovaný oxazolidinon. Jc známo, že azid sodný je nebezpečně výbušná látka.
US patent 5210303 popisuje proces přeměny různých substituovaných benzylchloridů na odpovídající benzy laminy zahříváním svodným amoniakem v přítomnosti aromatických aldehydů, 40 které potlačují dialkylaci. D i alkyl ováné nečistoty je obecně obtížné odstranit, viz Chem. Letí., 1057 (1978).
Podstata vynálezu
Vynález popisuje způsob přípravy 5-hydroxy methyl substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce III
(ΠΙ).
kde Rt je:
X1
X2 kde x' je -H nebo -f\ kde X2 je 11 nebo -Γ, kde Q'je:
a)
A2
- j I* ZWVV WW
-4/UUVV A Λ/ kde Z1je:
a) -Cil·-.
b) -CH(R43CH2-.
e) <?(()}- nebo
d)-ch2ci rci i?kde Z2je
a) -OS-
b) -0-,
c) -N(R)-.
d) -OS- nebo
c) -S kde Z1 je:
a)-O
b)-0-,
c) -OS- nebo
d)—S— kde A1 jc:
a) 11- nebo
b) CEl·,, kde A2 je:
a)H-,
b)HO-
e)CH<-
d) CEEO-,
e) R2O-CH2-C(O)-NH-.
f) R-0 C(O)-NH-.
g) (C, -CJalkyl -O -C(O)-,
h) HO-Cll·-
i) CHiO NH-
j) (Oj -CQalkyl O.C-,
k) CH;-C(O)-,
l) CHv C(O)-Cll·-.
m)
- 5 A1 a A3 spolu tvoří:
b) o=
Ru kde R1 je:
a) -CH(),
b) -COCH?.
c) -C0CHCI?,
d) COCHF;,
e)-CO2CH2.
f) -S()2CH3 nebo
g) -COCH2OH, kde Rje:
a) H-
b) Číh- ej fcnyl-CH}- nebo d)CÍEC(OP, kde R^ je:
a) (C| - COalkyl- nebo
b) fenyk kde R'1 je:
a) H-nebo
b) HO- kde R7 je:
a) 11-, stí b) (Cj - CQalkyl-
c) CII.?=CU-CH2- nebo
d) CH?,-O-(CH2)2- kde R6 je:
a)CH;, C(OH
b) H-C(O)-.
c) CbCH-C(O)-,
d) HOCH2 C(O)-,
e) CH,S()2-
I)
-6V 47UVUV OU
g)F2CHC(OH
i) H?C C(OHXIh-C(O) .
j) H-C(O)-0-CH2--C(O)-.
l) HC=C CH2O-CH?-C(O> nebo
m) fenyl~CH2-0 CH2-C(())-, kde R7 je
a) R:O-C(R’)(R) C(OH
b) R'O-C(())-,
c) R'-( (O) .
f) H-,C-C(O)-(CH2)2-C(O)_.
g) K ' -so2-.
i) HO ClI. C(Oh .i) Rlf,-(CH,)2-,
k) R' ’-C(O)-O-CHj-C(O)-.
l) (CH,)2N-CII2-C(O)· NU—.
m) NC-CH2 nebo
n) F2-CII-CH2-, kile R8 je:
a) H-.
b) (Ci - C4)alkyl.
c) aryKCHjjp,
d) CIK2C-m
e) Cl2HC-.
Π FH2C-,
g) F?HC- nebo
h) (Cj - CfOcykloalkvL kde RQje;
a) -CFh,
b) -CFFCI.
c) -ClhCH=CH2.
d) ary 1 nebo
c) -CH2CN, kde Rw je H nebo CFFkde R je 11- nebo CH3kdcRl2jc:
a) II-
b) CFLO-CHO-CIF- nebo
c) HOCFF-.
kde R13je:
a) CHj-
b) HOCH2-
c) (CFh)2N-Fenyl nebo
d) (CH<)2N-CH?- kde Ru je:
a)HO-, bjCH.O-,
c) H2N-
d) CHiO-C'( O)-()-,
e) CH—C(O)-O-CH2 C(O)-()-
f) fenyl-CH2-O-CH2-C(O)-O-.
g) HO-(C'H2)2 Ό-.
h) ClhO-CH2-O-(CH2)2-O- nebo
i) CH3O-CH2-O-.
kde R1' je:
a) H- nebo
b)Cl- kdc Rl6jc:
a)HO-
b) ČILO nebo
c)F.
kde m je 0 nebo I.
kde n je 1 až 3, kde p je 0 nebo 1:
-8kde aryl je fcnyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním z následujících:
a)-F.
b)-CL
c) -OCH;.
d)-OH.
e) -NH2.
f) —(C CjjalkyI.
g) -O- C(O)-OCl h nebo
h) -NO2 a jejich chráněné formy, které vznikají za účasti hydroxy sloučeniny, vybrané ze skupiny:
(a) (S) , (R) dihydroxy sloučenina vzorce i
M,-CH2-CH(OH)-CH2-OII ( l ), nebo jakákoliv jejich směs, kde M[ je -C], -Br nebo -O-SO2-(|)-CH2 nebo (b) (SP, (R)— glycidol, IV
C’1I2-C*H-CH2-OH (IV).
nebo jakákoliv jejich směs, kde atomy uhlíku označené * jsou všechny vázány na stejný atom kyslíku (-0 ), a tak tvoři tříčlenný kruh s karbamátcm vzorce HA
Ri-NH-CO O M2 ( IIA ), nebo trifluoracctamid vzorce IIB
R.-NH-CO-CIA (ΠΒ), v přítomnosti kationtu lithia a báze, jejíž konjugovaná kyselina má pK;1 větší než asi 8, kde -OM2 je báze, jejíž kyselina má pKa mezi asi 8 a asi 24. a kde R] je uvedeno výše.
Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonových alkoholů vzorce III, může využívat buď necyklickc (S)—. (R)— dihydroxy sloučeniny vzorce I, nebo jejich směs nebo (S)- (Rý- glvcidol vzorce IV nebo jakoukoliv směs aby došlo ke spojení s karbamátcm vzorce 11a nebo trifluoracetamidcm vzorce IIB.
Odborníkům v dané oblasti je ovšem ihned zřejmé, že lze jednoduše provést stejný postup s opačnými enantiomerními formami a v kterémkoliv bodu způsobu invertovat nežádoucí cnantiomerní konfiguraci na požadovanou formu. Proto je použitá chemie nárokovaného způsobu sjakýmikoli enantiomerními formami považována za ekvivalentní nárokovanému způsobu.
Dihydroxysloučeniny M|-CH2-CH(OH) CH2-OH vzorce 1 a sloučeniny glycidolu.
CH2-OH vzorce IV, kde jsou atomy uhlíku označené * všechny vázány na stejný atom kyslíku ( ()-) a tvoří tak tříčlenný kruh, jsou známy odborníkům v dané oblasti nebo mohou být jednoduše připraveny ze známých sloučenin metodami známými odborníkům v dané oblasti. Výchozí materiál je s výhodou dihydroxy sloučenina 1. Dihydroxy sloučenina vzorce 1 a glycidol vzorce IV jsou s výhodou (S)-enantiomcry. M| je s výhodou Cl—: s výhodou dihydroxy sloučenina (I) podle nároku 5 může být zakoupena komerčně.
Karbamáty R|-NH-CO-O-M2 vzorce HA a trifluoracctamid, R -NH<.O-CF; vzorce IIB jsou buď odborníkům v dané oblasti známy, nebo mohou být jednoduše připraveny ze známých sloučenin postupy známými odborníkům v dané oblasti. Podstata odstupující skupiny M2 není důležitá, protože se tato skupina ztrácí v průběhu reakce, jak je známo odborníkům v dané oblasti.
-9WW UA
Funkční M? (odstupující skupiny) jsou ty, kde -0-M? jc báze jejíž kyselina má pKa v rozmezí asi 8 až asi 24. M? jsou s výhodou:
C|-C2o alkyl,
C3-C7 cykloalkyl, φ - volitelně substituovaný jedním nebo dvěma (ty-(ty alkyl nebo F- Cl- Br- ICH.-CH-CIl·-,
CHrCH<H-CH2-. (CH.hOCH-CH?-, CH2=CH-.
φ-€Η<Η-€Ή2-.
φ-CFl·- volitelně substituovaný na φ- jedním nebo dvěma -<1, C| Cý alkyl, -N()>, -CN. —C ty.
9-fluorenylmethyk (CI),C-CH22-trimethylsilylethy I,
Φ-CH; CH2 ,
1- adamantyl, (Φ)ΛΊΙ-, CH=C-C(CHty-
2- furanylmethyl, kde φ znamená CýHs izobornyl. odstupující skupiny jsou výhodněji Cs-C^ alkyl nebo benzyl. Jiná odstupující skupina, která má podobnou funkci, je považována za ekvivalent skupin uvedených výše. Karbainát vzorce HA a trifluoracetamid vzorce IIB nesou aromatickou/heteroaromatickou skupinu (R(-) 5-hydroxymethyl substituovaného oxazolidinon alkoholu III. R] je s výhodou feny] substituovaný jedním -F a jednou substituovanou aminoskupinou; R| je výhodněji 3-fluor-4-[4-(bcnzyloxykarbonylj-typiperazinylj-fenyl nebo 3-fluor-4-(4 morfolinyltyfenyl. V závislosti 11a určitých substituentcch u R1 mohou být skupiny chráněny, jak je známo odborníkům v dané oblasti, známým postupem, aby se zabránilo nežádoucím reakcím. Například, pokud substituční R] má volnou primární nebo sekundární hydroxy skupinu, není nezbytné, ale je výhodné, chránit ji alkohol chránící skupinou při tvorbě 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinoalkoholu vzorce III. Nechráněný alkohol nebude obecně interferovat v reakci dihydroxysloučeniny vzorce I nebo glycidolu vzorce IV s karbamátem 1IA nebo trifluoraeetamidem vzorce ΠΒ za vzniku 5hydroxymcthyl substituované oxazolidinoalkoholy vzorce 111, Nechráněný alkohol však bude významně zasahovat do přeměny 5-hydroxymcthyl substituovaných oxazolidinonových alkoholů vzorce ΠΙ na odpovídající 5-aminomethyl substituované oxazolidinonové aminy, protože je velmi problematické nebo nemožné selektivně chránit primární nebo sekundární alkohol na místě Ri v přítomnosti jiného primárního nebo sekundárního alkoholu. Vhodné alkohol chránící skupiny jsou velmi dobře známy odborníkům v dané oblasti, s výhodou to jsou C(ty alkyl φ CH2CH— 0-0 L- CHi- CH? - S-Cfl·-, φ-ΟΗ2-Θ-ΟΗ2-, tetrahydropyranyl, CH.<H(-()-C21Lty.tymethoxybenzyl. /j-methoxyfcnyl, p-nitrobenzyl, (φ)20 (OtyýSty, [CH3-CH(CH0J;Si-. φ (CH;,)2Si-. kde φ značí OJ ty Tyto ochranné skupiny mohou být odstraněny postupem známým odborníkům v dané oblasti,
Reakce dihydroxysloučenin vzorce I nebo glycidolu vzorce IV bud' s karbamáty vzorce ΠΛ nebo trifluoracetamidy vzorce IIB dává stejné 5-hydroxymethyl substituované oxazolidinoalkoholy vzorce III. Zda k výrobě určitého 5 -hydroxymethyl substituovaného oxazolidinoalkoholu vzorce III má být použita dihydroxysloučcnina vzorce 1 nebo glycidol vzorce IV, musí být rozhodnuto případ od případu. Žádný výchozí materiál není výhodný ve všech případech; v chemii neexistuje žádný obecně výhodný postup. O volbě rozhoduje komerční dostupnost výchozího materiálu, jeho chemická a enantiomerní čistota, cena, tak dále, jak jc známo odborníkům v daně oblasti.
- 10s. t-, ^/wvv
Jeden ze způsobů vynálezu je reakce dihydroxys loučen iny vzorce 1 nebo glyc idolu vzorce IV s karbamátem vzorce HA nebo trifluoracetamidy vzorce IIB v přítomnosti kat ion tu lithia (Li+) a báze, jejíž konjugovaná kyselina má pKa větší než asi 8.
Způsoby vyžadují asi jeden molární ekvivalent buď dihydroxy sloučeniny vzorce 1. nebo glyc i dolu vzorce IV/ekvivalent karbamátu vzorce HA nebo trifluoracetamidů vzorce IIB. Reakce vyžaduje bázi, jejíž povaha není rozhodující, pokud je dost silná, aby deprotonizovala karbamát vzorce 11. Funkční báze jsou tv, jejichž konjugovaná kyselina má pKa vetší než asi 8. Výhodné báze zahrnují sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z:
alkoxy sloučeniny s jedním až sedmi uhlíkovými atomy, uhličitanu, methyl. .v^Xr—butyl a /-butyl karbanionů, tri(alkyl)aminu, kde alky l skupinu tvoří 1 až 4 uhlíkové atomy, konjugované báze karbamátu (II), i? DBU,
DBN,
N—methyl—piperidinu,
N-methylmorfolinu,
2.2.2-trichlorethoxidu a
CBC-CHj-O : nejvýhodnější báze jsou báze alkoxy se čtyřmi nebo pěti atomy uhlíku. Je výhodné, když alkoholové báze se čtyřmi a pěti atomy uhlíku jsou / amylát nebo /-butoxid. Sodné nebo draselné báze ve spojení se solemi lithia (například chlorid lithný nebo bromid lithný) mohou být využity k tvorbě lithných kat iontů a báze in silu,
Povaha rozpouštědla není rozhodující. Funkční rozpouštědla jsou cyklické étery jako například THF, amidy jako například DME a DMAC, aminy jako například trielhy lamin, acetonitril a alkoholy jako například t-amylalkohol a t-butylalkohol. Výběr rozpouštědla závisí na rozpustnosti karbamátu vzorce ΠΑ nebo trifluoracetamidů vzorce IIB, jak je známo odborníkům vdané oblasti.
Jsou-li výchozím materiálem dihydroxysloučeniny vzorce 1. může být výhodné podrobit dihydroxysloučeninu vzorce I reakci s cyklizujícím činidlem před reakcí s karbamátem vzorce IIA nebo trifluoracetamidem vzorce IIB. Pojem „cyklizující činidlo znamená bázi, která zacyklí dihydroxy sloučen inu vzorce 1 a glyc idol vzorce IV. Funkční cyklizující činidlo zahrnuje báze, 35 jejichž konjugovaná kyselina má pKa větší než asi 7: výhodná cyklizující činidla jsou butoxid sodný, draselný nebo lithný. hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan draselný, DBU, lithium, amylát sodný a draselný: nej výhodnější je t-butoxid draselný. Reakce s výhodou probíhá při teplotě < 100 °C, výhodněji při teplotě < 70 °C, ještě výhodněji při teplotě < 50 °C a nejlépe při teplotě < 25 °C. Reakce může probíhat při teplotě místnosti (asi od 20 do 25 °C). Při 20 °C trvá 40 celý průběh reakce asi 8 hodin (v DMAC). Pokud je třeba reakci urychlit, musí probíhat při vyšší teplotě. Jak bylo uvedeno výše, rozlišení mezi primárními a sekundárními alkoholy je obtížné. V cyklizační reakci se tvoří jednoduchý alkohol. Například bcnzyl alkohol se tvoří v případě, že je bcnzyl ester kyseliny uhličité vystaven podmínkám cyklizace. Odstranění tohoto alkoholu je nezbytné pro úspěšnou přeměnu alkoholu na amin. l a je dokončena krystalizací ze směsi cthyl45 acetát/heptan (1/2). Benzvlalkohol zůstává v roztoku a požadovaný oxazolidinoalkohol je izolován ve formě pevné látky.
Zde uvedené definice a vysvětlení se týkají termínů, které jsou užívány v celém dokumentu včetně popisu a nároků.
Chemické vzorce popisující různé sloučeniny nebo molekulární fragmenty v popisu a nárocích mohou dále obsahovat různé substituenty, které blíže určují jejich strukturní vlastnosti. Tyto
- II V-.z . ta 'UVUU LJU různé substituenty jsou popsány písmenem nebo písmenem s číselným indexem, například „Zp4 nebo „R“, kde i je přirozené číslo. Tylo substituenty7 jsou bud'jednomocné, nebo dvojmocné, to znamená, že jde o skupinu, která je připojena ke vzorci jednoduchou nebo dvojnou chemickou vazbou. Například skupina Z| může představovat dvojmocnou proměnnou v případě, že je připojena ke vzorci CTT-C(=Z|)I1. Skupiny R, a R, mohou představovat jednomocné proměnné substituenty, jestliže jsou připojeny ke vzorci CLf-CPT CfR.XR,)-!!. Jsou-li chemické vzorce zapsány lineárně, tak jak je uvedeno výše, proměnné substituenty v závorkách jsou vázány přímo na atom nejblíže vlevo stojícího proměnného substituentu v závorce. Jestliže dva nebo více po sobě jdoucích proměnných substituentů je v závorkách, každý z následujících proměnných substituentů je vázán na nejblíže vlevo stojící atom, který není v závorce. Tedy ve výše uvedeném vzorci jsou oba R, a R] vázány k předcházejícímu atomu uhlíku. Také pro každou molekulu se zavedeným systémem číslování atomů uhlíku, například steroidy, jsou tyto atomy uhlíku označovány jako Cý, kde i jc přirozené číslo odpovídající číslu uhlíkového atomu. Například C6 představuje šestou pozici nebo číslo atomu uhlíku ve stero idiií ni jádru, jak je tradičně značeno odborníky chemie steroidů. Rovněž označení ,,R<,“ představuje proměnný substituční (jednomocný nebo dvoj mocný) na C(, pozici.
Chemické vzorce nebo jejich části zapsané lineárně představují atomy v přímém řetězci. Symbol obecně znamená vazbu mezi dvěma atomy ve vazbě. Tak CHi-O-CTT -CH<R,)—Cl h představuje sloučeninu 2-substituovanou-l-methoxypropanu. Podobně symbol představuje dvojnou vazbu, například CH2~C(R,) O-CH<, a symbol představuje trojnou vazbu, například UikU CH(R ) CH2-CHi. Karbonylové skupiny jsou zapisovány dvěma postupy: -CO nebo C(_())-, pro jednoduchost je výhodný dříve jmenovaný postup. Chemické vzorce cyklických (kruhových) sloučenin nebo molekulárních fragmentu mohou být zapisovány lineárním způsobem. Tedy sloučenina 4-chlor-2-methylpyridin může být zapsána lineárně takto: N’=C(CH4)CH=CC1-CH=C H, přičemž platí konvence, že atomy označené hvězdičkou (*) jsou navzájem vázány, jak to vyplývá ze vzorce kruhu. Podobně může být zapsán cyklický molekulární fragment, 4—(ethyl)— 1 —piperazi nyl jako -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CI f-C*H2.
Uzavřená cyklická (kruhová) struktura sloučenin zde definuje orientaci substituentů spojených s atomy uhlíku uzavřeného cyklu sloučeniny k rovině kruhu. Pro nasycené sloučeniny, které mají substituenty spojené s atomem uhlíku, který jc částí cyklického systému. -C(X,)(XýH dva substiluenty mohou být vzhledem ke kruhu v axiální nebo ekvatoriální pozici a pozice se muže měnit. Avšak pozice dvou substituentů vzhledem ke kruhu a vzhledem k sobě navzájem zůstává stejná. Zatímco jeden substituent může zaujmout polohu v rovině kruhu (ekvatoriální poloha) lépe než nad nebo pod kruhem (axiální poloha), druhý substituent jc vždy nad prvním, V chemických strukturních vzorcích popisujících takové sloučeniny bude substituent Xh který je .,pod4' substituenlem X2, označován jako substituent v konfiguraci alfa (a) a jeho vazba na atom uhlíku je označována přerušovanou nebo tečkovanou čárou, například symbolem nebo.....
Odpovídající substituent X> připojený „nad'L X| je označován jako substituent v konfiguraci beta (β) a jeho vazba s atomem uhlíku je označována nepřerušovanou čárou.
Pokud je proměnný substituent dvoj mocný, valence mohou být společné nebo oddělené nebo obojí podle definice proměnné. Například proměnná R, vázaná na atom uhlíku jako -C(^Ri)může být dvoj mocná a může být definována jako oxo nebo keto (pokud tvoří karbonylovou skupinu (-CO-)) nebo jako dva zvlášť navázané jednomocné proměnné substituenty a- R( ( a β—R, k. Poklid je dvoj mocná proměnná R, definována jako soubor dvou jcdnomocných proměnných substituentů, je zvykem definovat dvojmocnou proměnnou ve formě „a-R, ρβ-R, k' nebo v nějaké její variantě. V takovém případě jsou obě α-R. , a β-R, k připojeny na atom uhlíku a dávají -C(a-RtJ)(p-Rl k) . Například pokud jednomocná proměnná R(), -C'(-R6)-je definována jako komplex dvou jcdnomocných proměnných substituentů. dva jednomocné proměnné substituenty jsou a-R6 ňp-Rh 2.....« Rt τβ-I<6 io- atd.. dávají -C(a-R6 ,)(β-Rťt 2)··, ... -C(a-Rfl <>)(β—R6 tn) atd. Podobně pro dvojmocnou proměnnou RN -C(-Rn) . dva jednomocné proměnné substituenty jsou α· R|[-1 :β-Ku ?. Pro kruhový substituent, pro který neexistuje rozdělení na a a β
- 12i/υυυν uu (například v důsledku přítomnosti dvojné vazby uhlík, uhlík v kruhu) a pro substituent vázaný na atom uhlíku, který' není částí kruhu, jc výše uvedené značení platné, ale znaky a a βjsou vynechány.
Stejně jako dvojmocný proměnný substituent může být definován jako dva různé jednomocné proměnné substituenty, dva různé jednomocné proměnné substituenty mohou být definovány jako komplex - jeden dvojmocný proměnný substituent. Například ve vzorci -ΟιίΙΟΗ-ί^ΚβΗ (C| a C2jsou definovány libovolně jako první a druhý atom uhlíku vdaném pořadí) mohou být definovány dohromady, čímž vzniká 1. druhá vazba mezi C| a C? nebo 2 a dvoj mocná skupina to například oxa ( O-) a vzorec pak tedy popisuje sloučeninu, známou jako epoxid. Pokud R, a R, spolu tvoří více komplexních jednotek, například skupinu -X-Y-, pak je orientace jednotky taková, jako by C, ve výše uvedeném vzorci bylo vázáno na XaC? vázáno na Y. Tedy podle konvence označení.....R, a R, spolu tvoří -(TL-CH? O CO- což znamená lakton. ve kterém je karbonyI vázán na C2. Avšak jestliže označení „...R, a R, spolu tvoří CO O-CH2-CH2- jde 15 podle konvence o lakton, ve kterém je karbony 1 vázán na C,.
Obsah atomů uhlíku v různých substituentecli je určen dvěma způsoby . První metodou je použití předpony pro celý název proměnného substituentu. například „C1-C4“, kde „Γ* a „4“ jsou přirozená čísla představující minimální a maximální číslo atomu uhlíku v proměnném substituentu. 20 Předpona je oddělena od proměnného substituentu mezerou. Například ..C1 C.t alkyl“ znamená alkyl od 1 do 4 uhlíkových atomů, (včetně jejich izomerických fórem, pokud není uvedeno jinak). Kdykoli jc uvedena tato jednoduchá předpona, znamená to, že byl definován obsah atomů uhlíku v proměnné. Tedy C2-C4 alkoxykarbonyl popisuje skupinu CH?-(CPL^-O-CO-, kde 11 je nula, jedna nebo dvě. Podle druhé metody je obsah atomu uhlíku každé části definice určen 25 odděleně včleněním označení „C-Cý do závorek a jeho umístěním přímo (bez mezery) před část definice, která je vymezována. Podle této volitelné konvence (C]-COalkoxykarbonyl má stejný význam jako Cý-Cý alkoxykarbonyl protože ,.C|-Cr sc týká pouze počtu atomů uhlíku v alkoxy skupině. Stejně tak oba zápisy C2-C(> alkoxyalkyl a (C]<N)alkoxy(C] Cýjalkyl definují alkoxyalkýlové skupiny obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, tyto dvě definice se však liší v tom, že první 30 definice připouští, žc buď alkoxy nebo alkylová část sama obsahuje 4 nebo 5 atomů uhlíku, zatímco druhá definice omezuje každou z těchto skupin na 3 atomy uhlíku.
Vysvětlení zkratek:
TLC je chromatografie na tenké vrstvě.
THF je tetrahydrofuran.
DMF je dimethylformamid.
DBLI je 1,8-díazabicyklo[5,4,0]undec-7-en.
DBN je 1,5-diazabicyklo[4,3,0]on-5 en.
DABCOJe 1,4 diazabicyklo|2.2,2]oktan.
DMA je dirncthylacetamid.
Solanka je nasycený vodný roztok chloridu sodného.
Chromatografie (sloupcová a mžiková chromatografie) je purifikace/oddělcní sloučenin, vyjádřeno jako (nosič- eluent). Je samozřejmé, že vhodné frakce jsou sloučeny a zakoncentrovány, což 15 dá požadovanou sloučeninu(y).
IR je infračervená spektroskopie.
CMR jc 1 ’C’ magnetická rezonanční spektroskopie, chemické posuny se uvádějí v ppm (5) ve 50 směru klesajícího pole od TMS.
NMR je nukleární (protonová) magnetická rezonance, chemické posuny jsou zaznamenány v ppm (δ) ve směru klesajícího pole tetramethy 1 sílánu.
~ 134,- UW
-φ je fenyl (C6H5), [a]D 25 jc úhel rotace roviny polarizovaného světla (specifická optická rotace) při 25 °C vzhledem k D čáře sodíku (589Λ).
MS je hmotnostní spektrometrie vyjádřená v jednotkách m/e. m/z nebo hmotnost/náboj.
[Μ + H] je kladný iont materského plus vodíkového atomu, El jc náraz elektronu. Cl je chemická ionizace. FAB je rychlé ostřelování atomy.
IIRMS je hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením.
Farmaceuticky výhodné jsou ty vlastnosti a/nebo látky, ktcrc jsou přijatelné pro pacienta z farmaceuticky/toxikologického hlediska a chemikovi vyrábějícímu takové farmaceutikum z fyzikálně/chemického hlediska s ohledem na složení, formulaci, stabilitu, přijatelnost pro organismus a biologickou dostupnost.
Je-li použita dvojice rozpouštědel, jejich poměr jc vyjádřen objem/objem (obj./obj.).
Je-li pevná látka rozpuštěna v rozpouštědle, jejich poměr je vy jádřen hmotnost/objem (hmot./obj·)·
NNNNNN-NN N jsou čísla z registru Chcmical Abstract Service (CAS, Columbus, Ohio), kde každé „N je přirozené číslo od 0 do 9, ovšem počáteční nuly šestičlenné části čísla se neuvádějí. Tato čísla přísluší ke konkrétní chemické sloučenině podle kritéria CAS, za předpokladu, že sloučenina existuje a je nějakým způsobeni popsána. Sloučeniny publikované asi od roku 1967 až do současnosti jsou veřejně registrovány a jejich registrační číslo je klíčem k nalezení odkazu v CAS databázi pro každou registrovanou sloučeninu. Databáze CAS je veřejně dostupná na databázích několika poskytovatelů, jako je například STN inlcrnational. Systém Developmcnt Corporation (SDC)) Orbit Scarch Service, Lockheed Dialog, Bibliographic Retrieval Systems, Qucrstrcl. atd. Registrační čísla ('AS některých sloučenin, která byla registrována, jsou uvedena v příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Bez dalšího podrobného pojednání je možno předpokládat, že odborník v dané oblasti je schopen, s použitím předchozího popisu, připojit k postupu vynálezu své vlastní praktické použití. Následující detailní příklady popisují, jak lze připravit různé sloučeniny a /nebo provést různé způsoby vynálezu a jsou zde popsány pouze pro ilustraci a nikoli jako omezení předchozího popisu. Odborníci vdané oblasti mohou okamžitě určit vhodné alternativy jak způsobů, tak sloučenin a stejně tak podmínky, za jakých způsob probíhá a technické vy bavení.
Příklad 1 (R)-[N-3-[3-fluor-4- [N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyljmethanol lil.
Směs N-karbobenzoxy-3-fluor-4-(N-karbobenzoxypiperazinyl)anilinu (11, Med. Chem., 39(3), 673 (1996)), 100 g 98.4 % čistého materiálu, 0,2133 mol) v DMAC (300 ml) se ochladila na 0 °C. V oddělené baňce sc směs / amylalkoholu (75 ml, 60,37 g, 0.685 mol, 3.23 ekvivalent) a heptanu (75 ml) ochladila na -10 °C a reagovala s n butyllithiem v heptanu (290 ml, 203 g 14,4% hmot,/obj. roztok, obsahující 29.2 g nebo 0,456 mol - 2/15 ekvivalent n-butyllithia).
- 14 v/, i/ουυυ Dtj přičemž se teplota udržovala pod 10 °C. Pak se přidala směs lithium t-amylátu k N-karbobenzoxy-3-fluor-4-(N karbobenzoxypipcrazinyl)anilinu II při teplotě pod 10 °C.
Pak se přidal čistý S-(»)-3 chlor 1,2-propandiol (I, CAS #60827-45-4. 22 ml, 29.1 g, 0,263 mol. 1,24 ekvivalent) proplachovaný malým množstvím heptanu, Reakční směs se míchala při teplotě 20-25 °C a sledovala na TLC (methanol/dichlormethan; 5/95) dokud nebyla reakce dokončena. Reakční směs se pak přidala do směsi kyseliny octové (40 ml, 42,0 g. 0,699 mol, 3.29 ekvivalent) v mcthanolu (700 ml) a vc vodě (700 ml). Vzniklá suspenze se míchala při teplotě 20-25 °C po dobu 30 minut, ochladila na 0 °C, míchala při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a /filtrovala. Koláč se promyl směsí mcthanol/voda (50/50) a vysušil pod sníženým tlakem, čímž vznikla titulní sloučenina, TLC (dichlormcthan/methanol, 95/5) Rt= 0,43.
Příklad 2 (R)—[N—3—[3—íluor-4 [N-l-(4-karbobcnzyloxy)piperazinyl]fcnyl]-2 oxo-5-oxazolidinyl]methanol (lil)
Z-Amylalkohol (0,967 g, 10.97 mmol, 2,571 ekvivalent) se ochladil na —10°C. Za stálého míchání se přidalo butyIIithium (4,3 ml. 2,5 M v hexanu. 10.8 mmol, 2,5 ekvivalent), zatímco teplota se udržovala pod 5 °C.
N karbobenzoxy-3-fluor-4 (N-karbobenzoxypiperazinyl)anilin (Π, 1,9780 g, 4.267 mmol,
1,000 ekvivalent) se smíchal s dimethylacetamidem (6,2 ml), protřepal a ochladil na 25 °C', čímž vznikla řídká suspenze. Pak se přidala směs lithium Z-amylátu do N-benzyIoxykarbonyl-3fluor-4-((4-benzyloxykarbonyl)-l-piperazinyl)anilinu (II), která se zatím protrcpávala při teplotě nižší než -20 °C. Výsledná směs se zahřála na 0 °C a přidal sc S-(+) 3-chlor—1.2—propandiol (I. 0,5672 g, 5,131 mmol, 1,20 ekvivalent). Výsledná směs se zahřála na 21 °C a míchala po dobu 7,5 hodiny. Reakční směs se přidala do směsi methanolu (28 ml) a ledové kyseliny octové (0.73 ml. 12.75 mmol) o teplotě 20-22 °C. Výsledná suspenze se pak ochladila na -30 °C a výsledný produkt se vyloučil filtraci ve vakuu a promyl methanolem o teplotě -30 °C. Pevné látky se vysušily proudem dusíku, čímž vznikla titulní sloučenina, TLC (eluent chlorofomi/methanol, 90/10). R, =0.67; CMR (CDC1J 43,91. 46.39, 50,58, 62.60. 67,29, 72,89, 107,21, 107,56. 113,85, 119,36. 127,92. 128.09. 128,52, 133.51. 133.65, 136,05, 136,17. 136.57. 153,91, 154,80, 155,25 a 157,17 δ; NMR (CDC1J 7,43, 7,31-7,37. 7,09.6,88,5,15,4.67-4.90, 3,89-3,99. 3,67-3.74, 3,66, 3.25 a 2,98 ó; MS (Cl m/e) - 430 (100%. P+l).
Příklad 3 (R)-[N-3-l3-fluor-4-(4-morfolinylfenyl)-2-oxo 5-oxazolidinyl)methanol (III)
Tetrahydrofuran (3,0 ml) se míchal sl-amylalkoholem (0,66 ml. 6.03 mmol, 2,00 ekvivalent). Přidalo se butyllithium (1,8 ml, 2,5 M v hexanu, 4,55 mmol. 1,5 ekvivalent) při třepání, přičemž se teplota udržovala pod 2,5 °C.
N-karbobcnzoxy-3-fluor-4-morfolinylanilin (II, ./. Med. Chem., 39(3). 673 (1996), 0,9942 g, 3,009 mmol, 1,000 ekvivalent) se smíchal s tetrahydrofuranem (3.5 ml). Směs se protřcpala a ochladila. Pak se přidala směs lithium z-amylátu kc směsi karbamátu vzorce II při teplotě pod 8 °C a promyla se tetrahydrofuranem (I ml).
Tetrahydrofuran (3.2 ml) se smíchal s S-( t-)-3-chlor-l,2-propandioleni (1, 0,299 ml, 3,58 mmol, 1.19 ekvivalent). Směs se ochladila na -16 °C a přidal se t -butoxid draselný, zatímco se teplota udržovala pod 10 °C (3,2 ml, 1,0 M v telrahydrofuranu, 3,2 minol, 1.07 ekvivalent), Výsledná suspenze se míchala při 14 až 0 °C po dobu 1 hodiny a pak se přidala směs aniontú lithia, při
- 15čemž obě směsi měly teplotu 0 °C. pak se směs propláchla THF (2 ml). Výsledná suspenze se míchala při teplotě 20-23 °C po dobu 2 hodin a pak se ochladila na 6 °C a přidala se směs monohydrátu kyseliny citrónové (0,4459 g, 2,122 mmol, 0,705 ekvivalent) ve vodě (10 ml). Výsledné kapalné fáze se oddělily a nižší vodná fáze se promyla cthylacetátem (12 ml). Organické vrstvy 5 se spojily a rozpouštědlo se odstranilo pod sníženým tlakem dokud nedosáhla váha zbytkové hodnoty 9.73 g. Přidal se heptan (10 ml) a voda (5 ml) a rozpouštědlo sc odstranilo pod sníženým tlakem dokud nezůstal konečný objem 5 ml. Vy srážený produkt se vyloučil filtrací ve vakuu a promyl vodou (7 ml). Vy srážený produkt se vysušil proudem dusíku, čímž vznikla titulní sloučenina, TLC (chloroform/mcthanol, 95/5) R, = 0,23; CMR (CDCh) 46,42, 51,01, 62,58, 73.07. io 107.29. 107.64. 113.94. 118.80. 118,85, 128,28. 128,61, 133,15. 133,29. 136,26, 136,38, 153,82.
154.92 a 157,08 6; NMR (CDClf) 7,42, 7.32-7,37, 7,10, 4,67-1,75, 3.90 -4,00, 3,86. 3,70-3,73.
3.44 a 3,03 δ; MS (El. m/e) = 296.
Výsledný produkt se může případně extrahovat dichlonnethancm. Rozpouštědlo se odstraní pod 15 sníženým tlakem. Pevné látky se rozpustí v cthylacetátu. přidá se heptan. směs se ochladí a tak se získá titulní sloučenina.
Příklad 4 (R)-[N-3-[3-fluoM-[N l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl|feny4]-2-oxo 5 oxazolidinyl|mcthanol(III)
Roztok z-amylalkoholu (75 ml, 60,3 g, 0,68 m) a heptan u (75 ml) sc míchal a ochladil na -10 °C. 25 Směs reagovala s n-butyllithiem v heplanu (1.6 M. 0,46 m, 290 ml) po dobu 30 minut při teplotě < 10 °C. Po 30 minutách se přidala směs lithium /-amylátu ke směsi N karbobenzoxy-3-fluor4-(N-karbobenzoxypiperazinyl)anilinu (11, 100 g, 0,22 m) a dimethylacetamidu (300 ml) o teplotě 0 °C, zatímco teplota se udržovala na hodnotě < 10 °C. Směs se míchala po dobu 30 minut, pak reagovala s S-( f)-3-chlor- 1,2-propandiolcm (L 22 ml. 0,26 m). Směs sc přestala ochlazovat 30 a ponechala sc ohřát na 20-25 °C. Reakce se sledovala pomocí TLC a ukončila se po 8 hodinách.
Reakční směs se vlila do směsi methanolu (700 ml), vody (700 ml) a kyseliny octové (40 ml) a míchala se po dobu 30 minut při teplotě 20-25 °C, pak sc ochladila na 0 °C a míchala se dalších 30 minut. Směs se zfiltrovala, promyla vodným methanolcm (50/50) a vysušila pod sníženým tlakem při teplotě 45 °C, čímž vznikla titulní sloučenina, TLC (silikagel; metba35 nol/dichlorinethan, 5/95) Rt = 0.5. (90.3 % výtěžek).
Příklad 5 (R)—[N—3- [3 -fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl]fenyl|-2-oxo-5-oxazolidinyl|methanol (III)
Směs N-karbobenzoxy-3-Fluoro-4-(N karbobenzooxypiperazinyljanilinu (11, 2,014 g,
4,345 mmol) a TIIF (10 ml) se ochladila na -20 °C. V oddělené bance reagoval roztok t-amyl45 alkoholu (0,71 ml, 6,48 mmol) v THF (10 ml) při -33 °C s n—butyllithiem v heptanu (13.65 hmotnostních %, 2,53 g. 5.38 mmol), přičemž se teplota směsi udržovala na hodnotě menší než 20 °C. Výsledný roztok /-amylátu lithného (1) se pak přidal ke směsi N-karbobenzoxy-3-fluor4-(N-karbobcnzoxypiperazinyl)anilinu, přičemž se teplota udržovala na hodnotě menší než 20 °C a směs se promyla THF (4 ml). K výsledné směsi o teplotě -28 °C sc pak přidal S-glyeidol 50 (IV. 0.3360 g, 4.536 mmol). Směs se pak míchala při teplotě -20 °C po dobu 1.5 hodiny, a dále při teplotě -16 °C po dobu 17 hodin, při teplotě 11 QC 4 hodiny a při teplotě -1 °C po dobu 2 hodin, HPLC pak ukázalo, že retenční čas hlavní složky odpovídá hodnotě titulní sloučeniny (90,4 % plochy na 254 nm detekce; retenční čas - 1,30 minut; sloupec - Zorbax RX C8. 250 X 4.6 mm; mobilní fáze = 650 ml acetonitrilu. 1.85 ml tricthylaminu, 1,30 ml kyseliny octové a
- 16potřebný přídavek vody ke vzniku 1000 ml: proudový průměr kagel; mcthanol/chloroforni 10/90) Rf= 0,60.
Schéma A
MrCHrCH(OH>CHrOH +
R1-NH-CO-O-M2 nebo
R1-NH-CO-CF3 ml/min) jak ukazuje TLC (šili(ΠΑ) (DB) ^A
0Π)
CHj—OH
- 17* / WVV L^V
Schéma B
CH-C’H-CH3-OH ( IV) kde atomy uhlíku označené Jsou všechny vázány na stejný atom kyslíku (-0-) a tvoří tak tří členný známý jako epoxid.
4RrNH-CO-O-M2 nebo
R1-NH-CO-CF3 (ΠΑ) (ΠΒ)
(nu
CH2—OH
- 18V/. I7OMIU DU
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1,5 -diazabicyklo[4,3,0]on-5 enu.
N-methylmorfolinu a
1.8-diazabicyklo[5,4,0]undec- 7-enu,
1. Způsob přípravy 5-hydroxy methyl substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce III (ΠΙ).
CH2--OH io kde R] je:
kde X1 je -H nebo -F.
15 kde X’je-H nebo -F, kde Q1 je:
a)
-19V Z- ^/(JUUU 1JU
m)
R7 —
Q1 a X spolu tvoří:
s;
λΝ
-20kde Z' je:
a)-CH?-.
2,2,2-trichlorethoxidu,
CI3C-CH2-O .
16. Způsob přípravy podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m , žc báze je Ci-Ců alkoxy sloučenina.
17. Způsob podle jakéhokoli předcházejícího nároku, vyznačující se t í m , že R, má alkoholovou skupinu chránčnu skupinou:
C|-C5 alkyl.
QFf-CFl·-,
CI h-O-CFl·-,
CIR-.
S CH2-,
C6Hs <h2-o-ch2-, tctrahydropyranyl,
CHCH^CMNFf)-.
/j-ni ethoxy benzyl, p-methoxy fenyl, p-nitrobenzyl, (C6H5)3C , (CH.hSi-, (Cl l^Si-, [CH^CHíCHOJiSi-a (C6Ih)(CIF)2Si-
18. Způsob přípravy podle jakéhokoli předcházejícího nároku, vyznačující se t í m , že ochranná forma Rj jc skupina chránící amino skupinu vybraná ze skupiny sloučenin sestávající z:
-26C/. 2.VAUOU DO (i) C1-C4 alkyl, (1I)C6H,-CH2(ΠΙ) (Cř)Ih).,C-.
(IV) R;1 -CO-, kde R;J je (A) Η-, (B) CrC4 alkyl, (C) G-C- cykloalkyl, (D) (C,-C5 alkyl)-0-, 5 (E) ChC-CIF-O , (F) h2C-CH-CH2-O-. (G) Č6Hs-CH=CH-CH2-O-, (H) CJIs-CIL-O-, (I) p-methoxyfenyl-CH2“O-. (J) p-nitrofenyl CH2-O-, (K) ChH5-O-. (L) CTF-CO- CH2-. (M) (CHifSi-O- (V) Rb-SO2- kde Rh je: (A) (Ci alkyl)-. (B) C(,H—. (C) p-rncthylfenyl- a (D)
2- furanylmethyl, izobornyl.
12. Způsob podle nároku 11. vy z n a č uj i c í se t í m . že M2 je C|-C4 alkyl nebo benzyl,
13. Způsob přípravy podle jakéhokoli předcházejícího nároku, vyznačující se t í m . že R i je fenyl substituovaný jedním -F a jednou substituovanou amino skupinou.
14. Způsob podle nároku 13, v y z n a č uj í c í sc tím.žeRije:
2. Způsob podle nároku 1. vy z n ač uj í c í se t í m , žc hydroxysloučeninaje glycidol.
3- fluor-4-[4-(benzyloxykarbonyI)—1 —pipcrazinyl]fenyl nebo 3-fluor-4-(4 morfolinyl)fenyl.
15. Způsob podle jakéhokoli předcházejícího nároku, vyznačující se t í m . žc M2O nebo báze ΜΌΗ je vybrána ze skupiny C|-C7 alkoxy sloučenin sestávající z:
uhličitanu, methyl, sek-butyl a í-buty I karban ion ů.
trí(C i- C4alkyl)aniinů, konjugovanc báze karbamátu (II),
3. Způsob podle nároku 2. vyznačující se t í m . že glycidol je (S)-cnantiomer.
4. Způsob podle nároku 1. vyznačující se tím, že hydroxysloučenina jc dihydroxysloučenina vzorce 1.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující sc tím. že dihydroxysloučcnina I reaguje s cyklizačním činidlem dříve než je sloučena s karbamátem IIA nebo trifluoracetamidem 1IB.
5 b)CH;-.
c) fcnyl-CHj- nebo
d) ClhC(OP, kdcR\jc:
10 a) (C| - C.Oalkyl nebo
b) íenyl-, kde R1 je:
a) H- nebo i5 b) HO-, kde R(’je:
a) CHi-C(O)-.
b) H-C(O)-,
20 c) CbCH-C(O)-,
d) HOCH2-C'(OH
e) CHtSO>-
f) R'5 —
XJT
g) F2CHC(OH h) N^N^CÍ0) --
30 i) H,C-C(0)-0 CH2 C(O)-.
j) H-C(O)-O-CU.:-Č(O)-,
l) HC=:C-CH2O-CH2-C(O)- nebo
m) fenyl CH2 O CH2-C(O)-, kde R je
a) R2O-C(R’)(R)-C(O)-.
b) RO-C(O.h
c) R8-C(O)-.
H o H;C C(O)-(CH2)2-C(OR
g) R-S()>-
i) HO CH,-C(OR
j) Rlň-(CH2)2-
k) R1-C(OPO-CH2-C(O)-,
l) (CH3)2N-CH2-C(O)-NH-. ni) NC-CI l·- nebo
n) F2 CH -CFl·-.
kde R8 je:
a) H
b) (C, - C4)alkyl.
c) aryl—(CFl·),,,
d) ClH2C-
e) CFIICR
D FH2C-.
g) F2HC- nebo
h) (C; - Cjcykloalky I.
kde R9 je:
a) -CFl·,,
b) -CH2CL
c) -CH2CH=CH2,
d) aryl nebo
c)-CH2CN, kde R,ňjeH- nebo CH?-, kde R je H-nebo Cil·,-.
kde R12 jc:
a) IR
b) CH,O-CH2O CH2-nebo
- 23 LA Í7OUUU DU
c)HOCH?-.
kde R13 je;
a) CIL-.
b) HOCH^,
c) (CH?)2N-feiiyl nebo
d) (CH5)2N-CH2-.
kde R14 je:
a) HO-.
b) CH3O-
c) H?N-,
d) CH?O-C(O)-O-.
e) Cl 13-C(O)-O-CH2-C(O)-O-.
f) fenyl CH; O C'H2 C'(O) O .
g) H04CI l2)2-O-
h) CH<O-CH2-O-(CH2)2-O- nebo
i) CH;O-CH2-O-.
kde R1'je:
a) H- nebo
b)CL kdcR,6je:
a)110-,
b) CH',O— nebo
c)K kde m je 0 nebo 1, kde n je 1 až 3, kde p je 0 nebo 1, kde ary I je fenyl buď nesubstituovaný nebo substituovaný jedním z následujících substituentú:
a)-F,
b)CL
c) -OCIh.
d)OH.
c)-NH2,
f) -(Ci-Ci)alkyl,
g) -O-C(O)-OCH;, nebo
h) -NO2 a jejich chráněné formy, vyznačující se t í m , že reaguje hydroxysloučenina vybraná bud' z enantiomeru nebo ze směsi enantiomeru, glycidolu a hydroxysloučenin obecného vzorce I
Μ,-Cl L-CH(OH)-CI L~()l I ( I λ kde Mi je -Cl, -Br nebo -O-SO CJL Cl L. s karbainátcm obecného vzorce IIA
Ri-NH-CO-()-Mi ( 11A), nebo s trifluoracctamidcm obecného vzorce 11B
-24Rj-NH^CO-CF. ( ΠΒ ).
kde Ri je definováno výše, kde -O-Mj je báze, jejíž kyselina má pKa mezi 8 a 24. v přítomnosti kat iontu lithia a báze, jejíž konjugovaná kyselina má pKa větší než 8.
5 c) -C(O)- nebo
d)-OH2CH2CH2- kde Z2je:
a) O2S- iob)-0-
c) -N(R7)-,
d) -OS- nebo
e)-S-
I? kde Z3 je:
a)O
b)-Ό-.
c) -OS- nebo
d)S .
kde A'je:
a) H- nebo
b) CH'-, kde Λ Je:
a)H-
b)HO-.
c)CH.-
d) 011,0-
e) R2O CH2 C(O) NH .
0RO-C(O’)-NH-
g) (C, C2)alkyl O C(O) .
h) HO-CH2-.
i) ClhO-NH-
j) (C, - C Jalkyl-O.C .
k) CH2-C(O)-.
l) 011.-0(0)-011,-.
40 A1 a A2 spolu tvoří:
R14
c) kde R je:
a) H-
6. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m . že cyklizační činidlo je báze, jejíž kyselina má pKa větší než 7.
7. Způsob přípravy podle nároku 6, vyznačující se t í m . žc cyklizačním činidlem je butoxid sodný, draselný nebo lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan draselný, l,8-diazabicyklo[5A0]undcc-7-cn. amylát lithný, sodný a amylát draselný.
8. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 4 až 7, v y z n a č uj í c í se t i m , že M| je-Cl.
9 fluorenylmclhyl, (ClhC CH22-trimcthylsi lylethy I.
CJ-h-CIF-Cll·1-adamantyk (C6H5)2CH-.
- 25 CL· i/OUVU uu
CH=CC(CH,)2-
9. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 4 až 8, vy z n a č u j í c í se t í m . žc dihydroxysloučenina 1 je (S)-enantiomer.
10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m , žc dihydroxysloučenina I je (S)—(+)— 3-chlor-1.2 propandiol.
11. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že hydroxysloučcnina reaguje s karbamátem IIA a M_ je vybrán z:
C i-C2(j alkyl,
G-C7 cykloalkyl.
CJ h - případně substituovaný jedním nebo dvěma:
C,-C\ alkyl,
F- Cl . Br , I-,
CH2-CFM?H2-,
CIC-CII=CII-CH2(CHO2C-CH-CH2-.
CH2=CH .
C6Hs-CH^CH-CH2CbHs-CH?- případně substituovaný na C(,H5 jedním nebo dvěma -Cl. C|-C4 alkyl,
-NO2,
-CN, -CFi.
10 19. Způsob přípravy podle nároku 18, v y z n a č u j í c í se t í m . že skupina chránící aminoskupinu je benzyloxykarbonyl.
CZ0287198A 1996-04-11 1997-03-28 Zpusob prípravy oxazolidinonu CZ298060B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1549996P 1996-04-11 1996-04-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ287198A3 CZ287198A3 (cs) 1999-02-17
CZ298060B6 true CZ298060B6 (cs) 2007-06-06

Family

ID=21771765

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0287198A CZ298060B6 (cs) 1996-04-11 1997-03-28 Zpusob prípravy oxazolidinonu
CZ2007-88A CZ200788A3 (cs) 1996-04-11 1997-03-28 Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2007-88A CZ200788A3 (cs) 1996-04-11 1997-03-28 Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5837870A (cs)
EP (2) EP0892792B1 (cs)
JP (2) JP2000508312A (cs)
KR (1) KR100530297B1 (cs)
CN (3) CN1319952C (cs)
AT (2) ATE383347T1 (cs)
AU (1) AU706117B2 (cs)
CA (1) CA2248143C (cs)
CZ (2) CZ298060B6 (cs)
DE (2) DE69738457T2 (cs)
DK (2) DK0892792T3 (cs)
ES (2) ES2298198T3 (cs)
HK (2) HK1018785A1 (cs)
HU (1) HUP0500044A3 (cs)
NO (2) NO311837B1 (cs)
NZ (1) NZ332278A (cs)
PL (1) PL192691B1 (cs)
PT (2) PT1114819E (cs)
RU (1) RU2176643C2 (cs)
SG (1) SG85683A1 (cs)
SI (1) SI0892792T1 (cs)
SK (1) SK284703B6 (cs)
TW (1) TW449593B (cs)
WO (1) WO1997037980A1 (cs)
ZA (1) ZA972983B (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
HUP0103082A3 (en) 1998-06-05 2002-12-28 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69933526D1 (de) * 1998-12-07 2006-11-23 Takasago Perfumery Co Ltd Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Oxazolidinonderivate
PL349911A1 (en) 1999-02-01 2002-10-07 Upjohn Co Process to prepare cyclic-sulfur fluorine containing oxazolidinones
US6608081B2 (en) * 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6297242B1 (en) 1999-08-12 2001-10-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6518285B2 (en) 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
US6444813B2 (en) 2000-02-02 2002-09-03 Pharmacia & Upjohn Company Linezolid-crystal form II
AR027261A1 (es) * 2000-02-02 2003-03-19 Upjohn Co Linezolid forma cristalina ii
MY127336A (en) 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1301207T3 (da) 2000-06-30 2005-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Sammensætninger til behandling af bakterieinfektioner indeholdende en oxazolidinonforbindelse, sulbactam og ampicillin
PE20020300A1 (es) * 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
US6288239B1 (en) 2000-09-19 2001-09-11 Board Of Trustees Operating Michigan State University 5-trityloxymethyl-oxazolidinones and process for the preparation thereof
AR031135A1 (es) 2000-10-10 2003-09-10 Upjohn Co Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
DE60212959T2 (de) * 2001-04-07 2007-02-15 Astrazeneca Ab Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika
ATE374463T1 (de) 2001-04-20 2007-10-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Verfahren zur herstellung von oxazolidinonen
ES2186550B2 (es) * 2001-06-27 2003-11-16 Vita Lab Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos.
US7390825B1 (en) * 2001-10-18 2008-06-24 Board Of Trustees Of Michigan State University Process for the preparation of oxazolidinones and method of use thereof
WO2003072141A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Pharmacia Corporation Ophthalmic antibiotic drug formulations containing a cyclodextrin compound and cetyl pyridinium chloride
AR038575A1 (es) * 2002-02-22 2005-01-19 Pharmacia Corp Formulacion oftalmica con nueva composicion de goma
HUE051230T2 (hu) 2003-10-16 2021-03-01 Symed Labs Ltd Linezolid kristályos formája
PL1737850T3 (pl) 2004-04-19 2008-02-29 Symed Labs Ltd Nowy sposób wytwarzania linezolidu i związków pokrewnych
DE602004020812D1 (de) 2004-07-20 2009-06-04 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
EP2007740A1 (en) * 2006-04-07 2008-12-31 Pfizer Products Incorporated Process for preparing linezolid
CN100395270C (zh) * 2006-05-25 2008-06-18 湖北大学 线型聚苯乙烯支载的(4s)-5,5-二取代基噁唑烷酮及其制备方法和用途
EP2033960A3 (en) * 2007-09-04 2009-04-29 Dipharma Francis S.r.l. Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts
WO2009032294A2 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of a linezolid intermediate, linezolid hydroxide
EP2163547A1 (en) 2008-09-16 2010-03-17 Unión Químico Farmacéutica, S.A. (UQUIFA) Process for the preparation of an oxazolidinone antibacterial agent and intermediates thereof
JP5561462B2 (ja) * 2009-09-17 2014-07-30 日東化成株式会社 漁網防汚塗料組成物、該組成物を用いて形成される防汚塗膜、該塗膜の形成方法、および該塗膜を表面に有する漁網、漁網用具又は水中構造物
WO2011077310A1 (en) * 2009-12-26 2011-06-30 Alembic Limited Process for the preparation of linezolid
CN102822167A (zh) 2010-01-04 2012-12-12 埃南蒂亚有限公司 用于制备利伐沙班的方法及其中间体
EP2603506A1 (en) 2010-08-11 2013-06-19 Synthon BV Process for making linezolid
WO2012019632A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Synthon B.V. Process for making linezolid
US20130296569A1 (en) 2010-11-03 2013-11-07 Vijaykumar Jagdishwar Patil Process for the preparation of phosphoric acid mono-(1--4-methoxymethyl-piperidin-4-yl) ester
WO2012094622A2 (en) * 2011-01-07 2012-07-12 The Regents Of The University Of California Amination of aryl alcohol derivatives
CN102153521B (zh) * 2011-01-31 2012-09-12 宁波市鄞州百特佳医药科技有限公司 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法
CN103402990A (zh) 2011-02-24 2013-11-20 李药业有限公司 无水利奈唑胺晶型-ii
EP2595968B1 (en) 2011-02-24 2015-09-09 Lee Pharma Limited Novel process for preparation of linezolid and its novel intermediates
CN102311402B (zh) * 2011-07-18 2013-08-21 苏州敬业医药化工有限公司 3-取代苯基-5-羟甲基噁唑烷-2-酮的制备方法
CN102321042B (zh) * 2011-07-18 2013-12-04 苏州敬业医药化工有限公司 3-取代苯基-5-羟甲基噁唑烷-2-酮的制备方法
WO2013072923A1 (en) 2011-09-19 2013-05-23 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of crystalline linezolid
US20150025236A1 (en) 2012-01-24 2015-01-22 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of stable crystalline form-i of linezolid, substantially free of residual solvent
CN103626712B (zh) * 2012-08-23 2016-06-01 重庆药友制药有限责任公司 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法
ES2603252T3 (es) 2012-11-09 2017-02-24 Synthon Bv Proceso para preparar linezolid
WO2015173664A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Wockhardt Limited Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995025106A1 (en) * 1994-03-15 1995-09-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1996035691A1 (en) * 1995-05-11 1996-11-14 Pharmacia & Upjohn Company Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA681830A (en) * 1964-03-10 X. Markley Francis Process for 5-(aryloxymethyl)-2-oxazolidinones
US3547951A (en) * 1969-06-17 1970-12-15 Waldo R Hardie 1,3-dioxolan-4-yl-alkyl guanidines
US4062862A (en) * 1975-07-04 1977-12-13 Nippon Chemiphar Co., Ltd. 5-Benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same
FR2356422A1 (fr) * 1976-03-01 1978-01-27 Delalande Sa Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
LU80081A1 (fr) * 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS6014032B2 (ja) * 1978-01-20 1985-04-11 日本ケミフア株式会社東京 ５‐フエネチル‐２‐オキサゾリドン誘導体およびその製法
US4340606A (en) * 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4461773A (en) * 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5225565A (en) * 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182403A (en) * 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
JP2908510B2 (ja) * 1990-04-20 1999-06-21 イハラケミカル工業株式会社 ベンジルアミン類の製造方法
EP0677515A1 (en) * 1991-09-05 1995-10-18 Nippon Paint Co., Ltd. Method for preparing 2-oxazolidinone derivatives
CA2119556C (en) * 1991-11-01 2004-07-06 Michael Robert Barbachyn Substituted aryl- and heteroaryl-phenyloxazolidinones
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
MY115155A (en) * 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
ATE204277T1 (de) * 1994-10-26 2001-09-15 Upjohn Co Phenyloxazolidinone mit antimikrobieller wirkung
AU702733B2 (en) * 1994-11-15 1999-03-04 Pharmacia & Upjohn Company Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995025106A1 (en) * 1994-03-15 1995-09-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1996035691A1 (en) * 1995-05-11 1996-11-14 Pharmacia & Upjohn Company Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones

Also Published As

Publication number Publication date
US5837870A (en) 1998-11-17
SK133698A3 (en) 1999-06-11
CN1319952C (zh) 2007-06-06
DE69738457T2 (de) 2008-12-24
HK1061241A1 (en) 2004-09-10
NO20015253L (no) 1998-12-09
EP1114819A1 (en) 2001-07-11
ZA972983B (en) 1998-10-08
CN1167701C (zh) 2004-09-22
ES2166073T3 (es) 2002-04-01
CN1381454A (zh) 2002-11-27
NO312728B1 (no) 2002-06-24
EP0892792B1 (en) 2001-11-21
TW449593B (en) 2001-08-11
EP1114819B1 (en) 2008-01-09
CZ287198A3 (cs) 1999-02-17
DK1114819T3 (da) 2008-04-14
CA2248143A1 (en) 1997-10-16
SI0892792T1 (en) 2002-06-30
CZ200788A3 (cs) 2017-01-25
ES2298198T3 (es) 2008-05-16
NO20015253D0 (no) 2001-10-26
CN1215393A (zh) 1999-04-28
ATE383347T1 (de) 2008-01-15
DK0892792T3 (da) 2002-04-02
WO1997037980A1 (en) 1997-10-16
NZ332278A (en) 2000-05-26
CN1496983A (zh) 2004-05-19
PT892792E (pt) 2002-05-31
HU0500044D0 (en) 2005-03-29
NO984737D0 (no) 1998-10-09
JP2000508312A (ja) 2000-07-04
PL192691B1 (pl) 2006-11-30
SK284703B6 (sk) 2005-09-08
CA2248143C (en) 2008-10-07
DE69738457D1 (de) 2008-02-21
PT1114819E (pt) 2008-02-28
DE69709718T2 (de) 2002-06-20
DE69709718D1 (de) 2002-02-21
RU2176643C2 (ru) 2001-12-10
AU2318297A (en) 1997-10-29
HK1018785A1 (en) 2000-01-07
HUP0500044A3 (en) 2005-09-28
JP2008239621A (ja) 2008-10-09
PL329295A1 (en) 1999-03-15
NO311837B1 (no) 2002-02-04
ATE209193T1 (de) 2001-12-15
EP0892792A1 (en) 1999-01-27
SG85683A1 (en) 2002-01-15
KR100530297B1 (ko) 2005-11-22
KR20040066189A (ko) 2004-07-23
AU706117B2 (en) 1999-06-10
NO984737L (no) 1998-12-09
CN1082953C (zh) 2002-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298060B6 (cs) Zpusob prípravy oxazolidinonu
EP1028940B1 (en) Process to produce oxazolidinones
EA034309B1 (ru) Способы и промежуточные соединения для получения аналога простациклина
JP2022105096A (ja) 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法
JP6050363B2 (ja) アリール化β−ジカルボニル化合物とその製造方法
KR100504304B1 (ko) 옥사졸리디논의제조방법
JP2005504825A (ja) キラルアミノ−ニトリルの製造および組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090328