CZ20023966A3 - Thiazolidinedione salt for treating diabetes mellitus - Google Patents
Thiazolidinedione salt for treating diabetes mellitus Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023966A3 CZ20023966A3 CZ20023966A CZ20023966A CZ20023966A3 CZ 20023966 A3 CZ20023966 A3 CZ 20023966A3 CZ 20023966 A CZ20023966 A CZ 20023966A CZ 20023966 A CZ20023966 A CZ 20023966A CZ 20023966 A3 CZ20023966 A3 CZ 20023966A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrobromide
- solvate
- pyridyl
- ethoxy
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Description
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká nového léčiva, způsobu jeho výroby a jeho použití v medicíně.The invention relates to a new medicament, to a process for its manufacture and to its use in medicine.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Evropská patentová přihláška zveřejněná pod číslem 0 306 228 se týká určitých thiazolidindionových derivátů, které jsou popsány jako látky s hypoglykemickou a hypolipidemickou aktivitou. Sloučeninou z příkladu 30 EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazoli din-2,4-dion (který je také uváděn jako sloučenina vzorce I.European Patent Application Publication No. 0,306,228 relates to certain thiazolidinedione derivatives which are described as having hypoglycemic and hypolipidemic activity. The compound of Example 30 of EP 0 306 228 is 5- [4- [2- (N-methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazole din-2,4-dione (also referred to as compound). Formula I.
V mezinárodní patentové přihlášce zveřejněné pod číslem WO 94/05659 jsou popsány některé soli sloučenin podle EP 0 306 228, jako jsou soli vznikající s minerálními kyselinami, jako kyselinou bromovodíkovou, chlorovodíkovou a sírovou, a organickými kyselinami, jako soli s kyselinou methansulfonovou, kyselinou vinnou, a zejména kyselinou maleinovou.International Patent Application Publication No. WO 94/05659 discloses certain salts of the compounds of EP 0 306 228, such as those formed with mineral acids such as hydrobromic, hydrochloric and sulfuric acids, and organic acids, such as methanesulfonic acid, tartaric acid salts. , and in particular maleic acid.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Nyní se zjistilo, že sloučenina vzorce I tvoří novou hydrobromidovou sůl (která je zde také označována jako Hydrobromid), která je zvláště stabilní, a tedy vhodná pro přípravu a zpracování ve velkém měřítku. Hydrobromid má rovněž vysokou teplotu tání, je zvláště dobře rozpustný ve vodě a vykazuje dobré tokové vlastnosti v nerozplněném stavu. Lze • · ·· · ·»····It has now been found that the compound of formula I forms a novel hydrobromide salt (also referred to herein as hydrobromide), which is particularly stable and thus suitable for large-scale preparation and processing. The hydrobromide also has a high melting point, is particularly well soluble in water and exhibits good flow properties in the unfilled state. Can • • ··· · · · ····
ho tedy překvapivě snadno farmaceuticky zpracovávat ve velkém měřítku, zejména rozmělňovat ve velkém měřítku.surprisingly, it can be surprisingly easily processed on a large scale, in particular on a large scale.
Tuto novou sůl je možno připravovat efektivním, hospodárným a reprodukovatelným způsobem, který je zvláště vhodný pro výrobu ve velkém měřítku.The novel salt can be prepared in an efficient, economical and reproducible manner, which is particularly suitable for large-scale production.
Nový Hydrobromid rovněž vykazuje užitečné farmaceutické vlastnosti. Zejména se jeví jako užitečný při léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých jejich komplikací.The novel hydrobromide also exhibits useful pharmaceutical properties. In particular, it appears to be useful in the treatment and / or prophylaxis of diabetes mellitus, conditions associated with diabetes mellitus and certain complications thereof.
Předmětem vynálezu je tedy hydrobromid 5—[4—[2—(N— -methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvát.Accordingly, the present invention provides 5- [4- [2- (N-methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione hydrobromide, or a solvate thereof.
Vhodným Hydrobromidem je monohydrobromid.A suitable hydrobromide is a monohydrobromide.
Podle jednoho přednostního aspektu Hydrobromid vyká zuje v podstatě infračervené spektrum znázorněné na obr. 1.According to one preferred aspect, the hydrobromide exhibits a substantially infrared spectrum as shown in Figure 1.
Podle jednoho přednostního aspektu Hydrobromid vyká zuje v podstatě Ramanovo spektrum znázorněné na obr. 2.According to one preferred aspect, the hydrobromide exhibits essentially the Raman spectrum shown in Figure 2.
Podle jednoho přednostního aspektu Hydrobromid vyká zuje v podstatě práškový rentgenový difraktogram (XRPD) uvedený v tabulce 1 nebo znázorněný na obr. 3.According to one preferred aspect, the hydrobromide exhibits a substantially X-ray powder diffraction (XRPD) pattern shown in Table 1 or shown in Figure 3.
Podle jednoho přednostního aspektu Hydrobromid vykáIn one preferred aspect, the hydrobromide is high
-i O zuje v podstatě spektrum C NMR v pevne fázi znázorněné na obr. 4.Essentially, the solid-state NMR spectrum shown in FIG.
Hydrobromid rovněž přednostně vykazuje tepotu tání v rozmezí od 175 do 185°C, zejména od 180 do 185°C, například teplotu tání 181°C.The hydrobromide also preferably has a melting point in the range of from 175 to 185 ° C, in particular from 180 to 185 ° C, for example a melting point of 181 ° C.
-. *3.*Hydrobromid také vykazuje TnastUp v rozmezí 180 až 186°C, například při 182,5°C.-. The hydrobromide also has a T set in the range of 180 to 186 ° C, for example at 182.5 ° C.
Předmětem vynálezu je tedy přednostně Hydrobromid, který vykazuje dva nebo více z následujících znaků:Accordingly, the present invention is preferably a Hydrobromide having two or more of the following features:
(i) infračervené spektrum v podstatě znázorněné na obr. 1;(i) an infrared spectrum substantially depicted in Figure 1;
(ii) Ramanovo spektrum v podstatě znárorněné na obr. 2;(ii) a Raman spectrum substantially illustrated in Figure 2;
(iii) rentgenový práškový difraktogram v podstatě uvedený v tabulce 1 nebo znázorněný na obr. 3;(iii) an X-ray powder diffraction pattern substantially shown in Table 1 or shown in Figure 3;
(iv) spektrum 13C NMR v pevné fázi v podstatě znázorněné na obr. 4; a (v) teplotu tání v rozmezí od 175 do 185°C, zejména v rozmezí od 180 do 185°C, například teplotu tání 181°C.(iv) a solid-state 13 C NMR spectrum substantially depicted in Figure 4; and (v) a melting point in the range of 175 to 185 ° C, in particular in the range of 180 to 185 ° C, for example a melting point of 181 ° C.
Do rozsahu vynálezu spadá Hydrobromid nebo jeho solvát izolovaný v čisté formě, nebo ve směsi s jinými látkami. Podle jednoho aspektu je tedy předmětem vynálezu Hydrobromid nebo jeho solvát v izolované formě.The present invention includes the Hydrobromide or solvate thereof isolated in pure form or in admixture with other substances. Thus, in one aspect, the present invention provides the Hydrobromide or solvate thereof in isolated form.
Podle dalšího aspektu je tedy předmětem vynálezu Hydrobromid nebo jeho solvát v purifikované formě.Accordingly, in a further aspect, the present invention provides the Hydrobromide or solvate thereof in purified form.
Podle ještě dalšího aspektu je předmětem vynálezu Hydrobromid nebo jeho solvát v krystalické formě.In yet another aspect, the present invention provides the hydrobromide or solvate thereof in crystalline form.
Předmětem vynálezu je dále Hydrobromid nebo jeho solvát v pevné farmaceuticky vhodné formě, jako pevné • · · « · · · · 6 · · · ···« ··<· * · to ··· ··· · · · ······ · · · » · • ·— 4 · — · * ··· ·· ·· dávkovači formě, zejména je-li přizpůsobena pro perorální podávání.The present invention further provides the Hydrobromide or solvate thereof in a solid pharmaceutically acceptable form, such as a solid, as a solid, as a solid. The dosage form, especially when adapted for oral administration, is preferred.
Předmětem vynálezu je dále Hydrobromid nebo jeho solvát ve farmaceuticky vhodné formě, zejména v nerozplněné formě, zejména takové formě, kterou je možno rozmělňovat.The present invention further provides the Hydrobromide or solvate thereof in a pharmaceutically acceptable form, in particular in bulk, in particular in a form that can be comminuted.
Předmětem vynálezu je také Hydrobromid nebo jeho solvát ve farmaceuticky vhodné formě, zejména v nerozplněné formě, přičemž taková forma má dobré tokové vlastnosti, zejména tokové vlastnosti v nerozplněné formě.The present invention also provides the Hydrobromide or solvate thereof in a pharmaceutically acceptable form, in particular in bulk form, such form having good flow properties, especially flow properties in bulk form.
Vhodným solvátem je hydrát.A suitable solvate is a hydrate.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby Hydrobromidu nebo jeho solvátu, jehož podstata spočívá v tom, že se 5—[4—[2—(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina vzorce I) nebo její sůl, přednostně dispergovaná nebo rozpuštěná ve vhodném rozpouštědle, nechá reagovat se zdrojem bromovodíku, načež se v případě potřeby připraví solvát Hydrobromidu; a Hydrobromid nebo solvát se izoluje.The present invention also provides a process for the preparation of a Hydrobromide or solvate thereof, comprising: 5- [4- [2- (N-methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4 -dione (a compound of formula I) or a salt thereof, preferably dispersed or dissolved in a suitable solvent, is reacted with a hydrogen bromide source, whereupon a Hydrobromide solvate is prepared, if necessary; and the hydrobromide or solvate is isolated.
Vhodným reakčním rozpouštědlem je alkanol, například propan-2-ol, nebo uhlovodík, jako toluen, keton, jako aceton, ester, jako ethylacetát, ether, jako tetrahydrofuran, nitril, jako acetonitril, nebo halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan, voda nebo organická kyselina, jako kyselina octová, nebo směs těchto látek.A suitable reaction solvent is an alkanol such as propan-2-ol, or a hydrocarbon such as toluene, a ketone such as acetone, an ester such as ethyl acetate, an ether such as tetrahydrofuran, a nitrile such as acetonitrile or a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, water or an organic acid , such as acetic acid, or a mixture thereof.
Jako zdroje bromovodíku se účelně používá vodného roztoku bromovodíku, například 48 % hmotn. roztoku ve vodě. Alternativně je zdrojem bromovodíku roztok bromovodíku ve vhodném rozpouštědle, výhodně reakčním rozpouštědle, například propan-2-olu. Kromě toho je zdroj bromovodíku možnoAn aqueous solution of hydrogen bromide, for example 48 wt. solution in water. Alternatively, the source of hydrogen bromide is a solution of hydrogen bromide in a suitable solvent, preferably a reaction solvent, for example propan-2-ol. In addition, a source of hydrogen bromide is possible
přidat přímo k roztoku nebo suspenzi sloučeniny vzorce I ve zvoleném reakčním rozpouštědle.added directly to a solution or suspension of a compound of formula I in a selected reaction solvent.
Alternativním zdrojem bromovodíku je sůl kyseliny bromovodíkové s bází, například bromid amonný, nebo sůl kyseliny bromovodíkové s aminem, například ethylaminem nebo diethylaminem.An alternative source of hydrogen bromide is a salt of hydrobromic acid with a base, for example ammonium bromide, or a salt of hydrobromic acid with an amine, for example ethylamine or diethylamine.
Reakci se obvykle provádí při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě zpětného toku rozpouštědla, i když lze použít jakékoliv účelné teploty, při níž se získá požadovaný produktu.The reaction is usually carried out at ambient or elevated temperature, for example at the reflux temperature of the solvent, although any convenient temperature at which the desired product is obtained can be used.
Solváty, jako hydráty, Hydrobromidu se připravují obvyklými způsoby.Solvates, such as hydrates, of the hydrobromide are prepared by conventional methods.
Izolace požadované sloučeniny obvykle zahrnuje krystalizaci z vhodného rozpouštědla, účelně reakčního rozpouštědla, obvykle ochlazením na teplotu v rozmezí od 0 do 60°C, například na 20 až 25°C, nebo od 40 do 50°C. Hydrobromid lze například vykrystalovat z alkoholu, jako propan-2-olu, nebo ketonu, jako acetonu.Isolation of the desired compound usually involves crystallization from a suitable solvent, conveniently a reaction solvent, usually by cooling to a temperature in the range of from 0 to 60 ° C, for example to 20 to 25 ° C, or from 40 to 50 ° C. For example, the hydrobromide can be crystallized from an alcohol such as propan-2-ol or a ketone such as acetone.
V jednom přednostním provedení izolace zahrnuje úvodní ochlazení na první teplotu, jako teplotu v rozmezí od 40 do 50°C, které umožní iniciaci krystalizace, a následné ochlazení na druhou teplotu, s výhodou teplotu v rozmezí od 0 do 25°C.In one preferred embodiment, the isolation comprises an initial cooling to a first temperature, such as a temperature in the range of 40 to 50 ° C to allow initiation of crystallization, and subsequent cooling to a second temperature, preferably a temperature in the range of 0 to 25 ° C.
Krystalizaci lze také iniciovat zaočkováním krystaly Hydrobromidu nebo jeho solvátu, což však není nutné.Crystallization can also be initiated by seeding with crystals of Hydrobromide or a solvate thereof, but this is not necessary.
Solváty se připravují za použití obvyklých vhodných způsobů.Solvates are prepared using conventional suitable methods.
Sloučenina vzorce I se připravuje známými způsoby, jako jsou způsoby popsané v EP 0 306 228 a W094/05659. Tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.The compound of formula I is prepared by known methods, such as those described in EP 0 306 228 and WO94 / 05659. These documents are cited as a substitute for transferring their content to this text.
Pojem TnastUp, který se obvykle stanoví diferenciální skenovací kalorimetrií, má význam všeobecně známý v tomto oboru, jak je například uveden v Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications, Ford a Timmins, 1989 jako teplota odpovídající průsečíku základní linie před přechodem s extrapolovanou čelní hranou přechoduThe term T setUp , which is usually determined by differential scanning calorimetry, has the meaning generally known in the art, as exemplified in Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications, Ford and Timmins, 1989 as the temperature corresponding to the intersection of the baseline before crossing with extrapolated frontal edge transition
Pojem dobré tokové vlastnosti, kterého se používá v souvislosti s určitými sloučeninami, lze vhodně charakterizovat tak, že daná sloučenina má Hausnerův poměr < 1,5, zejména < 1,25.The concept of good flow properties used in connection with certain compounds can be conveniently characterized such that the compound has a Hausner ratio < 1.5, in particular < 1.25.
Hausnerův poměr je termínem akceptovaným v tomto oboru.The Hausner ratio is a term accepted in the art.
Pod pojmem profylaxe stavů spojených s diabetes mellitus se rozumí léčení stavů, jako je resistence na insulin, zhoršená glukosová tolerance, hyperinsulinemie a těhotenský diabetes.Prophylaxis of conditions associated with diabetes mellitus refers to the treatment of conditions such as insulin resistance, impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia and pregnancy diabetes.
Diabetes mellitus přednostně znamená diabetes mellitus typu II.Diabetes mellitus preferably means Type II diabetes mellitus.
Jako stavy spojené s diabetes je možno uvést hyperglykemii a resistenci na insulin a obesitu. Dalšími stavy spojenými s diabetes jsou hypertense, kardiovaskulární choroby, zejména atherosklerosa, některé poruchy příjmu potravy, zejména poruchy regulace chuti k jídlu a příjmu potravy u subjektů trpících poruchami spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je anorexia nervosa, a poruchami spo.X ’7- jenými s přejídáním, jako je obesita nebo anorexia bulimia. Stavy spojenými s diabetes jsou dále syndrom polycystických vaječníků a resistence na insulin indukovaná steroidy.Conditions associated with diabetes include hyperglycemia and insulin resistance and obesity. Other conditions associated with diabetes are hypertension, cardiovascular diseases, in particular atherosclerosis, some eating disorders, particularly eating disorders and eating disorders in subjects suffering from eating disorders such as anorexia nervosa and spo.X'7 disorders. - with overeating, such as obesity or anorexia bulimia. Furthermore, the conditions associated with diabetes are polycystic ovarian syndrome and steroid-induced insulin resistance.
Jako komplikace stavů spojených s diabetes mellitus je možno uvést renální chorobu, zejména chorobu ledvin spojenou s vývojem diabetes typu II, jako je diabetická nefropatie, glomerulonefritis, glomerulární sklerosa, nefrotický syndrom, hypertensní nefrosklerosa a konečné stádium renální choroby.Complications of conditions associated with diabetes mellitus include renal disease, particularly kidney disease associated with the development of type II diabetes such as diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerular sclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, and end stage renal disease.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučenina podle vynálezu má užitečné terapeutické vlastnosti. Předmětem vynálezu je tedy Hydrobromid nebo jeho solvát pro použití jako účinná terapeutická látka.As mentioned above, the compound of the invention has useful therapeutic properties. Accordingly, the present invention provides a Hydrobromide or solvate thereof for use as an active therapeutic agent.
Předmětem vynálezu je konkrétněji Hydrobromid nebo jeho solvát pro použití při léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů s ním spojených a některých jejich komplikací .More particularly, the present invention provides a Hydrobromide or solvate thereof for use in the treatment and / or prophylaxis of diabetes mellitus, conditions associated therewith and some complications thereof.
Hydrobromid nebo jeho solvát je možno podávat jako takové nebo přednostně ve formě farmaceutické kompozice, která také obsahuje farmaceuticky vhodný nosič. Vhodnými způsoby formulace Hydrobromidu nebo jeho solvátu jsou obecně způsoby popsané pro sloučeninu vzorce I ve výše uvedených publikacích.The hydrobromide or solvate thereof may be administered as such or preferably in the form of a pharmaceutical composition which also comprises a pharmaceutically acceptable carrier. Suitable methods of formulating the Hydrobromide or solvate thereof are generally those described for the compound of Formula I in the above publications.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje Hydrobromid nebo jeho solvát a farmaceuticky vhodný nosič.The invention also provides a pharmaceutical composition comprising a Hydrobromide or solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
Hydrobromid nebo jeho solvát se normálně podává v jednotkových dávkovačích formách.The hydrobromide or solvate thereof is normally administered in unit dosage forms.
8.Účinnou sloučeninu lze podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, obvykle však perorálně nebo parenterálně. V případě takového použití se sloučeniny normálně používá ve formě farmaceutické kompozice, která také obsahuje farmaceutický nosič, ředidlo a/nebo excipient. Konkrétní forma kompozice však bude přirozeně záviset na způsobu podávání.The active compound may be administered by any suitable route, but usually orally or parenterally. In such use, the compound is normally used in the form of a pharmaceutical composition which also comprises a pharmaceutical carrier, diluent and / or excipient. However, the particular form of the composition will naturally depend on the mode of administration.
Kompozice se připravují míšením a jsou vhodně přizpůsobeny pro perorální, parenterální nebo topické podávání. Mohou mít formu tablet, tobolek, orálních kapalných přípravků, prášků, granulí, pastilek, prášku pro rekonstituci, injekčních a infusních roztoků nebo suspenzí, čípků nebo transdermálních systémů. Přednost se dává kompozicím pro perorální podávání, zejména tvarovaným perorálním kompozicím, jelikož jsou účelnější pro všeobecné použití.The compositions are prepared by mixing and are suitably adapted for oral, parenteral or topical administration. They may take the form of tablets, capsules, oral liquid preparations, powders, granules, lozenges, powder for reconstitution, solutions for injection or infusion, or suspensions, suppositories, or transdermal systems. Compositions for oral administration are preferred, in particular shaped oral compositions, as they are more convenient for general use.
Tablety a tóbolky pro perorální podávání obvykle obsahují jednotkovou dávku a dále obvyklé excipienty, jako pojivá, plniva, ředidla, tabletovací přísady, lubrikanty, rozvolňovadla, barvicí přísady, aromatizační přísady a smáčedla. Tablety lze obalovat za použití dobře známých způsobů.Tablets and tablets for oral administration usually contain a unit dose and further conventional excipients such as binding agents, fillers, diluents, tabletting ingredients, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents and wetting agents. Tablets may be coated using well known methods.
Jako vhodná plniva je možno uvést celulosu, mannitol, laktosu a jiná podobná činidla. Vhodnými rozvolňovadly jsou například škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je sodná sůl škrobového glykolátu. Jako vhodný lubrikant lze jmenovat stearan hořečnatý. K vhodným farmaceuticky přijatelným smáčedlům se řadí laurylsulfát sodný.Suitable fillers include cellulose, mannitol, lactose and other similar agents. Suitable disintegrants are, for example, starch, polyvinylpyrrolidone and starch derivatives such as sodium starch glycolate. Magnesium stearate may be mentioned as a suitable lubricant. Suitable pharmaceutically acceptable surfactants include sodium lauryl sulfate.
Pevné perorální kompozice je možno připravovat za použití obvyklých způsobů míšení, plnění, tabletování apod. Za účelem distribuce aktivního činidla v těchto kompozicích za použití velkých množství plniv lze využít mástrbečové techniky, která je v tomto oboru samozřejmě obvyklá.Solid oral compositions may be prepared using conventional methods of blending, filling, tabletting, and the like. To distribute the active agent in such compositions using large quantities of fillers, a starch technique, which is of course conventional in the art, may be employed.
*9.Perorální kapalné přípravky mohou mít například formu vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů. Také mohou mít podobu suchého produktu určeného pro rekonstituci před aplikací za použití vody nebo jiného vhodného vehikula. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat obvyklé přídavné látky, jako suspenzní činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulosu, želatinu, hydroxyethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, například lecitin, sorbitanmonooleát, klovatinu, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, jako estery glycerolu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou, a v případě potřeby aromatizačni nebo barvicí činidla.9. Peroral liquid preparations may take the form of, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, or elixirs. They may also be in the form of a dry product to be reconstituted prior to administration using water or other suitable vehicle. Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, for example sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fats, emulsifying agents, for example lecithin, sorbitan monooleate, acacia, which may include non-aqueous vehicles (which may include non-aqueous vehicles) edible oils), for example almond oil, fractionated coconut oil, oily esters such as esters of glycerol, propylene glycol or ethyl alcohol; preservatives, for example methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid, and, if desired, flavoring or coloring agents.
Pro parenterální podávání se připravují kapalné jednotkové dávkovači formy, které obsahují sloučeninu podle vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina je v závislosti na vehikulu a koncentraci suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky se normálně připravují tak, že se aktivní sloučenina rozpustí ve vehikulu, roztok se sterilizuje filtrací a plní do vhodných lahviček nebo ampulí, které se uzavřou. Ve vehikulu jsou s výhodou také rozpuštěny adjuvanty, jako lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla. Pro zvýšení stability lze kompozici po naplnění do lahviček zmrazit a za sníženého tlaku z nich odstranit vodu.For parenteral administration, liquid unit dosage forms are prepared comprising a compound of the invention and a sterile vehicle. The compound is suspended or dissolved depending on the vehicle and concentration. Parenteral solutions are normally prepared by dissolving the active compound in a vehicle, sterilizing the solution by filtration, and filling into suitable vials or ampoules which are sealed. Advantageously, adjuvants such as local anesthetics, preservatives and buffering agents are also dissolved in the vehicle. To enhance stability, the composition can be frozen after filling into vials and water removed under reduced pressure.
Parenterální susupenze se připravují v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že se aktivní sloučenina ve vehikulu namísto rozpuštění suspenduje a před suspendováním ve sterilním vehikulu se sterilizuje působením ethylenoxidu. Pro usnadnění homogenní distribuce aktivní sloučeniny v kom♦η ·ισ pozici se s výhodou používá povrchově aktivních látek nebo smáčedel.Parenteral suspensions are prepared in substantially the same manner except that the active compound is suspended in the vehicle instead of being dissolved and sterilized by treatment with ethylene oxide prior to suspension in the sterile vehicle. Surfactants or wetting agents are preferably used to facilitate the homogeneous distribution of the active compound in the com position.
Jak je v praxi běžné, budou kompozice obvykle doprovázeny psanými nebo čištěnými pokyny pro použití při zamýšleném léčení.As is common practice, compositions will usually be accompanied by written or purified instructions for use in the intended treatment.
Přívlastkem farmaceuticky vhodné se označují sloučeniny, kompozice a přísady jak pro humánní, tak i veterinární použití. Do jeho rozsahu pojmu farmaceuticky vhodné soli například spadají i veterinárně vhodné soli.The term pharmaceutically suitable refers to compounds, compositions and additives for both human and veterinary use. For example, veterinarily acceptable salts are included within the scope of the term pharmaceutically acceptable salts.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení a/nebo profylaxe diabetes mellitus, stavů s ním spojených a některých jejich komplikací, u člověka nebo jiného savce, jehož podstata spočívá v tom, že se člověku nebo jinému savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné, netoxické, množství Hydrobromidu nebo jeho solvátu.The present invention further provides a method of treating and / or prophylaxis of diabetes mellitus, conditions associated therewith and certain complications thereof in a human or other mammal comprising administering to a human or other mammal in need of such treatment an effective, non-toxic , the amount of the Hydrobromide or solvate thereof.
Účinnou přísadu lze účelně podávat ve formě farmaceutické kompozice, která je definována výše a představuje zvláštní aspekt tohoto vynálezu.The active ingredient may conveniently be administered in the form of a pharmaceutical composition as defined above and constitutes a particular aspect of the invention.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu použití Hydrobromidu nebo jeho solvátu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých jejich komplikací.In another aspect, the invention provides the use of Hydrobromide or a solvate thereof for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diabetes mellitus, conditions associated with diabetes mellitus and certain complications thereof.
Při léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů s ním spojených a některých jejich komplikací je Hydrojodid nebo jeho solvát možno podávat v takových množstvích, která poskytnou sloučeninu vzorce I ve vhodných dávkách, jako dávkách popsaných v EP 0 306 228, W094/05659 nebo WO98/55122.In the treatment and / or prophylaxis of diabetes mellitus, conditions associated therewith and some complications thereof, the Hydroiodide or solvate thereof may be administered in amounts that provide the compound of Formula I at appropriate dosages such as those described in EP 0 306 228, WO94 / 05659 or WO98 / 55122.
Při výše popsaných postupech nebyly zjištěny žádné škodlivé toxikologické účinky sloučenin podle vynálezu.No harmful toxicological effects of the compounds of the invention were found in the above-described procedures.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.The invention is illustrated by the following examples. These examples are illustrative only, and do not limit the scope of the invention in any way.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1Example 1
Hydrobromid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu5- [4- [2- (N-Methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione hydrobromide
Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (1,0 g) a propan-2-olu (50 ml) se 10 minut míchá a zahřívá ke zpětnému toku, načež se získá čirý roztok. K reakční směsi se přikape kyselina bromovodíková (48% hmotn. roztok ve vodě, 0,31 ml). Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě zpětného toku, nechá zchladnout na 21°C. Produkt se odfiltruje a promyje propan-2-olem.A mixture of 5- [4- [2- (N-methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazolidin-2,4-dione (1.0 g) and propan-2-ol (50 mL) The mixture was stirred and heated to reflux for 10 minutes, whereupon a clear solution was obtained. Hydrobromic acid (48 wt% solution in water, 0.31 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at reflux for 10 minutes, allowed to cool to 21 ° C. The product was filtered off and washed with propan-2-ol.
Získá se hydrobromid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (0,41 g) ve formě krystalické bílé pevné látky.There was thus obtained 5- [4- [2- (N-methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione hydrobromide (0.41 g) as a crystalline white solid.
Příklad 2Example 2
Hydrobromid 5—[4—[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu5- [4- [2- (N-Methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione hydrobromide
Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (3,0 g) a acetonu (100 ml) se 15 minut míchá a zahřívá ke zpětnému toku, kdy je pozorován vznik čirého roztoku. K tomuto roztoku se přidá kyselina bromovodíková (48% hmotn. roztok ve vodě, 0,95 ml). ReakčníA mixture of 5- [4- [2- (N-methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione (3.0 g) and acetone (100 mL) was stirred for 15 minutes and heated to reflux where a clear solution was observed. To this solution was added hydrobromic acid (48 wt% solution in water, 0.95 mL). Reaction
U ·1 O· - * · • · · 4» 9* · » směs se 15 minut míchá při teplotě zpětného toku, poté ochladí na 21°C a 120 hodin nechá stát. Matečný louh se dekantuje a krystalický produkt se promyje acetonem (10 ml) a 3 hodiny suší za vakua. Získá se hydrobromid 5—[4—[2—(N— -methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (3,7 g).The mixture was stirred at reflux for 15 minutes, then cooled to 21 ° C and allowed to stand for 120 hours. The mother liquor was decanted and the crystalline product was washed with acetone (10 ml) and dried in vacuo for 3 hours. 5- [4- [2- (N-Methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione hydrobromide (3.7 g) was obtained.
l-H NMR (DMSO-dg): konsistentní s hydrobromidem 5-[4-[2-(Nmethyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obsahujícím aceton (0,5% hmotn.).1 H NMR (DMSO-d 6): consistent with 5- [4- [2- (N-methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione hydrobromide containing acetone (0.5 wt%) .).
Příklad 3Example 3
Hydrobromid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu5- [4- [2- (N-Methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione hydrobromide
Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (15,0 g) a acetonu (230 ml) se 15 minut míchá a zahřívá ke zpětnému toku, kdy je pozorován vznik čirého roztoku. K tomuto roztoku se přidá kyselina bromovodíková (48% hmotn. roztok ve vodě, 4,75 ml). Reakční směs se ochladí na 45°C, 1 hodinu míchá a poté ochladí na 21°C. Pevná látka se odfiltruje a promyje acetonem (100 ml) Získá se hydrobromid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (17,7 g) ve formě krystalické bílé pevné látky.A mixture of 5- [4- [2- (N-methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione (15.0 g) and acetone (230 mL) was stirred for 15 minutes and heated to reflux where a clear solution was observed. To this solution was added hydrobromic acid (48 wt% solution in water, 4.75 mL). The reaction mixture was cooled to 45 ° C, stirred for 1 hour and then cooled to 21 ° C. The solid was filtered and washed with acetone (100 mL) to give 5- [4- [2- (N-methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione hydrobromide (17; 7 g) as a crystalline white solid.
Charakteristická data pro Hydrobromid (1) stanovená pro produkt získaný podle příkladu 3Characteristic data for Hydrobromide (1) determined for the product obtained according to Example 3
Rozpustnost HydrobromiduSolubility of Hydrobromide
Rozpustnost látky se stanoví tak, že se k asi 100 mg léčiva po alikvotech od 1 do 1000 ml přidává voda, dokudThe solubility of the substance is determined by adding water to about 100 mg of the drug in aliquots of 1 to 1000 ml until
se prášek nerozpustí. Vizuálně stanovená rozpustnost se potvrdí analýzou HPLC nasyceného roztoku.the powder does not dissolve. Visually determined solubility was confirmed by HPLC analysis of a saturated solution.
Rozpustnost: 6 mg/mlSolubility: 6 mg / ml
Stabilita Hydrobromidu v pevném skupenstvíSolid state stability of the hydrobromide
Stabilita léčiva v pevném skupenství se stanoví tak, že se asi 1,0 g látky skladuje v skleněné nádobě a) při 40°C/75% relativní vlhkosti (RV), otevřená expozice po dobu 1 měsíce a b) při 50°C, uzavřená, po dobu 1 měsíce. Látka se v obou případech analyzuje pomocí HPLC na konečný obsah a degradační produkty.The stability of the drug in the solid state is determined by storing about 1.0 g of the substance in a glass container a) at 40 ° C / 75% RH, open exposure for 1 month and b) at 50 ° C, closed , for 1 month. In both cases, the substance is analyzed by HPLC for final content and degradation products.
a) 40°C/75% RV: není pozorována významná degradace (analýza HPLC 98 % výchozí)a) 40 ° C / 75% RH: no significant degradation observed (98% baseline HPLC analysis)
b) 50°C: není pozorována významná degradace (analýza HPLC 98 % výchozí)b) 50 ° C: no significant degradation observed (HPLC analysis 98% starting)
Tokové vlastnosti HydrobromiduFlow properties of Hydrobromide
Poměr mezi sypnou hustotou a setřesenou hustotou (Hausnerův poměr) Hydrobromidu se stanoví za použití standardních postupů (Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, ed. M. Aulton, 1988, vydáno: Churchill Livingstone).The ratio between bulk density and tapped density (Hausner ratio) of the Hydrobromide is determined using standard procedures (Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, ed. M. Aulton, 1988, published by Churchill Livingstone).
Hausnerův poměr: 1,3 Tnastup Hydrobromidu Tnastup léčiva se stanoví diferenciální skenovací kalorimetrií za použití přístroje Perkin-Elmer DSC7.Hausner ratio: 1.3 T Hydrobromide T input Drug input is determined by differential scanning calorimetry using a Perkin-Elmer DSC7 instrument.
Tnastup: 182,5°c ν «ΊΑ· — * * ·· · A·* · · » T start: 182, 5 C ν «ΊΑ · - · ·· * A * · · ·»
Teplota tání HydrobromiduMelting point Hydrobromide
Teplota tání léčiva se stanoví vizuální mikroskopi: za vysokých teplot.The melting point of the drug is determined by visual microscopy at high temperatures.
Teplota tání: 181 °C (2) stanovená pro produkt získaný podle příkladu 2Melting point: 181 DEG C. (2) determined for the product obtained in Example 2
Infračervené absorpční spektrum disperze produktu minerálním oleji bylo získáno za použití spektrometru Nicolet 710 FT-IR při rozlišení 2 cm-1 (obr. 1). Data byla diginalizována při intervalech 1 cm1. Pásy byly pozorovány při 2923, 2854, 2749, 1745, 1698, 1643, 1610, 1544, 1515, 1459, 1419, 1378, 1327, 1313, 1287, 1256, 1240, 1228, 1203, 1185, 1151, 1071, 1054, 1032, 1014, 985, 906, 803, 771, 738 712, 524 cm“1.The infrared absorption spectrum of the mineral oil product dispersion was obtained using a Nicolet 710 FT-IR spectrometer at a resolution of 2 cm -1 (Fig. 1). Data were diginalized at 1 cm 1 intervals. The bands were observed at 2923, 2854, 2749, 1745, 1698, 1643, 1610, 1544, 1515, 1459, 1419, 1378, 1327, 1313, 1287, 1256, 1240, 1228, 1203, 1185, 1151, 1071, 1054, 1032, 1014, 985, 906, 803, 771, 738 712, 524 cm -1 .
Infračervené spektrum pevného produktu bylo zaznamenáno za použití universálního příslušenství ATR.The infrared spectrum of the solid product was recorded using the ATR universal accessory.
Ramanovo spektrum produktu (obr. 2) bylo zaznamená no na vzorku ve zkumavce pro NMR za použití spektrometru Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman při rozlišení 4 cm-1 s excitací z laseru Nd:V04 (1064 nm) s výstupním výkonem 400 mW. Pásy byly pozorovány při 3067, 2997, 2926, 2884, 2860, 1747, 1611, 1588, 1545, 1445, 1382, 1360, 1315, 1287, 1240, 1213, 1185, 1070, 1016, 986, 917, 826, 769, 740, 712, 659, 636, 620, 605, 506, 470, 405, 332, 303, 134, 99 cm-1 • · «_ CT _· · · · · · · • · · ' 9 9 9·· · · · ♦The Raman spectrum of the product (Fig. 2) was recorded on a sample in an NMR tube using a Nicolet 960 ESP FT-Raman spectrometer at 4 cm -1 with excitation from a laser Nd: V04 (1064 nm) with an output power of 400 mW. The bands were observed at 3067, 2997, 2926, 2884, 2860, 1747, 1611, 1588, 1545, 1445, 1382, 1360, 1315, 1287, 1240, 1213, 1185, 1070, 1016, 986, 917, 826, 769, 740, 712, 659, 636, 620, 605, 506, 470, 405, 332, 303, 134, 99 cm -1 9 9 9 9 · · · ♦
Rentgenový práškový difraktogram produktu (obr. 3) byl zaznamenán za použití následujících podmínek: trubkovitá anoda: Cu, generátorové napětí: 40 kV, generátorový proud:The X-ray powder diffractogram of the product (Fig. 3) was recorded using the following conditions: tubular anode: Cu, generator voltage: 40 kV, generator current:
mA, výchozí úhel: 2,0° 2théta, konečný úhel: 35,0°mA, starting angle: 2.0 ° 2theta, final angle: 35.0 °
2théta, velikost kroku: 0,02° 2théta, čas/krok: 2,5 s. Charakteristické XRPD úhly a hodnoty relativní intenzity jsou uvedeny v tabulce 1.2 theta, step size: 0.02 ° 2 theta, time / step: 2.5 s. The characteristic XRPD angles and relative intensity values are shown in Table 1.
Tabulka 1Table 1
9999
9 9 9 9 9 99 9 9 :is9 9 9 9 9 9 9 9: is
·_ ·χ7* * γΐ ΐοϋϊ-±%G· _ · Χ7 * * γΐ ΐοϋϊ - ±% G
Claims (10)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0014006.1A GB0014006D0 (en) | 2000-06-08 | 2000-06-08 | Novel pharmaceutical |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023966A3 true CZ20023966A3 (en) | 2003-04-16 |
Family
ID=9893257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023966A CZ20023966A3 (en) | 2000-06-08 | 2001-06-08 | Thiazolidinedione salt for treating diabetes mellitus |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1296980A1 (en) |
| JP (1) | JP2003535862A (en) |
| KR (1) | KR20030007918A (en) |
| CN (1) | CN1443186A (en) |
| AP (1) | AP2002002673A0 (en) |
| AU (1) | AU2001264078A1 (en) |
| BG (1) | BG107357A (en) |
| BR (1) | BR0111536A (en) |
| CA (1) | CA2411065A1 (en) |
| CZ (1) | CZ20023966A3 (en) |
| DZ (1) | DZ3382A1 (en) |
| EA (1) | EA200300005A1 (en) |
| GB (1) | GB0014006D0 (en) |
| HU (1) | HUP0301137A3 (en) |
| IL (1) | IL153279A0 (en) |
| MA (1) | MA25753A1 (en) |
| MX (1) | MXPA02012100A (en) |
| NO (1) | NO20025883L (en) |
| OA (1) | OA12284A (en) |
| PL (1) | PL360592A1 (en) |
| SK (1) | SK17142002A3 (en) |
| WO (1) | WO2001094344A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200209954B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| DE102005034406A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Ratiopharm Gmbh | New salts of rosiglitazone |
| WO2008091624A2 (en) * | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for preparation thereof |
| EP1956018A1 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Method of preparing a derivative of benzimidazole |
| WO2010021745A2 (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for their preparation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
-
2000
- 2000-06-08 GB GBGB0014006.1A patent/GB0014006D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-08 DZ DZ013382A patent/DZ3382A1/en active
- 2001-06-08 HU HU0301137A patent/HUP0301137A3/en unknown
- 2001-06-08 IL IL15327901A patent/IL153279A0/en unknown
- 2001-06-08 CA CA002411065A patent/CA2411065A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-08 AU AU2001264078A patent/AU2001264078A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-08 PL PL36059201A patent/PL360592A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-08 JP JP2002501893A patent/JP2003535862A/en active Pending
- 2001-06-08 EP EP01938400A patent/EP1296980A1/en not_active Withdrawn
- 2001-06-08 WO PCT/GB2001/002567 patent/WO2001094344A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-08 KR KR1020027016721A patent/KR20030007918A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-08 MX MXPA02012100A patent/MXPA02012100A/en unknown
- 2001-06-08 EA EA200300005A patent/EA200300005A1/en unknown
- 2001-06-08 OA OA1200200370A patent/OA12284A/en unknown
- 2001-06-08 CZ CZ20023966A patent/CZ20023966A3/en unknown
- 2001-06-08 AP APAP/P/2002/002673A patent/AP2002002673A0/en unknown
- 2001-06-08 CN CN01813190A patent/CN1443186A/en active Pending
- 2001-06-08 SK SK1714-2002A patent/SK17142002A3/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-08 BR BR0111536-7A patent/BR0111536A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-04 MA MA26933A patent/MA25753A1/en unknown
- 2002-12-05 BG BG107357A patent/BG107357A/en unknown
- 2002-12-06 NO NO20025883A patent/NO20025883L/en not_active Application Discontinuation
- 2002-12-09 ZA ZA200209954A patent/ZA200209954B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB0014006D0 (en) | 2000-08-02 |
| BR0111536A (en) | 2003-07-01 |
| AP2002002673A0 (en) | 2002-12-31 |
| NO20025883L (en) | 2003-02-03 |
| JP2003535862A (en) | 2003-12-02 |
| EA200300005A1 (en) | 2003-04-24 |
| NO20025883D0 (en) | 2002-12-06 |
| IL153279A0 (en) | 2003-07-06 |
| HUP0301137A2 (en) | 2003-08-28 |
| WO2001094344A1 (en) | 2001-12-13 |
| ZA200209954B (en) | 2003-10-10 |
| PL360592A1 (en) | 2004-09-20 |
| AU2001264078A1 (en) | 2001-12-17 |
| BG107357A (en) | 2003-08-29 |
| DZ3382A1 (en) | 2001-12-13 |
| OA12284A (en) | 2003-11-10 |
| CN1443186A (en) | 2003-09-17 |
| MA25753A1 (en) | 2003-04-01 |
| CA2411065A1 (en) | 2001-12-13 |
| MXPA02012100A (en) | 2003-04-25 |
| SK17142002A3 (en) | 2003-10-07 |
| KR20030007918A (en) | 2003-01-23 |
| EP1296980A1 (en) | 2003-04-02 |
| HUP0301137A3 (en) | 2005-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286399B6 (en) | Substantially non-hydrated and non-hygroscopic or slightly hygroscopic hydrochloride salt of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, method for its preparation, pharmaceutical composition containing thereof and its use | |
| CZ20023966A3 (en) | Thiazolidinedione salt for treating diabetes mellitus | |
| EP1305312B1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| CZ300653B6 (en) | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, hydrochloride dihydrate, method for its preparation and use and pharmaceutical composition containing it | |
| US20040034066A1 (en) | Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]thiazolidine-2,4-dione | |
| CZ20024029A3 (en) | Hydroiodide of 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)-benzyl)thiazolidine-2,4-dione functioning as a medicament | |
| EP1305311B1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| US20040014791A1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| EP1305310B1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| CZ2003314A3 (en) | Thiazolidinedione derivative in the form of a tartaric acid salt | |
| EP1795531A1 (en) | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| US20030162815A1 (en) | Thiazolidinedione salt for treatment of diabetes mellitus | |
| KR20040062963A (en) | 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino)ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione benzenesulfonate, process for its preparation, polymorphs i, ii and iii thereof, and its use as pharmaceutical active ingredient |