JPS61263998A

JPS61263998A - 新規なｎ−（アシルジペプチジル）−アミノグリコ−ル化合物

Info

Publication number: JPS61263998A
Application number: JP61110459A
Authority: JP
Inventors: ジヨン　スタニスラウス　バラン; グンナー　ジエームス　ハンソン
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1985-05-15
Filing date: 1986-05-14
Publication date: 1986-11-21
Also published as: EP0202577A2; US4657931A; CA1261546A; EP0202577A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はヒトレニンを阻害する新規なＮ−（アシルジペ
ゾチジル）−アミノグリコール化合物に関する。

本発明はまた活性成分として本発明による新規なグリコ
ール化合物を含有する医薬組成物および本発明による新
規グリコール化合物を使用する診断方法に関する。

レニンは腎臓により産生され、分泌される約４０．００
０の分子量を有するタンパク質分解酵素である。レニン
は傍系球体細胞により分泌され、血漿基質、アンヤオテ
ンシノーデンに作用して、デカペゾチＰアンギオテンシ
ン１を分離する。アンギオテンシン■は強力な昇圧剤で
あるアンギオテンシン■に変換される。従って、レニン
ーアンギオテンシン系は正常の心臓血管恒常性において
および成る形態の高血圧において重要な役割を演じる。

従来技術において、レニンーアンギオテンシン系を調整
または管理する試みはアンギオテンシンＩ変換酵素の阻
害剤を使用することにより成功していた。この成功の観
点から、究極的にアンギオテンシン町生成を調整する、
すなわち、その基質に対するレニンの作用を調整する酵
素的工程を制限する特異的阻害剤が少なくとも均等な成
功をもたらすものと結論することが妥当であると見做さ
れていた。従って、レニンの効果的な阻害剤が治療剤と
して、研究用材料として、および診断用剤として長く探
し求められていた。

数十年間、有用なレニン阻害剤の合成は実質的な興味の
対象であった；インビトロでレニン阻害剤レニン抗体、ペプスタチンおよびその同族体、ホスホリ
ピド類、アンギオテンシノーｒンの同族体、プローレニ
ン関連同族体およびペプチドアルデヒー類。

ウメずワ（Ｕｍθｚａｗａ　）他はアクチオマイセスか
ら、ペプシン、カテゾシンＤおよびレニンのようなアス
パルチル　プロテアーゼの阻害剤であるペプチドの単離
を報告している〔ジャーナル　オシアンチビオテックス
（Ｊ、　ＡｎｔｉＯｂｉｏｔ、　）　（東京）、２３：
２５９〜２６２頁（１９７０年）〕。ペプスタチンとし
て知られているこれらのペプチドは腎摘出したラットに
ブタ　レニンを注射した後に、インビトロで血圧を降下
させることがグロス（Ｇｒｏｓｓ　）他により見い出さ
れた「サイエンス（日ｃ１θｎｃθ）１７５：６５６頁
（１９７１年）〕。

しかしながら、ベゾスタチンはその制限された溶解性お
よびレニンに加えてその他の種々の酸プロテアーゼを阻
害することから、臨床的医薬として広い用途は見い出さ
れていない。従って、研究者達はヒトレニン対その他の
生理学的に重要な酵素に係る特異性を増大させる目的で
変性ペプスタチンを合成した。しかしながら、不幸なこ
とに、この特異性は成る程度まで達成されたが、この試
みはむしろ高分子量のへブタ−およびオクターベゾチド
を導くことになった〔ボーゲル（Ｂｏｇｅｒ　）他、ネ
ーチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）　３０３．８１頁（１９８
３年）〕：高分子量ペゾチド類は一般に、胃腸による吸
収が悪く、血漿安定性に危険を及ばずために、医薬とし
て望ましくないものと思料されている。これに対して、
本発明は低分子量ジペプチドグリコール化合物の使用に
関する。

最近、コクプ（Ｋｏｋｕｂｕ　）他（ＢＢＲｏ、　　１
１８．９２９頁（１９８４年）］およびカスドロ（０ａ
ｓｔｒｏ）他［ＩＰ］１ＥＢＳ　ＩＪＴＴ、、１６７．
２７６頁（１９８４年）〕は短鎖ペゾチＰ　アルデヒー
化合物がレニン阻害剤であることを報告した。ここに開
示されている化合物の分子量は確かにボーゲルにより開
示されたものよりも低いが、これらの化合物は反応性Ｃ
−末端アルデヒド基を有し、インビボでは不安定である
と予想され、従ってそれらは治療剤として有効ではない
と見做される。本発明のグリコール化合物はこの化合物
に匹敵しうる分子量を有するがアルデヒド基のような治
療的に有害な基を含有していない：活性源は天然生成物
グリセリンに見い出されるような生理学的に両立できる
１、２−ジオール基である。

ヨー−ツバ特許出願１２８７６２Ａにはグリコール含有
ジペゾチＰおよびトリペプチド　レニン阻害剤が記載さ
れているが、本発明によるアミノグリコール化合物はこ
の出願明細書に記載されている化合物とけ化学的に差異
を有する。

レニン阻害剤を見い出すための従来の研究については下
記の文献が参照できる：マーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ
　）　、フエデレーション　ゾロク。

（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、　）　３５　：　
２４９４〜２５０１頁（１９７６年）；パートン（Ｂｕ
ｒｔｏｎ　）他、プ日り、ナトル、アカド、サイ、米国
（Ｐｒｏａ、　Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ、　ｓｅｔ、　ＵＳＡ）　７７　：　５４７６
〜５４７９頁（１９８０年）；スケタ（８ｕｋｅｔａ　
）他、パイオケミストリイ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　）　１４　：　３１８８頁（１９７５年）；スワルス
（８ｗａｌｅｓ　）、ファーフコ。テラ、　　（Ｐｈａ
ｒｍａｃ、　Ｔｈｅｒ、　）　７　：　１７３〜２０１
頁（１９７９年）；コクゾ（Ｋｏｋｕｂｕ　）他、ネー
チャー（Ｎａｔｕｒｅ）２１７：４５６〜４５７頁（１
９６８年２月６日）；マツシタ（Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ
　）他、ジエイ、アンチビオティックス（；ｒ、　Ａｎｔｔｂｔｏｔｔｃｓ　）　２８　：　１
０１６〜１０１８頁（１９７５年１２月）；レーデ−（
Ｌａｇｅｒ　）他、バイオケミ、ファー−ｒ、　　（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａ、　）２３：２７７６〜
２７７８頁（１９７４年）；ミラー（Ｍｌｌｌθｒ）他
、バイオケミ、ファーマ。

２１　：２９４１〜２９４４頁（１９７２年）；ハーバ
−（Ｈａｂｅｒ）、クリニカル　サイエンス（０１ｉｎ
ｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　）　５９　：　７８〜１９
８（１９８０年）；リッチ（Ｒｌｃｈ　）他、ジエイ。

オルグ、ケミ、（；ｒ、Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ、　）　４
３：３６２４頁（１９７８年）およびジエイ、メト、ケ
ミ、（Ｊ。

ｙｅａ、　Ｏｈｅｍ、　）　２３：　２７頁（１９８０
年）並びに特にハーバ−（Ｈａｂｅｒ　）　、クリン、
アンド　エクスペル、ハイパー、（０１ｉｎ、　ａｎｄ
　Ｗｘｐｅｒ。

Ｈｙｐｅｒ、　）　Ａ　５　（７６８）、１１９３頁（
１９８３年）。

本発明の要旨は式（式中Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシま
たは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基であり
：Ｒ２はベンジルまたはナフチルメチルであり；Ｒ３は
１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルまたはイミダ
ゾールメチルであり：Ｒ４はベンジルであり：Ｒ５は水
素または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであ
り；そしてｎはゼロまたは１である）で示される化合物にある。

本発明は式（式中Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシま
たは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり：
Ｒ２はベンジルまたはナフチルメチルであり；Ｒ３は１
〜６個の炭素原子を有する低級アルキルまたはイミダゾ
ールメチルであり；Ｒ４はベンジルであり；Ｒ５は水素
または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり
；そしてｎはゼロまたは１である）で示される化合物に関する。

Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルコキシ、あるいは１〜６個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状アルキルである。直鎖状または分枝
鎖状低級アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３ブチル、ペンチル
およびその同族体、並びにヘキシルおよびその同族体か
ら選択できる。アルコキシは低級アルキルを含有する。

Ｒ２はベンジルまたはナフチルメチルである。Ｒ３は前
記したとおりの１〜６個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキルまたはイミダゾ−ルメチルである。

Ｒ４はベンジルである。Ｒ５は水素または１〜６個の炭
素原子を有する低級アルキルである。ｎはゼロまたは１
である。本発明の化合物は不斉中心でＲまたは日立体異
性体を有することができる。しかしながら、ｎ＝ゼロの
場合には、左から右へのＳ、Ｓ、８．Ｒ，立体異性体が
好ましく、そしてｎ＝１の場合には、ｓ、　ｓ、　ｓ。

８が好ましい。

合成経路１にはｎがゼロの場合の本発明の化合物の合成
が記載されている。合成経路２にはｎが１である場合の
本発明の化合物の合成が記載されている。

反応経路１ＣＨ２Ｉ：Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ
Ｈ３ＣＨ３Ｔ −〇仄Ｑ− Ｓ、Ｓ、Ｓ、Ｒ＋０．３７５　Ｈ２０ ■ ５ＩＢＩＢＩＢ　＋　０．２５　Ｈ２０ｎ＝ゼロの場合
の反応経路１の方法の説明路１）適当に保護されているα−アミノアルデヒド、たとえば
Ｂｏｃ−フェニルアラニナルをビニルマグネシウム　プ
ロミドで処理して、標準的仕上げ処理ノ後に、ジアステ
レオ異性体のアリル様アルコール化合物１および化合物
２の混合物を生成させ、これらの化合物はＨＰＬＯｅ用
いて分離する。化合物１け生物学的に活性であるために
ｃ−３に正しい立体配置を有するので、２つの方法でさ
らに処理できる。合成経路の一つでは、化合物１を無水
酢酸−ピリジンでアセチル化し、アセテートを生成させ
、次いでメタノール中で一７８°においてオゾンにさら
し、その後ホウ素水素化ナトリウム処理および水酸化ナ
トｖウム加水分解を行なって、重要な中間体であるジオ
ール化合物６を生成させる。この化合物を次いで三フッ
化酢酸により室温で６０分間処理して脱保護基化し、生
成する塩を標準的混合無水炭酸法を用いて各種Ｎ−保護
ジペゾチＰ酸に結合させて、レニン阻害剤である化合物
４および化合物８を生成させる。化合物４は水−酢酸エ
チル中で、三フッ化酢酸で、次いで第３ブチルアセチル
　りｏｊ７ドー炭酸カリウムで処理し、レニン阻害剤で
ある化合物１１を生成させる。

化合物６は三フッ化酢酸で処理して脱保護基化し、次い
でＢｏａ−保護アミノ酸、たとえばＢｏａ−Ｌ−Ｈ１θ
（Ｔθ）−ＯＨに、標準的方法を用いて結合させて、化
合物５を生成させる。この化合物５け次いで脱保護基化
を行ない、Ｂｏｃ−保護アミノ酸、たとえばＢｏ　ｃ−
Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨに結合させて化合物６を生成させ、次
いで化合物６を水−テトラヒｒロフラン中の水酸化ナト
リウムで処理して、レニン阻害剤である化合物７に変換
する。もう一つの合成経路では、アリル様アルコール化
合物１を前記のとおりにアセチル化およびオゾン処理す
るが、この時点でまたジメチル　スルフィド処理を行な
い、アセトキシーアルデヒＰ化合物１２を生成させる。

この化合物はイソブチルマグネシウム　クロリドのよう
な各種の有機金属反応剤で処理し、化合物１６のような
ジオール化合物を生成させる。これらのジオール化合物
は次いで常法により脱保護基およびＮ−保護アミノ酸と
の結合反応を行ない、化合物１４のタイプのレニン阻害
剤を生成させる。

ｎ＝１の場合の反応経路２に記載の方法の説明Ｂｏａ−
保護（Ｓｊ　Ｓ）スタチン　エステル誘導体、たとえば
（３Ｅ１１４８）−Ｎ−第３ブチルオキシカルカニルー
４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸
エチル　エステルヲシイソプチル水素化アルミニウムを
用いて還元し、生成する１、６−プロパンジオール化合
物９を常法により脱保護基およびＢｏａ−保護ジペゾチ
Ｐ酸との結合を行ない、レニン阻害剤である化合物１０
を生成させる。Ｂｏａはｔ−ブチルオキシカルボニルを
表わす。

Ｎ−末端に存在するアミノ基は無水コハク酸と反応させ
て、ヘミスクシンイミドを生成させることができる。さ
らにまた、無水コハク酸を１方のまたは両方のグリコー
ル末端のアルコールと反応させてコハク酸エステルを生
成させることもできる。

いづれのレニン阻害剤もアンギオテンシンＨ生成を阻害
し、従って治療剤として作用する。アンギオテンシン■
は強力な血管収縮剤であり、アルＰステロン産生に関与
する。従って、究極的に血圧の調整およびす）　ＩＪウ
ム保留に関与する。

本発明の化合物はこの活性の観点から、哺乳動物におけ
る高血圧の処置に有用である。通常の技術を有する医師
および獣医師は患者が高血圧症を示しているか否かを容
易に判断できる。選択される投与経路に関係なく、本発
明の化合物は当業者に既知の常法により医薬として受は
入れられうる投与形に調剤することができる。本発明の
化合物はまた医薬的に許容されうる酸付加塩の形で調剤
できる。さらにまた、これらの化合物またはそれらの塩
は適当に水和された形で使用することもできる。

本発明の化合物は錠剤、カプセル、先側、粉末または顆
粒のような経口投与形で投与できる。これらはまた調剤
技術で既知の形を用いて静脈内、腹腔内、皮下または筋
肉的投与できる。一般に、好ましい投与形は経口投与形
である。有効量であるが非毒性量の化合物を処置に使用
する。本発明の化合物により高血圧症を予防または処置
するための投与計画は患者の動物種、年令、体重、性別
および医療状態；高血圧の重篤度；投与経路：および使
用する特定の化合物を含む種々の因子により選ばれる。

通常の技術を有する医師または獣医師は症状の進行を防
止または軽減するに要する医薬の有効量を容易に決定し
、指示できる。このような処置を行なう場合に、医師ま
たは獣医師は最初に比較的低い投与量を使用でき、次い
で最高応答が得られるまで投与量を増加することができ
る。

本発明の化合物の投与量は一般に、経口投与または注射
による投与で１．０〜２０■／ｋｇの範囲で約２００Ｍ
９／ｋｌｉ＋までの量である。

次側は本発明の化合物の製造を詳細に説明するものであ
る。前記で説明されている本発明はこれらの例により精
神または範囲のいづれにおいても限定または制限される
ものではない。下記の製造方法の条件および処理におけ
る既知の変更がこれらの化合物の製造に使用できること
は当業者の容易に理解できることである。

例　　１Ｎ−（第３ブチルオキシカルボニル）　−４（８）−ア
ミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニルペンテン（
化合物１）およびＮ−（第３ブチルオキシカルボニル）
−４（８）−アミノ−３（Ｒ）−ヒドロキシー５−フェ
ニルペンテン（化合物２　）　：テトラヒげロアラン（
１００ｄ）中のＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニナル（１６
，７７１；ロアミリモル）の冷却した（−７８°）溶液
にビニルマグネシウムプロミ）’（２０１１１にテトラ
ヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を滴下して加える。添加が
完了した後に、反応混合物を室温まで加温する。次いで
飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れ、エーテルで
数回抽出する。集めた有機抽出Ｍ　ｋ　ＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、次いで減圧下に蒸発させ、そのエピマ２〇 −と混和してい不粗製アリル状アルコール化合物（反応
経路１の化合物１）を得る（粗生成物１９．６　ｇ）。

この粗生成物（５ｇ）をシリカゲル上で溶出液としてト
ルエン中２０係酢酸エチルを用いるＨＰＬＯにより精製
し、次いで酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させた後に
純粋な化合物１を得る（８００■）：融点：　１０１．８−１０２．８°；〔α’ｌＤ：　−
５３，２゜（Ｃ−１，０ＨＯＩ３）　：　”Ｈ−ＮＭＲ
：　２００　ＭＨｚスペクトルは推定構造と一致する。

元素分析：　Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３について、計算値：　
０６９．２８　：　Ｈ８，６５；　Ｎ　５．０４実測値
：　０６９．２９　；　Ｈ８，１５；　Ｎ　５．０１純
粋なエピマー（化合物２）がまた単離される：融点＝１
２５〜１２６．５°；〔α）　　、−２３，６゜（Ｃ−
１，０ＨＯ１３）　：　ｌＨＮＭＲ：　２　Ｑ　Ｑ　Ｍ
ＨＩ？スペクトルは推定構造と一致する。

元素分析：実測値：　０６９．３９　；　Ｈ８，０６；　Ｎ　５．
０５゜Ｎ−（第６プチルオキシカルポニル）　−３（Ｓ
）−アミノー２（Ｒ）−ヒＰロキシー４−フェニルシタ
ノール：アリル状アルコール化合物（化合物１　：１ｇ；３．６
ミｌＪモル）を無水酢酸（１０１１１７）に溶解し、次
いでピリジン（１５滴）を加える。この溶液を一夜にわ
たり放置し、次いで重炭酸ナトリウム（２０ｇ）および
水（７５１！Ａりのスラリー中に注ぎ入れる。ガス発生
が止んだ後に、化合物１の酢酸エステルをエーテルで数
（ロ）抽出する。有機相を集め、Ｎａ　２８０４上で乾
燥させ、次いで溶媒を減圧下に蒸発させ、結晶酢酸エス
テル化合物（１，１＃：収率９６％）；融点＝５８〜６
１°を得る。この生放物をメタノール（２０１１１Ｊ）
に溶解し、次いで一７８°に冷却させる。オゾンを次い
で青色が持続するまで吹き込む。過剰のオゾンを酸素で
追い出し、メタノール（１ｍｌ　）中の水素ホウ素化ナ
トリウム（２４０■）を加える。混合物を室温まで加温
させ、０．５時間攪拌する。水（５ｄ）中の水酸化す）
　ＩＪウム（３００ｖ）を加え、混合物を室温でさらに
１時間攪拌する。クエン酸（０，５Ｍ　）　Ｔｈ７の−
が得られるまで加える。溶液を次いで蒸発させ、残留物
を酢酸エチルで抽出する。有機溶液を次いでクエン酸（
０，５Ｍ　）　、重炭酸ナトリウム（５％）、プライン
で洗浄し、次いで蒸発させ、化合物３を油状物として得
る。生成物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させ、化
合物３を無色結晶として得る（８２０■；収率８２憾）
：融点：　８８．５−９０．５０　；罰］”５ニー３６
．８゜（Ｃ−１，０ＨＯＩ３）　：　ＩＨＮＭＲ：　２
　Ｑ　Ｑ　ＭＨｚスペクトルは推定構造と一致する。

元素分析：　Ｏ］５Ｈ２３Ｎ０４について、計算値：　
ａ　６４．０３：　Ｈ８，２３；　Ｎ　４．９７実測値
：　ｃ　６４．０２　；　Ｈ８，３１：　Ｎ　４．８６
化合物６のジアセテートは無水酢酸／ピリジンとの反応
により得られ、次の性質を有する化合物が得られる：融
点：９４−９６°；　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＯＩ□）δ：２
．０１　（Ｓ、　　３．Ｈ，０Ｈ３００−）、２．０９
　（Ｂ、　３Ｈ。

ｏｎ３ｃｏ−）、５．０　５．２　（ｍ　％　　Ｉ　Ｈ
ＸＣＨＯＡｃ　）。

元素分析：　０１９Ｈ２７ＮＯ６について、計算値：　
０６２．４５　；　Ｈ７，４４：　Ｎ　３．８３実測値
：　０６２．２２　；　Ｈ７，２９：　Ｎ　３．７４Ｎ
−４（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｎ−ｒ２Ｒ，３−ジヒト日キシ−Ｉ
ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ＝ロイシンアミ
ｒ：化合物３（２５５ダニ　０．９１ミリモル）を三ツツ化
酢酸−水（９：１；５１１７）に室温で溶解し、次いで
３０分間放置する。溶媒を蒸発させ、生成するアミント
リフルオルアセテート化合物を次いでＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈ
ｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨに、ジャーナル　オプオルガニツ
ク　ケミストリイ（Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｏｈθｍ、）、４８
．２９６９頁（１９８３年）に記載のベノイトン（Ｂθ
ｎｏｉｔｏｎ　）の方法に従い、次のとおりにして結合
させる：ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０，５９：　
１．３ミリモル）を塩化メチレン（５ｄ）およびＮ−メ
チル　ピペリジン（１３０ｖ：１．３ミリモル）と混合
し、次いで−１０（″に冷却させる。イソプチルクロル
ホーメー）　（１７０Ｍ９；　１．２５ミリモル）′ｆ
ｒ加える。

−１０°で６．５分攪拌した後に、前記アミン　）　Ｉ
Ｊフルオルアセテート化合物の溶液およびＮ−メチルピ
ペリジン（９９１Ｗ：０．９ミリモル）を加える。

溶液を０８にまで０．５時間の間に温め、次いで０°で
８時間保持する。反応混合物を次いで蒸発させ、残留物
を酢酸エチルと水とに分配する。有機相をクエン酸（０
，５Ｍ　）　、重炭酸ナトリウム（５優）およびプライ
ンで順次洗浄する。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、次いで蒸発させ、化合物４を油状物として得る。生成
物をメタノール−塩化メチレン（１：９；５ｍ）中に取
り入れ、シリカの短いパッドに通して濾過する。濾液を
蒸発させ、エーテルとすりまぜる。固形物をフィルター
板上に採取し、純粋な化合物４を結晶固体として得る（
１３８１Ｒ９：収率２８優）；ＯＨ３８、Ｓ、８．Ｒ融点：１７４〜１７６°；〔α〕９．−６２．４゜（ａ
　＝　１．０２．０Ｈ０１Ｂ　）　；　”ＨＮＭＲ：　
２Ｑ　Ｑ　ＭＨｚスペクトルは推定構造と一致する；　
ＨＰＬＯ：　９９％より大きいシングルぎ−ク；　ＴＬ
Ｏニジリカ、塩化メチレン−メタノール（９：１）でシ
ングルスポット（Ｉ２陽性）。

元素分析：　Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３０６について、計算値：
　０６６．５３　；　Ｈ７，９７；　Ｎ　７．７５実測
値：　０６６．２８　；　Ｈ８，０１；　Ｎ　７．７３
例　　２Ｎ−（第３ブチルオキシカルボニル）　−ｉｍ　−トシ
ル−Ｌ−ヒスチジル−６（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ’）−
ヒドロキシ−４−フェニルシタノールアミド：Ｎ−（第３ブチルオキシカルボニル）　−ｉｎ　−トシ
ル−Ｌ−ヒスチジン（１，１９１ｊ；　２．９ミリモル
）を化合物３　（０，５Ｉｉ；　１．７ミリモル）と化
合物４の合成について前記した方法で結合させる。

反応は４時間後に停止させる。溶媒を蒸発させ、残留物
を水と酢酸エチルとに分配する。有機相をクエン酸（０
，５Ｍ）、重炭酸ナトリウム（５憾）およびシラインで
洗浄する。溶媒を蒸発させ、ガラス様残留物を塩化メチ
レンとすりまぜ、化合物５をフィルター板上に白色結晶
固体として採取する（６５０η；収率６５優）。生成し
たアミド化合物をメタノール−エーテルから再結晶させ
、純粋な化合物５を得る（５５０１１ｉｇ）：融点＝１
８３〜１８６°：　’Ｈ−ＮＭＲ：　８Ｑ　ＭＨ２スペ
クトルは推定構造と一致する；　ＴＬＯニジリカ、メタ
ノール−塩化メチレン（１：９）でシングルスポット。

元素分析：　０２８Ｈ３６Ｎ４０７Ｓについて、計算値
：　０５　Ｂ、７２　；　Ｈ６，６３；　Ｎ　９．７７
実測値：　０５８．４７　；　Ｈ６，２６：　Ｎ　９．
６９Ｎ−（第６プチルオキシカルボニル）　−Ｌ−フエ
ニルアラニル−１ｍ　−）シルーＬ−ヒスチジル−３（
ｓ　）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
シタノール　アミＰ：化合物５（３００１！；０．５２ミリモル）を三フッ化
酢酸−メタノール（９：１；１０ｍ１Ｋ溶解し、室温で
０．５時間放置する。溶媒を吸引加圧下に蒸発させ、残
留物をエーテル−ヘキサン（１：１）とすりまぜる。生
成する白色固形物をフィルター板上に採取しく２８０ｍ
９；収率９１憾）、さらに精製することなく（２００１
１１＆；０．３４ミリモル）、Ｎ−（第３プチルオキシ
カルホニル）−Ｌ−フェニルアラニン（０，２ｇ；　０
．７５ミリモル）に化合物４について前記した方法に従
い結合させる。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルと水
とに。

分配し、有機相をクエン酸、重炭酸ナトリウム（５％）
およびプラインで洗浄する。Ｈａ　２８０４上で乾燥さ
せ、次いで蒸発させた後に、固形物が残る；この生成物
を塩化メチレン−エーテル（１：１）とすりまぜ、オフ
白色の固形物を得る。

生成物を塩化メチレン−メタノール（９：１）に溶解し
、シリカゲルの短いパッドに通して濾過する。濾液を蒸
発させ、化合物６を黄褐色固形物を得る（　１１８１Ｒ
９；収率４８％）：υ 融点：　１６６．５〜１６９°（分解）　：　ＴＬＯニ
ジリカ、塩化メチレン−メタノール（９：１）でシング
ルスポット（ヨウ素および紫外線で見える）。

元素分析”　Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５０８Ｓ　”／２　Ｉ２０
　Ｋついて、計算値：　０６０．９７　：　Ｈ６，３５
；　Ｎ　９．６０実測値：　ａ　６０．７７　；　Ｈ６
，１６；　ｙ　９．４２Ｎ−ｒ（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］、−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−Ｃ
２Ｒ，５−ジヒドロキシ−１ｓ−（フェニルメチル）プ
ロピル］−Ｌ−ヒスチジンアミｒ：化合物＜５（１１８を：　［１，１６ミリモル）ｆテト
ラヒＰロアラｙ（３ｍ／）と混合し、水（０，５１ｕ）
中の水酸化ナトリウム（５０１１＆）の溶液を加える。

この混合物を２０°で４５分間攪拌し、次いで溶媒を蒸
発させて白色固形物を得る。この固形物をクエン酸（０
，５Ｍ　）　Ｋ溶解し、この水溶液を酢酸エチルで洗浄
Ｌ　、次いで炭酸カリウム（５％）Ｋよりｐ）１８に塩
基性にする。生成する沈殿全フィルター板上に採取し、
酢酸エチルで洗浄し、純粋な化合物７を得る：８．８．Ｓ、Ｒ＋〇、３７５Ｈ２０融点＝２００．５〜２０２℃：　ＴＬＯ：　シリカ、塩
化メチレン中の３０係メタノールによりシングルスポッ
ト（ヨウ素）　＊　１ＨＮＭＲ：　２Ｑ　Ｑ　ＭＨｖｓ
スペクトルは推定構造と一致する。

元素分析：　０３０Ｈ３９Ｎ５０６　・３／／８Ｈ２０
について、計算値：　０６２．９４　；　Ｈ６，９９；
　Ｎ　１２．２２実測値：　０６３．００　；　ｎ　６
．７９　；　Ｎ　１２．１１例　　３Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル））−
３−（１−ナフタレニル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−ｒ２Ｒ
，３−ジヒドロキシ−ＩＢ−（フェニルメチル）プロピ
ル）−Ｌ−ロイシンアミＰ：Ｎ−（第３ブチルオキシカ
ルボニル）−ｒ３−（１′−ナフチル）−Ｌ−アシエル
）−Ｌ−ロイシン（３００ｖ：０．７ミＩＪモル）を化
合物３に化合物４の合成について前記した方法で結合さ
せる。

化合物８が白色固形物として得られる（１６０〜；収率
６１優）：Ｈ３１３，８，８，Ｒ＋　０．２５　Ｈ２０融点：１７２〜
１７６．６°：　ＴＬＯニジリカ、塩化メチレン−メタ
ノール（９：１）によりシングルスポット（紫外線およ
びヨウ素で見える）。

元素分析：　０３４Ｈ４５Ｎ３０６・”／４　Ｈ２Ｏに
ついて、計算値：　０６８．４９　：　Ｈ７，６９；　
Ｎ　７．０４実測値：　０６　Ｂ、３５　：　Ｈ７，５
７；　Ｎ　６．９９例　　４Ｎ−（第３ブチルオキシカルざニル）　−４（８）−ア
ミノー６（Ｓ）−ヒｒロキシー５−フェニルペンタノー
ル：リッチ（Ｒｌｃｈ　）によりジャーナル　オデ　メデイ
シナル　ケミストリイ　２３．２７頁（１９８０年）Ｋ
記載されているとおりにして製造されたＮ−（第６プチ
ルオキシカルがニル）−４（Ｂ　）　−７ミ）−３（８
）　−に：　Ｐｏ＊シー５−フェニルペンタン酸エチル
　エステル（２ｇ：５．９ミリモル）をエーテル（３０
１１ｊ）に溶解し、０°に冷却させ、次いでジイソブチ
ル　水素化アルミニウム（４Ｑ、ｉｕ：ヘキサン中１Ｍ
溶液）で処理する。この混合物を０°で１時間攪拌し、
次いで水を加え、さらに飽和ロッシェル塩を加える。相
が分離したならば、混合物を酢酸エチルで抽出する。

有機相を水で洗浄し、次いで蒸発させてピンク色油秋物
を得る。この油状生成物はエーテル−ヘキサン（１：１
）を加えると結晶化する。これらの結晶を塩化メチレン
（９：１）中に取り入れ、溶液をシリカ　ｒルのパラｐ
に通す。濾液を蒸発させ、次いで酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶させ、純粋な化合物を得る（　５０３Ｍ９；
収率２９％）：融点：　１０７．２〜１０８．５°；　
’Ｈ−ＮＭＲ：　８０　ＭＨｚスペクトルは上記構造と
一致する。

元素分析：　０１６Ｈ２，Ｎｏ４・ｌ／ＢＨ２０につい
て、計算値：　ｃ　６４．５７　：　ｎ　８．５４　：
　Ｎ　４．７０実測値：　０６４．６０　；　Ｈ８，３
４；　Ｎ　４．８５Ｎ−ｒ（１，１−ジメチルエトキシ
）カルがニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−（２Ｂ、
４−ジヒドロキシ−ＩＳ−（フェニルメチル）エチル〕
−り一ロイシンアミド：Ｎ−（第３ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−ロイシン（５００１１９；　１．３ミリモ
ル）ｔ−化合物９（２００ダニ　０．６８ミリモル）に
化合物４の製造について前記した方法で結合させる。黄
褐色粉末状物が粗生成物として得られる。この生成物を
シリカ上で溶出液として塩化メチレン−メタノール（９
：１）を用いてクロマトグラフィ処理し、純粋な化合物
１０を得る（１０２＆！？：収率２７　％　）　：　’
Ｈ−ＮＭＲ：　２００ＭＨｚスペクトルは下記の構造と
一致する：Ｈ３Ｂ＋ｓ＊ＢｅＢ　＋０．２５　Ｈ２０元累分析：　０ａ１Ｈａ５Ｎｓ０６・１／／４Ｈ２０１
ｃついて、計算値：　０６６．５６　；　Ｈ８，１８；
　Ｎ　７．４９実測値：　０６６．４１　：　Ｈ８，０
０：　Ｎ　７．５７例　　５Ｎ−（３，！１−ジメチルー１−オキソブチル）−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｎ−ｒ２Ｒ，３−ジヒドロキシ−１
ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−り一ロイシンアミ
ｒ：化合物４　（２００■；　０．３８ミリモル）を三７ツ
化酢酸−メタノール（９：１：５ｉｕ）Ｋ溶解し溶液を
室温で０．５時間放置する。溶媒を減圧下に蒸発させ、
残留物を水（５１１１１）に溶解する。この溶液に固形
炭酸カリウム（１０■）を酢酸エチル（５ゴ）とともに
加える。第３ブチルアセチルクロリド（６６ｑ：０．４
９ミリモル）を加え、二相混合物を室温で３０分間攪拌
する。有機層を分離採取し、重炭酸ナトリウム（５４）
、水およびプラインで洗浄する。溶媒を蒸発させ、ヘキ
サンとすりまぜた後に１白色固形物が得られる。この生
成物を酢酸メチル中メタノール（５係）から再結晶させ
、純粋な化合物１１を下記構造を有する細い針状物とし
て得る（１５０１１９：収率７５ｍ）ニアＳ，Ｓ，Ｓ，Ｒ融点＝１８３〜１８５℃。

元素分析：　Ｃｓ１Ｈ４．Ｏ．Ｎ３について、計算値：
　０　６　８．９　９　；　Ｈ　８．４　０　；　ｙ　
７。７９実測値：　ｃ　６　８．９　３　；　Ｈ　８．
５　５　：　Ｎ　７．８　０　。

例　　７Ｎ−（アシルジペゾチジル）−アミノグリコール化合物
の生物学的活性本発明のアミノグリコール化合物をヒトレニンに対する
それらの阻害能力をインビトロでおよびサル　レニンに
対する阻害能力をインビトロで評価した。これらの試験
の結果を第１表および第２表に示す。

酵素製剤はヒト　レニン用の国際的対照標準製剤であり
、ヒト血液血漿はアンギオテンシノーゲン基質源であっ
た。酵素阻害分析は次の試薬（総量０．２５１１ｊ）濃
度で３７℃において２時間インキュベーションすること
を包含するニドリス−アセテート緩衝液（ｐＨ７，５）
　１００　ｍＭ中の［］、１ｍＧ単位／１ヒトレニン［
１，Ｑ５ｍヒト崩漿血漿　ｍＭＮａ２　ＥｉＤＴＡ、　
　２．４　ｍＭ　ＰＭＳＦ、　　１．５　ｍＭ　８−ヒ
ドロキシキノリン、Ｑ、４　ｔｎｇ／　１１１　ＢＳＡ
　　Ｏ，０２４ｍ９　／　ｗｌネオマイシン硫酸塩。反
応Ｆｉ１０分間の沸とうにより停止させ、生成されたア
ンヤオテンシン■を放射性免疫分析法により測定した。

初期スクリーニング濃度で２０チまたはそれ以上までレ
ニン活性を阻害する化合物は活性であると見做した。

この分析方法はバートン（Ｂｕｒｔｏｎ　）他による方
法〔バイオケミストリイ、１４．３８９２頁（１９７５
年）〕の変法である。使用した対照標本は６　Ｘ　１０
−６Ｍおよび１．４　Ｘ　１０−５　ＭのＩＣ５゜値を
それぞれ有するゾロｒ　ｐｈｅ’　］オクタペゾチドお
よびペゾスタチンである。

第１表ヒト　レニン活性に対する被験化合物の効果化合物４８
．４Ｘ１０−’　　　　　　活　性化合物８　　　　　
１．５Ｘ１０−５　　　　　活　性化合物７　　　　　
２．６Ｘ１０　’　　　　　　活　性化合物１１　　　
　　４Ｘ１０−’　　　　　　　活　性体重６．６〜９
．９　ｋｇのレサス　サル（アカｒデル）（１群６匹）
をラシックス（フロセミド）により２１ｎ９／ｋｇの投
与量で一日のうちの午前と午後に処置した。２日目に、
化合物４ｋＩＯ１ｎ９／に！９の投与量でまたはペゾス
タチン′ｆ１０■／ｋｌｉ＋の投与量で静脈内投与した
。ラシックス（１ａｓｔｘ　）　処Ｒ前、ラシックス処
置の直前および処置後２分、５分および１５分に血漿試
料（Ｋ−ＫＤＴＡ　）　＠採取した。

血漿レニン活性（ＰＲＡ　）はパートン他の方法〔バイ
オケミストリイ、１４．６８９２頁（１９７５年）〕により測定した。

第２表はペプスタチン処置群および化合物４処置群の両
方についてのＰＲＡを示している。両群について、ＰＲ
Ａはラシックスにより増加Ｅ〜、処置後２分の２分でラ
シックス処置前の数値に戻る。化合物４処置群のＰＲＡ
は１５分後も低下したままであったのに対し、ペプスタ
チン処置群はラシックス処置後のレベルに戻った。

第２表ラシックス処置しサスサル（アカｒずル）の血漿レニン
活性に対する化合物４およびペゾスタチンの効果（ｎ−６）　　　　　（ｎ＝＝６）ラシックス処理前　　　１６．９±２．５ａ１２．２±
２．９２４時間ラシックス処理後　　　５６．１±６．１　　　４７．
２±７．９０時間

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ
＿２はベンジルまたはナフチルメチルであり；Ｒ＿３は
１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルまたはイミダ
ゾールメチルであり；Ｒ＿４はベンジルであり；Ｒ＿５
は水素または低級アルキルであり；そしてｎはゼロまた
は１である）で示される化合物。
（２）Ｒ＿３が１〜６個の炭素原子を有する低級アルキ
ルである特許請求の範囲第１項の化合物。
（３）Ｒ＿３がイミダゾールメチルである特許請求の範
囲第１項の化合物。
（４）Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−〔２Ｓ，４−ジヒドロ
キシ−１Ｓ−（フェニルメチル）ブチル］−Ｌ−ロイシ
ンアミドよりなる特許請求の範囲第２項の化合物。
（５）Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−〔２Ｒ，３−ジヒドロ
キシ−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−Ｌ−ロイ
シンアミドよりなる特許請求の範囲第２項の化合物。
（６）Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
〕−３−（１−ナフタレニル）Ｌ−アラニル−Ｎ−（２
Ｒ，３−ジヒドロキシ−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ
ピル〕−Ｌ−ロイシンアミドよりなる特許請求の範囲第
２項の化合物。
（７）Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−〔２Ｒ，３−ジヒドロ
キシ−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−Ｌ−ヒス
チジンアミドよりなる特許請求の範囲第３項の化合物。
（８）Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−〔２Ｒ，３−ジヒドロキシ
−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−Ｌ−ロイシン
アミドよりなる特許請求の範囲第２項の化合物。
（９）医薬として投与するのに適する治療的有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ
＿２はベンジルまたはナフチルメチルであり；Ｒ＿３は
１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルまたはイミダ
ゾールメチルであり；Ｒ＿４はベンジルであり；Ｒ＿５
は水素または低級アルキルであり；そしてｎはゼロまた
は１である）で示される化合物を含有する組成物。
（１０）経口投与に適する特許請求の範囲第９項の組成
物。
（１１）非経腸投与に適する特許請求の範囲第９項の組
成物。