CN85107088A - 肽取代的杂环免疫刺激剂的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于制备有如下结构式之化合物、其医药上可接受的盐以及其中间体的方法，—其中R是5或6元含氮杂环，其中可含有选自N，S或O的杂原子；R1是氢或(C1-4)烷基；X是0或1-5的整数；Y是0或1；条件是当Y是0时，所说的含氮杂环是在其N原子上连接到∴基上的。化合物作为免疫刺激剂和抗感染剂使用。

Description

本发明是关於制备作为免疫剃激和抗感染剂的新的取代的杂化合物和其医疗上可接受的盐、以及其中间体的方法
相对新的免疫药领学领域，特别是其有关免疫调节的研究，正在迅速进展中。已研究了多种天然存在的化合物，其中包括四吞噬细胞增强激素，已知其化学上是N2-〔1-(N2-L-苏氨酰-赖氨酰)-L-脯氨酰〕-L-精氨酸。现已将更大的注意力集中于合成的糖肽衍生物的研究，特别是那些通常所说的胞壁酰基二肽。对已研究过的可作为免疫调节剂，特别是免疫剃激剂的范围很广的化合物的总结，主要见于Dukar等人(Annu.Rep.Med.Chem.，14，146-167(1979))、Lederer(J.Med.Chem.，23，819-825(1980))和J.Kralovec(Drugs of the Futtr8，615-638(1983))的报告。
许多专利说明书中也有关於免疫剌激剂的描述，如：
1981年1月15日公布的德国专利3024355号中，公开了L-丙氨酰-α-戊二酸N-酰基二肽；
分别于1981年2月4日和1981年1月8日公布的英国专利2053231号和德国专利3024281号中，公开了含D-丙氨酰-L-谷氨酰部分或L-丙氨酰-D-谷氨酰部分的四肽或五肽；
1981年1月15日公布的德国专利3024369号中，公开了其中C-末端氨基酸是赖氨酸或二氨基庚二酸的N-酰基-L-丙氨酰-r-D-谷氨酰三肽衍生物；
1980年5月28日公布的欧洲专利11,283号中，公开了由N-乳酰基丙氨酰、谷氨酰、二氨基庚二酸以及羧甲基氨基部分构成的乳酰基四肽。
美国专利4311640号和4322341号；欧洲专利申请25482号；50856号；51812号；53388号；55846号以及57419号中则公开了另一种有结构式(A)的免疫剌激剂多肽——
Figure A8510708800061
其中R1是氢或酰基；R2是氢、低碳烷基、羟甲基、苄基、R8和R4各是氢、羧基、-CONR7R8——其中R7是氢、被羟基取代或未取代的低碳烷基，且R8是一或二羧基低碳烷基；R5是氢或羧基，条件是当R4和R5中的一个是氢时，另一个则是羧基或-CONR7R8；R6是氢；m是1-3，且n是0-2；
及其衍生物——其中的羧基和氨基是被保护的。
然而，在现有技术中尚没有公开过上述结构式中在各种R4占据的位置上有含氨基酸部分之杂环的多肽。1984年3月30日由Ives等人提交的美国595169号专利申请中，描述了其中可变的R4是一个碱性氨基酸部分的多肽。
Kitaura等人(J.Med.Chem，25，335-337(1982))报告了以N2-(r-D-谷氨酰)-内消旋-2(Z)，2(D)-二氨基庚二酸作为能引出生物学反应的最小结构的结构式(A)之化合物，其中n是1；R1是CH3CH(ON)-CO-；R2是CH6；R3和R5各是-COOH，R4-CONHCH2COOH3且R6是H。所说的结构式(A)之化合物即所谓FK-156。
新化合物的结构式(I)
Figure A8510708800071
和其医药上可接受的盐是有效的免疫剌激剂或免疫调节剂，同时也是抗感染剂。上述结构式中：
R是未被取代或被取代的5元或6元杂环部分，其可以是
(a)一个N原子，
(b)二个N原子，
(c)一个N和一个O原子，或
(d)一个N和一个S原子的杂环。其中的取代基则可选自甲基、氧代、羧基或酯
Figure A8510708800072
R＝C1-4烷氧基)；
R1是氢或(C1-2)烷基；
X是0或1-5的整数；Y是0或1；条件是当Y是0时，所说的杂环部分在其N原子上连接-CO-基团。
所说的结构式(I)之化合物的医药上可接受的盐是指带有无机或有机硷如碱金属，碱土金属、铵、三乙胺、乙醇胺、二环己胺的盐；以及与有机或无机酸如甲磺酸、对位甲苯磺酸、氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸等形成的酸加成盐。
构成结构式(I)之化合物的氨基酸部分的构型对于所说的化合物的药理活性是很重要的。发现在所指出的上述结构式中，有立体化学异构体的结构式(I)之化合物具有很强的活性。相对于天然氨基酸，立体化学上被定为D-或L-型。
特别有用的结构式(I)之化合物是那些其中的R为含两个N或一个N及一个O的5元或6元杂环部分的化合物，以及那些其中的Y是1，X是1-5的整数，R1是氢的化合物。较好的化合物是那些其中的Y是1，X是1-4，R1是氢且R是被取代的杂环部分的化合物。特别优选的化合物是其中的Y是1，X是4，R1是氢且R是5-L-乙内酰脲的结构式(I)之化合物。
结构式(I)之化合物可按本领域内技术人员已知的几种方法中的任何一种来制备。该方法学包括在氨基酸之间形成肽键。由于氨基、羧基以及其他活性基团的存在，这里氨基酸常需要对所说的活性基团和/或这些基团的活性，尤其是羧基加以保护，以实现确定的反应或使反应达到最优化。
整个反应历程如下：
Figure A8510708800091
Figure A8510708800101
Z＝Cbz＝苄氧基羰基
BSA＝双-三甲基甲硅烷基乙酰胺
CMEC＝1-环己基-3-(吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲-对位甲苯磺酸盐
HOSuc＝N-羟基琥珀酰亚胺
NMM＝N-甲基吗啉
n，x，y和R的定义如前
DCC＝二环己基碳二亚胺
由上述反应程序可见，构成结构式(I)之化合物的氨基酸是将酰化的谷氨酸连接于二氨基庚二酸一赖氨酸(或碱性氨基酸)二肽部分上制得的。而二肽部分本身是将二氨基庚二酸连接于赖氨酸而制得的(见上列各反应步骤)。单体氨基酸结合成三肽的反应次序並不重要。
本文所提出的实施例中，特别阐述了某些保护和活化基团。但本领域内技术人员可以理解到，其它一些保护或活化基团也是可以使用的。某一实际保护基团的选择很大程度上依据于所需试剂方便性如何、基于“被保护”化合物的溶解度的它的效能、其被除去的难易程度以及因为使用它而可能受到影响的其它基团的存在等；即根据它的选择性，或是否容易去除而定。
例如，在许多反应中保护氨基和/或羧基是必要的，或至少是应该考虑的。被选用于肽合成的合成途径可能要求除去一个或两个所说的保护基，以允许再生的氨基或羧基进一步反应；亦即所用的保护基是可逆的，並且在大多数情况下，能彼此单独能除去。此外，对于一个给定的氨基的保护基的选择，有赖于所说的氨基在整个反应程序中的作用。希望使用有不同程度易变性的亦即易于除去的氨基保护基。对羧基保护基也是这样。这类基团在本技术领域里是已知的；見Bodansky等(“PeptideSynthesis”，2nd Ed.，John Wiley & Sons，N.Y.(1976))；Greene(“Protective Groups in OrganicSynthesis”，JOhn Wiley & Sons，N.Y.(1981)；Mcomie(“Protective Groups in Organic Chemistry”Plenum Press，N.Y.(1973))；以及Sheppard(“COmprehensive Organic Chemistry，The Syhthesisand Reactions Of Organic COmpounds”，PergamanPress，N.Y.(1979)，edited by E.Haslam Part23.6，Pages 321-339)的述评。
对本领域内的技术人员来说，通用的氨基和羧基保护基团是已知的。有代表性的氨基保护基(並不意味着仅限于此)有：苄氧基羰基；被取代或未被取代的芳烷基如苄基、三苯甲基、二苯甲基和4-硝基苄基；亚苄基；芳基硫代如苯基硫代、硝基苯基硫代和三氯苯基硫代；磷酰基衍生物如二甲磷酰基和邻，邻-二苄基磷酰基；三烷甲硅基衍生物，如三甲基甲硅基，以及列入本文参考文献的美国专利4322341号中所述的其它一些基团。优选的氨基保护基是苄氧基羰基。
用所说的基团取代已知氨基的方法是公知的。一般地说，其包括在惰性反应溶剂如水、二氯甲烷、四氢呋喃中，于一种硷如氢氧化钠或氢氧化钾(以水作溶剂)存在下，並且当使用有机溶剂时，则于一种叔胺如C1-4三烷基胺和吡啶存在下用苄氧基羰基氯(苄基氯甲酸酯)，酰化适当的氨基化合物。当使用一种含水溶剂系统时，反应的PH值维持在大约PH8-10，最好是PH9。或者当反应物即该化合物的氨基欲被保护时，其所含的碱性基团即可作为酸的接受体。
在一种惰性反应溶剂中，使谷氨酸(上述反应程序中的化合物9)与适当的酰氯或酰溴进行标准酰化反应，可将酰基CH3(CH2)nCO引入所说的谷氨酸反应物。有利的条件是使反应在有水条件下进行，如含水丙酮，PH＝9.0，可通过向其中加入适宜的碱如氢氧化钠或氢氧化钾，使PH维持在8.5-9.0。也可用非水溶剂，较好的是叔胺如三乙胺、N-甲基吗啉或作为碱使用的吡啶。
当然，酰化作用亦可依据标准方法，借助适当的酸酐(单-的或混合的)来完成。将一种酐用于这一酰化步骤时，优选的是混合酸酐，尤其是得自低分子量羧酸的酐，特别是混合的羧酸-碳酸酐。
酰基的种类对于本发明来说並不是很要紧的，具有2-7个碳原子的酰基均完全适用于本发明。庚酰基CH3(CH2)5 CO-脲对于其中Y是0或其中R是乙内酰脲部分的结构式(I)之化合物是特别有用的基团。
结构式(I)之化合物中R1的可变程序並不严格，不过也可以是多达4个碳原子的烷基。然而，从反应物的可得性的观点来看，较好是还是其中R1是氢或C1-2烷基的化合物。
有代表性的羧基保护基团是各种酯，如甲硅烷基酯，包括三烷基甲硅烷基酯、三卤代甲硅基酯和卤代烷基甲硅烷基酯；某些羟基酯如C1-4烷基，特别是叔丁基酯；苄基和取代的苄基酯；二苯甲基和三苯甲基酯；苯甲酰甲基和邻苯二甲酰亚氨甲基酯，某些取代的羟基酯如氯代甲基酯、2，2，2-三氯乙基酯、氰甲基酯；四氢吡喃基酯；甲氧基甲基酯；甲基硫代甲基酯；被保护的咔唑基，如-CONH-NHR0，其中R0是如上所述的氨基保护基；特别是苄氧基羰基；以及美国专利4322341号(已列入本文参考文献)中所述的其它基团。优选的羧基保护基是其中R0为苄氧基羰基的-CONH-NHR0，所说的优选基团被认为是苄氧基羰基苄巴肼。苄基是一个特别有用的羧基保护基。
使用本领域内技术人员已知的方法，可将保护的氨基和羧基转化成未保护的氨基和羧基。用于氨基和羧基(作为被保护的咔唑基的一部分)优选的保护基，即苄氧基羰基和苄基，可通过钯，特别是钯-碳催化氢化而除去。另外，所说的保护基可借助于三氟甲磺酸和三氟乙酸，並于苯甲醚存在下，以抑制烷基化而去掉。
由内消旋-二氨基戾二酸二苄氧基羰基卡巴肼(下述实施例3的产物)选择地除去一个苄氧基羰基卡巴肼保护基，借助亮氨酸氨肽酶(LAP)完成。该反应是在水成溶剂特别是在水和一种水混溶性溶剂(如C1-4烷醇，四氢呋喃、二恶烷)的混合物中，于碱性PH，更好是PH8-10(尤其是PH8.5)的条件下进行的。
羧基的活化作为一种加快给定的反应进行的手段，其方法学是本领域内技术人员已知的。在本文所述的反应历程中使用酸酐，特别是环状的酸酐，以及活化的酯，如得自N-羧基苯邻二甲酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的酯，是特别有利的，两者均用于肽的合成。
在本文所述的反应历程中，结构式(2)和(6)的中间体化合物含有α-取代的甘氨酸部分，並且很容易分别转变成结构式(3)和(7)的2，5-恶唑烷二酮衍生物(N-羧基酐)。所说的酐有利于继后结构式(3)和(7)之化合物将经历的反应。它们是通过结构式(2)和(6)的氨基酸前体与试剂PCl5或SOCl2反应而生成的。
活化的N-羟基琥珀酰亚胺酯〔如结构式(10)和(12)〕可加速在上述活化的酯基上的进行的后继反应。正如普通技术人员能理解到的：其它一些活化基团也是可使用的。特别有用的一个基团是N-羟基苯邻二甲酰亚氨基，其用法与N-羟基琥珀酰亚氨基相同。在这两种情况下，可使用脱水偶联剂以形成活化的酯。有代表性的这类偶联剂包括：1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲-对甲苯磺酸盐、二环己基碳二亚胺、N，N′-羰基二咪唑、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸化物、乙氧基乙炔、二苯基乙烯酮以及N-乙基-5-苯基异噁唑-3′-磺酸盐。使用这类偶联剂的反应条件在文献中有详细描述。一般地说，其包括使用一种惰性溶剂，並于室温至100°的温度下进行。上述的碳二亚胺是很有利的，因为它们允许反应在室温下进行並能使所要的酯得有满意的产率。
以结构式(11)或结构式(12)的化合物与适宜的胺H〔N(R1)(CH2)x〕y-R(其中R、R1、x和y是如上所限定的)反应，很容易制备出结构式(13)的终产物。与结构式(11)之化合物的反应是在一种上面所列举的偶联剂存在下，在惰性溶剂中，于0-30℃下进行的。可将通常与胺反应物等摩尔量的1-羟基苯并三唑加入反应中，提高予期的缩合产物的产率。
结构式(12)之活化酯向结构式(13)之终产物的转化，是于一种惰性溶剂中，于0-30℃下，在有每摩尔所说的胺反应物0.1至0.2mole 1-羟基苯并三唑存在下，以所说的活化酯与适宜的胺H〔N(R1)(CH2)x〕y-R(定义同前)反应而完成的。
之后依据已知的方法使如此得到的被保护的结构式(13)之化合物，在含水乙酸中，通过钯—碳催化加氢，或与三氟甲磺酸反应，而除去羧基或氨基保护基。
结构式(1)之化合物的医药上可接受的盐，是用上面所列举的碱或酸(以化学计算的比例)，处理化合物的溶液最好是用水溶液而制成的。经蒸发或沉淀分离盐。
本发明的产物作为治疗剂可用于治疗动物和人类的由各种病原微生物特别是革兰氏阴性菌所引起的疾病。也可作为免疫剌激剂用以处理那些由于已存在的或临床诱发的免疫抑制进而有可能发生感染的动物和人。
现将使用C3H/HeN雄性小鼠(得自Charles RiverBreeding实验室)所作试验的方法介绍如下：试验前先让小鼠适应5天，之后经皮下注射(SC)或经口服用各种稀释度(10，1和0.1mg/kg)的试验化合物或对照剂(无热原盐水0.2ml)(体积为0.2ml)。处理程序依据所用的感染性微生物而定：弗里德兰氏杆菌接种前-24和0小时；大肠杆菌或绿脓假单胞菌感染前-6、-5、-4和-1天。使用弗氏肺炎杆菌时，臀部肌肉内注射(IM)接种；用大肠杆菌和绿脓杆菌时则腹腔内注射(IP)接种。所有的体积为0.2ml。对弗氏肺炎杆菌攻击者于7天后记录死亡数；另外两种微生物攻击者则于3天后记录死亡数。
培养物的制备：
弗里德兰氏杆菌：将取自冷冻血液材料的培养物在脑心浸液(BHI)琼酯上划线接种，以纯化之。由18小时平板培养物摘取3个菌落，放入9ml BHI肉汤，于37℃在旋转振盪器上使肉汤培养物生长2小时，之后在几个BHI斜面琼酯的表面上以0.2ml划线，之后于37℃培养18小时。用BHI洗斜面，使用Spectronic20调整培养物密度並适当稀释，以达到小鼠的LD100攻击水平(约250CFU/动物)。(CFU＝菌落形成单位)。
大肠杆菌或绿脓杆菌：将取自冷冻血液材料的培养物在BHI琼酯平板的表面上划线接种，以纯化之。过夜培养后，收集几个菌落放入含有100ml Difco营养琼酯的250ml埃伦迈厄氏烧瓶中。在New Brunswick旋转振盪器上，于37℃温育18小时后，以1∶10稀释加入90ml新鲜营养肉汤中。于37℃(旋转振盪器，200rpm)温育3小时，用Rpectronic20将培养物密度调到78％，加入BHI肉汤中使成适宜稀释度，以达到给小鼠腹腔内注射的LD90。
当作为人类的抗感染剂或免疫剌激剂使用时，本发明之化合物适于以配方形式，通过口服、皮下、肌肉内、静脉内或腹腔内途径给药。这类配方包含一种基于给药途径和标准医药制法而选择的医药载体。例如，其可以片剂、丸剂、粉剂或颗粒形式给药，所含赋形剂如有淀粉、乳糖、某些粘土等。可以胶囊形式给药，与同样的或相当的赋形剂相混合。也可以口服悬液、溶液、乳化液、糖桨和酏剂形式给药其可含有调味剂和着色剂。用于口服给药的本发明之治疗剂，最为适用的是含量为50-500mg的片剂或胶囊。
医生会确定用于个别病人的最适当的剂量，这个最适剂量是随年龄、体重、特殊病人的反应性以及给药途径而异的。但一般情况下，成年人的首次用药剂量是每天每公斤体重约2-100mg，可一次或分次服用。适宜的口服剂量是10-300mg/kg/天。适宜的肠道外给药剂量是1.0-100mg/kg/天，最好是0.1-20mg/kg/天。
本发明也提供了包括单位剂量形式的医药组合物，其对于使用本文所述的化合物是有价值的。如前已提到的，单位剂量形式的组合物可以单次或多次给药，以使每天的剂量获得特定效果。
实施例1N，N-二苄氧基羰基-内消旋-二氨基庚二酸
用2N氢氧化钠将溶于2,200ml水的209.4g(1.1mole)内消旋-二氨基庚二酸的溶液碱化至pH9.0并于冰溶上冷却至0℃，经30分钟时间向其中加入450.5g(2.64mol)苄基氯甲酸酯。整个过程中用氢氧化钠使PH维持在9.0。2.5小时后，用1升乙酸乙酯将溶液抽提3次。用10％盐酸将该水溶液酸化至PH1.5并用1升乙酸乙酯抽提2次。合併提取液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，于室温下由92oml氯仿中结晶上述方法产生的油状物，得到170g题目产物，产率34％，m.p.129-133℃。1R(KBr)2700，1720，1600cm-1；NMR(D6-DMSO)δ7.1-7.4(m，10H)5.2(S，4H)，4.0-4.2(m，6H)；1.2-1.6(m，6H)；〔α〕D＝0.0(C＝1.2，MeOH)。
实施例2内消旋-二氨基庚二酸-二-N-羰酐
于氮气环境下，将62.0g(140mmol)N，N-二苄氧基羰基-内消旋-二氨基庚二酸在1，240ml干二氯甲烷中的混悬液冷却至10℃，并以单一部分用62.0g(300mmol)五氯化磷处理。将所得黄色溶液于10℃放置1小时并于室温放置20小时。过摅所得的悬液，用于二氯甲烷连续洗该产物并于高真空下干燥，得到29.9g二-N-羰酐，产率91％，m.P.280℃IR(KBr)3250，1840，1760cm-1；NMR(D6-DMSO)δ4.2-4.4(m，2H)，1.2-2.0(m，6H)。
实施例3内消旋-二氨基庚二酸-二苄氧基羰基-卡巴肼二乙酸酯
将搅拌下的溶于4ml冰醋酸的1.4g(8.5mmol)肼基甲酸酯的溶液冷却至10℃，并用1.0g(4.1mmol)内消旋-二氨基庚二酸-二-N-羰酐处理所得的脂膏。使反应体系缓慢升温至室愠放置2小时并用乙醚研制所得的油，产生出2.37g(95％)题目化合物：m.p.158-161℃。IR(液体石腊)2850，1700cm-1；NMR(CD3OD)δ7.30(S，10H)，5.10(S，4H)，3.30(m，2H)，1.5-1.8(m，6H)。
实施例4内消旋-二氨基庚二酸-(D)---苄氧基羰基卡巴肼
用2N氢氧化钠处理26.2g(43mmol)内消旋-二氨基庚二酸-二苄氧基羰基卡巴肼二乙酸酯在325ml甲醇和750ml水中制成的溶液，使其PH达到8.5。用2,200单位亮氨酸氨肽酶(Sigma Hog Kidney，III型悬液，Sigma化学公司，St.Louis，MO，U.S.A.)处理所得溶液并于室愠下搅拌5天。真空下除去甲醇，用乙酸乙酯将所得水溶液洗2次。将该本溶液过HP-21树脂柱(HP-21是有大网络结构的球形交联苯乙稀二乙稀基苯共聚物，购自V.G.F.股份有限公司，420 Lexington Avenue，New york，NY)。用2升水洗柱，之后用50％含水甲醇洗脱产物。浓缩洗脱物，用乙醚研制所得产物，过滤并干燥得到14.1g(95％)题目产物：m.p.204-210℃(分解)。IR(液体石腊)2200-3600，1720，1660，1580cm-1；NMR(CD3OD)δ7.45(S，5H)，5.20(S，2H)3.50(m，2H)，1.4-2.1(m，6H)；〔α〕D＝-16.8(C＝1.0，AcOH)。
实施例5N，N′-二苄氧基羰基-内消旋-二氨基庚二酸-单-苄氧基羰基卡巴肼
用56.8ml(280mmol)双-三甲基甲硅烷基乙酰胺处理11.8g(35mmol)内消旋-二氨基庚二酸-(D)-苄氧基羰基卡巴肼在270ml干二氧甲烷中的混悬液，并于氮气环境下于室温搅拌18小时。将反应溶液冷却至-15℃并用15.0g(88mmol)苄基氯甲酸酯处理5分钟。于-15℃搅拌1小时并加温至室温搅拌18小时。用稀盐酸使溶液酸化，搅拌1小时之后过滤，得到13.6g(64％)题目产物，m.p.141-145℃。IR(KBr)3300，1740，1715，1695，1660cm-1；NMR(CD3OD)δ7.30(S，15H)，5.10(S，6H)，4.10(m，2H)，1.40-2.00(m，6H)；〔α〕D＝+18.2(C＝0.6，MeOH)。
实施例6苄氧基羰基-内消旋-二氨基庚二酸-单-苄氧基羰基卡巴肼
向130ml亚硫庚氯溶液中加入13.0g(21mmol)实施例5的题目化合物。于室温下将该溶液搅拌2小时，浓缩并于真空下干燥1小时。将所得产物溶解于130ml乙酸，用65ml1N盐酸处理并于室温下搅拌18小时。浓缩反应溶液，将所得淤浆于100ml水用饱和碳酸氢钠溶液中和之。将该悬液搅拌1小时，过滤、用水洗并干燥，得到9.7g(93％)题目产物：m.p.201-205℃(分解)。IR(KBr)3300，1715，1690，1600cm-1；NMR(D6-DMSO)δ7.2-7.4(bs，10H)，5.25(s，2H)，4.40(m，2H)，1.6-2.5(m，6H)；〔α〕D＝+35.1(C＝0.4，MeOH)。
实施例7N-庚酰基-D-谷氨酸
用2N氢氧化钠将溶于1升含水丙酮(50∶50)的751.0g(510mmol)D-谷氨酸的溶液调到PH9.0。将所得溶液冷却至10℃并用114.2g(770mmol)庚酰氯处理45分钟，用2N氢氧化钠使PH维持在9.0。将反应溶液加温至室温放置3小时。于真空下除去丙酮，用稀盐酸酸化所得水溶液并用700ml乙酸乙酯抽提3次。合併提取液，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用乙烷研制所得油状物，得到109.8g(83％)予期产物：m.p.92-96℃。IR(液体石腊)3300，2700-3250，1720，1625cm-1；NMR(D6-DMSO)δ4.20(m，1H)，2.28(t，2H)，2.20(t，2H)，1.85-2.05(m，1H)，1.65-1.85(m，1H)，1.40-1.60(m，2H)，1.15-1.30(m，6H)，0.75(t，3H)；〔α〕D＝+9.6(C＝1.0，MeOH)。
实施例8N-庚酰基-D-谷氨酸-α-苄基酯
用85.7g(500mmol)苄基溴处理108.8g(420mmol)N-庚酰基-D-谷氨酸和50.6g(500mmol)三乙胺在135ml二甲基甲酰胺中所成的溶液，并于氮气环境中搅拌60小时。将反应溶液倾入1升乙酸乙酯中并连续用稀盐酸和水(各500ml)洗。之后用1N氢氧化钠(500ml)洗乙酸乙酯提取液。用稀盐酸酸化硷性之含水层，并各用500ml乙酸乙酯抽提4次。用过量二环己胺处理合併的乙酸乙酯提取液并搅拌18小时。过滤悬液，于400ml新鲜乙酸乙酯中成淤浆放置2小时，重新过滤并于空真下干燥得到49.1g二环己胺盐。在稀盐酸中搅拌所得的盐(14.0g)，过滤并用乙酸乙酯洗。用乙酸乙酯将含水滤液抽提两次并合併有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用乙烷研制所得油状物，给出7.9g(86％，盐)题目酯：m.p.76-79℃。IR(液体石腊)3300，2700-3100，1730，1700，1645cm-1；NMR(CDCl3)δ7.35(S5H)，5.20(S，2H)，4.70(m，1H)，1.85-2.50(m，6H)，1.55-1.70(m，2H)，1.10-1.40(m，6H)，0.75(t，3H)；〔α〕D＝+27.6(C＝0.6，MeOH)。
实施例9N-庚酰基-D-谷氨酸-α-苄基-γ-(N-羟琥珀酰亚胺)二酯
用22.9g(51mmol)1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲-对位-甲苯磺酸盐处理7.68g(22mmol)N-庚酰基-D-谷氨酸-α-苄基酯和6.1g(51mmol)N-羟基琥珀酰亚胺在220ml乙酸乙酯中所成的溶液。于室温下将该溶液搅拌2天后倾入150ml水中。分离各层并用水和盐水将乙酸乙酯层各提取一次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用乙醚研磨得到8.0g(82％)题目二酯：m.p.85-89℃。IR(液体石腊)3350，2800-3000，18101790，1745，1650cm-1；NMR(CDCl3)δ7.30(S，5H)5.20(S，2H)，2.8(bs，4H)，2.0-2.7(m，6H)，1.50-1.70(m，2H)，1.10-1.4(m，6H)，0.80(t，3H)。
实施例10N-庚酰基-γ-D一谷氨酰-(α-苄基酯)-苄氧基羰基-(D)-内消旋-二氨基庚二酸-(D)-苄氧基羰基-卡巴肼
用4.0g(9mmol)N-庚酰基-D-谷氨酸-α-苄基-γ-(N-羟基琥珀酰亚胺)-二酯(实施例9的产物)处理4.22g(9mmol)实施例6的题目化合物和0.9g(9mmol)N-甲基吗啉在200ml含水四氢呋喃(20％)中所成的溶液。将反应溶液于室温下搅拌2天，浓缩并用60ml1N盐酸和200ml乙酸乙酯处理。合併有机层，用1NHCI洗一次，再用盐水洗一次，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩。由乙酸乙酯中结晶得到4.94g(69％)题目产物：m.p.139-141℃。IR(液体石腊)3300-2550，1680，1640cm-1；NMR(D6-DMSO)δ7.30(bs，15H)，5.12(S，2H)，5.08(S，2H)，5.00(S，2H)，4.25(m，1H)，4.15(m，1H)，4.00(m，1H)，2.25(t，2H)，2.10(t，2H)1.20-2.00(m，16H)，0.80(t，H)；〔α〕D-＝+22.4(C＝0.3，MeOH)。
实施例11N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-(α-苄基酯)-苄氧基羰基-(D)-内消旋-二氨基庚二酸-(D)-(苄氧基羰基卡巴肼)-L-(N-羟基琥珀酰亚胺)酯
将溶于150ml 50％含水二噁烷的3.70g(4.6mmol)实施例10之题目化合物和0.64g(5.52mmol)N-羟基琥珀酰亚胺的溶液冷却到10℃，并以单一部分的1.35g(5.06mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺处理。于10℃将该溶液搅拌2小时，于室温下搅拌18小时，再次冷却并过滤。蒸发滤液，重新溶解于乙酸乙酯中，过滤并浓缩。将所得固体物用乙醚研制，得到3.50g(85％)题目酯：m.p.107-110℃。IR(KBr)3600，3100，3000，2950，1810，1740，1710，1645cm-1 NMR(D6-DMSO)δ7.35(bs，15H)，5.12(S，2H)，5.10(S，2H)，5.00(S，2H)，4.50(m，1H)，4.30(m，1H)，4.10(m，1H)，3.40(bs，4H)，1.20-2.40(m，20H)，0.85(t，3H)
实施例12N-庚酰基-γ-D-谷氨酰-(α苄基酯)苄氧基羰基-(D)-内消旋-二氧基庚二酸-(D)-(苄氧基羰基卡巴肼)-L-N-(4-氨丁基)-5-L-乙内酰脲
将2.0g(2.2mmol)实施例10之产物和0.35g(2.2mmol)5-(4-氨丁基)-乙内酰脲在200ml二甲基甲酰胺中所成的溶液冷却到5℃，并用0.30g(2.2mmol)1-羟基苯并三唑和1.68g(3.96mmol)1-环乙基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲-对位-甲苯磺酸盐处理。将所得溶液于5℃搅拌一小时，之后于室温下搅拌48小时并于高真空下浓缩。将残留物溶于200ml乙酸乙酯并相继用0.7M含水盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗。干燥有机层(用硫酸钠)，过滤并浓缩得到1.80g题目产物。NMR(D6-DMSO)δ7.35(m，15H)，5.14(S，2H)，5.10(S，2H)，5.00(S，2H)，4.25(m，1H)，4.15(m，1H)，3.95(m，2H)，3.00(m，2H)，2.25(t，2H)，2.15(t，2H)，2.10-1.10(m，22H)，0.85(t，3H)。
实施例13N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-(4-氨基丁基)-5-L-乙内酰脲
使0.90g(0.95mmol)实施例12之产物和0.2g钯-碳(10％)在ml含水乙酸(20％)中制成的溶液，于压力为50磅/平方公寸(3.52kg/cm2)的氢环境下氢化30分钟。之后放除氢气，过滤并于减压下浓缩。将残留物溶于50ml水中，用浓硫酸将所得溶液酸化至PH1.5，冷却至5℃，搅拌并用0.45g(2.1mmol)偏高碘酸钠处理。将混合物搅拌一小时，用足够体积的饱和硫酸氢钠水溶液处理以澄清混合物，之后过HP-21树脂柱。用水洗柱并用50％含水甲醇洗脱所要的产物。蒸发洗脱物得到0.36g(65％)题目产物：mp 180℃(分解)。IR(KBr)3600-3000，2950，2850，1720，1640cm-1；NMR(D2O)δ4.40-4.20(m，4H)，3.85(t，1H)，3.30(m，2H)，2.50(t，2H)，2.35(t，2H)，2.30-1.2(m，22H)，0.90(t，3H)；〔α〕D＝-17(C＝0.5，H2O)。
实施例14N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-(2-苄基酯)-苄氧基羰基-(D)-内消旋-二氨基庚二酸-(D)-(苄氧基羰基卡巴肼)-(L)-N-(3-氨丙基)吡咯烷
将2.50g(3.11mmol)实施例10之被保护的酸产物和0.60g(4.67mmol)N-(3-氨丙基)吡咯烷在100ml二噁烷中所成的溶液冷却到10℃，并用0.63g(4.67mmol)1-羟基苯并三唑处理。所得溶液经短时间搅拌后以单一部分用1.98g(4.67mmol)1-环己基-3-(吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲-对位-甲苯磺酸盐处理。反应体系升至室温，搅拌80小时之后浓缩。将浓缩物溶于乙酸乙酯，相继用5％碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗所得溶液，之后通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用乙醚研制白色残留物，得到2.3g(81％)题目化合物：m.p.155-160℃(分解)。IR(KBr)3600-3200，3100，2850，1740，1670，1640cm-1；NMR(D6-DM90)δ7.35(m，15H)，5.15(S，2H)，5.10(S，2H)，5.00(S，2H)，4.30(m，1H)，4.10(m，1H)，4.00(m，1H)，3.50(bm，6H)，3.10(m，2H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)，1.9-1.0(m，26H)，0.85(t，3H)。
实施例15N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-(3-氨苯基)吡咯烷
在50磅/平方英吋(3.52kg/cm2)氢气压力下，按实施例13的方法使溶于100ml含水乙酸(20％)的2.10g(2.30mmol)实施例之产物氢化。将得自上述氢化作用的、经浓缩后的残留物溶解于50ml水中，将该溶液酸化至PH2.0并用1.08g(5.0mmol)偏高碘酸钠处理。得到0.95g(76％)题目产物：m.p.160℃(分解)。IR(KBr)3600-3200，2850，1660，1600cm-1；NMR(D2O)δ4.25(m，2H)，3.80(m，1H)，3.70(m，2H)，3.35(m，2H)，3.15(m，2H)，2.40(m，4H)，2.30-1.25(m，22H)，0.90(t，3H)；〔α〕D＝-1.25(C＝0.4，H2O)。
实施例16N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-(γ-苯基酯)-苄氧基羰基-D-内消旋-二氨基庚二酸-D-(苄氧基羰基卡巴肼)-L-〔N-(4-苄氧基羰基哌啶)〕
将1.30g(1.62mmol)实施例10之产物和0.97g(2.43mmol)苄基异哌啶甲酸盐-对位-甲苯磺酸酯在100ml干四氢呋喃中所成的溶液冷却到0℃，并依次用0.24g(2.43mmol)N-甲基吗啉和0.33g(2.43mmol)1-羟基苯并三唑处理。向所得溶液内加入1.03g(2.43mmol)1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲-对位-甲苯磺酸盐。于室温下将反应混合物搅拌18小时，浓缩，溶于乙酸乙酯并连续用2.5％含水盐酸、水和盐水洗。分离所得有机层，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发后再用己烷研制，得到0.74g(46％)题目化合物。NMR(D6-DMSO)δ7.30(bs，20H)，5.12(S，4H)，5.08(S，2H)，5.00(S，2H)，4.60(n，1H)4.20(m，1H)，4.00(m，1H)，3.30(bs，4H)，2.30-1.10(m，25H)，0.85(t，3H)。
实施例17N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-L-内消旋-二氨基庚二酸-1-(4-羰基哌啶)
按实施例13的方法氢化实施例16的产物(0.38g，0,39mmol)并完成反应。所用反应物的量和反应条件如下：10％ pd/c100mg；25ml水；PH1.5；0.18g(0.85mmol)偏高碘酸钠。题目化合物的产率为0.17g(80％)：mp 204℃(分解)。IR(KBr)3600-3000，2850，1720，1640，1520cm-1；NMR(D2O)δ4.35(m，2H)，4.10(m，1H)，3.85(t，1H)，3.40(m，1H)，3.00(m，1H)，2.80(m，1H)，2.50(t，2H)，2.35(t，2H)，2.30-1.20(m，21H)，9.90(t，3H)。
实施例18N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-(α-苄基酯)苄氧基羰基-D-内消旋-二氨基庚二酸-D-(苄氧基羰基卡巴肼)-L-1-(4-甲哌嗪)
将溶于100ml干四氢呋喃的2.50g(3.11mmol)实施例10之产物、0.47g(4.67mmol)N-甲基嗪和0.63g(4.6mmol)N-羟基苯并三唑的溶液冷却到5℃，并以单一部分用1.98g(4.67mmol)1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲-对位-甲苯磺酸盐处理。于室温下将溶液搅拌18小时，之后浓缩并将残留物溶于乙酸乙酯。相继用5％碳酸氢钠水溶液，水和盐洗该乙酸乙酯溶液，并通过硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。用己烷研制所得的固体物，过滤并干燥，得到2.06g(72％)题目化合物。IR(KBr)3600-3100，3050，2950，1740，1640cm-1；NMR(D6-DMSO)δ7.30(m，15H)，5.15(S，2H)，5.10(S，2H)，5.00(S，2H)，4.65(m，1H)，4.25(m，1H)，4.00(m，1H)，3.40(m，8H)，3.35(S，3H)，2.30-1.10(m，20H)，0.85(t，3H)。
实施例19N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-L-内消旋-二氨基庚二酸-1-(4-甲基哌嗪)
按实施例13的方法，使溶于100ml含水乙酸(10％)的1.70g(1.84mmol)实施例18之产生物于50磅/平方英寸(3.52kg/cm2)氢气压下通过400mlpd/C(10％)而氢化并制成混合物〔50ml水，PH2.0，0.87g(4.09mmol)偏高碘酸钠〕，得到0.71g(74％)题目化合物：mp 210℃。IR(KBr)3600-3100，1640，1560cm-1；NMR(D2O)δ4.30(m，2H)，3.85(t，1H)，3.70(m，4H)，3.25(m，4H)，3.05(S，3H)，2.40(t，2H)，2.35(t，2H)，2.30-1.10(m，16H)，0.90(t，3H)；〔α〕D＝-15.5(C＝1.0，H2O)。
实施例20N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-(α-苄基醇)-苄氧基羰基-D-内消旋-二氨基庚二酸-D-(苄氧基羰基卡巴肼)-N-〔1-(3-氨丙基)-2-吡咯烷酮
用0.62g(4.60mmol)1-羟基苯并三唑处理溶于70ml四氢呋喃中的2.50g(3.11mmol)实施例10之产物和0.61g(4.6mmol)N-(3-氨丙基)-2-吡咯烷酮的溶液，冷却至5℃並用1.95g(4.6mmol)1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲-对位-甲苯磺酸盐处理之。于室温下将所得溶液搅拌16小时，浓缩並重新溶解于200ml乙酸乙酯。相继用0.7N盐酸、水、5％碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗该溶液。用硫酸钠干燥有机层，过滤並浓缩。用乙醚研制固体物，得到2.46g(86％)题目化合物：mp 201-203℃。IR(KBr)3600-3200，2950，1740，1680，1640，1540cm-1；NMR(D6-DMSO)δ7.30(bs，15H)，5.15(S，2H)，5.10(S，2H)，5.00(S，2H)，4.25(m，1H)，4.15(m，1H)，4.00(m，1H)，4.25(t，2H)，4.15(t，2H)，4.00(m，2H)，2.30-2.00(m，6H)，2.05-1.10(m，20H)，0.85(t，3H)。
实施例21N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-L-内消旋-二氨基庚二酸-L-N-〔(3-氨丙基)-2-δ吡咯烷酮)
依据实施例13的方法，使实施例20的产物(2.25g，2.43mmol)和0.40g pd/C(10％在200ml含水乙酸(20％)中，于50磅/平方英时(3.52kg/cm2)氢气压下氢化一小时。按实施例13的方法使其成pH1.5的混合物，用1.14g(5.35mmol)偏高碘酸钠处理，得到0.81g(60％)题目化合物：mp 190℃(分解)。IR(KBr)3600-3100，2950，1640，1540cm-1；NMR(D2O)δ4.30(m，1H)，4.20(m，1H)，4.00(m，1H)，3.45(t，2H)，3.25(t，2H)3.20(t，2H)，2.40-2.20(m，6H)，2.30-1.10(m，20H)，0.85(t，3H)；〔α〕D＝-19.0(C＝0.5，H2O)。
实施例22N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-(α-苄基酯)-D-苄氧基羰基-D-(苄氧基羰基卡巴肼)-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-〔2-(2-氨乙基)-吡啶〕
将3.0g(3.73mmol)实施例10的产物、0.68g(5.60mmol)2-(2-氨乙基)-吡啶、0.76g(5.60mmol)1-羟基苯并噻唑在100ml干四氢呋喃中制成的溶液冷却到5℃，並以一个部分用2.37g(5.60mmol)1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲-对位-甲苯磺酸盐处理。将该溶液于室温下搅拌18小时，浓缩並将残留物溶解于100ml乙酸乙酯中。相继用5％含水碳酸氢钠、水和盐水洗该有机溶液，之后通过硫酸钠干燥，过滤，浓缩並与乙醚研制，得到3.14g(94％)题目化合物。
实施例23N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-〔2-(2-氨乙基)吡啶〕
实施例22的产物(3.00g，3.25mmol)在200ml含水乙酸(10％)中，于50磅/平方英寸(3.52kg/cm2)氢气压下，通过750mg Pd/C(10％)氢化7小时，並按实施例13的方法〔pH15，1.58g(7.37mmol)偏高碘酸钠〕完成反应和操作，得到0.76g(42％)题目化合物：mp 180℃(分解)。IR(KBr)3600-3100，2950，1640，1540cm-1；MNR(D2O)δ8.70(d，1H)，8.50(t，1H)，7.90(t，2H)，4.25(m，1H)，4.15(m，1H)，3.80(m，3H)，3.35(t，2H)，2.40(m，4H)，2.20-1.20(m，16H)，0.90(t，3H)；〔α〕D＝-13.6(C＝0.5，H2O)。
实施例24N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-(2-苄基酯)-D-苄氧基羰基-D-苄氧基羰基卡巴肼-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-(2-氨基噻唑)
将2.00g(2.22mmol)实施例11之产物、0.27g(2.66mmol)2-氨基噻唑和50mg 1-羟基苯并三唑在100ml二噁烷中所成的溶液于室温下搅拌48小时。过滤所得悬液，用乙醚洗並干燥得到1.23g(62％)题目化合物。NMR(D6-DMSO)δ7.50(d，1H)，7.30(m，15H)，7.25(d，1H)，5.15(S，2H)，5.10(S，2H)，5.00(S，2H)，4.50(m，1H)，4.30(S，1H)，4.00(m，1H)，2.30(m，2H)，2.15(t，2H)，2,10-1.10(m，16H)，0.90(t，3H)。
实施例25N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-(2-氨基噻唑)
将加有1.83g(16.9mmol)苯甲醚，6ml二甲硫的1.00g(1.13mmol)实施例24之产物和25ml三氟甲磺酸在三氟乙酸中所成的溶液于室温下搅拌2小时。用250ml水稀释所得混合物，浓缩並将残留物溶于50ml水中。用硫酸将该溶液酸化至pH＝1.5，冷却至5℃並用0.54g(2.50mmol)偏高碘酸钠处理。于5℃将所得反应混合物搅拌一小时，用饱和硫酸氢钠溶液澄清並加于40ml HP-21树脂柱上。用1升水洗柱並用60％含水甲醇洗脱产物。合并含所要产物的部分，浓缩並冷干所要固体物，得到0.34g(58％)题目产物：mp 175℃(分解)。IR(KBr)3600-3000，2950，1640，1540cm-1；NMR(D22)δ7.55(d，1H)，7.25(d，1H)，4.55(m，1H)，4.30(m，1H)，3.70(m，1H)，2.40(t，2H)，2.25(t，2H)，2.20-1.20(m，16H)，0.90(t，3H)。
实施例26N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-(α-苄基酯)-D-苄氧基羰基-D-苄氨基羰基卡巴肼-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-〔2-(2-乙氨基乙基)吡啶〕
将1.50g(1.87mmol)实施例10之产物、0.28g(2.06mmol)1-羟基苯并三唑和0.42g(2.80mmol)2-(2-乙氨基乙基)吡啶在100ml无水四氢呋喃中所成的溶液冷却到10℃，並用0.425g(0.206mmol)二环己基碳二亚胺处理。将所得溶液于10℃放置一小时並升至室温放置30分钟。过滤所得悬液，浓缩滤液並重新溶解于200ml乙酸乙酯。连续用各为200ml的2.5％含水盐酸，5％含水碳酸氢钠、水和盐水洗乙酸乙酯溶液。之后通过硫酸钠干燥、过滤並浓缩。用乙烷研制所得固体物，过滤得到0.86g(49％)题目化合物：mp 180-183℃IR(KBr)3050，2920，2850，1740，1640，cm-1；NMR(D6-DMSO)δ8.40(d，1H)，8.10(m，1H)7.70(t，2H)，7.35(m，15H)5.15(S，2H)，5.10(S，2H)，5.05(S，2H)，4.25(m，1H)，4.15(m，1H)，3.80(m，1H)，3.30(m，4H)，2.5-0.9(m，24H)，0.85(t，3H)。
实施例27N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-〔2-(2-乙氨乙基)吡啶〕
将0.75g(0.80mmol)实施例26的产物和275mg载于碳上的铂(10％)催化剂在50ml含水乙酸(20％)中所成的溶液于50磅/平方英寸(3.52kg/cm2)氢气压下，于室温氢化5小时。将该溶液过滤並蒸发至干。将残留物溶解于50ml水中，用硫酸酸化至pH＝2.0，冷却到10℃並用0.38g(1.76mmol)偏高碘酸钠处理。将反应混合物搅拌一小时，用饱和硫酸氢钠澄清並加于20ml HP-21树酯柱。用200ml水洗柱並用400ml含水甲醇洗脱产物。浓缩甲醇-水洗脱部分，将残留物溶解于50ml水並冻干，得到0.22g(51％)予期的产物：mp 70℃(分解)。IR(KBr)3600-3000，2950，2850，1640，1520cm-1；NMR(D2O)δ8.65(d，1H)，8.40(t，1H)，7.85(t，2H)，4.20(m，1H)，3.90(m，1H)，3.75(m，1H)，3.50(m，2H)，3.30(t，3H)，2.30(m，6H)，2.20-1.10(m，19H)，0.90(t，3H)；〔α〕＝-18.2(C＝0.5，H2O)。
实施例28N-酰基-γ-D-谷氨酰基-(α-苄基酯)-D-苄氧基羰基-D-苄氧基羰基卡巴肼-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-(2-甲氨乙基)吡啶〕
将2.00g(2.22mmol)实施例11之产物、0.05g1-羟基苯并三唑和0.36g(2.6mmol)2-(2-甲氨基乙基)吡啶在200ml氯仿中所成的溶液回流2小时，冷却並浓缩。将残留物溶于200ml乙酸乙酯並连续用200ml含水盐酸(2.5％)、水、5％含水碳酸氢钠和盐水洗，之后通过硫酸钠干燥，过滤並浓缩。用乙醚研制所得固体物，得到1.22g(81％)题目化合物：mp 105-109℃ IR(KBr)3600-3000，3050，2950，1740，1640dm-1；NMR(D8-DMSO)δ8.25(d，1H)，8.10(t，1H)，7.65(t，2H)7.35(m，15H)，5.10(S，2H)，5.00(S，2H)，4.60(m，1H)，4.30(m，1H)，4,00(m，1H)，3.40(S，3H)，3.10-2.90(m，5H)，2.25(m，2H)，2.10(t，2H)，2.10-1.10(m，16H)，0.85(t，2H)。
实施例29N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-〔2-(2-甲氨基乙基)吡啶〕
将1.00g(0.9mmol)实施例28的产物在20％含水乙酸(50ml)中所成的溶液于50磅/平方英寸(3.52kg/cm2)下用10％钯-碳(0.25g)处理並氢化一小时。排除气体，将溶液过滤並浓缩。将残留物溶解于50ml水，用硫酸酸化至PH＝1.5，冷却到10℃並用0.51g(2.4mmol)偏高碘酸钠处理。将所得混合物搅拌一小时，用含水饱和硫酸氢钠澄清並加于100ml HP-21树酯柱上。用200ml水洗柱並用500ml含水甲醇(50％)洗脱产物。浓缩甲醇-水洗脱部分並将所得固体物重新溶于水中，冻干得到0.29g(58％)予期的产物：mp 185℃(分解)。IR(KBr)3600-3000，2940，1640，1540cm-1；NMR(D2O)δ8.60(d，1H)，8.35(t，1H)，7.85(d，1H)，7.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，1H)，3.90(m，1H)，3.70(m，2H)，3.30(t，2H)，3.18(S，3H)，2.25(t，4H)，2.10-1.10(m，16H)，0.85(t，3H)，〔α〕D＝+26.00(C＝0.5，H2O)。
实施例30N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-(α-苄基酯)-D-苄氧基羰基-D-苄氧基羰基卡巴肼-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-〔4-(3-氨丙基)吗啉〕
将2.00g(2.49mmol)实施例11之产物、0.41g(3.00mmol)N-3-氨丙基-吗啉在75ml四氢呋喃中所成的溶液冷却到0℃，並用1.27g(3.00mmol)1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲-对位-甲苯磺酸盐处理。将溶液搅拌30小时並蒸发至干。将残留物溶于250ml乙酸乙酯並连续用5％含水碳酸氢钠、水和盐水洗。用硫酸钠干燥洗过的溶液、过滤、浓缩並用乙醚研制所得固体物，由乙酸乙酯中重结晶得到1.33g(57％)产物：mp 165℃(分解)。IR(KBr)3600-3000，2950，2850，1720，1680，1640，1540cm-1；NMR(D6-DMSO)δ7.35(m，15H)，5.15(S，2H)，5.10(S，2H)，5.00(S，2H)，4.30(m，1H)，4.18(m，1H)，4.00(m，1H)，3.50(t，4H)，3.40(m，2H)，3.10(m，2H)，2.30-1.10(m，26H)，0.85(t，3H)。
实施例31N-庚酰基-γ-D-谷氨酰基-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-(4-γ-氨丙基)吗啉
按实施例29的方法，将1.20g(1.30mmol)实施例30之产物加于100ml含水乙酸(20％)中，于50磅/平方英寸(3.52kg/cm2)氢气压下通过0.40g pd/c(10％)催化氢化24小时並制成反应混合物，但本例使用0.60g(2.84mmol)偏高碘酸钠处理並用60％含水甲醇洗脱(1升)，得到0.27g(37％)题目产物：mp185℃(分解)。IR(KBr)3600-3000，2950，1640，1540cm-1；NMR(D2O)δ4.20-4.00(m，3H)，3.90-3.10(m，12H)，2.35(t，2H)，2.25(t，2 H)，2.220 1.10(m，18H)，0.90(t，3H)，〔α〕D＝-16.6(C＝0.5，H2O
实施例32
N-庚酰基-r-D-谷氨酰基-(α-苄基酯)-D-苄氧基羰基-D-羧氧基羰基卡巴肼-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-吗啉
将1.50g(1.87mmol)实施例10的产物、0.37g(4.24mmol)吗啉和0.38g(2.81mmol)1-羟基苯并三唑在100ml四氢呋喃中所成的溶液冷却至0℃，並用1.60g(3.74mmol)1-环己基-3-(2-吗啉代己基)碳二亚胺N-甲-对位-甲苯磺酸盐处理。于室温下将所得反应混合物搅拌30小时，浓缩並将残留物重新溶解于100ml乙酸乙酯。连续用各为100ml的25％含水碳酸氢钠、水和盐水洗该溶液，之后通过硫酸钠干燥，过滤並浓缩。用己烷研制所得固体物，过滤並干燥得到1.15g(70％)题目化合物。IR(KBr)3600-3000，3050，2950，1740，1640，1540cm-1；NMR(D6-DMSO)δ7.25(m，15H)5.10(S，2H)，5.05(S，2H)，5.00(s，2H)，4.80(m，1H)，4.55(m，1H)，4.30(m，1H)，3.70-3.50(m，3H)，2.30-2.10(m，4H)，2.10-1.10(m，16H)，0.85(t，3H)。
实施例33
N-庚酰基-r-D-谷氨酰-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-吗啉
重复实施例30的方法，但使用1.00g(1.15mmol)实施例31的产物，50ml含水乙酸钠(20％)，0.25gPd/c(10％)，0.54g(2.53mmol)偏高碘酸钠，並用400ml含水甲醇(50％)洗脱产物，得到0.29g(50％)题目产物：mp170℃(分解)。IR(KBr)3600-3000，2920，1640，1550cm-1；NMR(D2O)δ4.40-4.10(m，3H)，3.70-3.20(m，8H)，2.20(t，2H)，2.10(t，2H)，2.10-1.10(m，16H)0.85(t，3H)；〔α〕D＝-15.0(c＝0.5，H2O)。
实施例34
N-庚酰基-r-D-谷氨酰基-(α-苄基酯)-D-苄氧基羰基-D-苄氧基羰基卡巴肼-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-啶酸
用2.00g(2.22mmol)实施例11之产物处理0.32g(2.44mmol)L-哌啶酸和0.25g(2.44mmol)N-甲基吗啉在100ml含水二噁烷(20％)中所成的溶液，並于室温下搅拌24小时。蒸发该溶液，重新溶解于200ml乙酸乙酯並连续用2.5％含水盐酸、水和盐水洗。通过硫酸钠干燥乙酸乙酯溶液，过滤、浓缩並用乙醚研制所得固体物，得到1.37g(61％)题目产物。IR(D6-DMSO)δ7.35(m，15H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，5.00(s，2H)，4.30(m，1H)，4.00(m，2H)，2.50(m，2H)，2.25(t，2H)，2.15(t，2H)，2.10-1.10(m，22H)，0.85(t，3H)。
实施例35
N-庚酰基-r-D-谷氨酰基-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-哌啶酸
按实施例25的方法，使实施例34的产物(0.97g，0.06mmol)去封闭，所用反应条件是：2.4g(15.9mmol)三氟甲磺酸，13ml三氟乙酸，1.72g(15.9mmol)苯甲醚和31.8mmol二甲硫，24小时，0.46g(2.12mmol)偏高碘酸钠，通过200ml HP-21树脂之前将反应混合物的PH调到3.0题目化合物产率＝0.18g(31％)。IR(NBr)3600-3000，2850，1640，1550cm-1；NMR(D2O)δ4.30(m，4H)，2.75(t，2H)，2.40(t，2H)，2.30(t，2H)，2.20-1.20(m，22H)0.85(t，3H)。
实施例36
N-庚酰基-r-D-谷氨酰基-(α-苄基酯)-D-苄氧基羰基卡巴肼-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-(异哌啶甲酸乙酯)
将2.00g(2.49mmol)实施例10之产物、0.59g(3.74mmol)异派啶甲酸乙酯和0.77g(4.98mmol)1-羟基苯并三唑在二噁烷基与四氢呋喃(30/70)之混合物中所成的溶液冷却到5℃，並以单一部分用2.11g(4.98mmol)1-环己基-3-(L-吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲-对位-甲苯磺酸盐处理。于室温将该溶液搅拌24小时，浓缩並重新溶解于200ml乙酸乙酯。连续用2.5％含水盐酸，水和盐水洗，之后通过硫酸钠干燥，过滤並浓缩。于硅凝胶柱上层析(洗脱：己烷/乙酸乙酯)，得到0.76g(32％)题目产物：mp 89-94℃ IR(KBr)3600-3000，3050，1740，1640，1525cm-1；NMR(D6-DNSO)δ7.35(m，15H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，5.05(s，2H)，4.70(m，1H)，4.30(m，1H)，4.10(m，5H)，3.80(m，1H)，3.10-2.50(m，4H)，2.20-2.10(m，5H)，2.10-1.10(m，23H)，0.90(t，3H)。
实施例37
N-庚酰基-r-D-谷氨酰基-L-内消旋-二氨基庚二酸-N-(异啶甲酸甲酯)
按实施例31的方法，用100ml含水乙酸(20％)，0.1g Pd/c(10％)，于50磅/平方英寸(3.2kg/cm2)压力下将0.42g(0.45mmol)实施例36之产物催化氢化30分钟；用0.19g(0.9mmol)偏高碘酸钠处理並用50％含水甲醇洗脱产物。题目化合物的产率＝0.20g(77％)。IR(KBr)3600-3000，2950，1740，16401550cm-1；NMR(D2O)δ4.35(m，1H)，4.20(q，2H)，4.0(m，1H)3.80(m，1H)，3.30(m，2H)，2.90(m，2H)，2.70(m，1H)，2.40(t，2H)，2.30(t，2H)，2.20-1.20(m，23H)，0.85(t，3H)；〔α〕D＝-17.5(c＝1.0，H2O)。

Claims (8)

1.一种制备下列结构式之化合物的方法
Figure A8510708800021
式中R是被取代或未被取代的5或6元杂环部分，其可以是具有
(a)＝个N原子，
(b)两个N原子，
(c)一个N和一个O原子，或
(d)一个N和一个S原子的杂环，其中的取代基是选自甲基、氧代，羧基或酯 烷氧基)；
R1是氢或(C1-2)烷基；
X是0或1-5的整数；Y是0或1；条件是当Y是0时，所说的杂环部分在其N原子上连接-CO-基团，该方法的特征是通过钯—碳催化剂氢化结构式为
Figure A8510708800023
的化合物——其中Bz是苄基；Z是苄氧基羰基，且R、R1、X和Y的义定如前；以及在任意选择形成的其医药上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中所说的催化氢是以含水乙酸作溶剂完成的。
3.根据权利要求2的方法，其中化合物结构式中的Y是0。
4.根据权利要求2的方法，其中化合物结构式中的Y是1。
5.根据权利要求4的方法，其中R1是氢且X是1-5的整数。
6.根据权利要求5的方法，其中X是4且R是5-L-乙内酰脲。
7.根据权利要求1所限定的结构式(1)之化合物或其医药上可接受的盐，是作为免疫刺激剂或抗感染剂使用的。
8.一种制备有如下结构式之化合物的方法，
Figure A8510708800031
——其中R是被取代或未被取代的5或6元杂环部分，其可以是具有
(a)一个N原子，
(b)两个N原子，
(c)一个N和一个O原子，或
(d)一个N和一个S原子的杂环，其中的取代基是选自甲基，氧代、羧基或酯
Figure A8510708800032
烷氧基)；
R1是氢或(C1-8)烷基；
X是0或1-5的整数，且Y是0或1；条件是当Y是0时，所说的杂环部分是在其N原子上与-CO-基团联接。本方法的特征在于以结构式为
Figure A8510708800041
的化合物——其中Bz是苄基；Z是苄氧基羰基；且R、R1 X和Y定义如前——在三氟乙酸中，在苯甲醚存在下与三氟甲磺酸反应；並可制成其医药上可接受的盐。
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