CN1933839A - 化合物和使用方法 - Google Patents

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Abstract

选择的化合物可有效预防和治疗疾病，诸如HGF介导的疾病。本发明包括用于预防和治疗疾病和其它疾病或病症包括癌症等的新化合物、其类似物、前体药物和药物上可接受的盐、药物组合物和方法。本发明还涉及制备这类化合物的方法以及用于这类方法的中间体。

Description

化合物和使用方法
本申请要求2004年1月23日提交的美国临时申请号US60/538,691的利益，将该文献引入本文作为参考。
发明领域
本发明属于药物活性剂领域并且特别涉及用于治疗炎症、血管发生和癌症的化合物、组合物、应用和方法。
                      发明背景
蛋白激酶代表了一大族蛋白质，它们在调节各种细胞过程中起关键作用，从而维持了对细胞功能的控制。这类激酶的部分实例包括abl、Akt、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-Met、c-src、c-fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSFlR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。抑制这类激酶已经成为重要的治疗靶。
已知某些疾病与血管发生失调有关，例如：眼部新血管形成，诸如视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)；与年龄相关的黄斑退行性改变；银屑病；成血管细胞瘤；血管瘤；动脉硬化；炎性疾病，诸如类风湿性或风湿性炎性疾病，尤其是关节炎(包括类风湿性关节炎)；或其它慢性炎性疾病，诸如慢性哮喘、动脉粥样硬化或移植后动脉粥样硬化、子宫内膜异位；和肿瘤性疾病，例如所谓的实体瘤和液体瘤(诸如白血病)。
胚胎发育和正常生长以及广泛病理异常和疾病过程中，在调节血管系统及其成分生长和分化的网状结构中心上存在血管生成因子，称作血管内皮生长因子″(VEGF；原称作′血管通透性因子″，VPF)与其细胞受体(参见G.Breier等，Trends in Cell Biology，6：454-456(1996))。
VEGF为与″血小板衍生的生长因子″(PDGF)相关的二聚化二硫化物连接的46-kDa糖蛋白；它由正常细胞系和肿瘤细胞系产生；为内皮细胞特异性促分裂原；在体内测试系统(例如家兔角膜)中表现出生成血管活性；为内皮细胞和单核细胞的趋化剂；并且诱导内皮细胞中的纤溶酶原激活物，它们涉及毛细血管形成过程中胞外基质的蛋白水解降解。已知大量同种型表现出可比的生物活性，但在分泌它们的细胞类型及其肝素结合能力方面存在差异。此外，存在VEGF族中的其它成员，诸如″胎盘生长因子″(PlGF)和VEGF-C。
VEGF受体(VEGFR)为跨膜受体酪氨酸激酶。它们的特征在于带有7个免疫球蛋白样结构域的胞外结构域和胞内酪氨酸激酶结构域。已知各种类型的VEGF受体，例如VEGFR-1(也称作flt-1)、VEGFR-2(也称作KDR)和VEGFR-3。
大量人肿瘤、尤其是神经胶质瘤和癌表达高水平的VEGF及其受体。这已经产生了如下假说：即由肿瘤细胞释放的VEGF以旁分泌方式刺激毛细血管生长和肿瘤内皮增殖并且通过改善的供血加速肿瘤生长。增加的VEGF表达可以解释患有神经胶质瘤的患者中发生脑水肿。VEGF作为肿瘤血管形成因子在体内的作用的直接证据在VEGF表达或VEGF活性受到抑制的研究中得到证实。这一结果使用抗-VEGF抗体、抑制信号转导的显性负相VEGFR-2突变体和反义-VEGF RNA技术得以实现。所有手段均导致神经胶质瘤细胞系或其它肿瘤细胞系在体内的生长下降作为肿瘤血管发生受到抑制的结果。
将血管发生视为生长超过约1-2mm直径的肿瘤的绝对必要条件；达到这一限度，氧和营养物就可以通过扩散被供应至肿瘤细胞。每种肿瘤达到一定大小后依赖于用于其生长的血管发生，而与其来源及其原因无关。
三种主要机制在抗肿瘤的血管发生抑制剂活性中起部分重要作用：1)抑制血管、尤其是毛细血管生长入无血管的静止肿瘤，结果是因细胞死亡与增殖之间实现平衡而导致无净的肿瘤生长；2)因不存在进出肿瘤的血流而防止了肿瘤细胞迁移；和3)抑制内皮细胞增殖，由此避免了由通常排列在血管上的内皮细胞对周围组织产生的旁分泌生长刺激作用。参见R.Connell和J.Beebe，Exp.Opin.Ther.Patents，11：77-114(2001)。
VEGF′s的独特之处在于它们是已知提供血管渗透性过高和水肿形成的仅有的生成血管的生长因子。实际上，与许多其它生长因子的表达或给予相关的血管渗透性过高和水肿由VEGF产生介导而发生。
炎性细胞因子刺激VEGF产生。低氧导致VEGF在大量组织中显著增量调节，由此包括梗死、闭塞、局部缺血、贫血或循环功能缺损在内的情况一般引起VEGF/VPF-介导的反应。与水肿血管的血管渗透性过高改变了跨内皮交换，并且通常伴随血细胞渗出的大分子外渗可以导致过度基质沉积、异常间质增生、纤维化等。因此，VEGF-介导的渗透性过高可以显著产生具有这些病因学特征的疾病。照此，血管发生调节剂已经成为重要的治疗目标。
肝细胞生长因子(“c-Met”)是一种经证实在各种恶性肿瘤中超表达的唯一受体酪氨酸激酶。c-Met在其天然形式中一般包括190-kDa异二聚化(二硫化物-连接的50-kDa α-链和145-kDa β-链)跨膜酪氨酸激酶蛋白(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84：6379-6383(1987))。c-Met主要在上皮细胞中表达，并且刺激c-Met导致分散、血管发生、增殖和转移。(参见Cytokine and Growth Factor Reviews，13：41-59(2002))。
c-Met的配体为肝细胞生长因子(也称作分散因子，HGF和SF)。HGF为由来源于中胚层细胞分泌的异二聚化蛋白(Nature，327：239-242(1987)；J.Cell Biol.，111：2097-2108(1990))。
已经对HGF描述了通过与c-met(肝细胞生长因子-分散因子(HGF-SF)和c-Met受体相互作用的各种生物活性，Goldberg和Rosen，eds.，Birkhauser Verlag-Basel，67-79(1993)。HGF/SF的生物作用部分取决于靶细胞。HGF诱导上皮细胞中的广泛生物活性，包括有丝分裂、刺激细胞运动和促进基质侵入(Biochem.Biophys.Res.Comm.，122：1450-1459(1984)；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88：415-419(1991))。它刺激癌细胞的运动性和侵袭力，前者涉及转移所需的细胞迁移。HGF还作为″分散因子″起作用，即一种促进上皮细胞和细胞内皮细胞分离的活性(Nature，327：239-242(1987)；J.Cell Biol.，111：2097-2108(1990)；EMBO J.，10：2867-2878(1991)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：649-653(1993))。因此，认为HGF在肿瘤侵袭(肝细胞生长因子-分散因子(HGF-SF)和C-Met受体中是重要的，Goldberg和Rosen，eds.，Birkhauser Verlag-Basel，131-165(1993))。
HGF和c-Met异异常高水平在各种实体瘤中表达。已经在肝、乳腺、胰腺、肺、肾、膀胱、卵巢、脑、前列腺、胆囊和骨髓瘤及其它肿瘤中观察到了高水平的HGF和/或c-Met。已经使用由HGF/c-Met转化的细胞系在小鼠中研究了HGF/c-Met在转移瘤中的作用(J.Mol.Med.，74：505-513(1996))。还提示c-Met癌基因的超表达在来源于滤泡上皮的甲状腺瘤发病制剂和进展中起作用(Oncogene，7：2549-2553(1992))。HGF为形态发生素(Development，110：1271-1284(1990)；Cell，66：697-711(1991))和有效的血管生成因子(J.Cell Biol.，119：629-641(1992))。
近来对抑制血管发生与抑制或逆转发展之间相关性的研究工作，尤其是与单一抑制剂的作用相比，使用多种血管发生抑制剂显示出了在治疗癌症中的巨大前景(Nature，390：404-407(1997))。HGF以及血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)可以刺激血管发生。
血管发生，即从现存的脉管系统和萌发新血管和动脉生成，即小血管重塑成较大导管均为成年人组织中的血管生长中的生理上重要的方面。这些血管生长过程是有益过程所需的，诸如组织修复、伤口愈合、从组织局部缺血中恢复和月经周期。它们也是发生病理情况所需的，诸如瘤形成的生长、糖尿病视网膜病、类风湿性关节炎、银屑病、某些形式的黄斑变性和某些炎性病症。抑制这些情况中的血管生长还在前期临床动物模型中显示出了有益作用。例如，通过阻断血管内皮生长因子或其受体抑制血管发生导致肿瘤生长和视网膜病受到抑制。此外，类风湿性关节炎病理性血管翳组织的发育包括血管发生并且可能受到血管发生抑制剂阻断。
刺激血管生长的能力具有治疗局部缺血诱发的病理情况的潜在应用，诸如心肌梗死、冠状动脉疾病、外周血管性疾病和中风。在局部缺血组织中新血管萌发和/或小血管膨胀防止了局部缺血组织死亡并且诱导组织修复。已知某些疾病与血管发生失调有关，例如眼部新生血管形成，诸如视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)、与年龄相关的黄斑退行性改变、银屑病、成血管细胞瘤、血管瘤、动脉硬化；炎性疾病，诸如类风湿性或风湿性炎性疾病，尤其是关节炎(包括类风湿性关节炎)或其它慢性炎性疾病，诸如慢性哮喘、动脉粥样硬化或移植后动脉粥样硬化、子宫内膜异位和肿瘤性疾病，例如所谓的实体瘤和液体瘤(诸如白血病)。治疗的疟疾和相关病毒性疾病也可以由HGF和cMet介导。
还在非肿瘤环境中观察到了升高水平的HGF和c-Met，诸如高血压、心肌梗死和类风湿性关节炎。已经观察到HGF水平在患有肝衰竭的患者血浆(Gohda等，文献同上)和具有实验诱发的肝损害的动物血浆(Hepatol.，13：734-750(1991))或血清(J.Biochem.，109：8-13(1991))中增加。还证实HGF为某些细胞类型的分裂素，包括黑素细胞、肾小管细胞、角质细胞、某些内皮细胞和来源于上皮的细胞(Biochem.Biophys.Res.Commun.，176：45-51(1991)；Biochem.Biophys.Res.Commun.，174：831-838(1991)；Biochem.，30：9768-9780(1991)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：415-419(1991))。据推定HGF和c-Met原癌基因在对CNS损伤的小神经胶质细胞反应中起作用(Oncogene，8：219-222(1993))。
鉴于HGF和/或c-Met在强化或促进这类疾病或病理情况中的作用，有用的是拥有一种基本上减轻或抑制HGF及其受体的生物作用中的一种或多种的手段。因此，减轻HGF的作用的化合物可能是有用的化合物。
T细胞在调节免疫反应中起关键作用并且对建立对病原体的免疫性而言是重要的。此外，T细胞在炎性自身免疫病过程中通常被活化，所述的炎性自身免疫病诸如类风湿性关节炎、炎性肠病、I型糖尿病、多发性硬化、斯耶格伦病、重症肌无力、银屑病和狼疮。T细胞活化也是移植排斥、过敏反应和哮喘中的重要组成部分。
T细胞通过在该细胞表面上表达的T细胞受体(TCR)被特异性抗原活化。这种活化引起了由细胞内表达的酶介导的一系列胞内信号传导级联(Kane，LP等Current Opinion in Immunol.200，12，242)。这些级联产生基因调节事件，这些事件导致细胞因子、如白细胞介素-2(IL-2)产生。IL-2为T细胞活化中的关键细胞因子，导致增殖和特异性免疫反应扩增。
经证实在信号转导中重要的一类酶为激酶。酪氨酸激酶的Src-族中的成员包括：例如：Lck、Fyn(B)、Fyn(T)、Lyn、Src、Yes、Hck、Fgr和Blk(就综述而言，参见：Bolen，JB，和Brugge，JS Annu.Rev.Immunol 1997，15，371)。基因打断研究提示抑制激酶的src族中的某些成员能够产生治疗有益性。Src(-/-)小鼠在骨的再建或骨硬化症中存在异常(Soriano，P.Cell 1991，64，693)，从而提示抑制这种激酶可能在骨吸收疾病、诸如骨质疏松中有用。Lck(-/-)小鼠在T细胞成熟和活化中存在缺陷(Anderson，SJ等Adv.Immunol.1994，56，151)，从而提示抑制这种激酶可能在T细胞介导的炎症疾病中有用。此外，已经鉴定了具有使Lck激酶活性产生突变的人患者(Goldman，FD等J.Clin.Invest.1998，102，421)。这些患者患有重度联合免疫缺陷症(SCID)。
并不意味着本发明披露的化合物仅通过对单一生物过程的作用而具有药理学活性，认为所述的化合物通过抑制涉及导致T细胞活化的早期信号转导步骤的多种蛋白酪氨酸激酶中的一种或多种，例如通过抑制Lck激酶而调节T细胞活化。
Src-族激酶对其它免疫细胞受体下游的信号传导也是重要的。Fyn，如Lck涉及T细胞中的TCR信号传导(Appleby，MW等Cell 1992，70，751)。Hck和Fgr涉及导致中性白细胞活化的Fcγ受体信号传导(Vicentini，L.等J.Immunol.2002，168，6446)。Lyn和Src还参与导致组胺和其它过敏性介体释放的Fcγ受体信号传导(Turner，H.和Kinet，J-P Nature 1999，402，B24)。这些发现提示Src族激酶抑制剂可以有用治疗过敏性疾病和哮喘。
PCT公开文献WO 03/000660中描述了取代的苯基化合物。美国专利US 6,143,764中描述了取代的喹啉类。WO 02/32872中描述了取代的喹啉类。WO 00/47212中描述了取代的喹唑啉衍生物。
尚未描述本发明的化合物可以用于治疗癌症和炎症。
本发明的描述
用于治疗癌症和血管发生的一类化合物由通式I及其药物上可接受的衍生物定义：
Figure A20058000683900561
其中R选自取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的杂环基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的环烯基、H、取代或未被取代的烷基和取代或未被取代的链烯基和取代或未被取代的炔基；
其中R1选自取代或未被取代的含有氮原子的5-14-元杂环基；
其中A为含有至少一个芳族环的任选取代的10元双环；
其中X选自O、S、NR2和CR3R4；
其中Y选自-NRb(CR3R4)p-、-NRbC(＝O)(CR3R4)p-、-NRbC(＝O)NRb(CR3R4)p-、-NRbC(＝O)(CR3R4)pO-、-NRbC(＝O)O(CR3R4)p-、-NRbC(＝S)(CR3R4)p-、-NRbC(＝NRa)(CR3R4)p-、-NRbSO2-(CR3R4)p-、-OC(＝O)(CR3R4)p-、-O(CR3R4)p-、-(CR3R4)p-S(＝O)t-、-(CR3R4)p-、-S(＝O)2NRb(CR3R4)p-、-S(＝O)t(CR3R4)p-、-C(＝O)(CR3R4)p-、-C(＝NRa)NH(CR3R4)p-、-C(＝S)NH(CR3R4)p-和-C(＝O)NH(CR3R4)p-；其中Y取任-方向；
其中Ra和Rb各自独立地选自H、烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、R5R5N-(C＝O)-和R5-(＝O)-；其中Ra和Rb各自任选地被取代；
其中R2选自H、烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基和R5-羰基；
其中R3和R4各自独立地选自H、烷基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、R6和被R6取代的烷基；
其中R5选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基和环烷基；
其中R6选自氰基、-OR2、-SR2、卤素、-SO2R2、-C(＝O)R2、-SO2NR2R5、-NR5C(＝O)OR2、-NR5C(＝O)NR5R2、-NR5C(＝O)R2、-CO2R2、-C(＝O)NR2R5和-NR2R5；
其中p为0、1、2或3；且
其中t为0、1或2；
条件是当R为-CO2-时，Y不为甲基。
本发明还涉及通式I的化合物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R选自H、6-10元芳基、4-10元杂环基、4-6元环烷基、C2-6-烷基、C2-6-链烯基和C2-6-炔基；其中R被取代或未被取代。
本发明还涉及通式I的化合物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R为苯基或萘基。
本发明还涉及通式I的化合物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R为取代或未被取代的杂环基环，所述的环选自吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、呋喃基和噻吩基。
本发明还涉及通式I的化合物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R为选自环丁基、环戊基和环己基的4-6元环烷基。
本发明还涉及通式I的化合物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。
本发明还涉及通式I的化合物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R选自乙烯基和丙烯基。
本发明还涉及通式I的化合物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R为H。
本发明还涉及通式I的化合物及其药物上可接受的盐与任意上述或下述实施方案的组合，其中A选自：
Figure A20058000683900581
Figure A20058000683900591
Figure A20058000683900601
其中R7选自H、卤素和C1-3-烷基。
本发明还涉及通式I的化合物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R1选自6元杂环基和9-10-元双环杂环基。
本发明还涉及通式I的化合物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R1选自9-10-元双环杂芳基。
本发明还涉及通式I的化合物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R1为：
Figure A20058000683900611
其中环T选自苯基和5-6-元杂芳基；其中Z选自N或CH；其中R10为一个或多个选自R5O-的取代基；且其中R5选自C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、杂环基-C1-6-烷基、环烷基-C1-6-烷基、芳基、杂环基和环烷基。
本发明还涉及通式I的化合物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R1选自：
且其中R10选自C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基和C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基。
本发明还涉及通式I的化合物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R1选自6，7-二甲氧基-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(二甲氨基丙氧基)-4-喹啉基、6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基和6-甲氧基-7-(二甲氨基丙氧基)-4-喹唑啉基。
本发明还涉及通式I的化合物与任意上述或下述实施方案的组合，其中Y选自-NH(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)pO-、-NHC(＝O)O(CH2)p-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NH(CH2)p-；且其中p为0、1或2。
本发明还涉及通式I的化合物与任意上述或下述实施方案的组合，其中Y选自-NH-、-NHCH2-、-NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-NHC(＝O)CH2-、-NHC(＝O)(CH2)2-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)CH2O-、-NHC(＝O)OCH2-、-NHC(＝O)NH-、-(CH2)NHC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NHCH2-。
本发明还涉及通式I的化合物及其药物上可接受的衍生物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R选自乙基、异丙基、(CH3)3CCH2-、乙烯基和未被取代或被取代的环，所述的环选自苯基、环丁基、环戊基、环己基、2-吡咯烷基、2-吡咯基、5-咪唑基、5-吡唑基、2-吡嗪基、4-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、8-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、4-异_唑基、3-异噻唑基、5-_唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-噻吩基和2-噻吩基；其中A为萘基；其中X为-O-或-CH2-；其中Y选自-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)(CH2)-、-NHC(＝O)(CH2)2-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-和-NHSO2-；且其中R1选自6，7-二甲氧基-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(二甲氨基丙氧基)-4-喹啉基、6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基和6-甲氧基-7-(二甲氨基丙氧基)-4-喹唑啉基。
本发明还涉及通式I的化合物及其药物上可接受的盐，选自：
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{5-氟-6-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-萘-2-基}-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-5-氟-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-氰基苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)环丁烷甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(2-噻吩基)乙酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-4-(甲氧基)-3-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-5-氯-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(甲氧基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-4-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-4-(甲氧基)-3-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-5-氟-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)苯甲酰胺；
N-(5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺；
3-(乙酰氨基)-N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-2-(甲氧基)-3-吡啶甲酰胺；和
N-(6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺。
本发明还涉及通式I’的化合物及其药物上可接受的衍生物：
Figure A20058000683900641
其中R选自：
a)取代或未被取代的芳基；
b)取代或未被取代的杂环基；
c)取代或未被取代的环烷基；
d)取代或未被取代的环烯基；
e)H；
f)取代或未被取代的烷基；
g)取代或未被取代的链烯基；
h)取代或未被取代的炔基；
i)烷氨基羰基；
j)氨基羰基；和
k)氰基；
其中R1为：
Figure A20058000683900651
其中环T选自苯基和5-6-元杂芳基；其中Z选自N或CRx；其中Rx选自H、CN、NH2、F、烷基羰基氨基和烷氨基羰基；其中R10为一个或多个取代基，所述的取代基选自H、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷氧基、杂环基-C1-6-烷氧基、环烷基-C1-6-烷氧基、杂环基-C1-6-(羟基烷氧基)、环烷基-C1-6-(羟基烷氧基)、芳基-C1-6-(羟基烷氧基)、C1-6-烷氧基烷氧基、芳氧基-C1-6-烷氧基、杂环氧基-C1-6-烷氧基、环烷氧基-C1-6-烷氧基、芳氧基、杂环氧基和环烷氧基；其中R11选自氨基、烷氨基、烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基和H；
其中A选自下列基团：
Figure A20058000683900652
Figure A20058000683900671
Figure A20058000683900681
其中X选自O、S、NR2和CR3R4；
其中Y选自-NRb(CR3R4)p-、-NRbC(＝O)(CR3R4)p-、-NRbC(＝O)NRb(CR3R4)p-、-NRbC(＝O)(CR3R4)pO-、-NRbC(＝O)O(CR3R4)p-、-NRbC(＝S)(CR3R4)p-、-NRbC(＝NRa)(CR3R4)p-、-NRbSO2-(CR3R4)p-、-OC(＝O)(CR3R4)p-、-O(CR3R4)p-、-(CR3R4)p-S(＝O)t-、-(CR3R4)p-、-S(＝O)2NRb(CR3R4)p-、-S(＝O)t(CR3R4)p-、-C(＝O)(CR3R4)p-、-C(＝O)S(CR3R4)p-、-C(＝NRa)NRb(CR3R4)p-、-C(＝S)NH(CR3R4)p-和-C(＝O)NRb(CR3R4)p-；其中Y取任一方向；
其中Ra和Rb各自独立地选自H、烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、R5R5N-(C＝O)-和R5-(＝O)-；其中Ra和Rb各自任选地被取代；
其中Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自H和C1-3-烷基；其中Rc、Rd、Re和Rf各自任选地被取代；
其中R2选自H、烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基和R5-羰基；
其中R3和R4各自独立地选自H、烷基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、R6和被R6取代的烷基；
其中R5选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基和环烷基；
其中R6选自氰基、-OR2、-SR2、卤素、-SO2R2、-C(＝O)R2、-SO2NR2R5、-NR5C(＝O)OR2、-NR5C(＝O)NR5R2、-NR5C(＝O)R2、-CO2R2、-C(＝O)NR2R5和-NR2R5；
其中R7选自H、卤素和C1-3-烷基；
其中R10为一个或多个取代基，所述的取代基选自C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷氧基、杂环基-C1-6-烷氧基、环烷基-C1-6-烷氧基、杂环基-C1-6-(羟基烷氧基)、环烷基-C1-6-(羟基烷氧基)、芳基-C1-6-(羟基烷氧基)、C1-6-烷氧基烷氧基、芳氧基-C1-6-烷氧基、杂环氧基-C1-6-烷氧基、环烷氧基-C1-6-烷氧基、芳氧基、杂环氧基和环烷氧基；
其中p为0、1、2或3；且
其中t为0、1或2；
其中任意R、R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb中各自的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、链烯基、炔基、杂环基和烷氧基部分任选地被一个或多个基团取代，所述的基团选自卤素、-NH2、-OH、-CO2H、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、二(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷氨基、(C1-C6)烷氨基-(C1-C6)烷氨基、苯基和杂环基；
条件是当Y为-CO2-或-O-时，R不为甲基。
本发明还涉及化合物，其中R选自H、6-10元芳基、4-10元杂环基、3-6元环烷基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基和C2-6-炔基；其中R被取代或未被取代。
本发明还涉及化合物，其中R为任选取代的苯基或任选取代的萘基。
本发明还涉及化合物，其中R为取代或未被取代的杂环基环，所述的环选自吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢呋喃基、2，3-二氢噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并异_唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、二氢吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基。
本发明还涉及化合物，其中R选自1-甲基-环丙基、环丙基、2-氟环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本发明还涉及化合物，其中R选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。
本发明还涉及化合物，其中R选自环己烯基、乙烯基和丙烯基。
本发明还涉及化合物，其中R为H。
本发明还涉及化合物，其中R为二甲氨基。
本发明还涉及化合物，其中A选自
本发明还涉及化合物，其中A为：
Figure A20058000683900711
本发明还涉及化合物，其中R1选自
Figure A20058000683900712
其中环T选自苯基和5-6-元杂芳基；其中Z选自N或CH；其中R10为一个或多个选自R8O-的取代基；且其中R8选自C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、杂环基-C1-6-烷基、环烷基-C1-6-烷基、杂环基-C1-6-(羟基烷基)、环烷基-C1-6-(羟基烷基)、芳基-C1-6-(羟基烷基)、C1-6-烷氧基烷基、芳氧基-C1-6-烷基、杂环氧基-C1-6-烷基、环烷氧基-C1-6-烷基、芳基、杂环基和环烷基。
本发明还涉及化合物，其中R1选自：
Figure A20058000683900713
且其中R10选自C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基、C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-5-(羟基烷氧基)、C3-6-环烷基-C1-3-(羟基烷氧基)、苯基-C1-3-(羟基烷氧基)、C1-2-烷氧基-C1-3-烷氧基、苯氧基-C1-3烷氧基、5-6元杂环氧基-C1-4-烷氧基、环烷氧基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环氧基和C3-6-环烷氧基。
本发明还涉及化合物，其中R1选自吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基、吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基、2-氨基羰基-4-吡啶基、2-甲氨基羰基-4-吡啶基、2-甲氨基嘧啶-4-基、2-氨基嘧啶-4-基、6，7-二甲氧基-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(二甲氨基丙氧基)-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(4-吗啉基丙氧基)-4-喹啉基、6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基和6-甲氧基-7-(二甲氨基丙氧基)-4-喹唑啉基。
本发明还涉及化合物，其中Y选自-NH(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)pO-、-NHC(＝O)O(CH2)p-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NH(CH2)p-；且其中p为0、1，或2。
本发明还涉及化合物，其中Y选自-NH-、-NHCH2-、-NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-NHC(＝O)CH2-、-NHC(＝O)(CH2)2-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)CH2O-、-NHC(＝O)OCH2-、-NHC(＝O)NH-、-(CH2)NHC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NHCH2-。
本发明还涉及化合物，其中R选自乙基、异丙基、(CH3)3CCH2-、乙烯基和未被取代或被取代的环，所述的环选自苯基、环丁基、环戊基、环己基、2-吡咯烷基、2-吡咯基、5-咪唑基、5-吡唑基、2-吡嗪基、4-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、8-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、4-异_唑基、3-异噻唑基、5-_唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-噻吩基和2-噻吩基；其中A为萘基；其中X为-O-或-CH2-；其中Y选自-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)(CH2)-、-NHC(＝O)(CH2)2-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-和-NHSO2-；且其中R1选自6，7-二甲氧基-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(二甲氨基丙氧基)-4-喹啉基、6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基和6-甲氧基-7-(二甲氨基丙氧基)-4-喹唑啉基。
本发明还涉及化合物，选自：
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{5-氟-6-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-萘-2-基}-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-5-氟-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-氰基苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)环丁烷甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(2-噻吩基)乙酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-4-(甲氧基)-3-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-5-氯-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(甲氧基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-4-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-4-(甲氧基)-3-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-5-氟-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)苯甲酰胺；
N-(5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺；
3-(乙酰氨基)-N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-2-(甲氧基)-3-吡啶甲酰胺；和
N-(6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺。
本发明还涉及通式II的化合物及其药物上可接受的盐：
其中Xa为O或CH2；
其中Ya选自-NH(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)pO-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O(CH2)p-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NH(CH2)p-；其中p为0、1、2或3；或如果R为噻吩基，那么Y为一键；
其中Z为CH或N；
其中R’选自H、C1-5-烷基、C2-4-链烯基和未被取代或被取代的环，所述的环选自苯基、C3-6-环烷基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、呋喃基和噻吩基；
其中R8选自H、氟、氯和甲基；
其中R9选自H、甲基和氟；且
其中R10为一个或多个选自5或6-元杂环基-C1-3-烷氧基、C1-2-烷氨基-C1-4-烷氧基和C1-4-烷氧基的取代基；
条件是当Y为-CO2-时，R不为甲基。
本发明还涉及通式II的化合物及其药物上可接受的衍生物与任意上述或下述实施方案的组合，其中Xa为O；其中Ya选自-NHC(＝O)(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)pO-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O(CH2)p-、-NHSO2-和-C(＝O)NH(CH2)p-；其中p为0、1、2或3；其中R’选自乙基、异丙基、(CH3)3CCH2-、乙烯基和未被取代或被取代的环，所述的环选自苯基、环丁基、环戊基、环己基、2-吡咯烷基、2-吡咯基、5-咪唑基、5-吡唑基、2-吡嗪基、4-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、8-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、4-异_唑基、3-异噻唑基、5-_唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-噻吩基和2-噻吩基；其中R10为一个或多个选自4-吗啉代丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基的取代基；其中R8为H；且其中R9为H、甲基或氟。
本发明还涉及通式II的化合物及其药物上可接受的衍生物与任意上述或下述实施方案的组合，其中Ya选自-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)(CH2)-、-NHC(＝O)(CH2)2-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-和-NHSO2-。
本发明还涉及通式II的化合物及其药物上可接受的衍生物与任意上述或下述实施方案的组合，其中Ya为-NHC(＝O)-。
本发明还涉及通式II的化合物及其药物上可接受的衍生物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R’为未被取代或被取代的环，所述的环选自苯基、环丁基、环戊基、环己基、2-吡咯烷基、2-吡咯基、5-咪唑基、5-吡唑基、2-吡嗪基、4-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、8-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、4-异_唑基、3-异噻唑基、5-_唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-噻吩基和2-噻吩基。
本发明还涉及通式II的化合物及其药物上可接受的衍生物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R8为H；且其中R9为H或氟。
本发明还涉及如下化合物及其药物上可接受的盐：
Figure A20058000683900771
其中Ya选自-NH(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)pO-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O(CH2)p-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NH(CH2)p-；其中p为0、1、2或3；或如果R为噻吩基，那么Y为一键；
其中R’选自H、C1-5-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-5-氰基烷基、氨基羰基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基羰基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基磺酰基-C1-5-烷基、苯基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、5-6-元杂环基-C1-3-烷基和未被取代或被取代的环，所述的环选自：
苯基、萘基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、C3-6-环烷基、C5-6-环烯基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、二氢噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、哌啶基、1-甲基-氧代吡啶基、四氢吡喃-4-基、二氢吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基；
其中R8选自H、氟、氯和甲基；
其中R9选自H、甲基和氟；且
其中R10a为H或甲氧基；且
其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基；
条件是当Y为-CO2-时，R不为甲基。
本发明还涉及化合物，其中Ya选自-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)(CH2)-、-NHC(＝O)(CH2)2-、-CH2-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-和-NHSO2-。
本发明还涉及化合物，其中Ya为-NHC(＝O)-或-NHC(＝O)NH-。
本发明还涉及化合物，其中R10a为甲氧基；且其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
本发明还涉及化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R8为H；且其中R9为H、甲基或氟。
本发明还涉及化合物，其中R’选自H、甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、丙基、氰基甲基、氨基羰基甲基、二甲氨基羰基甲基、二甲氨基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、甲氧基羰基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲基磺酰基乙基、二甲氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙烯基、噻唑-2-基-CH(CH3)-、苯基-CH(CH3)-、5-甲基异_唑-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙基、四氢呋喃-2-基甲基、4-甲基-2-氧代-_唑烷-5-基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、2-三氟甲基吡啶-5-基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、(CH3)3CCH2-、五氟乙基、CF3CH2CH2-、环丙基甲基、苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、(2-甲氧基苯基)乙基、1-苯乙基、苯乙基、环丙基、1-甲基环丙基、2-氟环丙基、2-苯基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5，5-二甲基-3-氧代环己烯基、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、2-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-异丙基-3-甲基苯基、3-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2，3-二甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、2，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、3，5-二(三氟甲基)-2-甲基苯基、4-二甲氨基苯基、3-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氰基苯基、4-甲基噻吩基、3-甲基磺酰基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-[1-异丙基哌嗪-4-基]苯基、2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-N(CH3)]-5-三氟甲基苯基、5-[1-甲基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯基、5-[2-氧代吡咯烷-1-基]-3-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-溴-2-氟苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-[甲基羰基氨基]-5-三氟甲基苯基、3-[1-甲基哌啶-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1-氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[(3-二甲氨基丙基)甲氨基]-5-三氟甲基苯基、2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基苯基、3-(甲基羰基氨基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[1-甲基哌啶-4-基氧基]-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-苯基苯基、2-[3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基]-5-三氟甲基苯基、2-[吗啉-4-基乙氧基]-5-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-甲氧基-5-叔丁基苯基、3-[二甲氨基甲基羰基氨基]-4-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-[2-吡啶基氨基羰基]苯基、2-甲氧基-5-苯基氨基羰基苯基、2-[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]-5-三氟甲基苯基、2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-4-基、联苯基、2-萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-哌嗪基、1-甲基哌啶-4-基、3-甲基-异噻唑-5-基、3-异噻唑基、4，5-二氯-3-异噻唑基、异_唑-3-基、5-异_唑基、4-异_唑基、5-甲基-异_唑-3-基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、4，5-二甲基-异_唑-3-基、3-甲基-异_唑-5-基、5-叔丁基-异_唑-3-基、4-溴-5-甲基-异_唑-3-基、5-_唑基、1-甲基咪唑-5-基、5-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-甲基羰基-噻吩-3-基、2-甲基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、2-氨基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、4-甲氧基-5-氯-3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲硫基-2-噻吩基、5-甲基磺酰基-2-噻吩基、3-乙氧基-2-噻吩基、3-氯-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、4-甲氧基-5-溴-3-噻吩基、4-甲氧基-3-噻吩基、2-呋喃基、2-氰基-5-苯基呋喃-3-基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-三氟甲基-3-呋喃基、3-呋喃基、1-甲基吡咯-2-基、2-吡咯基、2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、4-嘧啶基、2，6-二甲氧基-4-嘧啶基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-氯-2-甲硫基嘧啶-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-二甲氨基吡啶-5-基、5-氯-2-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、2-乙氧基-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2，5-二氯-3-吡啶基、2-(二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-甲基-5-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-甲氧基-5-吡啶基、3-苄氧基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、4-乙基吡啶-2-基、2-氯吡啶-4-基、3-氯吡啶-5-基、3-氯吡啶-6-基、2-氯吡啶-5-基、4-氯吡啶-2-基、1-甲基-2-氧代吡啶-5-基、四氢吡喃-4-基、4，5-二氢噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、5-叔丁基-噻唑-2-基、5-硝基噻唑-2-基、5-溴噻唑-2-基、5-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-硝基苯基]-噻唑-2-基、4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2，5-二甲基-4-噻唑基、2，4-二甲基-5-噻唑基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、吡唑-5-基、3-吡唑基、1，3-二苯基-吡唑-3-基、1，3-二甲基-吡唑-3-基、5-氰基-4-叔丁基-吡唑-3-基、-氨基-3-甲基-吡唑-1-基、3-甲基-1-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基、1-乙基吡唑-5-基、3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、7-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、3，3-二甲基-1-甲基羰基二氢吲哚-6-基、3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-6-基、4-叔丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、3-喹啉基、2-苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、7-甲基-苯并噻唑-2-基、6-乙氧基-苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、5，6-二甲基-苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并_唑-2-基、苯并异_唑-3-基、4-甲氧基苯并异_唑-3-基和2-甲基苯并噻唑-5-基。
本发明还涉及化合物，其中R’为未被取代或被取代的环，所述的环选自苯基、环丁基、环戊基、环己基、2-吡咯烷基、2-吡咯基、5-咪唑基、5-吡唑基、2-吡嗪基、4-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、8-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、4-异_唑基、3-异噻唑基、5-_唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-噻吩基和2-噻吩基。
本发明还涉及化合物其药物上可接受的衍生物，其中R8为H；且其中R9为H或氟。
本发明还涉及化合物，选自：
N-(5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
5-氟-N-(5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((7-((3-(二甲氨基)丙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺；
N-乙基-N′-(5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)脲；
N-(6-((7-((3-(二甲氨基)丙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺；
N-乙基-N′-(6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)脲；
N-(6-((7-((2-(二甲氨基)乙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)苯甲酰胺；
N-(6-((7-((3-(二甲氨基)丙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺；
N-(5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(5-氟-6-((7-(((2S)-2-羟基-3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺；
N-(6-((7-(((2R)-2-羟基-3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(6-((7-((3-(二甲氨基)丙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-N′-(2，2，2-三氟乙基)脲；
N-(6-((7-(((2S)-2-羟基-3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；和
N-(5-氟-6-((7-(((2R)-2-羟基-3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺。
本发明还涉及通式III的化合物及其药物上可接受的衍生物：
其中Xa为O、NR2或CH2；其中R2为C1-3-烷基或H；
其中Ya选自-NH(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)pO-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O(CH2)p-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NH(CH2)p-；其中Y取任一方向；其中p为0、1、2或3；
其中R’为低级烷基或未被取代或被取代的环，所述的环选自苯基、C3-6-环烷基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、呋喃基和噻吩基；
其中R1选自
任选地被一个或多个取代基取代的4-喹啉基，所述的取代基选自C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基和C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基；
任选地被一个或多个取代基取代的4-喹唑啉基，所述的取代基选自C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基和C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基；
任选地被一个或多个取代基取代的4-吡咯并[2，3-b]吡啶基，所述的取代基选自C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基和C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基；
任选地被-个或多个取代基取代的4-吡唑并[3，4-b]吡啶基，所述的取代基选自C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基和C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基；
任选地被一个或多个选自氨基、甲基酰胺(methylamide)和甲氨基的取代基取代的4-嘧啶基；和
任选地被一个或多个选自甲基酰胺和甲氨基的取代基取代的4-吡啶基；且
其中R8和R9独立地选自H、甲基、三氟甲基、氯和氟。
本发明还涉及通式III的化合物与任意上述或下述实施方案的组合，其中Ya选自-NHC(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)-，-NHC(＝O)(CH2)2-，-(CH2)p-NHC(＝O)-，-NHC(＝O)NH-和-NHSO2-；其中Y取任一方向；及其药物上可接受的衍生物。
本发明还涉及通式III的化合物及其药物上可接受的衍生物与任意上述或下述实施方案的组合，其中Ya为-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。
本发明还涉及通式III的化合物及其药物上可接受的衍生物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R’为未被取代或被取代的环，选自苯基、环丁基、环戊基、环己基、正-丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、2-吡咯烷基、2-吡咯基、5-咪唑基、5-吡唑基、2-吡嗪基、4-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、8-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、4-异_唑基、3-异噻唑基、5-_唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-噻吩基和2-噻吩基。
本发明还涉及通式III的化合物及其药物上可接受的衍生物与任意上述或下述实施方案的组合，其中Ya为-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-；且R’选自正-丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[(3-二甲氨基丙基)甲氨基]-5-三氟甲基苯基、2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基苯基、2-[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]-5-三氟甲基苯基、5-叔丁基-异_唑-3-基、5-叔丁基-吡唑-3-基和2-甲基苯并噻唑-5-基。
本发明还涉及通式III的化合物及其药物上可接受的衍生物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R8为H；且其中R9为H或氟。
本发明还涉及通式III的化合物及其药物上可接受的衍生物与任意上述或下述实施方案的组合，其中R1选自2-氨基嘧啶-4-基、2-甲氨基-嘧啶-4-基、2-甲基氨基羰基-吡啶-4-基、4-吡唑并[3，4-b]吡啶基、4-吡咯并[2，3-b]吡啶基、6，7-二甲氧基-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(二甲氨基丙氧基)-4-喹啉基、6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基和6-甲氧基-7-(二甲氨基丙氧基)-4-喹唑啉基。
本发明还涉及通式III的化合物及其药物上可接受的衍生物与任意上述或下述实施方案的组合，其中Xa为O；其中R1选自6，7-二甲氧基-喹啉-4-基、2-氨基嘧啶-4-基、2-甲氨基-嘧啶-4-基、2-甲基氨基羰基-吡啶-4-基、4-吡唑并[3，4-b]吡啶基和4-吡咯并[2，3-b]吡啶基；其中R8为H；且其中R9为H。
本发明还涉及如下的化合物及其药物上可接受的盐：
其中Xa为O、NR2或CH2；其中R2为C1-3-烷基或H；
其中Ya选自-NH(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)pO-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O(CH2)p-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NH(CH2)p-；其中Y取任一方向；其中p为0、1、2或3；
其中R’选自H，C1-5-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-5-氰基烷基、氨基羰基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基羰基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基磺酰基-C1-5-烷基、苯基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、5-6-元杂环基-C1-3-烷基和未被取代或被取代的环，所述的还选自：
苯基、萘基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、C3-6-环烷基、C5-6-环烯基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、二氢噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、哌啶基、1-甲基-氧代吡啶基、四氢吡喃-4-基、二氢吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基；
其中R1选自
任选地被一个或多个取代基取代的4-喹啉基，所述的取代基选自C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、苯基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基和C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基；
任选地被一个或多个取代基取代的4-喹唑啉基，所述的取代基选自C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、苯基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基和C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基；
任选地被一个或多个取代基取代的4-吡咯并[2，3-b]吡啶基，所述的取代基选自C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基和C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基；
任选地被一个或多个取代基取代的4-吡唑并[3，4-b]吡啶基，所述的取代基选自C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基和C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基；
任选地被一个或多个选自氨基、甲基酰胺和甲氨基的取代基取代的4-嘧啶基；和
任选地被一个或多个选自甲基酰胺和甲氨基的取代基取代的4-吡啶基；
其中R8选自H、氟，氯和甲基；且
其中R9选自H。甲基和氟。
本发明还涉及化合物，其中R’选自H、甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、丙基、氰基甲基、氨基羰基甲基、二甲氨基羰基甲基、二甲氨基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、甲氧基羰基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲基磺酰基乙基、二甲氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙烯基、噻唑-2-基-CH(CH3)-、苯基-CH(CH3)-、5-甲基异_唑-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙基、四氢呋喃-2-基甲基、4-甲基-2-氧代-_唑烷-5-基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、2-三氟甲基吡啶-5-基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、(CH3)3CCH2-、五氟乙基、CF3CH2CH2-、环丙基甲基、苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、(2-甲氧基苯基)乙基、1-苯乙基、苯乙基、环丙基、1-甲基环丙基、2-氟环丙基、2-苯基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5，5-二甲基-3-氧代环己烯基、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、2-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-异丙基-3-甲基苯基、3-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2，3-二甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、2，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、3，5-二(三氟甲基)-2-甲基苯基、4-二甲氨基苯基、3-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氰基苯基、4-甲基噻吩基、3-甲基磺酰基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-[1-异丙基哌嗪-4-基]苯基、2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-N(CH3)]-5-三氟甲基苯基、5-[1-甲基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯基、5-[2-氧代吡咯烷-1-基]-3-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-溴-2-氟苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-[甲基羰基氨基]-5-三氟甲基苯基、3-[1-甲基哌啶-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1-氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[(3-二甲氨基丙基)甲氨基]-5-三氟甲基苯基、2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基苯基、3-(甲基羰基氨基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[1-甲基哌啶-4-基氧基]-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-苯基苯基、2-[3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基]-5-三氟甲基苯基、2-[吗啉-4-基乙氧基]-5-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-甲氧基-5-叔丁基苯基、3-[二甲氨基甲基羰基氨基]-4-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-[2-吡啶基氨基羰基]苯基、2-甲氧基-5-苯基氨基羰基苯基、2-[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]-5-三氟甲基苯基、2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-4-基、联苯基、2-萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-哌嗪基、1-甲基哌啶-4-基、3-甲基-异噻唑-5-基、3-异噻唑基、4，5-二氯-3-异噻唑基、异_唑-3-基、5-异_唑基、4-异_唑基、5-甲基-异_唑-3-基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、4，5-二甲基-异_唑-3-基、3-甲基-异_唑-5-基、5-叔丁基-异_唑-3-基、4-溴-5-甲基-异_唑-3-基、5-_唑基、1-甲基咪唑-5-基、5-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-甲基羰基-噻吩-3-基、2-甲基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、2-氨基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、4-甲氧基-5-氯-3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲硫基-2-噻吩基、5-甲基磺酰基-2-噻吩基、3-乙氧基-2-噻吩基、3-氯-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、4-甲氧基-5-溴-3-噻吩基、4-甲氧基-3-噻吩基、2-呋喃基、2-氰基-5-苯基呋喃-3-基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-三氟甲基-3-呋喃基、3-呋喃基、1-甲基吡咯-2-基、2-吡咯基、2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、4-嘧啶基、2，6-二甲氧基-4-嘧啶基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-氯-2-甲硫基嘧啶-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-二甲氨基吡啶-5-基、5-氯-2-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、2-乙氧基-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2，5-二氯-3-吡啶基、2-(二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-甲基-5-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-甲氧基-5-吡啶基、3-苄氧基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、4-乙基吡啶-2-基、2-氯吡啶-4-基、3-氯吡啶-5-基、3-氯吡啶-6-基、2-氯吡啶-5-基、4-氯吡啶-2-基、1-甲基-2-氧代吡啶-5-基、四氢吡喃-4-基、4，5-二氢噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、5-叔丁基-噻唑-2-基、5-硝基噻唑-2-基、5-溴噻唑-2-基、5-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-硝基苯基]-噻唑-2-基、4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2，5-二甲基-4-噻唑基、2，4-二甲基-5-噻唑基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、吡唑-5-基、3-吡唑基、1，3-二苯基-吡唑-3-基、1，3-二甲基-吡唑-3-基、5-氰基-4-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基、3-甲基-1-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基、1-乙基吡唑-5-基、3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、7-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、3，3-二甲基-1-甲基羰基二氢吲哚-6-基、3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-6-基、4-叔丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、3-喹啉基、2-苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、7-甲基-苯并噻唑-2-基、6-乙氧基-苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、5，6-二甲基-苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并_唑-2-基、苯并异_唑-3-基、4-甲氧基苯并异_唑-3-基和2-甲基苯并噻唑-5-基。
本发明还涉及化合物，其中Xa为O；
本发明还涉及化合物，其中R1选自2-氨基嘧啶-4-基、2-甲氨基-嘧啶-4-基、2-甲基氨基羰基-吡啶-4-基、4-吡唑并[3，4-b]吡啶基，和4-吡咯并[2，3-b]吡啶基。
本发明还涉及化合物，其中R1为：
Figure A20058000683900901
其中R10a选自H、甲氧基、氨基羰基和甲基氨基羰基；且其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
本发明还涉及化合物，选自：
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘基)苯甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-氯苯基)-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-乙基-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-N-甲基-1-萘甲酰胺；
4-(5-氨基甲酰基-1-氟-萘-2-基氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-异_唑基)-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(2-(甲氧基)乙基)-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-N-(2-(甲氧基)乙基)-1-萘甲酰胺；
4-(5-环丙基氨基甲酰基-1-氟-萘-2-基氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸酰胺；
7-(甲氧基)-4-((5-(((2-(甲氧基)乙基)氨基)羰基)-2-萘基)氧基)-6-喹啉甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-环丙基-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-N-(3-异_唑基)-1-萘甲酰胺；
4-((5-((环丙基氨基)羰基)-2-萘基)氧基)-N-甲基-7-(甲氧基)-6-喹啉甲酰胺；
4-((5-((环丙基氨基)羰基)-2-萘基)氧基)-7-(甲氧基)-6-喹啉甲酰胺；
4-(5-氨基甲酰基-萘-2-基氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-环丙基-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-N-(1，3-噻唑-2-基)-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-环丙基-5-氟-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(6-(二甲氨基)-3-吡啶基)-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺；和
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-1-萘甲酰胺。
本发明还涉及如下的化合物及其药物上可接受的盐：
Figure A20058000683900921
其中Ya选自-(CH2)p-NH-、-(CH2)p-C(＝O)NH-、-(CH2)p-OC(＝O)NH-、-C(＝O)O-和-C(＝O)NH(CH2)p-；其中p为0、1、2或3；
其中Z为CRx或N；
其中R’选自H、C1-5-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-5-氰基烷基、氨基羰基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基羰基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基磺酰基-C1-5-烷基、苯基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、5-6-元杂环基-C1-3-烷基和未被取代或被取代的环，所述的环选自：
苯基、萘基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、C3-6-环烷基、C5-6-环烯基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、二氢噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、哌啶基、1-甲基-氧代吡啶基、四氢吡喃-4-基、二氢吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基；
其中R8选自H、氟、氯和甲基；
其中R9选自H，甲基和氟；且
其中Rx选自H、CN、NH2、F、烷基羰基氨基和烷氨基羰基；
其中R10a为H或甲氧基；且
其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
本发明还涉及化合物，其中Z为CH；其中R10a为甲氧基；且其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
本发明还涉及化合物，其中R’选自H、甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、丙基、氰基甲基、氨基羰基甲基、二甲氨基羰基甲基、二甲氨基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、甲氧基羰基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲基磺酰基乙基、二甲氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙烯基、噻唑-2-基-CH(CH3)-、苯基-CH(CH3)-、5-甲基异_唑-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙基、四氢呋喃-2-基甲基、4-甲基-2-氧代-_唑烷-5-基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、2-三氟甲基吡啶-5-基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、(CH3)3CCH2-、五氟乙基、CF3CH2CH2-、环丙基甲基、苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、(2-甲氧基苯基)乙基、1-苯乙基、苯乙基、环丙基、1-甲基环丙基、2-氟环丙基、2-苯基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5，5-二甲基-3-氧代环己烯基、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、2-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-异丙基-3-甲基苯基、3-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2，3-二甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、2，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、3，5-二(三氟甲基)-2-甲基苯基、4-二甲氨基苯基、3-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氰基苯基、4-甲基噻吩基、3-甲基磺酰基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-[1-异丙基哌嗪-4-基]苯基、2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-N(CH3)]-5-三氟甲基苯基、5-[1-甲基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯基、5-[2-氧代吡咯烷-1-基]-3-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-溴-2-氟苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-[甲基羰基氨基]-5-三氟甲基苯基、3-[1-甲基哌啶-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1-氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[(3-二甲氨基丙基)甲氨基]-5-三氟甲基苯基、2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基苯基、3-(甲基羰基氨基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[1-甲基哌啶-4-基氧基]-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-苯基苯基、2-[3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基]-5-三氟甲基苯基、2-[吗啉-4-基乙氧基]-5-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-甲氧基-5-叔丁基苯基、3-[二甲氨基甲基羰基氨基]-4-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-[2-吡啶基氨基羰基]苯基、2-甲氧基-5-苯基氨基羰基苯基、2-[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]-5-三氟甲基苯基、2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-4-基、联苯基、2-萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-哌嗪基、1-甲基哌啶-4-基、3-甲基-异噻唑-5-基、3-异噻唑基、4，5-二氯-3-异噻唑基、异_唑-3-基、5-异_唑基、4-异_唑基、5-甲基-异_唑-3-基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、4，5-二甲基-异_唑-3-基、3-甲基-异_唑-5-基、5-叔丁基-异_唑-3-基、4-溴-5-甲基-异_唑-3-基、5-_唑基、1-甲基咪唑-5-基、5-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-甲基羰基-噻吩-3-基、2-甲基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、2-氨基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、4-甲氧基-5-氯-3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲硫基-2-噻吩基、5-甲基磺酰基-2-噻吩基、3-乙氧基-2-噻吩基、3-氯-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、4-甲氧基-5-溴-3-噻吩基、4-甲氧基-3-噻吩基、2-呋喃基、2-氰基-5-苯基呋喃-3-基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-三氟甲基-3-呋喃基、3-呋喃基、1-甲基吡咯-2-基、2-吡咯基、2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、4-嘧啶基、2，6-二甲氧基-4-嘧啶基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-氯-2-甲硫基嘧啶-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-二甲氨基吡啶-5-基、5-氯-2-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、2-乙氧基-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2，5-二氯-3-吡啶基、2-(二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-甲基-5-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-甲氧基-5-吡啶基、3-苄氧基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、4-乙基吡啶-2-基、2-氯吡啶-4-基、3-氯吡啶-5-基、3-氯吡啶-6-基、2-氯吡啶-5-基、4-氯吡啶-2-基、1-甲基-2-氧代吡啶-5-基、四氢吡喃-4-基、4，5-二氢噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、5-叔丁基-噻唑-2-基、5-硝基噻唑-2-基、5-溴噻唑-2-基、5-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-氮苯基]-噻唑-2-基、4-[4-硝基苯基]-噻唑-2-基、4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2，5-二甲基-4-噻唑基、2，4-二甲基-5-噻唑基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、吡唑-5-基、3-吡唑基、1，3-二苯基-吡唑-3-基、1，3-二甲基-吡唑-3-基、5-氰基-4-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基、3-甲基-1-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基、1-乙基吡唑-5-基、3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、7-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、3，3-二甲基-1-甲基羰基二氢吲哚-6-基、3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-6-基、4-叔丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、3-喹啉基、2-苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、7-甲基-苯并噻唑-2-基、6-乙氧基-苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、5，6-二甲基-苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并_唑-2-基、苯并异_唑-3-基、4-甲氧基苯并异_唑-3-基和2-甲基苯并噻唑-5-基。
本发明还涉及化合物，其中R’选自H、异丙基、(CH3)3CCH2-、苄基、4-甲基苯基甲基、2-噻唑基-CH(CH3)-、苯基-CH(CH3)-、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基-苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、-氯-3-三氟甲基苯基、4-二甲氨基苯基、联苯基、3-异噻唑基和2-噻唑基。
本发明还涉及化合物，其中Ya为-C(＝O)NH-。
本发明还涉及化合物，其中R8和R9均为H。
本发明还涉及化合物，其选自：
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-(二甲氨基)苯基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-((1S)-1-苯乙基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-氯苯基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-异_唑基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-甲基苯基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；和
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-氯苯基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺。
本发明还涉及如下化合物及其药物上可接受的衍生物：
Figure A20058000683900971
其中Ya选自-NH(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)pO-、(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O(CH2)p-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NH(CH2)p-；其中p为0、1、2或3；
其中Z为CRx或N；
其中R’选自H、C1-5-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-5-氰基烷基、氨基羰基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基羰基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基磺酰基-C1-5-烷基、苯基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-5-烷基、5-6-元杂环基-C1-3-烷基和未被取代或被取代的环，所述的环选自：
苯基、萘基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、C3-6-环烷基、C5-6-环烯基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、二氢噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、哌啶基、1-甲基-氧代吡啶基、四氢吡喃-4-基、二氢吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基；
其中R8选自H、氟、氯和甲基；
其中R9选自H、甲基和氟；且
其中Rx选自H、CN、NH2、F、烷基羰基氨基和烷氨基羰基；
其中R10a为H或甲氧基；且
其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
本发明还涉及化合物，其中Z为CH；其中R10a为甲氧基；且其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
本发明还涉及化合物，其中R’选自H、甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、丙基、氰基甲基、氨基羰基甲基、二甲氨基羰基甲基、二甲氨基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、甲氧基羰基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲基磺酰基乙基、二甲氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙烯基、噻唑-2-基-CH(CH3)-、苯基-CH(CH3)-、5-甲基异_唑-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙基、四氢呋喃-2-基甲基、4-甲基-2-氧代-_唑烷-5-基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、2-三氟甲基吡啶-5-基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、(CH3)3CCH2-、五氟乙基、CF3CH2CH2-、环丙基甲基、苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、(2-甲氧基苯基)乙基、1-苯乙基、苯乙基、环丙基、1-甲基环丙基、2-氟环丙基、2-苯基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5，5-二甲基-3-氧代环己烯基、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、2-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-异丙基-3-甲基苯基、3-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2，3-二甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、2，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、3，5-二(三氟甲基)-2-甲基苯基、4-二甲氨基苯基、3-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氰基苯基、4-甲基噻吩基、3-甲基磺酰基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-[1-异丙基哌嗪-4-基]苯基、2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-N(CH3)]-5-三氟甲基苯基、5-[1-甲基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯基、5-[2-氧代吡咯烷-1-基]-3-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-溴-2-氟苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-[甲基羰基氨基]-5-三氟甲基苯基、3-[1-甲基哌啶-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1-氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[(3-二甲氨基丙基)甲氨基]-5-三氟甲基苯基、2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基苯基、3-(甲基羰基氨基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[1-甲基哌啶-4-基氧基]-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-苯基苯基、2-[3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基]-5-三氟甲基苯基、2-[吗啉-4-基乙氧基]-5-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-甲氧基-5-叔丁基苯基、3-[二甲氨基甲基羰基氨基]-4-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-[2-吡啶基氨基羰基]苯基、2-甲氧基-5-苯基氨基羰基苯基、2-[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]-5-三氟甲基苯基、2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-4-基、联苯基、2-萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-哌嗪基、1-甲基哌啶-4-基、3-甲基-异噻唑-5-基、3-异噻唑基、4，5-二氯-3-异噻唑基、异_唑-3-基、5-异_唑基、4-异_唑基、5-甲基-异_唑-3-基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、4，5-二甲基-异_唑-3-基、3-甲基-异_唑-5-基、5-叔丁基-异_唑-3-基、4-溴-5-甲基-异_唑-3-基、5-_唑基、1-甲基咪唑-5-基、5-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-甲基羰基-噻吩-3-基、2-甲基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、2-氨基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、4-甲氧基-5-氯-3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲硫基-2-噻吩基、5-甲基磺酰基-2-噻吩基、3-乙氧基-2-噻吩基、3-氯-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、4-甲氧基-5-溴-3-噻吩基、4-甲氧基-3-噻吩基、2-呋喃基、2-氰基-5-苯基呋喃-3-基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-三氟甲基-3-呋喃基、3-呋喃基、1-甲基吡咯-2-基、2-吡咯基、2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、4-嘧啶基、2，6-二甲氧基-4-嘧啶基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-氯-2-甲硫基嘧啶-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-二甲氨基吡啶-5-基、5-氯-2-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、2-乙氧基-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2，5-二氯-3-吡啶基、2-(二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-甲基-5-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-甲氧基-5-吡啶基、3-苄氧基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、4-乙基吡啶-2-基、2-氯吡啶-4-基、3-氯吡啶-5-基、3-氯吡啶-6-基、2-氯吡啶-5-基、4-氯吡啶-2-基、1-甲基-2-氧代吡啶-5-基、四氢吡喃-4-基、4，5-二氢噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、5-叔丁基-噻唑-2-基、5-硝基噻唑-2-基、5-溴噻唑-2-基、5-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-硝基苯基]-噻唑-2-基、4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2，5-二甲基-4-噻唑基、2，4-二甲基-5-噻唑基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、吡唑-5-基、3-吡唑基、1，3-二苯基-吡唑-3-基、1，3-二甲基-吡唑-3-基、5-氰基-4-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基、3-甲基-1-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基、1-乙基吡唑-5-基、3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、7-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、3，3-二甲基-1-甲基羰基二氢吲哚-6-基、3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-6-基、4-叔丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、3-喹啉基、2-苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、7-甲基-苯并噻唑-2-基、6-乙氧基-苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、5，6-二甲基-苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并_唑-2-基、苯并异_唑-3-基、4-甲氧基苯并异_唑-3-基和2-甲基苯并噻唑-5-基。
本发明还涉及化合物，其中R’选自3-异丙基苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基和3，5-二(三氟甲基)苯基。
本发明还涉及化合物，其中Ya为-C(＝O)NH-。
本发明还涉及化合物，其中R8和R9为H。
本发明还涉及如下化合物及其药物上可接受的衍生物：
Figure A20058000683901021
其中Ya选自-NH(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)pO-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O(CH2)p-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NH(CH2)p-；其中p为0、1、2或3；
其中Z为CRx或N；
其中R’选自H、C1-5-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-5-氰基烷基、氨基羰基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基羰基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基磺酰基-C1-5-烷基、苯基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、5-6-元杂环基-C1-3-烷基和未被取代或被取代的环，所述的环选自：
苯基、萘基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、C3-6-环烷基、C5-6-环烯基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、二氢噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、哌啶基、1-甲基-氧代吡啶基、四氢吡喃-4-基、二氢吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、噻二唑基呋喃基和噻吩基；
其中R8选自H、氟、氯和甲基；
其中R9选自H、甲基和氟；且
其中Rx选自H、CN、NH2、F、烷基羰基氨基和烷氨基羰基；
其中R10a为H或甲氧基；且
其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
本发明还涉及化合物，其中Z为CH；其中R10a为甲氧基；且其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
本发明还涉及化合物，其中R’选自H、甲基、乙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、丙基、氰基甲基、氨基羰基甲基、二甲氨基羰基甲基、二甲氨基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、甲氧基羰基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲基磺酰基乙基、二甲氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙烯基、噻唑-2-基-CH(CH3)-、苯基-CH(CH3)-、5-甲基异_唑-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙基、四氢呋喃-2-基甲基、4-甲基-2-氧代-_唑烷-5-基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、2-三氟甲基吡啶-5-基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、(CH3)3CCH2-、五氟乙基、CF3CH2CH2-、环丙基甲基、苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、(2-甲氧基苯基)乙基、1-苯乙基、苯乙基、环丙基、1-甲基环丙基、2-氟环丙基、2-苯基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5，5-二甲基-3-氧代环己烯基、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、2-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-异丙基-3-甲基苯基、3-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2，3-二甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、2，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、3，5-二(三氟甲基)-2-甲基苯基、4-二甲氨基苯基、3-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氰基苯基、4-甲基噻吩基、3-甲基磺酰基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-[1-异丙基哌嗪-4-基]苯基、2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-N(CH3)]-5-三氟甲基苯基、5-[1-甲基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯基、5-[2-氧代吡咯烷-1-基]-3-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-溴-2-氟苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-[甲基羰基氨基]-5-三氟甲基苯基、3-[1-甲基哌啶-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1-氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[(3-二甲氨基丙基)甲氨基]-5-三氟甲基苯基、2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基苯基、3-(甲基羰基氨基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[1-甲基哌啶-4-基氧基]-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-苯基苯基、2-[3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基]-5-三氟甲基苯基、2-[吗啉-4-基乙氧基]-5-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-甲氧基-5-叔丁基苯基、3-[二甲氨基甲基羰基氨基]-4-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-[2-吡啶基氨基羰基]苯基、2-甲氧基-5-苯基氨基羰基苯基、2-[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]-5-三氟甲基苯基、2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-4-基、联苯基、2-萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-哌嗪基、1-甲基哌啶-4-基、3-甲基-异噻唑-5-基、3-异噻唑基、4，5-二氯-3-异噻唑基、异_唑-3-基、5-异_唑基、4-异_唑基、5-甲基-异_唑-3-基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、4，5-二甲基-异_唑-3-基、3-甲基-异_唑-5-基、5-叔丁基-异_唑-3-基、4-溴-5-甲基-异_唑-3-基、5-_唑基、1-甲基咪唑-5-基、5-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-甲基羰基-噻吩-3-基、2-甲基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、2-氨基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、4-甲氧基-5-氯-3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲硫基-2-噻吩基、5-甲基磺酰基-2-噻吩基、3-乙氧基-2-噻吩基、3-氯-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、4-甲氧基-5-溴-3-噻吩基、4-甲氧基-3-噻吩基、2-呋喃基、2-氰基-5-苯基呋喃-3-基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-三氟甲基-3-呋喃基、3-呋喃基、1-甲基吡咯-2-基、2-吡咯基、2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、4-嘧啶基、2，6-二甲氧基-4-嘧啶基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-氯-2-甲硫基嘧啶-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-二甲氨基吡啶-5-基、5-氯-2-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、2-乙氧基-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2，5-二氯-3-吡啶基、2-(二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-甲基-5-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-甲氧基-5-吡啶基、3-苄氧基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、4-乙基吡啶-2-基、2-氯吡啶-4-基、3-氯吡啶-5-基、3-氯吡啶-6-基、2-氯吡啶-5-基、4-氯吡啶-2-基、1-甲基-2-氧代吡啶-5-基、四氢吡喃-4-基、4，5-二氢噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、5-叔丁基-噻唑-2-基、5-硝基噻唑-2-基、5-溴噻唑-2-基、5-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-硝基苯基]-噻唑-2-基、4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2，5-二甲基-4-噻唑基、2，4-二甲基-5-噻唑基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、吡唑-5-基、3-吡唑基、1，3-二苯基-吡唑-3-基、1，3-二甲基-吡唑-3-基、5-氰基-4-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基、3-甲基-1-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基、1-乙基吡唑-5-基、3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、7-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、3，3-二甲基-1-甲基羰基二氢吲哚-6-基、3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-6-基、4-叔丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、3-喹啉基、2-苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、7-甲基-苯并噻唑-2-基、6-乙氧基-苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、5，6-二甲基-苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并_唑-2-基、苯并异_唑-3-基、4-甲氧基苯并异_唑-3-基和2-甲基苯并噻唑-5-基。
本发明还涉及化合物，其中R’选自甲氧基乙基、环丙基、3-异丙基苯基、4-叔丁基-苯基、4-异丙基-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-吡啶基、4-三氟甲基-2-吡啶基、3-异噻唑基和2-噻唑基。
本发明还涉及化合物，其中Ya为-C(＝O)NH-。
本发明还涉及化合物，其中R8和R9为H。
本发明还涉及化合物，选自：
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-氟苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-环丙基-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-(甲氧基)苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-异_唑基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-氯苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(5-(1，1-二甲基乙基)-3-异_唑基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(1，3-噻唑-2-基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-((三氟甲基)氧基)苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3，4-二氟苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-甲基-4-(1-甲基乙基)苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3，4-二氯苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-((三氟甲基)氧基)苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-2-萘甲酰胺；和
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-吡啶基)-2-萘甲酰胺。
本发明还涉及如下化合物及其药物上可接受的衍生物：
Figure A20058000683901081
其中Ya选自-NH(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)pO-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O(CH2)p-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NH(CH2)p-；其中p为0、1、2或3；
其中Z为CRx或N；
其中R’选自H、C1-5-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-5-氰基烷基、氨基羰基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基羰基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基磺酰基-C1-5-烷基、苯基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、5-6-元杂环基-C1-3-烷基和未被取代或被取代的环，所述的环选自：
苯基、萘基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、C3-6-环烷基、C5-6-环烯基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、二氢噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、哌啶基、1-甲基-氧代吡啶基、四氢吡喃-4-基、二氢吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基；
其中R8选自H、氟、氯和甲基；
其中R9选自H、甲基和氟；且
其中Rx选自H、CN、NH2、F、烷基羰基氨基和烷氨基羰基；
其中R10a为H或甲氧基；且
其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
本发明还涉及化合物，其中Z为CH；其中R10a为甲氧基；且其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
本发明还涉及化合物，其中R’选自H、甲基、乙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、丙基、氰基甲基、氨基羰基甲基、二甲氨基羰基甲基、二甲氨基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、甲氧基羰基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲基磺酰基乙基、二甲氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙烯基、噻唑-2-基-CH(CH3)-、苯基-CH(CH3)-、5-甲基异_唑-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙基、四氢呋喃-2-基甲基、4-甲基-2-氧代-_唑烷-5-基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、2-三氟甲基吡啶-5-基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、(CH3)3CCH2-、五氟乙基、CF3CH2CH2-、环丙基甲基、苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、(2-甲氧基苯基)乙基、1-苯乙基、苯乙基、环丙基、1-甲基环丙基、2-氟环丙基、2-苯基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5，5-二甲基-3-氧代环己烯基、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、2-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-异丙基-3-甲基苯基、3-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2，3-二甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、2，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、3，5-二(三氟甲基)-2-甲基苯基、4-二甲氨基苯基、3-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氰基苯基、4-甲基噻吩基、3-甲基磺酰基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-[1-异丙基哌嗪-4-基]苯基、2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-N(CH3)]-5-三氟甲基苯基、5-[1-甲基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯基、5-[2-氧代吡咯烷-1-基]-3-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-溴-2-氟苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-[甲基羰基氨基]-5-三氟甲基苯基、3-[1-甲基哌啶-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1-氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基，2-[硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基，2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[(3-二甲氨基丙基)甲氨基]-5-三氟甲基苯基、2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基苯基、3-(甲基羰基氨基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[1-甲基哌啶-4-基氧基]-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-苯基苯基、2-[3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基]-5-三氟甲基苯基、2-[吗啉-4-基乙氧基]-5-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-甲氧基-5-叔丁基苯基、3-[二甲氨基甲基羰基氨基]-4-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-[2-吡啶基氨基羰基]苯基、2-甲氧基-5-苯基氨基羰基苯基、2-[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]-5-三氟甲基苯基、2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-4-基、联苯基、2-萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-哌嗪基、1-甲基哌啶-4-基、3-甲基-异噻唑-5-基、3-异噻唑基、4，5-二氯-3-异噻唑基、异_唑-3-基、5-异_唑基、4-异_唑基、5-甲基-异_唑-3-基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、4，5-二甲基-异_唑-3-基、3-甲基-异_唑-5-基、5-叔丁基-异_唑-3-基、4-溴-5-甲基-异_唑-3-基、5-_唑基、1-甲基咪唑-5-基、5-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-甲基羰基-噻吩-3-基、2-甲基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、2-氨基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、4-甲氧基-5-氯-3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲硫基-2-噻吩基、5-甲基磺酰基-2-噻吩基、3-乙氧基-2-噻吩基、3-氯-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、4-甲氧基-5-溴-3-噻吩基、4-甲氧基-3-噻吩基、2-呋喃基、2-氰基-5-苯基呋喃-3-基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-三氟甲基-3-呋喃基、3-呋喃基、1-甲基吡咯-2-基、2-吡咯基、2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、4-嘧啶基、2，6-二甲氧基-4-嘧啶基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-氯-2-甲硫基嘧啶-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-二甲氨基吡啶-5-基、5-氯-2-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、2-乙氧基-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2，5-二氯-3-吡啶基、2-(二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-甲基-5-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-甲氧基-5-吡啶基、3-苄氧基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、4-乙基吡啶-2-基、2-氯吡啶-4-基、3-氯吡啶-5-基、3-氯吡啶-6-基、2-氯吡啶-5-基、4-氯吡啶-2-基、1-甲基-2-氧代吡啶-5-基、四氢吡喃-4-基、4，5-二氢噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、5-叔丁基-噻唑-2-基、5-硝基噻唑-2-基、5-溴噻唑-2-基、5-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-硝基苯基]-噻唑-2-基、4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2，5-二甲基-4-噻唑基、2，4-二甲基-5-噻唑基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、吡唑-5-基、3-吡唑基、1，3-二苯基-吡唑-3-基、1，3-二甲基-吡唑-3-基、5-氰基-4-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基、3-甲基-1-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基、1-乙基吡唑-5-基、3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、7-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、3，3-二甲基-1-甲基羰基二氢吲哚-6-基、3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-6-基、4-叔丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、3-喹啉基、2-苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、7-甲基-苯并噻唑-2-基、6-乙氧基-苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、5，6-二甲基-苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并_唑-2-基、苯并异_唑-3-基、4-甲氧基苯并异_唑-3-基和2-甲基苯并噻唑-5-基。
本发明还涉及化合物，其中R’选自甲氧基乙基、环丙基和4-氯苯基。
本发明还涉及化合物，其中Ya为-C(＝O)NH-。
本发明还涉及化合物，其中R8和R9为H。
本发明还涉及化合物，选自：
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-氯苯基)-4-喹啉甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-环丙基-4-喹啉甲酰胺；和
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(2-(甲氧基)乙基)-4-喹啉甲酰胺。
本发明还涉及化合物，其中当Y为(CH2)0时，当A为萘基或喹啉基时，R不为H。
                        适应症
本发明的化合物用于，但不限于预防或治疗与血管发生相关的疾病。部分的化合物具有激酶抑制活性，诸如VEGFR/KDR、c-kit、abl和/或c-Met抑制活性。本发明的化合物作为抗肿瘤药用于治疗或用于将VEGF和/或HGF的有害作用降至最低。本发明的化合物还抑制lck和src活性。
本发明的化合物用于治疗瘤形成，包括癌症和转移瘤，包括但不限于：癌，诸如膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺(包括小细胞肺癌)、食道、胆囊、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤(包括鳞状细胞癌)的癌症；淋巴系肿瘤(包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤)；骨髓系造血肿瘤(包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病)；来源于间充质细胞的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤和其它肉瘤，例如软组织和骨)；中枢神经系统和外周神经系统肿瘤(包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤)；和其它肿瘤(包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderomapigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤)。
本发明的化合物优选用于治疗选自肺癌、结肠癌和乳腺癌的瘤形成。
本发明的化合物用于治疗眼科疾病，诸如角膜移植片排斥；眼部新生血管形成；视网膜新生血管形成，包括损伤或感染后新生血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织增生症和新生血管性青光眼；视网膜缺血；玻璃体出血；溃疡性疾病，诸如胃溃疡；病理性，但非恶性的疾病，诸如血管瘤，包括婴儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和无血管性骨坏死；和女性生殖系统疾病，诸如子宫内膜异位。这些化合物还用于治疗水肿和血管渗透性过高的疾病。
本发明的化合物用于增殖性疾病疗法。这些化合物可以用于治疗炎性类风湿性或风湿性疾病，尤其是在运动器官的表现，诸如各种炎性类风湿性疾病，尤其是慢性多关节炎，包括类风湿性关节炎、幼年型关节或银屑病性关节病；瘤外综合征或肿瘤诱发的炎性疾病；浑浊性渗出(turbid effusions)；胶原病，诸如系统性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎、全身性硬皮病或混合性胶原病；感染后关节炎(其中在受侵害的身体部分上或其中未发现活的病原生物)；血清反应阴性的椎关节炎，诸如关节强硬性脊椎炎；脉管炎、结节病或关节病；或它们的其它任意的组合。与炎症相关的疾病的实例为：(a)滑液炎症，例如滑膜炎，包括任意特定形式的滑膜炎，特别是滑囊炎和脓性滑膜炎，直至并非结晶诱导的。这类滑液炎症例如可以为疾病，例如关节炎，例如骨关节炎、类风湿性关节炎或变形性关节炎的后果或与之相关。本发明进一步应用于全身治疗腱附着端和腱鞘区域中的关节或运动器官的炎症，例如炎性疾病或疾患。这类炎症例如可以为疾病的后果或与之相关或进一步与(本发明在广义上)外科手术相关，特别是包括诸如插入的内因病、肌筋膜综合征(myofasciale syndrome)和tendomyosis这类疾病。本发明尤其进一步应用于治疗结缔组织炎症，例如炎性疾病或疾患，包括皮肌炎和肌炎。
这些化合物可以用作抗这类疾病状态的活性剂，所述的疾病状态诸如关节炎、动脉粥样硬化、银屑病、血管瘤、心肌血管发生、冠状动脉和大脑脉络(cerebral collaterals)、局部缺血肢体的血管发生、创伤愈合、与缠绕杆菌属相关的消化性溃疡疾病、骨折、猫抓热、潮红、新生血管性青光眼和视网膜病，诸如那些与糖尿病性视网膜病或黄斑变性相关的疾病。此外，这些化合物中的某些可以用作抗如下疾病的活性剂：实体瘤；恶性肿瘤腹水；造血癌；增殖过度性疾病，诸如甲状腺超常增生(尤其是格雷夫斯病)；和囊肿(诸如卵巢间质血管过度形成，特征在于多囊卵巢综合征(斯-利综合征))，因为这类疾病需要血管增生以便生长和/或转移。
此外，这些化合物中的某些可以用作抗如下疾病的活性剂：烧伤；慢性肺病；中风；息肉；过敏反应；慢性和过敏性炎症；卵巢过度刺激综合征；与脑肿瘤相关的脑水肿；高高度；创伤或脑或肺水肿诱发的低氧；眼和黄斑水肿；腹水和其它疾病，其中血管渗透性过高、渗出、流出、蛋白质外渗或水肿为该病的表现。这些化合物还用于治疗蛋白质外渗导致血纤蛋白和胞外基质沉积的疾病，从而促进间质增殖(例如纤维化、肝硬变和腕管综合征)。
本发明的化合物还用于治疗溃疡，包括细菌、真菌、蚕食性角膜溃疡和溃疡性结肠炎。
本发明的化合物还用于治疗不期望的血管发生、水肿或间质沉积在病毒感染中发生的疾病，所述的病毒感染诸如创伤、放射、中风、子宫内膜异位、卵巢过度刺激综合征、系统性红斑狼疮、结节病、滑膜炎、克罗恩病、镰状细胞性贫血、莱姆病、类天疱疮、佩吉特病、粘滞性过高综合征、奥-韦-朗病、慢性炎症、慢性阻塞性肺病、哮喘和炎性类风湿性或风湿性疾病后的单纯疱疹、带状疱疹、AIDS、卡波西肉瘤、原生动物感染和弓形体病。这些化合物还用于减少皮下脂肪并且用于治疗肥胖。
本发明的化合物还用于治疗眼病，诸如眼和黄斑水肿、眼新血管疾病、巩膜炎、放射状角膜切开术、葡萄膜炎、玻璃体炎、近视、视窝、慢性视网膜剥离、激光后并发症、青光眼、结膜炎、斯塔加特病和视网膜静脉周围炎与视网膜病和黄斑变性。
本发明的化合物还用于治疗心血管疾病，诸如动脉粥样硬化、再狭窄、动脉硬化、血管闭塞和颈动脉阻塞疾病。
本发明的化合物还用于治疗与癌症相关的适应征，诸如实体瘤、肉瘤(尤其是尤因肉瘤和骨肉瘤)、视网膜成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤、造血恶性肿瘤，包括白血病和淋巴瘤、肿瘤诱发的胸膜或心包渗出和恶性肿瘤腹水。
本发明的化合物还用于治疗糖尿病性病症，诸如糖尿病性视网膜病和微血管病。
因此，本发明涉及治疗哺乳动物炎症的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予治疗有效量的上述实施方案中任意一种的化合物。
本发明涉及抑制哺乳动物T细胞活化的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予治疗有效量的上述实施方案中任意一种的化合物。
本发明涉及治疗哺乳动物关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或骨关节炎的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予治疗有效量的上述实施方案中任意一种的化合物。
本发明涉及治疗哺乳动物器官移植、急性移植或异种移植物或同种移植排斥或诱导移植耐受的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予治疗有效量的上述实施方案中任意一种的化合物。
本发明涉及治疗哺乳动物局部缺血或再灌注损伤、心肌梗死或中风的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予治疗有效量的上述实施方案中任意一种的化合物。
本发明的化合物还可以作为其它蛋白激酶，例如tie-2、lck、src、fgf、c-Met、ron和ret抑制剂起作用，并且由此可有效治疗与其它蛋白激酶相关的疾病。本发明的化合物还可以作为上述鉴定的酪氨酸激酶，包括c-kit、abl和VEGFR的突变体的抑制剂起作用。
除用于人体治疗外，这些化合物还用于陪伴动物、引进种动物和农场动物的兽医治疗，所述的动物包括哺乳动物、啮齿动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。
本文所用的本发明化合物包括其药物上可接受的衍生物。
尽管将复数形式用于化合物、盐等，但是其含义也指单一化合物、盐等。
                          定义
将″血管发生″定义为存在的血管床的任意改变或得益于组织灌注(perfasion)的新脉管系统形成。它包括通过从存在的血管萌发内皮细胞形成新血管或存在的血管重塑以改变大小、成熟度、方向。
本文所用的″HGF″指的是肝细胞生长因子/分散因子。它包括纯化的肝细胞生长因子/分散因子、肝细胞生长因子/分散因子的片段、化学合成的肝细胞生长因子/分散因子的片段、肝细胞生长因子/分散因子的衍生物或突变形式和包括肝细胞生长因子/分散因子与另一种蛋白质的融合蛋白。本文所用的″HGF″还包括分离自非人的种类的肝细胞生长因子/分散因子。
本文所用的″c-Met″指的是HGF的受体。它包括纯化的受体、受体的片段、化学合成的受体的片段、受体的衍生物或突变形式和包括该受体与另一种蛋白质的融合蛋白。本文所用的″c-Met″还包括分离自非人的种类的HGF受体。
本文所用的″HGF″指的是肝细胞生长因子/分散因子。它包括纯化的肝细胞生长因子/分散因子、肝细胞生长因子/分散因子的片段、化学合成的肝细胞生长因子/分散因子的片段、肝细胞生长因子/分散因子的衍生物或突变形式和包括肝细胞生长因子/分散因子与另一种蛋白质的融合蛋白。本文所用的″HGF″还包括分离自非人的种类的肝细胞生长因子/分散因子。
本文所用的″c-Met″指的是HGF的受体。它包括纯化的受体、受体的片段、化学合成的受体的片段、受体的衍生物或突变形式和包括该受体与另一种蛋白质的融合蛋白。本文所用的″c-Met″还包括分离自非人的种类的HGF受体。
本文所用的术语″肝细胞生长因子″和″HGF″指的是一般具有带有6个结构域(指状结构、三环域(Kringle)1、三环域2、三环域3、三环域4和丝氨酸蛋白酶结构域)的结构的生长因子。HGF的片段构成带有较少结构域的HGF并且HGF的变体可以带有HGF重复的结构域中的某些；如果它们仍然保持其结合HGF受体的相应能力，那么上述两者均包括。术语″肝细胞生长因子″和″HGF″包括来自人(″huHGF″)和任意非人的哺乳动物种类的肝细胞生长因子，并且特别是大鼠HGF。本文所用的该术语包括从天然来源纯化、化学合成或重组生产的成熟、前、前-原和原形式。人HGF由Miyazawa等(1989)，文献同上或Nakamura等(1989)，文献同上公布的cDNA序列编码。Miyazawa等和Nakamura等报导的序列在14个氨基酸上不同。造成这种差异的原因并不完全清楚；在可能性中有多态现象或克隆人为结构。上述术语中特别包括这两种序列。可以理解存在天然等位基因变异并且可以在个体中发生，正如在每一个体的氨基酸序列中存在一种或多种氨基酸差异所证实的。术语″肝细胞生长因子″和″HGF″特别包括Seki等，文献同上中披露的δ5 huHGF。
本文在使用术语″HGF受体″和″c-Met″时指的是一般包括胞外结构域、跨膜结构域胞内结构域的HGF的细胞受体及其保持结合HGF的能力的变体和片段。术语″HGF受体″和″c-Met″包括多肽分子，该分子包括由各种称作p190MET的基因编码的全长天然氨基酸序列。本定义特别包括在体外通过合成产生或通过遗传操作，包括重组DNA技术的方法获得的HGF受体的可溶性形式和来自天然来源的HGF受体。HGF受体变体或片段优选与下列文献中公布的人c-Met氨基酸序列的任意结构域共有至少约65％的序列同源性，并且更优选至少约75％的序列同源性：Rodrigues等Mol.Cell.Biol.，11：2962-2970(1991)；Park等Proc.Natl.Acad.Sci.，84：6379-6383(1987)；或Ponzetto等Oncogene，6：553-559(1991)。
本文在使用术语″激动剂(agonist)″和″激动剂(agonistic)″时指的是或描述的是能够直接或间接地基本上诱导、促进或增强HGF生物活性或HGF受体活化的分子。
本文在使用术语″癌症″和″癌性″时指的是或描述的是一般特征在于无法调节的细胞生长的哺乳动物中的生理情况。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、肉瘤、胚细胞瘤和白血病。更具体的说，这类癌症的实例包括鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌、子宫颈癌、膀胱癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌和头颈癌。尽管本文所用的术语″癌症″不限于该病中的任意一种具体形式，但是认为本发明的方法对发现伴随哺乳动物中HGF水平或c-Met表达增加的癌症特别有效。
本文所用的术语″治疗(treating)″、″治疗(treatment)″和″疗法″指的是治愈疗法、预防性疗法和预防疗法。
本文所用的术语″哺乳动物″指的是分类为哺乳动物的任意哺乳动物，包括人、奶牛、马、狗和猫。在本发明优选的实施方案中，所述的哺乳动物为人。
由于在高血压、动脉硬化、心肌梗死和类风湿性关节炎中观察到了c-Met和HGF水平升高，所以核酸配体用作这些疾病的有用的治疗剂。
术语″治疗″包括治疗以及预防性治疗(完全预防个体疾病发作或延缓个体疾病的临床前期明显阶段发作)。
″药物上可接受的衍生物″表示本发明化合物的任意盐、酯或在对患者给药时能够提供本发明化合物(直接或间接)的任意其它化合物或特征在于抑制血管发生能力的其代谢物或残留物。
术语″治疗有效″用以指使各活性剂的用量合格，而该用量可以实现使用各活性剂自身治疗过程中的疾病严重程度和发病率的改善的目的，同时避免一般与备选疗法相关的不良副作用。例如，有效的瘤形成治疗剂延长了患者的存活期，抑制了与新生物相关的快速增殖性细胞生长或使新生物退化。
术语″H″表示单一氢原子。该基团例如可以与氧因子结合成羟基。
如果术语″烷基″单独或在其它术语，诸如″卤代烷基″和″烷氨基″内，那么它包括带有1-约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基为带有1-约6个碳原子的″低级烷基″。这类基团的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。更优选带有1或2个碳原子的低级烷。术语“烷基烯基”包括桥连二价烷基，诸如甲基烯基和乙基烯基。术语″被R2取代的低级烷基″不包括乙缩醛部分。
术语″链烯基″包括带有至少一个碳-碳双键的2-约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的链烯基为带有2-约6个碳原子的″低级链烯基″。最优选的低级链烯基为带有2-约4个碳原子的基团。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语″链烯基″和″低级链烯基″包括具有″顺式″和″反式″方向或任选地为″E″和″Z″方向的基团。
T术语″炔基″表示带有至少一个碳-碳三键并且带有2-约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的炔基为带有2-约6个碳原子的″低级炔基″。最优选带有2-约4个碳原子的低级炔基。这类基团的实例包括炔丙基、丁炔基等。
术语″卤素″指的是诸如氟、氯、溴或碘原子的卤素。
术语″卤代烷基″包括烷基碳原子中的任意一个或多个被如上所述的卤素取代的基团。特别包括一卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基，包括全卤代烷基。就一个实例而言，一卤代烷基可以在基团上带有一个碘、溴、氯或氟原子。二卤素和多卤代烷基可以带有两个或多个相同卤原子或不同卤原子的组合。″低级卤代烷基″包括带有1-6个碳原子的基团。更优选带有1-3个碳原子的低级卤代烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基、″全氟烷基″指的是所有氢原子均被氟原子取代的烷基。实例包括三氟甲基和五氟乙基。
术语″羟基烷基″包括带有1-约10个碳原子的直链或支链烷基，其中的任意一个碳原子可以被一个或多个羟基取代。更优选的羟基烷基为带有1-6个碳原子和一个或多个羟基的″低级羟基烷基″。这类基团的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。更优选带有1-3个碳原子的低级羟基烷基。
术语″烷氧基″包括各自带有1-约10个碳原子的烷基部分的直链或支链含氧基团。更优选的烷氧基为带有1-6个碳原子的″低级烷氧基″。这类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。更优选带有1-3个碳原子的低级烷氧基。烷氧基可以进一步被一个或多个卤素，诸如氟、氯或溴取代成″卤代烷氧基″。更优选带有1-3个碳原子的低级卤代烷氧基。这类基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
术语″芳基″单独或以组合形式指的是含有一个或两个环的碳环芳族系统，其中这类环可以彼此以稠合方式结合。术语″芳基″包括诸如苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基这类芳族基团。更优选的芳基为苯基。所述的″芳基″可以带有1-3个取代基，诸如低级烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、氨基、烷氧基和低级烷氨基。被-O-CH2-O-取代的苯基形成芳基苯并间二氧杂环戊烯基取代基。
术语″杂环基″包括饱和、部分饱和和不饱和的含杂原子的基团，其中杂原子可以选自氮、硫和氧。它不包括含-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。所述的″杂环基″可以带有1-3个取代基，诸如羟基、Boc、卤素、卤代烷基、氰基、低级烷基、低级芳烷基、氧代、低级烷氧基、氨基和低级烷氨基。
饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3-6-元杂单环基[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1-2个氧原子的饱和3-6-元杂单环基[例如吗啉基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6-元杂单环基[例如噻唑烷基]。部分饱和的杂环基的实例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。
不饱和杂环基，也称作″杂芳基″的实例包括含有1-4个氮原子的不饱和5-6元杂单环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基]；含有氧原子的不饱和5--6-元杂单环基，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和5-6-元杂单环基，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和5--6-元杂单环基，例如_唑基、异_唑基、_二唑基[例如1，2，4-_二唑基，1，3，4-_二唑基，1，2，5-_二唑基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的的不饱和5-6-元杂单环基，例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基]。
术语杂环基还包括杂环基与芳基稠合(fused)/稠合(condensed)的基团：含有1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如四唑并[1，5-b]哒嗪基]；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基[例如苯并_唑基、苯并二唑基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；和含有1-2个氧原子或硫原子的饱和、部分不饱和和不饱和稠合杂环基[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二_英基和二氢苯并呋喃基]。优选的杂环基包括5-10元稠合或不稠合的基团。杂芳基更优选的实例包括喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、_唑基、呋喃基和吡嗪基。其它优选的杂芳基为含有1或2个选自硫、氮和氧的杂原子的5-或6-元杂芳基，它们选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲唑基、吡唑基、_唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、吡啶基、哌啶基和吡嗪基。
不含氮的杂环基的具体实例包括吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。
部分饱和和饱和杂环基的具体实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二_烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]_嗪基、苯并[1，4]二_烷基2，3-二氢-1H-1λ′-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基等。
术语″磺酰基″无论是单独使用还是与其它术语联用，诸如烷基磺酰基分别表示二价基团-SO2-。
术语″氨磺酰基″、″氨基磺酰基″和″磺酰胺基(sulfonamidyl)″表示被胺基团取代的形成磺酰胺(-SO2NH2)的磺酰基。
术语″烷氨基磺酰基″包括″N-烷氨基磺酰基″，其中氨磺酰基独立地被一个或两个烷基取代。更优选的烷氨基磺酰基为带有1-6个碳原子的″低级烷氨基磺酰基″。更优选带有1-3个碳原子的低级烷氨基磺酰基。这类低级烷氨基磺酰基的实例包括N-甲氨基磺酰基和N-乙基氨基磺酰基。
术语″羧基(carboxy)″或″羧基(carboxyl)″无论是单独使用还是与其它术语联用，诸如″羧基烷基″均表示-CO2H。
术语″羰基″无论是单独使用还是与其它术语联用，诸如″氨基羰基″均表示-(C＝O)-。
术语″氨基羰基″表示通式-C(＝O)NH2的酰胺基。
术语″N-烷氨基羰基″和″N，N-二烷氨基羰基″分别表示独立地被一个或两个烷基取代的氨基羰基。更优选带有如上所述与氨基羰基连接的低级烷基的″低级烷氨基羰基″。
术语″N-芳基氨基羰基″和″N-烷基-N-芳基氨基羰基″表示分别被一个芳基或一个烷基和一个芳基取代的氨基羰基。
术语″杂环基烷基烯基″和″杂环基烷基″包括杂环取代的烷基。更优选的杂环基烷基为带有1-6个碳原子的烷基部分和5-或6-元杂芳基的″5-或6-元杂芳基烷基″。更优选带有1-3个碳原子的烷基部分的低级杂芳基烷基烯基。实例包括诸如吡啶基甲基和噻吩基甲基这类基团。
术语″芳烷基″包括芳基-取代的烷基。优选的芳烷基为带有与含有1-6个碳原子的烷基连接的芳基的″低级芳烷基″。更优选与带有1-3个碳原子的烷基部分连接的″苯基烷基烯基″。这类基团的实例包括苄基、二苯基甲基和苯乙基。所述芳烷基中的芳基还可以被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。
术语″烷硫基″包括含有1-10个碳原子的与二价硫原子连接的直链或支链烷基的基团。更优选带有1-3个碳原子的低级烷硫基。″烷硫基″的实例为甲硫基(CH3S-)。
术语″卤代烷硫基″包括含有与二价硫原子连接的卤代烷基的1-10个碳原子的基团。更优选带有1-3个碳原子的低级卤代烷硫基。″卤代烷硫基″的实例为三氟甲硫基。
术语″烷氨基″包括″N-烷氨基″和″N，N-二氨基″，其中氨基独立地分别被一个烷基和两个烷基取代。更优选的烷氨基为带有一个或两个1-6个碳原子的烷基的与氮原子连接的″低级烷氨基″。更优选带有1-3个碳原子的低级烷氨基。合适的烷氨基可以为一或二烷氨基，诸如N-甲氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基等。
术语″芳基氨基″表示已经被-个或两个芳基取代的氨基，诸如N-苯基氨基。芳基氨基可以进一步在该基团的芳基环部分上被取代。
术语″杂芳基氨基″表示已经被一个或两个杂芳基取代的氨基，诸如N-噻吩基氨基。″杂芳基氨基″可以进一步在该基团的杂芳基环部分上被取代。
术语″芳烷氨基″表示已经被一个或两个芳烷基取代的氨基。更优选苯基-C1-C3-烷氨基，诸如N-苄基氨基。芳烷氨基可以进一步在该基团的芳基环部分上被取代。
术语″N-烷基-N-芳基氨基″和″N-芳烷基-N-烷氨基″表示在氨基上已经独立地分别被一个芳烷基和一个烷基氨基或一个芳基和一个烷基取代的基团。
术语″氨基烷基″包括带有1-约10个碳原子的直链或支链烷基，其中碳原子中的任意一个可以被一个或多个氨基取代。更优选的氨基烷基为带有1-6个碳原子和一个或多个氨基的″低级氨基烷基″。这类基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基和氨基己基。更优选带有1-3个碳原子的低级氨基烷基。
术语″烷氨基烷基″包括被烷氨基取代的烷基。更优选的烷氨基烷基为带有1-6个碳原子的烷基的低级烷氨基烷基″。更优选带有1-3个碳原子的烷基的低级烷氨基烷基。合适的烷氨基烷基可以为一或二烷基取代的，诸如N-甲氨基甲基、N，N-二甲基-氨基乙基、N，N-二乙氨基甲基等。
术语″烷氨基烷氧基″包括被烷氨基取代的烷氧基。更优选的烷氨基烷氧基为带有1-6个碳原子的烷氧基的″低级烷氨基烷氧基″。更优选带有1-3个碳原子的烷基的低级烷氨基烷氧基。合适的烷氨基烷氧基可以为一或二烷基取代的，诸如N-甲氨基乙氧基、N，N-二甲氨基乙氧基、N，N-二乙氨基乙氧基等。
术语″烷氨基烷氧基烷氧基″包括被烷氨基烷氧基取代的烷氧基。更优选的烷氨基烷氧基烷氧基为带有1-6个碳原子的烷氧基的″低级烷氨基烷氧基烷氧基″。更优选带有1-3个碳原子的烷基的低级烷氨基烷氧基烷氧基。合适的烷氨基烷氧基烷氧基可以为一或二烷基取代的，诸如N-甲氨基甲氧基乙氧基、N-甲氨基乙氧基乙氧基、N，N-二甲氨基乙氧基乙氧基、N，N-二乙氨基甲氧基甲氧基等。
术语″羧基烷基″包括带有1-约10个碳原子的直链或支链烷基，其中碳原子中的任意一个可以被一个或多个羧基取代。更优选的羧基烷基为带有1-6个碳原子和一个羧基的″低级羧基烷基″。这类基团的实例包括羧基甲基、羧基丙基等。更优选带有1-3个CH2基团的低级羧基烷基。
术语″卤代磺酰基″包括被卤素基团取代的酰基。这类卤代磺酰基包括氯磺酰基和氟磺酰基。
术语″芳硫基″包括6-10个碳原子的与二价硫原子连接的芳基。″芳硫基″的实例为苯硫基。
术语″芳烷硫基″包括如上所述的与二价硫氧原子连接的芳烷基。更优选苯基-C1-C3-烷硫基。″芳烷硫基″的实例为苄硫基。
术语″芳氧基″包括如上所述与氧原子连接的任选取代的芳基。这类基团的实例包括苯氧基。
术语″芳烷氧基″包括含氧的通过氧原子与其它基团连接的芳烷基。更优选的芳烷氧基为带有如上所述与低级烷氧基连接的基团的任选取代的苯基的″低级芳烷氧基″。
术语″杂芳氧基″包括如上所述与氧原子连接的任选取代的杂芳基。
术语″杂芳基烷氧基″包括含氧的通过氧原子与其它基团连接的杂芳基烷基。更优选的杂芳基烷氧基为带有如上所述与低级烷氧基连接的任选取代的杂芳基的″低级杂芳基烷氧基″。
术语″环烷基″包括饱和碳环基团。优选的环烷基包括C3-C6环。更优选的化合物包括环戊基、环丙基和环己基。
术语“环烷基烷基″包括环烷基-取代的烷基。优选的环烷基烷基为带有与含有1-6个碳原子的烷基连接的环烷基的″低级环烷基烷基″。更优选与带有1-3个碳原子的烷基部分连接的″5-6-元环烷基烷基″。这类基团的实例包括环己基甲基。所述的基团中的环烷基还可以被卤素、烷基、烷氧基和羟基取代。
术语″环烯基″包括带有一个或多个碳-碳双键的碳环基，包括″环烷基二烯基″化合物。优选的环烯基包括C3-C6环。更优选的化合物包括：例如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环庚二烯基。
术语″包括″的含义是开放式，包括所示的成分，但不排除其它成分。
术语″通式I-VII″包括任意这类子通式。
本发明的化合物被赋予了激酶抑制活性，诸如Lck、KDR和/或c-Met抑制活性。
本发明还包括本发明的化合物或其药物上可接受的盐在制备用于紧急或长期治疗血管发生介导的疾病状态，包括上述那些疾病的药物中的应用。本发明的化合物用于制备抗癌药。本发明的化合物还用于制备通过抑制Lck、KDR和/或c-Met减弱或预防疾病的药物。
本发明包括药物组合物，它包括治疗有效量的通式I-VII的化合物与至少一种药物上可接受的载体、辅剂或稀释剂。
本发明还包括治疗受试者与血管发生相关的疾病的方法，所述的受试者患有这类疾病或易感这类疾病，该方法包括用治疗有效量的通式I-VII的化合物治疗所述的受试者。
                     联合用药物
尽管可以将本发明的化合物作为单一药物活性剂给药，但是也可以将它们与一种或多种本发明的化合物或其它活性剂联用。当作为联合用药物给药时，可以将治疗剂配制成同时或在不同时间依次给予的单独的组合物，或可以将治疗剂作为单一组合物给予。
在定义本发明化合物和另一种药物活性剂的应用中的术语″共同疗法″(或″联合疗法″)用以包括在提供联合用药物有益作用的方案中以依次方式给予各活性剂并且还用以包括按照基本上同时的方式共同给予这些活性剂，诸如在具有固定比例的这些活性剂的单一胶囊中或在多粒各活性剂的单独的胶囊中。
特别地，可以将本发明的化合物与本领域技术人员公知用于预防或治疗瘤形成的其它疗法，诸如与放疗或与细胞生长抑制剂或细胞毒性剂共同给予。
如果作为固定剂量配制，那么这类组合产品在可接受的剂量范围内使用本发明的化合物。当组合制剂不合适时，还可以将通式I的化合物与公知的抗癌药或细胞毒性剂依次给予。本发明并不限于给予顺序；可以在给予已知抗癌药或细胞毒性剂之前、同时或之后给予本发明的化合物。
目前，原发性肿瘤的标准治疗方法由手术切除，随后放疗或IV给予化疗组成。典型化疗方案由DNA烷化剂、DNA嵌入剂、CDK抑制剂或微管毒物组成。所用的化疗剂量恰在最大耐受剂量以下并且由此限制毒性的剂量一般包括恶心、呕吐、腹泻、毛发脱落、中性白细胞减少等。
存在大量商业化应用、临床评价和临床前期研发中的可利用抗肿瘤药，选择它们通过药物化疗组合治疗瘤形成。这类抗治疗药属于几大类，即抗生素类药、烷化剂、抗代谢药、激素药、免疫活性剂、干扰素类活性剂和混合活性剂类。
可以用于与本发明化合物联用的第一族抗肿瘤药由抗代谢药类/胸苷酸(thymidilate)合酶抑制剂抗肿瘤药组成。合适的抗代谢药类的抗肿瘤药可以选自但不限于5-FU-血纤蛋白原、acanthifolic acid、氨基噻二唑、布喹那钠、卡莫氟Ciba-Geigy CGP-30694、环戊基阿糖胞苷、磷酸硬脂酸阿糖胞苷(cytarabine phosphate stearate)、阿糖胞苷共轭物、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎胍宁、扎西他滨、双脱氧鸟苷、didox、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷、WellcomeEHNA、Merck & Co.EX-015、法扎拉滨、氟脲嘧啶脱氧核苷、氟脲嘧啶脱氧核苷、5-氟尿嘧啶、N-(2′-呋喃烷基(furanidyl))-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、isopropyl pyrrolizine、LillyLY-188011、Lilly LY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、WellcomeMZPES、norspermidine、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCINSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他丁、吡曲克辛、普卡霉素、Asahi Chemical PL-AC、Takeda TAC-788、硫鸟嘌呤、噻唑呋林、Erbamont TIF、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制剂、TaihoUFT和uricytin组成的组。
可以用于与本发明化合物联用的第二族抗肿瘤药由烷化类抗肿瘤药组成。合适的烷化类抗肿瘤药可以选自但不限于Shionogi 254-S、醛磷酰胺类似物、六甲蜜胺、阿那昔酮、Boehringer MannheimBBR-2207、bestrabucil、布度钛、Wakunaga CA-102、卡铂、卡莫司汀、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、DegussaD-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺莫司汀、diplatinumcytostatic、Erba偏端霉素衍生物、Chugai DWA-2114R、ITI E09、依莫司汀、Erbamont FCE-24517、雌氮芥磷酸钠、福莫司汀、UnimedG-6-M、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、异环磷酰胺、异丙铂、洛莫司汀、马磷酰胺、二溴卫矛醇、Nippon Kayaku NK-121、NCINSC-264395、NCI NSC-342215、奥沙利铂、Upjohn PCNU、泼尼莫司汀、Proter PTT-119、雷莫司汀、司莫司汀、SmithKline SK&F-101772、Yakult Honsha SN-22、螺莫司汀、Tanabe Seiyaku TA-077、牛磺莫司汀、替莫唑胺、替罗昔隆、四铂和trimelamol组成的组。
可以用于与本发明化合物联用的第三族抗肿瘤药由抗生素类抗肿瘤药组成。合适的抗生素类抗肿瘤药可以选自、但不限于Taiho4181-A、阿柔比星、放线菌素D、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、NipponSoda茴香霉素、蒽环类抗生素、阿齐诺霉素-A、bisucaberin、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-MyersBMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-Myers BMY-28438、硫酸博来霉素、苔藓抑素-1、TaihoC-1027、calichemycin、chromoximycin、放线菌素D、柔红霉素、KyowaHakko DC-102、Kyowa Hakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa HakkoDC89-A1、Kyowa Hakko DC92-B、ditrisarubicin B、Shionogi DOB-41、多柔比星、多柔比星-血纤蛋白原、elsamicin-A、表柔比星、癌基因抑活药、依索比星、esperamicin-A1、esperamicin-Alb、ErbamontFCE-21954、Fujisawa FK-973、福司曲星、Fujisawa FR-900482、glidobactin、gregatin-A、grincamycin、除莠霉素、伊达比星、隐杯伞霉素、kazusamycin、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa HakkoKT-5594、Kyowa Hakko KT-6149、American Cyanamid LL-D49194、Meiji Seika ME 2303、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、SmithKlineM-TAG、neoenactin、Nippon Kayaku NK-313、Nippon Kayaku NKT-01、SRI International NSC-357704、_溶菌素、oxaunomycin、eplomycin、pilatin、吡柔比星、porothramycin、pyrindanycin A、Tobishi RA-I、雷帕霉素、根霉素、罗多比星、西班米星、siwenmycin、SumitomoSM-5887、Snow Brand SN-706、Snow Brand SN-07、sorangicin-A、司帕霉素、SS Pharmaceutical SS-21020、SS PharmaceuticalSS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、司替霉素B、Taiho 4181-2、他利霉素、Takeda TAN-868A、terpentecin、thrazine、ricrozarinA、Upjohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔比星组成的组。
可以用于与本发明化合物联用的第四族抗肿瘤药由混合族抗肿瘤药，包括微管蛋白相互作用活性剂、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂和激素药组成，它们选自、但不限于α-胡萝卜素、α-二氟甲基-精氨酸、阿维A、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、鸡骨常山碱、氨萘非特、amphethinile、安吖啶、Angiostat、ankinomycin、抗瘤酮A10、抗瘤酮A2、抗瘤酮A3、抗瘤酮A5、抗瘤酮AS2-1、Henkel APD、甘氨酸阿非迪霉素、门冬酰胺酶、阿瓦醇、燕茜素、batracylin、benfluron、氯苯酰色氨酸、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比生群、Bristol-Myers BMY-40481、Vestar boron-10、bromofosfamide、Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、卡醋胺、carmethizolehydrochloride、Ajinomoto CDAF、chlorsulfaquinoxalone、ChemesCHX-2053、Chemex CHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-LambertCI-937、Warner-Lambert CI-941、Warner-Lambert CI-958、克兰氟脲、claviridenone、ICN化合物1259、ICN化合物4711、Contracan、Yakult Honsha CPT-11、克立那托、curaderm、细胞松弛素B、阿糖胞苷、cytocytin、Merz D-609、马来酸DABIS、达卡巴嗪、datelliptinium、代代宁B、dihaematoporphyrin ether、dihydrolenperone、地那林、偏端霉素、Toyo Pharmar DM-341、ToyoPharmar DM-75、Daiichi Seiyaku DN-9693、docetaxel elliprabin、依利醋铵、Tsumura EPMTC、epothilones、麦角胺、依托泊苷、阿维A酯、芬维A胺、Fujisawa FR-57704、硝酸镓、芫花烯、Chugai GLA-43、Glaxo GR-63178、灰树花多糖NMF-5N、十六烷基胆碱磷酸、Green CrossHO-221、高三尖杉酯碱、羟基脲、BTG ICRF-187、伊莫福新、异谷酰胺、异维A酸、Otsuka JI-36、Ramot K-477、Otsuak K-76COONa、Kureha Chemical K-AM、MECT Corp KI-8110、American CyanamidL-623、白细胞调节素、氯尼达明、Lundbeck LU-23-112、LillyLY-186641、NCI(US)MAP、marycin、Merrel Dow MDL-27048、MedcoMEDR-340、merbarone、merocyanlne derivatives、methylanilinoacridine、Molecular Genetics MGI-136、minactivin、米托萘胺、米托喹酮莫哌达醇、莫维A胺、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(retinoyl)氨基酸、Nisshin Flour Milling N-021、N-酰化-脱氢丙氨酸、那法扎琼、Taisho NCU-190、诺考达唑衍生物、Normosang、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、ocreotide、Ono ONO-112、oquizanocine、Akzo Org-10172、紫杉醇、pancratistatin、帕折普汀、Warner-Lambert PD-111707、Warner-Lambert PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、PierreFabre PE-1001、ICRT肽D、吡罗蒽醌、polyhaematoporphyrin、polypreic acid、月见草油卟啉、probimane、丙卡巴肼、丙谷胺、Invitron蛋白酶连接蛋白I、Tobishi RA-700、雷佐生、SapporoBreweries RBS、restrictin-P、瑞替普汀、维A酸、Rhone-PoulencRP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、SmithKline SK&F-104864、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharm SP-10094、spatol、骆环丙烷衍生物、锗螺胺、Unimed、SS Pharmaceutical SS-554、strypoldinone、棕叶藻酮(Stypoldione)、Suntory SUN 0237、SuntorySUN 2071、超氧化物歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、泰素、Teijin TEI-0303、替尼泊苷、thaliblastine、Eastman Kodak TJB-29、生育三烯酸、托泊替康、Topostin、Teijin TT-82、Kyowa Hakko UCN-01、Kyowa Hakko UCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、硫酸长春碱、长春新碱、长春地辛、vinestramide、长春瑞滨、长春曲醇、长春利定、睡茄交酯和Yamanouchi YM-534组成的组。
或者，本发明的化合物还可以用于与其它抗肿瘤药的共同疗法，诸如醋孟南、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、ANCER、安西司亭、ARGLABIN、三氧化二砷、BAM 002(Novelos)、贝沙罗汀、比卡鲁胺、溴尿苷、卡培他滨、西莫白介素、西曲瑞克、克拉屈滨、克霉唑、阿糖胞苷ocfosfate、DA 3030(Dong-A)、达珠单抗、地尼白介素-毒素连接物、地洛瑞林、右雷佐生、地拉卓、多西他赛、二十二醇、度骨化醇、去氧氟尿苷、多柔比星、溴隐亭、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT双氯芬酸、干扰素α、柔红霉素、多柔比星、维A酸、依地福新、依决洛单抗、依氟鸟氨酸、乙嘧替氟、表柔比星、倍他依泊汀、磷酸依托泊苷、依西美坦、依昔舒林、法倔唑、非格司亭、非那雄胺、磷酸氟达拉滨、福美坦、福莫司汀、硝酸镓、吉西他滨、吉姆单抗zogamicin、吉美嘧啶/奥替拉西/替加氟联合用药物、glycopine、戈舍瑞林、heptaplatin、人体绒毛膜促性腺激素、人胎儿甲胎蛋白、伊班膦酸、伊达比星(咪喹莫特、干扰素α、干扰素α、天然干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-N1、干扰素α-n3、干扰素α-1、干扰素α、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、天然干扰素γ-1a、干扰素γ-1b、白细胞介素-1β、碘苄胍、伊立替康、伊索拉定、兰瑞肽、LC 9018(Yakult)、来氟米特、来格司亭、硫酸香菇多糖、来曲唑、白细胞α干扰素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、利阿唑、洛铂、氯尼达明、洛伐他汀、马索罗酚、美拉胂醇、甲氧氯普胺、米非司酮、米替福新、米立司亭、错配双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭、那法瑞林、纳洛酮+喷他佐辛、那托司亭、奈达铂、尼鲁米特、那可丁、新红细胞生成刺激因子、NSC 631570奥曲肽、奥普瑞白介素、奥沙特隆、奥沙利铂、紫杉醇、帕米磷酸、培门冬酶、聚乙二醇干扰素α-2b、木聚硫钠、喷司他丁、溶链菌、吡柔比星、家兔抗胸腺细胞多克隆抗体、聚乙二醇干扰素α-2a、卟吩姆钠、雷洛昔芬、雷替曲塞、拉布立酶、羟乙磷酸铼Re 186、RII retinamide、美罗华、罗莫肽、钐(153 Sm)lexidronam、沙格司亭、西佐喃、索布佐生、索纳明、氯化锶-89、苏拉明、苏拉明、他扎罗汀、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、tetrachlorodecaoxide、沙利度胺、胸腺法新、促甲状腺素α、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗-碘131、曲妥单抗、曲奥舒凡、维A酸、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普瑞林、天然肿瘤坏死因子α、乌苯美司、膀胱癌疫苗、Maruyama疫苗、黑素瘤溶化菌苗、戊柔比星、维替泊芬、长春瑞滨、VIRULIZIN、净司他丁斯酯或唑来膦酸；阿巴瑞克；AE 941(Aeterna)、氨莫司汀、反义寡核苷酸、bcl-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、西妥昔单抗、地西他滨、dexaminoglutethimide、地吖醌、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、恩尿嘧啶、依他硝唑、芬维A胺、非格司亭SD01(Amgen)、氟维司群、加洛他滨、胃泌素17免疫原、HLA-B7基因疗法(Vical)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、替伊莫单抗、伊洛马司他、IM 862(Cytran)、白细胞介素-2、iproxifene、LDI 200(Milkhaus)、来立司亭、林妥珠单抗、CA 125MAb(Biomira)、癌MAb(Japan PharmaceuticalDevelopment)、HER-2和Fc MAb(Medarex)、独特型105AD 7MAb(CRCTechnology)、独特型CEA MAb(Trilex)、LYM-1-碘131 MAb(Techniclone)、多态上皮粘蛋白-钇90MAb(Antisoma)、马立马司他、美诺立尔、米妥莫单抗、莫特沙芬钆、MX 6(Galderma)、奈拉滨、诺拉曲塞、P 30蛋白、培维索孟、培美曲塞、泊非霉素、普啉司他、RL 0903(Shire)、卢比替康、沙铂、苯乙酸钠、膦门冬酸、SRL 172(SRPharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、四硫钼酸盐、thaliblastine、促血小板生成素、本紫红素乙酯锡、替拉扎明、癌疫苗(Biomira)、黑瘤疫苗(New York University)、黑瘤疫苗(SloanKettering Institute)、黑素瘤肿瘤溶解疫苗(New York MedicalCollege)、病毒黑色素瘤细胞黑色素瘤细胞(Royal NewcastleHospital)或伐司朴达。
或者，本发明还可以用于与其它活性剂的共同疗法，诸如其它激酶抑制剂，包括p38抑制剂和CDK抑制剂、TNF抑制剂、金属基质蛋白酶抑制剂(MMP)、COX-2抑制剂，包括塞来考昔、塞来考昔、帕瑞考昔、伐地考昔和艾托考昔、NSAID、SOD模拟或αvβ3抑制剂和抗炎剂。
本发明包括制备通式I-VII化合物的方法。
通式I-VII族化合物中还包括其药物上可接受的盐。术语″药物上可接受的盐″包括常用于碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐的性质并不关键，只要它是药物上可接受的。通式I-VII化合物的合适的药物上可接受的酸加成的盐可以由无机酸或有机酸制备。这类无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自脂族、环脂族、芳族、芳基脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例为甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨酸苯甲酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、恩波酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊丙酸、十二烷基磺酸、葡庚酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、2-羟基-乙磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酸、过硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一烷酸、硬脂酸、algenic、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。通式I-VII化合物的合适的药物上可接受的碱加成的盐包括金属盐，诸如由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的盐或由有机碱制成的盐，所述的有机碱包括伯、仲和叔胺类；取代的胺类，包括环胺类，诸如咖啡因、精氨酸、二乙胺、N-乙基哌啶、aistidine、葡萄糖胺、异丙胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙胺、三甲胺。可以通过常规方式，例如通过使合适的酸或碱与通式I-VII的化合物反应由本发明相应的化合物制备所有这些盐。当碱性和酸性基团存在于同一分子上时，通式I-VII的化合物还可以形成内盐。
一般合成操作步骤
可以按照如下的方案1-16的操作步骤合成本发明的化合物，其中除另有注解，取代基如上述对通式I-VII所定义。
在本说明书的上下文中使用如下的缩写：
AcOH                       -乙酸
BINAP                       -2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘
BBr3                       -三溴化硼
BH3-THF                   -硼烷-四氢呋喃复合物
BOC                         -叔丁氧羰基
BSA                         -牛血清白蛋白
n-BuLi                     -正-丁基锂
CO                         -一氧化碳
C2O2Cl2或(COCl)2      -草酰氯
Cs2CO3                    -碳酸铯
CHCl3                      -氯仿
Et2O                      -乙醚
DCM，CH2Cl2              -二氯甲烷
DIBAL                               -二异丁基铝氢化物
DIEA，DIPEA，Hunig’s碱             -二异丙基乙胺
DMF                                 -二甲基甲酰胺
dppa                                -二苯基磷酰基叠氮化物
DPPP                                -1，3-二苯基膦基丙烷
DMAP                                -4-二甲氨基吡啶
EtOAc，EA                          -乙酸乙酯
EtOH                               -乙醇
Et2O                              -乙醚
EDC，EDCI                           -1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二
                                    亚胺盐酸盐
EtNH2                              -乙胺
FBS                                 -胎牛血清
g                                   -克
h                                   -小时
HCl                                -盐酸
HOAt                               -1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt                               -1-羟基苯并三唑水合物
H2                                 -氢
H2O                               -水
H2O2                              -过氧化氢
HATU                                 -O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-)
                                     N，N，N’，N’，四甲基脲鎓六氟磷酸盐
KOH                                 -氢氧化钾
K2CO3                             -碳酸钾
K3PO4                             -磷酸钾
KMnO4                              -高锰酸钾
LAH                                 -氢化铝锂
LiHMDS                              -双(三甲代甲硅烷基)-氨基锂
LiOH                                -氢氧化锂
MgSO4                               -硫酸镁
MCPBA                                -间-氯过苯甲酸
MeOH，CH3OH                      -甲醇
MeNH2                               -甲胺
NH4Cl                              -氯化铵
NH4OH                              -氢氧化铵
NMP                                  -N-甲基吡咯烷酮
NaHCO3                              -碳酸氢钠
NaN3                                -叠氮化钠
Na2SO                              -硫酸钠
NaOH                                -氢氧化钠
NaH                                 -氢化钠
Na2SO4                            -硫酸钠
NaOt-Bu                             -叔丁醇钠
NaHB(OAc)3                          -三乙酰氧基硼氢化钠
N2                                  -氮
O/N                               -过夜
POCl3                               -磷酰氯
Pd/C                              -钯/碳
Pd2(dba)3                          -双(二亚苄基丙酮)钯
Pd(OAC)2                            -乙酸钯(II)
P(t-bu)3                            -三(叔丁基)膦
PBS                                  -磷酸缓冲盐水
PyBop                                -苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷-磷
                                     鎓六氟磷酸盐
RT                                   -室温
SOCl2                               -亚硫酰氯
TBTU                                 -O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-
                                 四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TBAI                             -碘化四丁基铵
TFA                              -三氟乙酸
THF                              -四氢呋喃
TEA，Et3N                     -三乙胺
                        方案1
Figure A20058000683901371
可以通过方案1中概括的方法制备取代的双环化合物6[其中Y为取代的胺类或酰胺类]。在高于RT的温度下，优选在约回流温度下和有dppa和碱、诸如Et3N存在下用苄醇保护二取代的萘基化合物1，例如6-羟基-2-萘甲酸，得到氨基甲酸酯类2。在高于RT的温度下，优选在约180℃的温度下使被保护的胺2[其中X为O]与喹啉衍生物3[其中LG为卤素等]在诸如有DMAP存在下的溶剂，诸如甲苯中偶联而生成被保护的连接化合物4。优选用微波加热这类加热体系。例如用H2在有催化剂，诸如Pd/C存在下脱保护后，形成胺5。或者，可以在高于RT的温度下，优选在约100℃，更优选在约120℃的温度下通过用K2CO3和铜处理进行脱保护。可以使胺5与带有活性酰基部分的化合物、诸如酰基氯类和羧酸类偶联而生成本发明的萘基酰胺类。
或者，可以使胺2脱保护并且可以在高于RT的温度下，优选在约100℃、更优选在约120℃的温度下通过用K2CO3和铜处理使含氮的杂环化合物、诸如喹啉类和喹唑啉类3偶联。
                        方案2
Figure A20058000683901381
或者，可以通过使溴衍生物7，例如卤代衍生物，更优选溴-衍生物诸如在有Pd和强碱，例如LiHMDS存在下氨基化来制备萘基胺类5。优选使用在有P(t-Bu)3存在下的Pd2(dba)3。优选将该反应体系保持在约RT下。
                        方案3
Figure A20058000683901391
或者，可以如方案3中所述制备化合物6，其中Y为-CO2-。优选在溶剂，诸如DMF中用强碱，诸如NaH处理取代的萘-2-甲酸酯8而生成阴离子。优选反应温度在约RT。使取代的含氮杂芳基化合物3，诸如取代的喹唑啉类或喹啉类与所述的阴离子偶联而生成本发明的化合物6。反应温度高于RT，优选高于约50℃，更优选在约60℃。
                        方案4
或者，可以如方案4中所述制备化合物6，其中Y为-C(＝O)NH-。可以在标准偶联化学条件下，诸如在有溶剂，如DMF存在下使用EDC使取代的萘-2-甲酸1与胺偶联而生成酰胺类9。优选将反应温度保持在约RT下。通过上述方案1中所述的方法使酰胺类9与含氮的杂环化合物，诸如喹啉类和喹唑啉类3偶联而得到本发明的化合物6[其中Y为-C(＝O)NH-]。
                        方案5
或者，可以如方案5中所述制备化合物6，其中Y为-C(＝O)NH-。可以如方案1中所述使取代的萘基胺10与活性羰基化合物(Y”-R)偶联而生成酰胺类11。通过方案4中所述的方法使酰胺类11与含氮杂环化合物，诸如喹啉类和喹唑啉类偶联而得到本发明的化合物6[其中Y为-NHC(＝O)-]。
                        方案6
可以通过方案6中所述的方法提供溴萘基中间体13。在高于RT，优选在高于约100℃的温度下，更优选在约180℃的温度下和溶剂，诸如甲苯中混合取代的喹啉3[其中LG为氯]、6-溴-萘基化合物12和DMAP而得到中间体13。
                        方案7
Figure A20058000683901403
可以通过方案7中概括的方法制备取代的双环化合物。使双环化合物(其中R不为H)15与中间体14(其中Y’为Y的部分，诸如NH、C(＝O)等)偶联而得到化合物16。
                        方案8
可以通过方案8中概括的方法制备取代的双环化合物22[其中Y为酰胺]。诸如通过使6-溴萘基-2-醛类18和含有活化的R1的化合物17，诸如苯基亚磺酰基取代的化合物偶联来制备6-溴-2-羟基甲基萘类。优选在有格氏试剂，诸如溴化苯基镁存在下的合适的质子溶剂，诸如THF中进行偶联。优选将温度维持在约RT。优选首先将格氏试剂加入到含有R1的化合物17中，此后添加醛18。使所得羟甲基化合物19诸如在有Zn和甲酸存在下脱羟基化。在高于RT，更优选在高于约50℃温度下且最优选在约回流温度下进行脱羟基化。按照与方案2中所述类似的方式使所得6-溴萘基化合物20氨基化而生成萘基胺21并且随后按照与方案1中所述类似的方式形成酰胺类22。
方案9
Figure A20058000683901412
诸如可以通过方案9中确定的方法制备含有活化的R1的化合物17。诸如用碱水，例如KOH使卤素取代的化合物23脱去卤素，然后用硫醇化合物，诸如苯硫酚在高于RT，优选高于75℃，更优选在约100℃的温度下处理。诸如在低于RT，优选在低于-23℃，更优选在约-78℃的温度下用mCPBA氧化硫醇化合物24而生成亚磺酰基化合物17。
方案10
Figure A20058000683901421
通过还原酰胺中间体26由羧酸25制备6-溴萘基-2-醛类18。通过在约RT和诸如在有EDC、HOBt和碱存在下进行取代的羟基胺的肽类偶联而形成酰胺26。在-78℃至RT，优选在约RT下的溶剂，诸如THF中诸如用DIBAL还原酰胺26而得到所需的6-溴萘-2-醛18。
方案11
通过方案11中概括的方法制备本发明的脲类28。在有碱，优选在过量碱存在下的溶剂，诸如DMF中用异氰酸酯类，优选用过量的异氰酸酯处理萘基胺类27而生成脲类28。优选将反应温度维持在RT左右。
方案12
Figure A20058000683901431
通过方案12中概括的方法制备本发明的萘基酰胺类32。用碱，诸如t-BuOK在合适的溶剂，诸如DMSO中处理6-羟基萘甲酸29。加入环30(其中LG为离去基团，诸如氯)并且将所得混合物加热至高RT，优选高于约50℃的温度下，更优选在约90℃温度下而生成醚31。诸如在高于RT，优选高于约50℃的温度，更优选在约100℃温度下通过用SOCl2和DMF在合适的溶剂，诸如甲苯中处理使醚氨基化。用碱和合适的胺处理该混合物而得到所需的酰胺类32。
方案13
通过方案13中概括的方法制备本发明的2，3-二氢苯并[b][1，4]_嗪酰胺类38。通过在约RT温度下和有碱，例如TEA存在下的溶剂，诸如CH2Cl2中用氯乙酰氯处理4-氨基间苯二酚盐酸盐33而生成2-氯-N-(2，4-二羟基苯基)乙酰胺34。在约RT的温度下和合适的溶剂，诸如CH2Cl2中用碱，例如NaH处理乙酰胺34而生成羟基2H-苯并[b][1，4]_嗪-3(4H)-酮35。在高于RT，优选高于50℃且更优选在约60℃温度下和溶剂，诸如THF中用BH3-THF处理还原2H-苯并[b][1，4]_嗪-3(4H)-酮35而得到3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-7-醇36。在高于RT，优选在高于50℃且更优选在约80℃温度下和诸如有碳酸铯存在下使醇36与卤化物偶联而得到取代的3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪37。用异氰酸酯或氨基甲酸酯处理而得到所需的酰胺类38。
方案14
Figure A20058000683901451
使用上述操作步骤形成所需的3，6-二取代的萘类40，但从3-氨基-萘39开始，如方案14中所示。
方案15
Figure A20058000683901452
诸如通过方案15中所述的方法制备取代的5-氟-1-羧基-萘类42。在有碳酸铯存在下使醇41与合适的卤化物反应而得到所需的醚。
方案16
Figure A20058000683901453
可以通过方案16中所述的方法由相应的硝基化合物43制备二甲氧基-喹啉类45。在有催化剂，诸如Pd，例如Pd/C存在下诸如用H2将硝基化合物43还原成胺44，随后用碱和二甲醚处理而得到所需的喹啉类45。
可以通过WO 98/13350中所述的方法制备各种取代的喹啉类和喹唑啉类。
如果必要，方案1-16中定义的起始化合物还可以以带有被保护形式的官能基存在，和/或以盐形式存在，条件是存在成盐基团并且反应以盐的形式能够进行。如果需要，可以将通式I的一种化合物转化成通式I的另一种化合物，例如其N-氧化物；可以将通式I的化合物转化成盐；可以将通式I的化合物转化成游离化合物或另一种盐；和/或可以将通式I的异构体化合物的混合物分离成各异构体。
可以按照已知的方式，在约-10至35℃，诸如约0℃-RT温度下，通过使通式I的化合物与过氧化氢、臭氧或过酸，例如mCPBA在惰性溶剂，例如CH2Cl2或水与醇，诸如MeOH或EtOH的混合物中反应获得N-氧化物。
如果通式I的化合物中的一种或多种其它官能基，例如羧基、羟基、氨基或巯基因为其不应参予反应而被保护或需要被保护，那么它们为诸如常用于合成肽化合物并且还是合成头孢菌素类和青霉素类以及核酸衍生物和糖类的这类基团。
保护基还可以以前体形式存在并且应防止所涉及的官能基发生不需要的二次反应，诸如酰化、醚化、酯化、溶剂解和类似的反应。保护基的特征在于它们自身易于给出，即没有不需要的二次反应，以便一般通过溶剂解、还原、光解或还可以通过酶活性，例如在与生理条件类似的条件下被除去，并且特征还在于它们不存在于终产物中。转业技术人员已知或易于确立保护基适合于上述和下文所述的反应。
用这类保护基保护这类官能基，保护基自身及其除去反应例如描述在标准工具书中：诸如J.F.W.McOmie，″Protective Groups inOrganic Chemistry″，Plenum Press，London和New York(1973)；T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Wiley，New York(1981)；″The Peptides″，Volume 3，E.Gross和J.Meienhofer editors，Academic Press，London和New York(1981)；″Methoden der organischen Chemie″(Methods of OrganicChemistry)，Houben Weyl，4th edition，Volume 15/1，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart(1974)；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，″Aminos_uren，Peptide，Proteine″(Amino Acids，Peptides，Proteins)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel(1982)；和Jochen Lehmann，″Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate″(Chemistry of carbohydrates：monosaccharides and derivatives)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1974)。
在在根据需要进行的额外的加工步骤中，不应参予反应的起始化合物的官能基可以以未被保护形式存在或例如可以被一个或多个上述″保护基″部分下所述的保护基保护。然后按照其中所述的方法之一完全或部分除去保护基。
可以按照本身公知的方式制备带有成盐基团的通式I化合物的盐。由此可以通过用酸或用合适的阴离子交换试剂处理而获得通式I化合物的酸加成的盐。还可以将带有两个酸性分子的盐(例如通式I化合物的二卤化物)转化成每个化合物带有一个酸性分子的盐(例如一卤化物)；该步骤可以通过加热至熔化，或例如通过在高度真空和升温下，例如在130-170℃下加热成固体来进行，每个通式I的化合物的分子释放出一个酸性分子。
例如，通常可以通过用合适的碱性试剂，例如使用碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，一般为碳酸钾或氢氧化钠处理将盐转化成游离化合物。
本文所述的所有加工步骤均可以在如下条件下进行：已知的反应条件，优选在那些具体描述的反应条件，在没有或通常是有溶剂或稀释剂，优选诸如对所用试剂而言是惰性的并且能够溶解它们的溶剂或稀释剂中，在没有或有催化剂、冷凝剂或中和试剂，例如离子交换剂，一般为阳离子交换剂，例如H+形式存在下，这取决于反应的类型和/或在降温、常温或升温下的反应剂，反应温度例如约为-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如在约-80至约60℃，在室温下，在约-20至约40℃或在所用溶剂的沸点，在大气压下或密闭容器内，如果合适，在压力和/或惰性气体，例如在氩气或氮气环境中。
如果所有起始化合物含有成盐基团，那么盐可以可以存在于所有起始化合物和中间体中。盐还可以在这类化合物的反应过程中存在，条件是反应并不由此被破坏。
在某些情况中，一般在氢化过程中，能够实现立体选择反应，例如使得更易于回收各异构体。
除非描述方法中另有说明，可以选择的适合于所述反应的溶剂包括：例如水；酯类，一般为低级烷基-低级链烷酸酯类，例如EtOAc；醚类，一般为脂族醚类，例如Et2O，或环醚类，例如THF；液体芳族烃类，一般为苯或甲苯；醇类，一般为MeOH、EtOH或1-丙醇、IPOH；腈类，一般为CH3CN；卤代烃类，一般为CH2Cl2；酰胺类，一般为DMF；碱，一般为杂环氮碱，例如吡啶；羧酸类，一般为低级烷羧酸类，例如AcOH；羧酸酐类，一般为低级烷酸酐类，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，一般为环己烷、己烷或异戊烷或这些溶剂的混合物，例如水溶液。这类溶剂还可以用于处理，例如在色谱法中。
本发明还涉及如下形式的方法，其中可以从任意阶段上作为中间体获得的化合物开始并且进行缺少的步骤，或在任意阶段中断方法，或在反应条件下形成原料，或使用所述的反应衍生物或盐形式的原料，或生产可通过本发明方法获得的化合物并且在原位处理所述的化合物。在优选的实施方案中，可以从那些产生作为优选的上述化合物的原料开始。
通式I的化合物，包括其盐还可以以水合物的形式获得，或其晶体可以包括例如用于结晶的溶剂(作为溶剂合物存在)。
新原料和/或中间体以及制备它们的方法同样属于本发明的主题。在优选的实施方案中，使用这类原料并且如此选择的反应条件能够获得优选的化合物。
本发明的原料为已知的，商购的或可以按照与本领域公知的方法类似的方法或按照本领域公知的方法合成。
在制备原料的过程中，如果必要，应保护不参予反应的存在的官能基。优选的保护基。其引入及其除去如上所述或在实施例中描述。
已知所有剩余的原料均能够按照已知方法制备或可以通过商购获得；特别地，可以使用实施例中所述的方法制备它们。
一般来说，本发明的化合物带有一个或多个不对称碳原子并且由此能够以旋光异构体的形式及其外消旋或非外消旋混合物的形式存在。可以通过按照常规方法拆分外消旋混合物，例如通过形成非对映异构体盐，通过用旋光酸或碱处理获得旋光异构体。合适的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸，且然后通过结晶分离非对映异构体混合物，随后从这些盐中释放旋光碱。用于分离旋光异构体的不同方法包括使用最佳选择用于最大限度地分离对映体的手性色谱柱。另一种可利用的方法包括通过使本发明的化合物与活化形式的光学纯的酸或光学纯的异氰酸酯反应来合成共价非对映异构体分子。可以通过常规方式，诸如色谱法、蒸馏、结晶或升华分离合成的非对映异构体且然后使其水解以便释放对映体纯的化合物。同样可以通过使用旋光原料获得本发明的旋光化合物。这些异构体可以为游离酸、游离碱、酯或盐的形式。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心并且由此作为外消旋物和外消旋混合物、scalemic混合物、单一对映体、各非对映体和非对映体混合物存在。这些化合物的所有这类异构体形式显然均包括在本发明中。
本发明的化合物还可以以多种互变异构形式，例如如下所述的形式表示：
Figure A20058000683901491
本发明特别包括本文所述化合物的所有互变异构形式。
所述的化合物还可以以顺式-或反式-或E-或Z-双键异构体形式存在。这类化合物的所有这类异构体形式显然均包括在本发明中。本文所述化合物的所有晶体形式显然包括在本发明中。
环部分上的取代基(例如苯基、噻吩基等)可以与特定的原子连接，由此它们与该原子固定，或它们被下拉而不与特定的原子连接，由此它们倾向于连接到尚未被非H(氢)的原子取代的任意可利用的原子上。
本发明的化合物可以含有与另一个环系连接的杂环系。这类杂环系可以通过环系上的碳原子或杂原子连接。
或者，可以按照本文所述的任意方法合成本文所述的任意通式的化合物。在本文所述的方法中，可以按照任选的顺序进行步骤，并且如果必要，可以在额外的保护/脱保护前或之后进行。所述的方法可以进一步包括使用合适的反应条件，包括典型溶剂；额外的试剂，诸如碱(例如LDA、DIEA、吡啶、K2CO3等)；催化剂和上述盐形式。可以分离中间体或在原位经或不经纯化进行。纯化方法为本领域中公知的并且包括：例如结晶、色谱(液相和气相等)、提取、蒸馏、研磨、反相HPLC等。反应条件，诸如温度、期限、压力和大气压(惰性气体，环境)为本领域中公知的并且调整以适合于反应。
正如本领域技术人员可以理解的，上述合成方案并不包括所有广泛的可以合成本申请中描述和要求保护的化合物的形式。额外的方法对本领域技术人员而言显而易见。另外，上述各种合成步骤可以按照任选的顺序或次序进行而单独所需的化合物。用于合成本文所述的抑制剂化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)为本领域中各种的并且包括：例如，诸如在如下文献中描述：R.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，3rd edition，John Wiley和Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，“Fieser和Fieser′s Reagentsfor Organic Synthesis”，John Wiley和Sons(1994)；A.Katritzky和A.Pozharski，“Handbook of Heterocyclic Chemistry”，2ndedition(2001)；M.Bodanszky，A.Bodanszky，“The Practice ofPeptide Synthesis”，Springer-Verlag，Berlin Heidelberg(1984)；J.Seyden-Penne，“Reductions by the Alumino-and Borohydridesin Organic Synthesis”，2nd edition，Wiley-VCH，(1997)；和L.Paquette，editor，“Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis”，John Wiley和Sons(1995)。
可以通过附加合适的官能基来修饰本发明的化合物以提高选择性生物特性。这类修饰为本领域中公知并且包括增加进入指定生物隔室(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服生物利用度、增加溶解度以便进行通过注射给药、改变代谢和改变排泄率。
这些详细描述属于本发明的范围并且以上述构成本发明组成部分的一般合成操作步骤为典型。提供这些详细描述仅为了解释目的并且并不作为对本发明范围的限定。
除非另有说明，所有物质均获自商品供应商并且不经进一步纯化使用。无水溶剂，诸如DMF、THF、CH2Cl2和甲苯获自Aldrich化学公司。
实施例1 N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
步骤(a)N-(6-羟基-(2-萘基))(苄氧基)甲酰胺的制备
将6-羟基-2-萘甲酸(30g，160mmol，Aldrich)、dppa(48.4g，176mmol，Aldrich)、苄醇(51.8g，480mmol，Aldrich)和Et3N(32.3g，320mmol，Aldrich)与甲苯(500mL，Aldrich)在回流状态下加热16h。在冷却至RT后，在真空中除去挥发性部分。通过硅胶柱色谱法纯化所得的棕色残余物(40％EtOAc/己烷)而得到化合物粗品，将其通过从50％EtOAc/己烷中结晶进一步纯化而得到标题化合物，为黄白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：294.2(M+1)。C18H15NO3质量计算值：293.11。
步骤(b)N-[6-(6，7-二甲氧基(4-喹啉基氧基))(2-萘基)](苯基甲氧基)羧酰胺的制备
将在甲苯(5mL，Aldrich)中的-氯-6，7-二甲氧基喹啉(通WO03/33472中所述的方法制备)(223mg，1.0mmol)，N-(6-羟基-(2-萘基))(苄氧基)甲酰胺(步骤a，293mg，1.0mmol)和DMAP(122mg，1.0mmol，Aldrich)在180℃进行微波处理(PersonalChemistry，Emrys Optimizer)2h。在冷却至RT后，收集白色沉淀并且通过硅胶柱色谱法纯化(80％EtOAc/己烷)而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：481.3(M+1)。C29H24N2O5质量计算值：480.17。
步骤(c)6-(6，7-二甲氧基-4-喹啉基氧基)-2-萘基胺的制备
将N-[6-(6，7-二甲氧基(4-喹啉基氧基))(2-萘基)](苯基甲氧基)羧酰胺(步骤b，170mg，0.35mmol)和Pd/C(17mg，10％，Aldrich)在60mL EtOAc中的混合物在RT下和H2气囊中搅拌16h。通过Celite_垫过滤该混合物。在真空中浓缩滤液而得到标题化合物，为黄白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：347.0(M+1)。C21H18N2O3质量计算值：346.13。
步骤(d)N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺的制备
向6-(6，7-二甲氧基-4-喹啉基氧基)-2-萘基胺(步骤c，34.6mg，0.1mmol)和K2CO3在干CH2Cl2(10mL，Aldrich)中的混合物中加入2-甲氧基苯甲酰氯(25.5mg，0.15mmol，Aldrich)。将该反应体系在RT下搅拌3h。在真空中除去挥发性部分。向残余物中加入15mL MeOH并且将该混合物在RT下搅拌30min。在真空中除去MeOH。将所得残余物在EtOAc(50mL)中稀释并且用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc)纯化所得的棕色残余物而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：481.4(M+1)。C29H24N2O5质量计算值：480.17。
实施例2 N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)氧基)-3-吡啶甲酰胺
步骤(a)N-[6-((6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基)(2-萘基)](2-氟-3-吡啶基)甲酰胺的制备
将6-(6，7-二甲氧基-4-喹啉基氧基)-2-萘基胺(69.2mg，0.2mmol，实施例1c)、2-氟吡啶-3-甲酸(33.8mg，0.24mmol，Maybridge)、DIEA(31mg，0.24mmol，Aldrich)和TBTU(91.2mg，0.24mmol，Advanced ChemTech)在RT下和6mL干燥DMF中搅拌24h。用50mL EtOAc稀释该溶液并且用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层并且浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc)而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：470.0(M+1)。C27H20FN3O4质量计算值：469.14。
步骤(b)N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)氧基)-3-吡啶甲酰胺的制备
在RT下向N-[6-(6，7-二甲氧基-(4-喹啉基氧基))(2-萘基)](2-氟-(3-吡啶基))甲酰胺(步骤a，62mg，0.13mmol)和K2CO3(166mg，1.3mmol)在干燥NMP(5mL，Aldrich)中的混合物中加入N，N-二甲基乙醇胺(35mg，0.36mmol，Aldrich)。将该反应体系在110℃下搅拌16h。冷却该混合物并且用60mL EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相并且浓缩。通过制备型-HPLC纯化残余物而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：539(M+1)。C31H30N4O5质量计算值：538.22。
实施例3 N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺
步骤(a)6-溴-1-氟-萘-1-醇的制备
向6-溴-萘-1-醇(5g，22.4mmol，Aldrich)在干燥DMF(50mL，Aldrich)中的溶液中加入N-氟苯磺酰亚胺(21.9g，67.2mmol，Aldrich)。将该反应体系在RT下搅拌48h。在真空中除去挥发性部分并且通过硅胶色谱法纯化残余物(CHCl3)而得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI，负离子)m/z：240.0(M-1)。C10H6BrFO质量计算值：239.96。
步骤(b)2-(6，7-二甲氧基-4-喹啉基氧基)-6-溴-1-氟萘的制备
将4-氯-6，7-二甲氧基-喹啉(如实施例1，步骤b中制备)(371mg，1.66mmol)、6-溴-1-氟-萘-1-醇(步骤a，400mg，1.66mmol)和DMAP(203mg，1.66Aldrich)在甲苯中的混合物(在微波管中)在180℃下的微波炉(Personal Chemistry，Emrys Optimizer)中加热2h。将该混合物冷却至RT并且用30mL EtOAc稀释。用10mL盐水将该溶液洗涤两次，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。进一步用硅胶柱色谱法纯化残余物(40-100％在己烷中的EtOAc)而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：428.0(M+1)。C21H15BrFNO3质量计算值：427.02。
步骤(c)6-(6，7-二甲氧基-4-喹啉基氧基)-5-氟-2-萘基胺的制备
将2-(6，7-二甲氧基-4-喹啉基氧基)-6-溴-1-氟萘(步骤b，1.7g，4.0mmol)、Pd2(dba)3(183mg，0.2mmol，Aldrich)和P(t-Bu)3(40mg，0.2mmol，Aldrich)的混合物在真空中的双-颈圆底烧瓶中脱气并且重新充N2。在N2环境中，通过注射器向该混合物中加入干燥的甲苯和LiHMDS(5mL，在THF中1M，5.0mmol，Aldrich)。将该反应体系在RT下和N2中搅拌16h。向该反应体系中加入1N HCl水溶液(10mL)并且通过过滤收集黄色沉淀。用10mL水洗涤固体并且在50℃的真空中干燥24h而得到标题化合物，为黄色固体形式的HCl盐。MS(ESI，正离子)m/z：365(M+1)。C21H17FN2O3质量计算值：364.12。
步骤(d)N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺的制备
在RT下向6-(6，7-二甲氧基-4-喹啉基氧基)-5-氟-2-萘基胺2HCl(步骤c，200mg，0.46mmol)、噻吩-2-甲酸(120mg，0.91mmol，Aldrich)和DIEA(353mg，2.74mmol，Aldrich)在干燥DMF中的溶液中加入PyBOP(476mg，0.91mmol，Fluka)。将该反应体系搅拌16h。用40mL EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液，随后用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc)而得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：475.0(M+1)。C26H19FN2O4S质量计算值：474.10。
实施例4 6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基)氧基)-2-萘甲酸甲酯
步骤(a)6-羟基-萘-2-甲酸甲酯的制备
使HCl气体通过6-羟基萘-2-甲酸(4.87g，26mmol，Aldrich)在MeOH(100mL，Aldrich)中的溶液发泡1h。将所得混合物在RT下搅拌10h。在真空中浓缩该溶液而得到标题化合物，为粉红色粉末。MS(ESI，正离子)m/z：203(M+1)。C12H10O3质量计算值：202.06。
步骤(b)6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基)氧基)-2-萘甲酸甲酯的制备
向在RT下NaH(200mg，在矿物油中60％，5.0mmol，Aldrich)10mL DMF中的混合物中加入6-羟基-萘-2-甲酸甲酯(步骤a，675mg，3.34mmol)。20min后，加入4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(750mg，3.34mmol，Oakwood)并且将该反应体系加热至60℃下20min。将该反应体系冷却至RT，用饱和NH4Cl水溶液(30mL)猝灭并且用CHCl3(30mL)提取。用盐水洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(30％EtOAc/己烷)而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：390.9(M+1)。C22H18N2O5质量计算值：390.12。
实施例5 6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基)氧基)-2-萘基氨基甲酸苯基甲酯
在实施例4b的条件下使N-(6-羟基-2-萘基)(苯基甲氧基)甲酰胺(180mg，0.61mmol，实施例1a)与4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(140mg，0.61mmol，Oakwood)反应而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：482.5(M+1)。C28H23N3O5质量计算值：481.16。
实施例6
Figure A20058000683901562
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基)氧基)-N-(苯基甲基)-2-萘甲酰胺
步骤(a)(6-羟基(2-萘基))-N-苄基甲酰胺的制备
向在0℃下的6-羟基-萘-2-甲酸(2.0g，10.6mmol，Aldrich)和苄基胺(1.7g，15.9mmol，Aldrich)在DMF(40mL，Aldrich)中的溶液中加入EDC(3.05g，15.9mmol，Aldrich)。将该反应体系温至RT并且搅拌16h。在真空中除去挥发性部分。用100mL EtOAc稀释残余物并且用保护NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并且在真空中浓缩。将残余物溶于EtOAc并且通过短硅胶柱，且在真空中浓缩滤液。使用50％EtOAc/己烷重结晶而得到标题化合物，为白色固体。
步骤(b)6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基)氧基)-N-(苯基甲基)-2-萘甲酰胺的制备
在实施例4b的条件下使6-羟基(2-萘基))-N-苄基甲酰胺(步骤a，500mg，1.8mmol)与4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(400mg，1.8mmol，Oakwood)反应得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：466.2(M+1)。C28H23N3O4质量计算值：465.17。
实施例7 N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基)氧基)-2-萘基)-2-苯基乙酰胺
步骤(a)的制备6-氨基萘-1-醇
在实施例1c的条件下使N-(6-羟基-2-萘基)(苯基甲氧基)甲酰胺(600mg，2.0mmol)反应而得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：160.3(M+1)。C10H9NO质量计算值：159.07。
步骤(b)N-(6-羟基-2-萘基)-2-苯基乙酰胺的制备
在实施例1d的条件下使来自上述步骤(a)的6-氨基萘-2-醇(320mg，2.0mmol)与苯基乙酰氯(683mg，4.4mmol，Aldrich)反应而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：278.3(M+1)。C18H15NO2质量计算值：277.11。
步骤(c)N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基)氧基)-2-萘基)-2-苯基乙酰胺的制备
在实施例4b的条件下使来自上述步骤(b)的N-(6-羟基-2-萘基)-2-苯基乙酰胺(260mg，0.9mmol)与4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(210mg，0.9mmol，Oakwood)反应得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：466.2(M+1)。C28H23N3O4质量计算值：465.17。
实施例8 N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-5-甲基-萘-2-基]-苯甲酰胺
步骤(a)(6-羟基-5-甲基-萘-2-基)-氨基甲酸苄酯的制备
向含有6-羟基-5-甲基-萘-2-甲酸(3.42g，12.7mmol)的混合物中加入在50mL甲苯中的dppa(3mL，14.0mmol)和Et3N(3.5mL，25.4mmol)。在搅拌10min后，向该混合物中加入苄醇(3.9mL，38.1mmol)并且在回流状态下加热4h。通过在EtOAc/己烷中的硅胶柱色谱法纯化粗品而得到标题化合物，为棕色固体。S(ESI负离子)m/z：306(M-H)。C19H17NO3质量计算值：307.12。
步骤(b)6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-5-甲基-萘-2-基胺的制备
将(6-羟基-5-甲基-萘-2-基)-氨基甲酸苄酯(步骤a，0.300g，0.9mmol)、4-氯-6，7-二甲氧基-喹啉(0.218g，0.9mmol)、K2CO3(0.124g，0.9mmol)和铜(按wt.计4％)加入到小瓶中，然后在120℃下使用150瓦的功率(Powermax，CEM)进行微波照射30min。用CH2Cl2和40mL 1N NaOH稀释该混合物，然后用CH2Cl2将有机层提取3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。使粗品从CH2Cl2/己烷中结晶而得到淡棕色固体的标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：361(M+1)。C22H20N2O3质量计算值：360.15。
步骤(c)的制备N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-5-甲基-萘-2-基]-苯甲酰胺
在惰性气体环境中将6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-5-甲基-萘-2-基胺(步骤b，0.100g，0.2mmol)、苯甲酰氯(0.04mL，0.3mmol)和K2CO3(0.116g，0.6mmol)在CH2Cl2中搅拌过夜。用水使反应猝灭并且用CH2Cl2稀释。用CH2Cl2将水层提取3次，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过在EtOAc/己烷中的硅胶柱色谱法纯化粗品而得到标题化合物，为铁锈色薄膜状。MS(ESI，正离子)m/z：465(M+1)。C29H24N2O4质量计算值：464.17。
实施例9
Figure A20058000683901591
N-{5-氟-6-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-萘-2-基}-2-甲氧基-苯甲酰胺
步骤(a)4-(6-溴-1-氟-萘-2-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉的制备
在180℃下将4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉(如WO 03/33472中所述制备)(0.465mg，1.93mmol)、6-溴-1-氟-萘-1-醇(实施例3a)(0.65mg，1.93mmol)和DMAP(0.235mg，1.93mmol，Aldrich)在甲苯(在微波管中)中的混合物在微波炉(PersonalChemistry，Emrys Optimizer)中加热2h。将该混合物冷却至RT并且用30mL EtOAc稀释。用盐水(2×10mL)洗涤该溶液，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。用硅胶柱色谱法进一步纯化残余物(40％-100％在己烷中的EtOAc)而得到标题化合物，为橙色泡沫。MS(ESI，正离子)m/z；541.1(M+1)。质量计算值C27H26BrFN2O4：540.11。
步骤(b)5-氟-6-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-萘-2-基胺HCl的制备
在实施例3c的条件下使4-(6-溴-1-氟-萘-2-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉(步骤a，0.64g，1.17mmol)反应而得到红色固体。MS(ESI，正离子)m/z：478.2(M+1)。C27H28FN3O4质量计算值：477.21。
步骤(c)N-{5-氟-6-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-萘-2-基}-2-甲氧基-苯甲酰胺的制备
在实施例3d的条件下使5-氟-6-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-萘-2-基胺(步骤b，0.2g，0.34mmol)反应而的黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：611.7(M+1)。C35H34FN3O6质量计算值：611.24。
实施例10 N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)甲基)-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺
步骤(a)6，7-二甲氧基-4-苯基硫烷基-喹啉的制备
向4-氯-6，7-二甲氧基-喹啉(214mg，0.96mmol)在EtOH(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中加入KOH(107mg，1.44mmol)。将该溶液在100℃浴中搅拌。然后加入苯硫酚(148μL，1.44mmol)。将该反应体系在100℃下搅拌1h。通过旋转蒸发除去溶剂。将所得残余物溶于水并且用EtOAc 3x提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过使用100％EtOAc的硅胶制备型-TLC纯化粗物质而得到标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：298.1(M+1)。
步骤(b)4-苯亚磺酰基-6，7-二甲氧基-喹啉的制备
向在-78℃下的6，7-二甲氧基-4-苯基硫烷基-喹啉(步骤a，1.0g，3.4mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中缓慢滴加在CH2Cl2中的3-氯过氧化苯甲酸(0.64g，3.7mmol)。将该反应体系在-78℃下搅拌2h。将该溶液倾入饱和NaHCO3并且用CH2Cl2×3提取。用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过使用(70-100％EtOAc/己烷)的硅胶柱色谱法纯化粗物质而得到不同混合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：314.4(M+1)。
步骤(c)6-溴-萘-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的制备
向6-溴-萘-2-甲酸(0.6g，2.4mmol)和O，N-二甲基-羟胺(0.28g，2.87mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混悬液中加入EDC(0.55g，2.87mmol)、HOBt(0.39g，2.87mmol)和TEA(0.66mL，4.8mmol)。将该反应体系在RT下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并且通过使用(20-40％EtOAc/己烷)的硅胶柱色谱法纯化粗物质而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：294.0(M+1)。
步骤(d)6-溴-萘-2-醛的制备
向在-78℃下的6-溴-萘-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(步骤c，6.3g，21.4mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入DIBAL(在THF中1M，25.7mL，25.7mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌10min，温至RT并且搅拌2h。将该反应体系倾入1N HCl并且用EtOAc 3x提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过使用(5-20％EtOAc/己烷)的硅胶柱色谱法纯化粗品而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：236.0(M+1)。
步骤(e)(6-溴-萘-2-基)-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇的制备
向在-10℃下的4-苯亚磺酰基-6，7-二甲氧基-喹啉(步骤b，1g，3.2mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入溴化苯基镁(在THF中1M，3.5mL，3.5mmol)。将该反应体系温至RT并且搅拌20min。加入在THF中的6-溴-萘-2-醛(步骤d，0.75g，3.2mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2h，然后倾入饱和NH4Cl溶液并且用乙酸乙酯×3提取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗品(15-35％丙酮/CH2Cl2)而得到标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：424.1(M+1)。
步骤(f)4-(6-溴-萘-2-基甲基)-6，7-二甲氧基-喹啉的制备
向(6-溴-萘-2-基)-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇(步骤e，0.55g，1.3mmol)在甲酸(10mL)中的溶液中加入Zn粉(500mg，7.6mmol)，将该混悬液在回流状态下加热6h并且在真空中除去溶剂。将所得残余物溶于1N NaOH并且用CH2Cl2 3x提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。用硅胶柱色谱法纯化粗品(40-65％EtOAc/己烷)而得到标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：408.1(M+1)。
步骤(g)6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基甲基)-萘-2-基胺的制备
在氮气环境中在密封试管内合并4-(6-溴-萘-2-基甲基)-6，7-二甲氧基-喹啉(步骤f，100mg，0.11mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0055mmol)、P(t-Bu)3(1.1mg，0.0055mmol)、甲苯(1mL)，随后添加LiHMDS(在THF中1M，0.137mL，0,137mmol)。将该反应体系在RT下搅拌过夜。用Et2O稀释该混悬液并且加入HCl(1M，1mL)。将粗物质倾入1N NaOH并且用Et2O×3提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩且通过使用100％EtOAc的制备型-TLC纯化而得到所需的化合物。MS(ESI，正离子)m/z：345.1(M+1)。
步骤(h)的制备N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)甲基)-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺
向6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基甲基)-萘-2-基胺(步骤g，36mg，0.10mmol)和3-噻吩甲酸(15mg，0.115mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入PyBop(163mg，0.314mmol)和Et3N(44μL，0.314mmol)。将该混合物在RT下搅拌过夜。蒸发溶剂并且通过使用EtOAc/CH2Cl2(3∶2)的制备型-TLC纯化粗物质而得到所需产物。MS(ESI，正离子)m/z：455.1(M+1)。C27H22N2O3S计算值：454.14。
按照与实施例1或实施例2中所述操作步骤相似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683901651
Figure A20058000683901701
Figure A20058000683901721
Figure A20058000683901731
Figure A20058000683901741
Figure A20058000683901751
Figure A20058000683901761
Figure A20058000683901771
Figure A20058000683901781
Figure A20058000683901791
Figure A20058000683901801
Figure A20058000683901851
Figure A20058000683901861
实施例110
Figure A20058000683901872
(乙基氨基)-N-{6-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)(4-喹啉基氧基)](2-萘基)}甲酰胺
在RT下向6-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-4-喹啉基氧基]-2-萘基胺(按照与实施例1，步骤c中所述类似的方式制备)(46.0mg，0.1mmol)在无水DMF(5mL，Aldrich)中的溶液中加入Et3N(50.5mg，0.5mmol，Aldrich)和异氰酸乙酯(35.5mg，0.5mmol，Aldrich)。将该反应体系在RT下搅拌16h，然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝灭并且用EtOAc(2×30mL)提取。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(FPNH-25S，Biotage，EtOAc)而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：531.3(M+1)；529.3(M-1)。C30H33N4O5计算值-530.25。
实施例111
Figure A20058000683901881
(乙基氨基)-N-{5-氟-6-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)(4-喹啉基氧基)](2-萘基)}甲酰胺
在实施例110的条件下使5-氟-6-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)(4-喹啉基氧基)]-2-萘基胺(实施例9，步骤b，47.7mg，0.1mmol)与Et3N(55mg，0.5mmol，Aldrich)和异氰酸乙基酯(35.5mg，0.5mmol，Aldrich)反应而得到标题化合物，为白色固体。M.p.193.5-196.4℃。MS(ESI，正离子)m/z：549.6(M+1)，547.4(M-1)。C30H33FN4O5计算值-548.24。
按照与实施例110中所述操作步骤类似的方式制备实施例112。Ex.112)
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-N’-(1-甲基乙基)脲；C25H25N3O4质量计算值-431.18。
实施例113
Figure A20058000683901883
N-[6-(6，7-二甲氧基(4-喹啉基氧基))(2-萘基)][(1-甲基(4-哌啶基))氨基]甲酰胺
在RT下向6-(6，7-二甲氧基-4-喹啉基氧基)-2-萘基胺(实施例1，步骤c，52mg，0.15mmol)在无水DMF(5mL，Aldrich)中的溶液中加入Et3N(30.3mg，0.3mmol，Aldrich)和N，N’-二琥珀酰亚氨基碳酸酯(46mg，0.18mmol，Aldrich)。在将该反应体系在RT下搅拌16h后，将其用1-甲基-4-哌啶基胺(20.5mg，0.18mmol，Aldrich)处理并且在RT下搅拌16h。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)使反应猝灭并且用EtOAc(2×30mL)提取。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(硅胶，EtOAc)而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：487.5(M+1)；485.5(M-1)。C28H30N4O4计算值-486.23。
实施例114
Figure A20058000683901891
6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺
步骤(a)6-羟基-萘-1-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺的制备
将6-羟基-萘-1-甲酸(0.2g，1.06mmol)在10.6mL SOCl2和1滴DMF中的淤浆加热至40℃。4h后，将该溶液浓缩至干并且放入高度真空中过夜。将粗的残余物溶于3.5mL CH2Cl2。向所得溶液中加入DIEA(0.554mL，3.18mmol)、4-氯苯基胺(0.162g，1.27mmol)和催化量的DMAP。在氩气环境中将该反应体系搅拌2天。用CH2Cl2稀释该反应体系，用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩。使残余物通过中压硅胶柱(溶剂梯度：94∶6CH2Cl2∶MeOH；95∶5CH2Cl2∶MeOH；90∶10CH2Cl2∶MeOH)而得到所需化合物粗品。将级分浓缩至干而得到固体残余物。将该残余物与CHCl3一起研磨而得到所需化合物，为灰黄色固体。
步骤(b)6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺
在N2环境中的螺口试管内合并6-羟基-萘-1-甲酸(4-氯苯基)-酰胺(步骤a，0.076g，0.254mmol)、Cs2CO3(0.248g，0.762mmol)、4-氯-6，7-二甲氧基-喹啉(0.114g，0.508mmol)和DMF(0.250mL)。密封试管并且加热至100℃。在100℃下60h后，将该反应体系冷却至RT。在真空中除去溶剂，溶于EtOAc并且用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将浓缩后剩余的残余物溶于MeOH并且通过反相HPLC纯化(pH 10缓冲溶剂系统)。浓缩含有所需产物的级分，溶于EtOAc并且用盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩至得到标题化合物，为褐色固体。M+H-485.1。C28H31N2O4计算值-484.12。
按照与实施例114中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
实施例119 6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺
步骤(a)6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-萘-1-甲酸盐酸盐的制备
将在氩气环境中的6-羟基-萘-1-甲酸(0.100g，0.531mmol)、4-氯-6，7-二甲氧基-喹啉(0.143g，0.638mmol)和Cs2CO3(0.519g，1.59mmol)在2.66mL DMSO中的淤浆在RT下搅拌15min分钟。将该混合物在微波中加热至140℃。1h后，用约2.7mL水稀释该反应体系。滴加6N HCl，直到该溶液在pH 3-4。过滤所得沉淀并且用丙酮洗涤而得到标题化合物，为黄褐色固体。
步骤(b)6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺
在RT下和氩气环境中搅拌6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-萘-1-甲酸盐酸盐(0.200g，0.532mmol，步骤a)、HATU(0.264g，0.692mmol)，和Et3N(0.296mL，2.12mmol)在1.33mL DMF中的淤浆。1h后，加入4-羟基苯胺(0.116g，1.064mmol)。将该溶液在RT下搅拌0.5h，然后在50℃下搅拌0.5h。2h后，用EtOAc稀释该反应体系并且用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将浓缩后剩余的残余物溶于丙酮并且通过反相HPLC纯化(pH 1 CH3CN/水溶剂系统)。浓缩含有所需产物的级分，溶于CH2Cl2并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩至得到标题化合物，为灰黄色固体。M+H-467.1。C28H22N2O5计算值-466.49。
实施例120 N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-萘-1-基]-2-氟-苯甲酰胺
步骤(a)6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-萘-1-基胺的制备
向5-氨基-2-萘酚(711mg，4.47mmol)在NMP(3ml)中的溶液中加入Cs2CO3(4.37g，13.41mmol)并且将该反应体系在RT下搅拌15min。向该混合物中加入4-氯-6，7-二甲氧基-喹啉(500mg，2.23mmol)并且密封容器/夹紧密闭。将该反应体系放入微波并且在160℃下加热15min，然后在预搅拌60秒的情况下再加热10min。将该混合物溶于水和CH2Cl2并且通过C盐过滤。用CH2Cl2提取水层。用水、1N NaOH和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过使用0-10％在CH2Cl2中的MeOH的柱色谱法纯化6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-萘-1-基胺。
步骤(b)的制备N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-萘-1-基]-2-氟-苯甲酰胺
向6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-萘-1-基胺(步骤a，50mg，0.14mmol)和NaHCO3(38mg，.45mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入2-氟苯甲酰氯(18mL，0.15mmol)。将该反应体系在RT下搅拌20h。将该混合物溶于CHCl3和水，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过使用0-100％90∶10∶1(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)溶液作为洗脱液的柱色谱法纯化标题化合物。M+H 469.1。C28H21FN2O4计算值-468.49。
按照与上述操作步骤类似的方式制备下列化合物：
Figure A20058000683901941
实施例123
Figure A20058000683901942
N-{6-[7-(2-二甲氨基-乙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-萘-1-基}-苯甲酰胺
步骤(a)N-(6-羟基-萘-1-基)-苯甲酰胺
向含有在10mL CH2Cl2中的1.00g(6.3mmol)5-氨基-萘-2-醇的圆底烧瓶中加入2.61g(0.0189mmol)K2CO3，随后加入1.46mL(0.0126mmol)苯甲酰氯。将该溶液混合物在惰性气体环境中搅拌至完成。在搅拌18h后，向该混合物中加入水并且用CH2Cl2稀释。用分液漏斗分离有机层，同时用CH2Cl2提取有机层3X。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过在CH2Cl2/己烷结晶纯化粗品。收集灰色粉末，为标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：264(M+H)
步骤(b)N-{6-[7-(2-二甲氨基-乙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-萘-1-基}-苯甲酰胺
向含有在1.5mL DMF和1.5mL吡啶中的0.300g(1.1mmol)N-(6-羟基-萘-1-基)-苯甲酰胺的耐微波小瓶(micro waveable vial)中加入0.771g(2.8mmol)[2-(4-氯-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)-乙基]-二甲基胺。然后将(5mmol％)铜粉与0.158g(2.5mmol)KOH颗粒加入到该混合物中。将小瓶在120℃下的微波中加热18min(60瓦恒定功率，CEM powermax)。用CH2Cl2和水稀释该混合物，然后将其转入分液漏斗。用CH2Cl2×3提取有机层。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过反相HPLC纯化粗品。收集褐色油状物，为标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：508(M+H)。C31H29N3O4计算值-507.22。
实施例124
Figure A20058000683901951
N-{6-[6-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-萘-1-基}-苯甲酰胺
向含有在1.5mL DMF和1.5mL吡啶中的0.300g(1.1mmol)N-(6-羟基-萘-1-基)-苯甲酰胺的耐微波小瓶中加入0.858g(0.0028mmol)4-氯-6-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉。然后将(5mmol％)铜粉与0.158g(0.0025mmol)KOH颗粒加入到该混合物中。将小瓶在120℃下的微波中加热18min(60瓦恒定功率，powermax，CEM)。用CH2Cl2和水稀释该混合物，然后将其转入分液漏斗。用CH2Cl2×3提取有机层。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过反相HPLC纯化粗品。收集褐色油状物，为标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：534(M+H)。C33H31N3O4计算值-533.23。
按照实施例123或124中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
125)
Figure A20058000683901961
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘基)苯甲酰胺C28H22N2O4质量计算值-450.16。
将本发明包括的其它化合物列在下表1-2中。
                               表1
Figure A20058000683901962
#R1
126.吡啶-4-基
127.4-嘧啶基
128.喹唑啉-4-基
129.6，7-二甲氧基喹唑啉4-基
                        表2
Figure A20058000683901971
                        表2接续
Figure A20058000683901981
按照实施例114或实施例123中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683901991
Figure A20058000683902001
Figure A20058000683902021
Figure A20058000683902031
Figure A20058000683902051
Figure A20058000683902061
Figure A20058000683902071
Figure A20058000683902111
Figure A20058000683902121
Figure A20058000683902141
Figure A20058000683902161
Figure A20058000683902171
Figure A20058000683902191
Figure A20058000683902211
Figure A20058000683902221
Figure A20058000683902231
Figure A20058000683902261
Figure A20058000683902291
Figure A20058000683902301
Figure A20058000683902311
按照与上述类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683902331
Figure A20058000683902351
Figure A20058000683902361
Figure A20058000683902371
实施例257
Figure A20058000683902372
6-((6，7-双((2-(甲氧基)乙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-氯苯基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)4-氯-6，7-二羟基喹啉的制备
在带有搅棒的试管中导入4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(1.5g，6.71mmol)和15g吡啶鎓盐酸盐。密封试管并且将该混合物在200℃下搅拌1h。将该反应体系冷却至RT并且加入饱和NaHCO3溶液，随后加入EtOAc。用饱和NaHCO3溶液洗涤EtOAc层并且用EtOAc反萃取水溶液。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将该粗混合物有用下一步。
步骤(b)4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹啉的制备
将上述步骤中获得的部分粗品溶于丙酮(9.1mL)。向该反应体系中加入Cs2CO3(2.08g，6.37mmol)、2-甲氧基乙基溴(0.43mL，4.55mmol)和TBAI(0.067g，0.182mmol)。将所得淤浆加热至回流24h。在真空中除去溶剂并且使所得混合物分配在饱和NaHCO3溶液与EtOAc之间。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤EtOAc层。通过使用100％EtOAc的色谱法纯化粗品。
步骤(c)6-(6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
使用实施例801，步骤d中所述的条件以4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹啉(步骤b)为原料获得6-(6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸。
步骤(d)6-((6，7-双((2-(甲氧基)乙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-氯苯基)-1-萘甲酰胺的制备
使用实施例560中所述的条件以6-(6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸(步骤c)为原料获得标题化合物。M+H 573.1，C32H29ClN2O6计算值-573.04。
实施例258
Figure A20058000683902381
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(((5R，S)-2-氧代-1，3-_唑烷-5-基)甲基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)(R，S)-5-(叠氮基甲基)_唑烷-2-酮的制备
将5-(氯甲基)_唑烷-2-酮(1.36g，10mmol)溶于DMSO(20mL)。加入NaN3(6.5g，100mmol)和TBAI(0.37g，1.0mmol)并且将所得混合物在70℃下搅拌过夜。将该混合物冷却至RT并且用DCM和水稀释所得固体。在分液漏斗中，分离各层，用DCM将水层提取几次并且用水和盐水洗涤合并的有机层。蒸发后，将粗品溶于EtOAc并且用1NHCl洗涤该溶液。用6N NaOH中和水层并且用EtOAc提取几次而得到所需化合物。
步骤(b)(R，S)-5-(氨基甲基)_唑烷-2-酮的制备
将5-(叠氮基甲基)_唑烷-2-酮(0.28g)粗品溶于EtOH(8mL)并且在氩气环境中加入Pd/C 10％(0.05g)。用H2取代氩气并且在H2气环境中将该混合物搅拌3天。通过过滤除去催化剂并且在真空中除去溶剂而得到粗物质。
步骤(c)6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(((5R，S)-2-氧代-1，3-_唑烷-5-基)甲基)-1-萘甲酰胺
使用实施例560中所述的条件以6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰氯和(R，S)-5-(氨基甲基)_唑烷-2-酮(步骤b)粗品为原料获得标题化合物。M+H 474.0，C26H23N3O6计算值-473.48。
实施例259 6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(2-((3-(二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)N-(3-(二甲氨基)丙基)-N-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺的制备
向在THF(25mL)中的4-氟-3-硝基三氟甲苯(1.00g，4.78mmol)中加入N1，N1，N3-三甲基丙-1，3-二胺(0.84mL，5.7mmol)和NaHCO3(1.1g，13mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1h，用CH2Cl2稀释并且用H2O洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤并且浓缩至得到标题化合物。
步骤(b)N1-(3-(二甲氨基)丙基)-N1-甲基-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺的制备
向在MeOH(47mL)中的N-(3-(二甲氨基)丙基)-N-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(步骤a，1.42g，4.65mmol)中加入Pd/C(10％，493mg，0.465mmol)。将该混合物在H2气环境中搅拌过夜。通过C盐垫过滤该混合物并且浓缩至得到标题化合物，为棕色油状物。M+H-276。C13H20F3N3计算值-275.32。
步骤(c)6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(2-((3-(二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺的制备
按照实施例119，步骤(b)制备。M+H-633。C35H35F3N4O4计算值-632.68。
实施例260
Figure A20058000683902401
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(2-(甲基((R，S)-1-甲基-3-吡咯烷基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)(R，S)N，1-二甲基-N-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-胺的制备
向在THF(145mL)中的4-氟-3-硝基benzotrifluoride(5.00g，24.0mmol中加入(R，S)N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(3.72mL，29.0mmol)和NaHCO3(5.52g，84.0mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1h，用CH2Cl2稀释并且用H2O洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤并且浓缩至得到标题化合物。
步骤(b)(R，S)N1-甲基-N1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺的制备
向在MeOH(240mL)中的(R，S)N，1-二甲基-N-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-胺(7.25g，24.0mmol)中加入Pd/C(10％，1.3g，1.2mmol)。将该混合物在H2气环境中搅拌过夜。通过C盐垫过滤该混合物并且浓缩至得到标题化合物，为棕色油状物。M+H-274。C13H18F3N3计算值-273.30。
步骤(c)6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(2-(甲基((R，S)-1-甲基-3-吡咯烷基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺的制备
按照实施例119，步骤(b)制备。M+H-631。C35H33F3N4O4计算值-630.66。
按照与实施例114中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
按照与实施例119中所述操作步骤类似的方式，使用TEA或DIEA作为碱制备下列实施例。
Figure A20058000683902431
Figure A20058000683902441
实施例271
Figure A20058000683902451
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-((1S，2R)-2-氟环丙基)-1-萘甲酰胺
实施例272 6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-1-萘甲酰胺
将6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰氯(200mg，0.50mmol)悬浮于CH2Cl2中并且加入TEA(210μL，1.5mmol)。给该混合物充氮气，加入顺式-2-氟环丙基胺(131mg，0.54mmol)并且将该反应体系在RT下搅拌1h。用水洗涤该混合物，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物而得到标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：433.2(M+H)。C25H21FN2O4计算值-432.46。
实施例273
Figure A20058000683902453
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-氯苯基)-2-萘甲酰胺
步骤(a)7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-1-醇的制备
向在密封试管中的萘-2，7-二醇(8.95g，55.88mmol)在NMP(50mL)中的溶液中加入4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(5.0g，22.35mmol)。加入KOH(1.40g，24.58mmol)，随后加入铜粉(0.71g，11.18mmol)。密封试管并且搅拌该溶液且加热至150℃下24h。将该反应体系冷却至RT，用水稀释并且用EtOAc×3提取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过使用50％-100％在己烷中的(95∶5∶0.5EtOAc/MeOH/NH4OH)的硅胶色谱法纯化粗物质而得到标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：348.2(M+1)。
步骤(b)7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-2-基三氟甲磺酸盐的制备
向在0℃下7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-1-醇(步骤a，1.0g，2.88mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入Et3N(0.40mL，2.88mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌5min并且加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(1.23g，3.45mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌并且逐步温至RT下16h。在真空中浓缩该溶液。通过使用75％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法纯化粗物质而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：480.1(M+1)。
步骤(c)7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-萘甲酸甲酯的制备
向在密封试管中的7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-2-基三氟甲磺酸酯(步骤b，1.0g，2.08mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(0.094，0.416mmol)，随后加入DPPP(0.257g，0.624mmol)。使CO(g)通过该混合物发泡5min并且加入MeOH(2mL)和Et3N(0.58mL，4.16mmol)。密封试管并且将该混合物在70℃下搅拌2h。用水稀释该反应体系并且用EtOAc×3提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。不经纯化直接使用粗品物质。MS(ESI，正离子)m/z：390.2(M+1)。
步骤(d)7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-萘甲酸的制备
向7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-萘甲酸甲酯(步骤c，0.809g，2.08mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入1N NaOH(3mL)。将该溶液在70℃下搅拌2h。将该反应体系冷却至RT并且在真空中浓缩。将粗物质溶于水(50mL)并且用1N HCl酸化至pH＝3。过滤固体并且在真空中干燥。MS(ESI，正离子)m/z：376.1(M+1)。
步骤(e)7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-氯苯基)-2-萘甲酰胺的制备
将7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-萘甲酸(0.54g，1.44mmol)在10mL C2O2Cl2和2滴DMF中的淤浆在RT下搅拌。2h后，将该溶液浓缩至干并且放入高度真空中过夜。将部分粗残余物(0.075g，0.191mmol)溶于1mL CH2Cl2。向所得溶液中加入DIPEA(0.133mL，0.764mmol)、3-氯苯胺(0.024mL，0.229mmol)和催化量的DMAP。将该反应体系在N2气环境中搅拌16h。用EtOAc稀释该反应体系并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤并且浓缩。使残余物通过中压硅胶柱(溶剂梯度：95∶5CH2Cl2∶MeOH；90∶10CH2Cl2∶MeOH)而得到所需的化合物粗品。浓缩级分至干而得到固体残余物。将残余物与Et2O/己烷一起研磨而得到所需化合物，为灰黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：485.0(M+1)。C28H21ClN2O4质量计算值：484.937。
按照与实施例273中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例：
Figure A20058000683902471
Figure A20058000683902481
实施例277 6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)喹啉-3-甲酸
步骤(a)2-((4-甲氧基苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯的制备
在维持在减压条件下的烧瓶中将对-甲氧基苯胺(35.1g，280mmol)和2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(73.97g，340mmol)在100℃下搅拌2h。将粗混合物不经进一步纯化使用。
步骤(b)4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯的制备
将上述获得的粗反应混合物(74g)溶于甲苯(300mL)。加入POCl3(46.6ml，500mmol)，随后加入PCl5(26g，125mmol)。将该混合物在回流状态下加热6h。在真空中除去甲苯和过量的POCl3。将残余物倾倒在NaOH 1N和冰的混合物上。过滤出所得棕色沉淀并且用水洗涤，然后用甲醇洗涤而得到灰白色固体。
步骤(c)6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯的制备
向在N2环境中搅拌的4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(步骤b，18g，68mmol)在EtOH(200mL)中的溶液中导入Pd/C 10％(2g)。用H2取代N2气并且将该混合物在RT下和H2气(气囊)环境中剧烈搅拌过夜。用DCM稀释该混合物并且过滤。用DCM将催化剂洗涤几次。在真空中除去溶剂。将固体残余物悬浮于EtOH中并且过滤而得到6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯。
步骤(d)6-羟基喹啉-3-甲酸盐酸盐的制备
将6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(步骤e，2.1g，9.1mmol)和HBr48％(在水中)的混合物在回流状态下加热72h。将所得溶液在0℃下冷却。过滤出结晶固体，用冰冷的水洗涤并且用丙酮冲洗而得到绿-黄色固体。
步骤(e)6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)喹啉-3-甲酸的制备
使用与实施例801，步骤d中所述类似的操作步骤制备标题化合物。
按照与实施例273，步骤e中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例：
Figure A20058000683902521
Figure A20058000683902531
Figure A20058000683902551
Figure A20058000683902561
Figure A20058000683902571
Figure A20058000683902581
Figure A20058000683902591
Figure A20058000683902621
Figure A20058000683902631
Figure A20058000683902641
Figure A20058000683902671
Figure A20058000683902691
Figure A20058000683902701
Figure A20058000683902711
Figure A20058000683902741
实施例357
Figure A20058000683902742
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-萘甲酰胺
将6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸(80mg，0.213mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61mg，0.32mmol)和HOAT(29mg，0.213mmol)加入到反应试管中，然后溶于DMF(0.6mL)。将N，N-二甲基乙二胺(23mg，0.256mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液加入到该反应体系中，随后加入Hunig’s碱(75mg，0.581mmol)。该混合物变黄色并且在15min内变澄清且在RT搅拌16h。在真空中浓缩该混合物。通过硅胶色谱法纯化剩余的黄色油状物(2％-3％7N NH3，在CH2Cl2中的MeOH中)而得到6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-萘甲酰胺，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：446.1(M+1)。C226H27N3O4计算值-445.52。
按照与实施例357中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683902751
实施例363 6-(2-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
步骤(a)6-(2-氟嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
向6-羟基-1-萘甲酸(3.23g，17.2mmol)在DMSO(8mL)中的溶液中加入Cs2CO3(16.8g，57.6mmol)并且在RT下搅拌10min。加入2，4-二氟嘧啶(2g，17.2mmol)并且将该反应体系在RT下搅拌12h。用水稀释该混合物并且使用1N HCl调节至pH 7，此时它为泡沫状乳剂。将该混合物在不搅拌的情况下放置2天并且过滤所得固体且用水和Et2O冲洗而得到标题化合物，为粉色固体。
步骤(b)6-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
将6-(2-氟嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸(步骤a，1g，3.53mmol)悬浮于THF(10mL)中并且温至部分溶解。将该混合物冷却至RT并且加入N-甲基胺(在THF中2M，8.9mL，17.7mmol)。2h后，在真空中浓缩溶剂。用H2O稀释残余物并且使用1N HCl调节至pH 7。过滤固体并且用水和Et2O冲洗而得到标题化合物，为粉色固体。
步骤(c)N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-((2-(甲氨基)-4-嘧啶基)氧基)-1-萘甲酰胺的制备
按照与实施例357中所述操作步骤类似的方式制备该化合物。MS(ESI正离子)m/z：473.0(M+H)。C23H16ClF3N4O2计算值-472.85。
按照与实施例357中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例并且通过柱色谱法和/或结晶纯化。
Figure A20058000683902781
Figure A20058000683902791
Figure A20058000683902821
实施例378
Figure A20058000683902822
N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-((2-(甲氨基)-4-嘧啶基)氧基)-1-萘甲酰胺
向冷却的(冰浴)3，3-二甲基-6-(2-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酰氨基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(理论值76mg，0.17mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中加入TFA(200μL)，搅拌该反应体系并且温至RT下过夜。在真空中浓缩该混合物并且将残余物溶于CH2Cl2，用1NNaOH，然后用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。过滤该混合物并且蒸发。将残余物与己烷一起研磨并且过滤固体而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI正离子)m/z：440.2(M+H)。C26H25N5O2计算值-439.51。
实施例379
Figure A20058000683902831
5-氟-6-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸
按照与实施例363，步骤a和b类似的方式制备标题化合物。
按照与实施例357中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例并且通过柱色谱法和/或结晶纯化。
Figure A20058000683902832
Figure A20058000683902841
Figure A20058000683902851
实施例387 N-(3-(三氟甲基)苯基)-6-((2-((1-甲基乙基)氨基)-4-嘧啶基)氧基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)6-(2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
按照与实施例363(b)中所述操作步骤类似的方式制备标题化合物。
步骤(b)N-(3-(三氟甲基)苯基)-6-((2-((1-甲基乙基)氨基)-4-嘧啶基)氧基)-1-萘甲酰胺的制备
按照与实施例357中所述操作步骤类似的方式制备该化合物。MS(ESI正离子)m/z：467.1(M+H)。C25H21F3N4O2计算值-466.46。
按照与实施例387中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例并且通过柱色谱法和/或结晶纯化。
Figure A20058000683902881
Figure A20058000683902891
实施例396
Figure A20058000683902892
6-((2-氨基-4-嘧啶基)氧基)-N-(3-氯苯基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)6-(2-氨基嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
将6-(2-氟嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸(1.2g，4.2mmol)溶于NH4OH(37％水，20mL)并且在RT下搅拌3h。蒸发溶剂。向淤浆中加入少量MeOH，随后加入乙醚，直到所述化合物析出。过滤固体。
步骤(b)6-(2-氨基嘧啶-4-基氧基)-N-4-氯-1-萘甲酰胺的制备
将6-(2-氨基嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸(步骤a，82mg，0.29mmol)、3-氯苯胺(0.046mL，0.43mmol)、HATU(166mg，0.43mmol)和DIPEA(O.07mL，0.43mmol)在RT下和CHCl3(3mL)中搅拌过夜。过滤该混合物并且用CHCl3。乙醚和MeOH冲洗固体。得到灰白色固体的标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：391(M+H)。C21H15ClN4O4计算值-390.82。
按照与实施例396，步骤b中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
实施例405
Figure A20058000683902921
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘基)-N′-(2-氟苯基)脲
将6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-1-胺(50mg，0.144mmol)和2-氟苯基异氰酸酯(20mg，0.144mmol)溶于THF(1mL)，然后在RT下搅拌16h。在该混合物中形成沉淀并且将它们收集在玻璃料(glass frit)上，用最少量的THF、然后用CH2Cl2洗涤而得到N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘基)-N′-(2-氟苯基)脲，为灰白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：484.2(M+1)。C28H22FN3O4质量计算值：483.50。
按照与实施例405中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683902931
Figure A20058000683902941
Figure A20058000683902951
实施例417
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘基)-N′-环丙基脲
将6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-1-胺(80mg，0.231mmol)悬浮于THF(1mL)中，然后加入Hunig’s碱(33mg，0.254mmol)和苯基氯甲酸酯(36mg，0.231mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将该反应体系在RT下搅拌16h。向该混合物中加入环丙基胺(26mg，0.462mmol)在THF(0.6mL)中的溶液并且将该反应体系在50℃下加热4h。形成沉淀并且将其收集在玻璃料上，用THF、然后用CH2Cl2洗涤。通过制备型薄层色谱法纯化褐色固体(8％在CH2Cl2中的MeOH)而得到N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘基)-N′-环丙基脲，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：430.2(M+1)。C25H23N3O4质量计算值：429.47
按照与实施例417中所述类似的方式制备下列实施例。
实施例421
Figure A20058000683902981
4-((5-(((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)-2-萘基)氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺
步骤(a)6-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
将Cs2CO3(52.0g，160mmol加入到6-羟基-1-萘甲酸(10g，53.0mmol)DMSO(140mL)中的溶液中。在剧烈搅拌15min后，导入N-甲基-4-氯吡啶酰胺(10.8g，61.0mmol)并且将该混合物在100℃下加热10h。在冷却至RT后，将该混合物通过硅胶垫过滤(10∶1∶0.5；CH2Cl2，CH3OH，AcOH)。浓缩滤液并且与EtOAc一起研磨而得到标题化合物，为淡粉色固体。MS(ESI，正离子)m/z：323.3(M+1)。C18H12N2O4质量计算值：322.31。
步骤(b)6-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酰氯的制备
向6-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酸(步骤a，6.00g，18.6mmol)在CH2Cl2(100mL)中的混悬液中加入草酰氯(5.2mL，60.5mmol)和DMF(143μL，1.86mmol)。持续搅拌2h，此时浓缩所得淤浆并且与苯(3×25mL)共沸而得到标题化合物，为黄色粉末。MS(甲酯)(ESI，正离子)m/z：337.3(M+1)。C19H16N2O4质量计算值：336.34。
步骤(c)4-((5-(((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)-2-萘基)氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的制备
向6-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酰氯(步骤b，50mg，0.13mmol)和5-氨基-2-氯三氟甲苯(26mg，0.13mmol)在2mL CH2Cl2中的溶液中加入TEA(93μL，0.66mmol)。将该反应体系维持在RT下1h，此后浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化(50％在己烷中的丙酮)而得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：500.4(M+1)。C25H17ClF3N3O3质量计算值：499.87。
按照与实施例421中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683902991
Figure A20058000683903001
Figure A20058000683903021
Figure A20058000683903031
Figure A20058000683903041
Figure A20058000683903061
Figure A20058000683903071
Figure A20058000683903081
Figure A20058000683903091
按照与实施例421，步骤c中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例，但不使用碱并且使用THF作为溶剂。
Figure A20058000683903101
Figure A20058000683903111
Figure A20058000683903121
实施例458
Figure A20058000683903122
4-((5-(((4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基)羰基)-2-萘基)氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺
按照与实施例378中所述操作步骤类似的方式，由4，4-二甲基-7-(((6-((2-((甲氨基)羰基)-4-吡啶基)氧基)-1-萘基)羰基)氨基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯制备标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：481.1(M+H)。C29H28N4O3计算值-480.57。
按照与实施例421，步骤c中所述操作步骤类似的方式，使用TEA或DIEA作为碱制备下列实施例。
Figure A20058000683903131
Figure A20058000683903151
按照实施例421，步骤C，但使用氯仿作为溶剂制备下列实施例。
按照实施例421，步骤C，但使用氯仿作为溶剂，不使用碱制备下列实施例。
按照与实施例421，步骤c类似的方式，不使用碱制备下列实施例。
实施例471
N-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基)-6-((2-(甲氨基)-4-嘧啶基)氧基)-1-萘甲酰胺
按照与实施例378类似的方式，使用4，4-二甲基-7-(2-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酰氨基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯作为原料制备标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：454.1(M+H)。C27H27N5O2计算值-453.54。
实施例472
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-乙基-5-氟-1-萘甲酰胺
在RT下将6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-5-氟-1-萘甲酰氯(70mg)在2M EtNH2在THF(3mL)中的溶液搅拌4天。蒸发溶剂并且通过制备型板纯化残余物，使用5％在CH2Cl2中的MeOH作为洗脱液。用乙醚冲洗获得的固体并且干燥而得到标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：421.1(M+H)。C24H21FN2O4计算值-420.43。
按照与实施例421，步骤c中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例，但不使用碱并且使用THF作为溶剂。
Figure A20058000683903191
实施例477
Figure A20058000683903201
N-甲基-4-((5-(((3-氯苯基)羰基)氨基)-2-萘基)氧基)-2-吡啶甲酰胺
步骤(a)4-(5-氨基萘-2-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制备
向5-氨基-2-萘酚(2.8g，17.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(在油中60％，843mg，21.1mmol)并且搅拌至发泡停止。向该混合物中加入4-氯-N-甲基吡啶酰胺(Org.Proc.Res.& Dev.，2002，6，777-781)(1g，5.86mmol)并且将该反应体系加热至90℃下22h。将该混合物冷却至RT并且用CHCl3稀释且用水洗涤。将该乳剂通过C盐垫过滤并且分离各层。用CHCl3洗涤水并且合并有机部分且用1N NaOH和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过使用己烷和EtOAc作为洗脱液的柱色谱法纯化残余物而得到标题化合物，为玫瑰色固体。
步骤(b)N-甲基-4-((5-(((3-氯苯基)羰基)氨基)-2-萘基)氧基)-2-吡啶甲酰胺的制备
向4-(5-氨基萘-2-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺(40mg，0.14mmol)和NaHCO3(33mg，0.44mmol)在CH2Cl2中的混悬液中加入3-氯苯甲酰氯(17μL，0.14mmol)。将该反应体系在RT下搅拌12h，然后溶于CHCl3并且用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且过滤。在通过柱色谱法纯化后分离标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：432.4(M+H)。C24H18ClN3O3计算值-431.87。
按照与实施例477中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例并且通过柱色谱法和/或结晶纯化。
Figure A20058000683903211
Figure A20058000683903221
Figure A20058000683903231
Figure A20058000683903241
Figure A20058000683903271
实施例503
Figure A20058000683903272
6-((2-(甲氨基)-4-嘧啶基)氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)6-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
向6-羟基-1-萘甲酸(10.0g，53.1mmol)在DMSO(60mL)中的溶液中加入Cs2CO3(51.9g，159.4mmol)。发泡明显。将该混合物在RT下搅拌5min，此时加入2，4-二氯嘧啶(15.8g，16.3mmol)。将该反应体系在RT下搅拌并且通过LCMS监测原料消失。加入EtOAc(1.0L)并且过滤该反应体系以除去固体Cs2CO3。用2N NaOH水溶液提取该混合物。用EtOAc洗涤水层，然后用6N HCl水溶液酸化而得到白色混悬液。过滤而得到白色固体。
步骤(b)6-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酰氯的制备
向6-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸(步骤a，2.30g，7.65mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混悬液中加入DMF(5滴)，随后滴加草酰氯(0.734mL.8.41mmol)。该混合物发泡并且将其在RT下搅拌过夜。通过玻璃料过滤该反应体系以除去任意剩余的固体并且浓缩至得到所需淡褐色固体，为其盐酸盐。
步骤(c)6-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺的制备
向6-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酰氯的盐酸盐(步骤b，0.122g，0.34mmol)在THF(3mL)中的混悬液中加入3-(三氟甲基)苯胺(0.047mL，0.38mmol)。将该反应体系在RT下搅拌过夜。浓缩该混合物并且使其在EtOAc与2N NaOH水溶液之间分配。用几部分EtOA提取，随后用盐水洗涤有机层并且用MgSO4干燥。过滤该溶液并且浓缩至得到所需化合物。
步骤(d)6-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺的制备
将6-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺(0.075g，0.17mmol)在RT下和密封试管内与2.0M在THF中的甲基胺(3.0mL)-起搅拌过夜。浓缩该反应体系，溶于EtOAc并且用2NNaOH水溶液洗涤。用盐水洗涤该混合物，用MgSO4干燥并且过滤。通过硅胶色谱法纯化浓缩的混合物而得到所需产物。MS(ESI，正离子)m/z：439.0(M+1)。C23H17F3N4O2质量计算值：438.07。
按照与实施例503中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
按照与实施例503中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例，其中在步骤d中加热至60℃。
Figure A20058000683903321
Figure A20058000683903331
实施例516
Figure A20058000683903332
6-(嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸
向6-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸(1.3g，4.3mmol)在CH2Cl2/EtOAc/MeOH混合物中的溶液中加入甲酸铵(2.74g，43mmol)和湿Pd/C。将该混合物在RT下搅拌过夜，通过C盐垫过滤并且蒸发至得到标题化合物，为棕色固体。
按照与实施例357中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例并且通过柱色谱法和/或结晶纯化。
实施例523
Figure A20058000683903352
6-(嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺
向6-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺(0.075g，0.17mmol)在EtOAc(3mL)和甲醇(0.5mL)中的溶液中加入10％Pd/C(20mg)。用塞子封闭烧瓶并且通过气囊/针头导入H2气。持续通入正H2压力，此时在RT下将该反应体系剧烈搅拌过夜。将该反应体系通过C盐过滤，浓缩并且通过硅胶色谱法纯化而得到所需产物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：410.1(M+1)。C22H14F3N3O2质量计算值：409.36。
按照与实施例523中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683903361
实施例525
Figure A20058000683903362
6-((6-(甲氨基)-4-嘧啶基)氧基)-N-(3-甲基苯基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺的制备
向冰浴冷却的4，6-二氯嘧啶(3g，20mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入NEt3(5.6mL，40mmol)，随后缓慢加入N-甲胺(2M in THF，10mL，20mmol)。将该混合物温至RT并且搅拌过夜。在真空中浓缩该混合物，将残余物悬浮于Et2O中白色收集固体而得到标题化合物，为白色固体。
步骤(b)6-(6-(甲氨基)嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
按照与实施例783，步骤(a)中所述操作步骤类似的方式制备标题化合物，其中温度为70-100℃(直到原料消耗为止)。
步骤(c)6-((6-(甲氨基)-4-嘧啶基)氧基)-N-(3-甲基苯基)-1-萘甲酰胺的制备
按照与实施例357中所述操作步骤类似的方式制备标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：385.2(M+H)。C23H20N4O2计算值-384.43。
按照与实施例525中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例并且通过柱色谱法和/或结晶纯化。
实施例538
Figure A20058000683903402
N-(5-(1，1-二甲基乙基)-3-异_唑基)-6-((3-氟-6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)6-(3-氟-6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
在可再密封的试管内加入4-氯-3-氟-6，7-二甲氧基喹啉(通过WO98/13350中所述的方法制备)(0.610g，2.52mmol)、6-羟基-1-萘甲酸(0.474g，2.52mmol)、乙酸钯(0.023g，0.101mmol)、2-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三-异-丙基-1，1’-联苯(0.086g，0.202mmol)、磷酸钾(2.14g，10.08mmol)和DMF(12.6mL，Aldrich)。给该体系充氩气并且密封试管。将该混合物在100℃下搅拌19h，然后冷却至RT。加入水(13mL)并且用6N HCl水溶液将pH调节至6-7。过滤所得沉淀，用水洗涤并且通过硅胶柱色谱法纯化(用0-100％(50∶50∶2，EtOAc∶己烷∶AcOH)洗脱)而得到6-(3-氟-6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸，为灰白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：394.0(M+H)。C22H16FNO5质量计算值：393.1
步骤(b)N-(5-(1，1-二甲基乙基)-3-异_唑基)-6-((3-氟-6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘甲酰胺的制备
将吡啶(1.0mL)加入到6-(3-氟-6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰氯(通过实施例273中所述的操作步骤由6-(3-氟-6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸和草酰氯制备)(0.044g，0.107mmol)和3-氨基-5-叔丁基异_唑(0.075g，0.535mmol)的混合物中。将该混合物在80℃下搅拌10h且然后冷却至RT。浓缩该混合物并且通过使用硅胶板的制备型薄层色谱法纯化残余物(用5％MeOH-CH2Cl2洗脱)。通过使用硅胶板的制备型薄层色谱法进一步纯化(用90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOHl∶NH4OH洗脱)而得到N-(5-(1，1-二甲基乙基)-3-异_唑基)-6-((3-氟-6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘甲酰胺，为灰白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：516.0(M+H)。C29H26FN3O5质量计算值：515.5
按照与实施例538，步骤b中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683903441
Figure A20058000683903461
实施例556
Figure A20058000683903472
6-(3-氰基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸
步骤(a)4-氯-3-氰基-6，7-二甲氧基喹啉的制备
将氰化铜(I)(0.301g，3.36mmol)加入到4-氯-3-重氮基-6，7-二甲氧基喹啉四氟硼酸盐(通过WO 98/13350中所述的方法制备)(1.03g，3.05mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中。将该反应混合物在RT下搅拌2.5h，然后过滤。浓缩滤液至得到4-氯-3-氰基-6，7-二甲氧基喹啉，为棕色固体。MS(ESI，正离子)m/z：249.0(M+H)。C12H9ClN2O2质量计算值：248。
步骤(b)6-(3-氰基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
在可再密封的试管内加入6-羟基-1-萘甲酸(0.596g，3.17mmol)、碳酸铯(3.10g，9.51mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL，Aldrich)。给该体系充氩气，密封试管并且将该混合物在RT下搅拌15min。加入4-氯-3-氰基-6，7-二甲氧基喹啉(0.788g，3.17mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液(用5mL DMF冲洗)，并且再次给该体系充氩气。密封试管并且将该混合物在60℃下搅拌2h。用水(30mL)稀释该混合物并且在搅拌的同时滴加6N HCl(水溶液)，直到该溶液的pH为6-7。在真空中干燥滤饼而得到6-(3-氰基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸，为淡棕色固体。MS(ESI，正离子)m/z：401.0(M+H)。C23H16N2O5质量计算值：400。
实施例557
6-(3-氨基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰氯
步骤(a)6-(6，7-二甲氧基-3-硝基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
在可再密封的试管内加入6-羟基-1-萘甲酸(0.070g，0.37mmol)、碳酸铯(0.364g，1.12mmol)和DMF(2mL，Aldrich)。给该体系充氩气，密封试管并且将该混合物在RT下搅拌15min。加入4-氯-6，7-二甲氧基-3-硝基喹啉(通过WO 98/13350中所述的方法制备)(0.100g，0.373mmol)，并且再次给该体系充氩气。密封试管并且将该混合物在RT下搅拌4.5h。用水(2mL)稀释该混合物并且在搅拌的同时滴加6N HCl(水溶液)，直到该溶液的pH为5-6。过滤所得沉淀并且用水洗涤。在真空中干燥滤饼而得到6-(6，7-二甲氧基-3-硝基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：421.1(M+H)。C22H16N2O7质量计算值：420。
步骤(b)6-(3-氨基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
将Pd/碳(5wt％，0.015g)加入到6-(6，7-二甲氧基-3-硝基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸(0.149g，0.354mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中。用H2(g)净化该体系并且在H2气环境中和RT下搅拌21h而得到浓稠混悬液。用2N NaOH(水溶液)将该反应体系的pH调节至6-7并且向所得溶液中加入Pd/碳(5wt％，0.025g)。用H2净化该混合物，然后在H2气环境中和RT下搅拌3天(第一天和第二天后再加入Pd/碳(5wt％，0.025g))。将该混合物通过C盐垫过滤并浓缩滤液而得到6-(3-氨基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸，为棕色固体。MS(ES I，正离子)m/z：391.1(M+H)。C22H18N2O5质量计算值：390。
步骤(c)6-(3-氨基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰氯的制备
按照与实施例801，步骤e中所述操作步骤类似的方式制备标题化合物。
实施例558
Figure A20058000683903491
6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-4-甲基-1-萘甲酸
步骤(a)6-(苄氧基)-4-(二苄氨基)-1-萘甲酸的制备
将新鲜制备的亚氯酸钠(16.8g，186mmol)在20％磷酸二氢钠水溶液(155mL)中的溶液中加入到6-(苄氧基)-4-(二苄氨基)-1-萘醛(通过WO 03/014064中所述方法制备)(8.50g，18.6mmol)和2-甲基-2-丁烯(27.2g，41mL，387mmol)在叔丁醇(186mL)中的溶液中。将该混合物在RT下剧烈搅拌1h。用饱和亚硫酸钠水溶液(150mL)稀释该反应混合物并且搅拌15min。浓缩该混合物且然后使其分配在CH2Cl2与水之间。分离有机相并且用CH2Cl2提取。用盐水洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩至得到褐色固体。通过硅胶柱色谱法纯化该物质(用0-50％EtOAc-己烷洗脱)而得到6-(苄氧基)-4-(二苄氨基)-1-萘甲酸，为橙棕色固体。MS(ESI，正离子)m/z：474.1(M+H)。C32H27NO3质量计算值：473。
步骤(b)6-(苄氧基)-4-(二苄氨基)-1-萘甲酸甲酯的制备
将草酰氯(2.60g，1.79mL，20.5mmol)滴加到6-(苄氧基)-4-(二苄氨基)-1-萘甲酸(3.236g，6.834mmol)在二氯甲烷(70mL)和DMF(1滴)中的溶液中。将该混合物在RT下搅拌1h并且浓缩至得到黄色固体。加入CH2Cl2(60mL)，随后再滴加MeOH(10mL)并且将该混合物在RT下搅拌45min。浓缩该混合物至得到6-(苄氧基)-4-(二苄氨基)-1-萘甲酸甲酯，为淡棕色固体。MS(ESI，正离子)m/z：488.2(M+H)。C33H29NO3质量计算值：487。
步骤(c)4-氨基-6-羟基-1-萘甲酸甲酯的制备
将Pd/碳(5wt％，0.350g)加入到6-(苄氧基)-4-(二苄氨基)-1-萘甲酸甲酯(3.409g，6.834mmol)在MeOH(70mL)中的溶液中。将该体系抽真空并且用氩气净化且然后在H2(g)气环境中搅拌20h。将该混合物通过C盐垫过滤并且浓缩至得到4-氨基-6-羟基-1-萘甲酸甲酯，为淡棕色固体。MS(ESI，正离子)m/z：218.1(M+H)。C12H11NO3质量计算值：217。
步骤(d)6-羟基-4-碘-1-萘甲酸甲酯的制备
将4-氨基-6-羟基-1-萘甲酸甲酯(0.500g，2.30mmol)在THF(2.5mL)中的溶液冷却至℃并且加入3N HCl(5.0mL)。加入亚硝酸钠(0.175g，2.53mmol)在水(1.2mL)中的溶液并且将该混合物在0℃下搅拌15min。加入碘化钾(0.764g，4.60mmol)在水(1.2ml)中的溶液并且将该混合物在0℃下搅拌1h。加入EtOAc并且将该溶液倾入水中。分离水相并且用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩至得到红棕色油状物。通过硅胶柱色谱法纯化该物质(用0-50％EtOAc-己烷洗脱)而得到6-羟基-4-碘-1-萘甲酸甲酯，为褐色固体。MS(ESI，正离子)m/z：328.8(M+H)。C12H9IO3质量计算值：328。
步骤(e)6-羟基-4-甲基-1-萘甲酸甲酯的制备
给可再密封的试管内加入6-羟基-4-碘-1-萘甲酸甲酯(0.302g，0.920mmol)、甲苯(5.0ml)、四甲基锡(0.40g，0.30mL，2.2mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.042g，0.036mmol)。用氩气净化该体系并且密封试管。将该混合物在90℃下搅拌24h并且冷却至RT。使该混合物在EtOAc与水之间分配。分离水相并且用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩至得到橙色固体。通过硅胶柱色谱法纯化该物质(用0-50％乙酸乙酯-己烷洗脱)而得到6-羟基-4-甲基-1-萘甲酸甲酯，为橙棕色固体。MS(ESI，正离子)m/z：217.1(M+H)。C13H12O3质量计算值：216。
步骤(f)6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-4-甲基-1-萘甲酸的制备
给可再密封的试管内加入6-羟基-4-甲基-1-萘甲酸甲酯(0.087g，0.402mmol)、碳酸铯(0.393g，1.21mmol)和DMF(2mL)。给该体系中充氩气，密封试管并且将该混合物在RT下搅拌15min。加入4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(0.090g，0.40mmol)并且再次给体系中充氩气。密封试管并且将该混合物在100℃下搅拌18h。再加入碳酸铯(0.393g，1.21mmol)并且再次给体系中充氩气。密封试管并且将该混合物在100℃下搅拌16h。使该混合物在CH2Cl2与水之间分配。分离水相并且用CH2Cl2提取。用6N HCl(水溶液)将水相酸化至pH 5-6。公开所得沉淀并且用水洗涤。在真空中干燥滤饼而得到6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-4-甲基-1-萘甲酸，为淡棕色固体。MS(ESI，正离子)m/z：390.1(M+H)。C23H19NO5质量计算值：389。
实施例559
Figure A20058000683903521
6-(3-氨基甲酰基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰氯
步骤(a)3-碘-6，7-二甲氧基喹啉-4(1H)-酮的制备
将碘(14.84g，58.48mmol)在KI(20％aq，100mL)中的溶液加入到6，7-二甲氧基喹啉-4(1H)-酮(10.00g，48.73mmol)在2NNaOH(水溶液，100mL)中的溶液中并且将该溶液在RT下搅拌17h。用AcOH酸化该混合物并且过滤所得深紫色混合物并且用水洗涤。使深紫色滤饼从水中重结晶而得到灰白色混悬液。过滤该物质并且干燥至得到3-碘-6，7-二甲氧基喹啉-4(1H)-酮，为灰白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：332.1(M+H)。C11H10INO3质量计算值：331。
步骤(b)4-氯-3-碘-6，7-二甲氧基喹啉的制备
将氯化氧磷(phosphorus oxychloride)(6.743g，4.100mL，43.98mmol)加入到3-碘-6，7-二甲氧基喹啉-4(1H)-酮(13.237g，39.98mmol)在DMF(100mL)中的溶液中。将该混合物在100℃下搅拌2h，然后冷却至RT。将该混合物倾入冰水并且过滤所得沉淀且干燥至得到4-氯-3-碘-6，7-二甲氧基喹啉，为淡棕色固体。MS(ESI，正离子)m/z：349.9(M+H)。C11H9ClINO2质量计算值：349。
步骤(c)4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺的制备
在不锈钢量筒中加入4-氯-3-碘-6，7-二甲氧基喹啉(0.200g，0.572mmol)、乙酸钯(II)(0.013g，0.057mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.047g，0.11mmol)、DMF(2mL)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基胺s(0.37g，0.48mL，2.3mmol)。密封量筒并且用在30psi下的CO气加压。将该体系在100℃下加热1.5h且然后冷却至RT。浓缩该混合物至得到橙色固体。将该物质与二氯甲烷一起研磨并且过滤所得沉淀且干燥至得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，为灰白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：267.0(M+H)。C12H11ClN2O3质量计算值：266。
步骤(d)6-(3-氨基甲酰基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
给可再密封的试管中加入6-羟基-1-萘甲酸(0.035g，0.187mmol)、碳酸铯(0.183g，0.561mmol)和DMF(1.0mL)。给该体系中充氩气，密封试管并且将该混合物在RT下搅拌15min。加入4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺(0.050g，0.187mmol)mL)(与1mL DMF冲洗液)并且给该体系中再次充氩气。密封试管并且将该混合物在60℃下搅拌26h。用水(2.5mL)稀释该反应混合物并且在搅拌的同时滴加6N HCl(水溶液)，直到该溶液的pH为5-6。过滤所得沉淀并且用水洗涤。在真空中干燥滤饼而得到6-(3-氨基甲酰基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸，为褐色固体。MS(ESI，正离子)m/z：419.0(M+H)。C23H18N2O6质量计算值：418。
步骤(e)6-(3-氨基甲酰基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰氯的制备
按照与实施例682，步骤b中所述操作步骤类似的方式制备标题化合物。
实施例560
Figure A20058000683903531
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-氯苯基)-2-萘甲酰胺
将7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-萘甲酸(0.54g，1.44mmol)在10mL C2O2Cl2和2滴DMF中的淤浆在RT下搅拌。2h后，将该溶液浓缩至干并且放入高度真空中过夜。将部分残余物粗品(0.075g，0.191mmol)溶于1mL CH2Cl2。向所得溶液中加入Et3N(0.106mL，0.76mmol)、4-氯苯胺(0.036g，0.286mmol)和催化量的DMAP。将该反应体系在氮气环境中搅拌16h。用CH2Cl2稀释该反应体系，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤并且浓缩。使残余物通过中压硅胶柱(溶剂梯度：95∶5 CH2Cl2∶MeOH；90∶10CH2Cl2∶MeOH)而得到所需化合物粗品。将级分浓缩至干而得到固体残余物。将残余物与Et2O/己烷一起研磨而得到所需化合物，为淡黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：485.0(M+1)。C28H21ClN2O4质量计算值：484.937。
使用对实施例560所述的方法制备下列实施例。
Figure A20058000683903541
Figure A20058000683903561
Figure A20058000683903581
Figure A20058000683903591
Figure A20058000683903611
Figure A20058000683903631
Figure A20058000683903641
Figure A20058000683903651
Figure A20058000683903671
按照与实施例560中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例并且通过柱色谱法和/或结晶纯化。
Figure A20058000683903692
实施例612
N-(7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-4-氯苯甲酰胺
步骤(a)7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-2-胺的制备
向7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-2-基三氟甲磺酸酯(0.825g，1.72mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(0.039，0.17mmol)，随后加入BINAP(0.1187g，0.19mmol)和Cs2CO3(0.784g，2.41mmol)。加入二苯基甲亚胺并且将该混合物在65℃下搅拌16h。将该反应体系冷却至RT，用1N HCl(12mL)处理并且搅拌4h。用水稀释该混合物并且用EtOAc×3提取。用NH4OH处理水提取物至pH＝12。用EtOAc×3提取该体系。用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。不经纯化直接取粗物质。MS(ESI，正离子)m/z：347.4(M+1)。
步骤(b)N-(7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-4-氯苯甲酰胺的制备
向7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-2-胺(0.110g，0.31mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液中加入K2CO3(0.086g，0.62mmol)。将该混合物冷却至0℃并且加入4-氯苯甲酰氯(44mL，0.34mmol)。将该溶液搅拌16h并且将其逐步温至RT。用水稀释该反应体系并且用EtOAc 3x提取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩。使用Gilson制备型HPLC系统纯化残余物。收集级分，合并并且用EtOAc 3x提取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩至得到所需化合物。MS(ESI，正离子)m/z：485.0(M+1)。C28H21ClN2O4质量计算值：484.937。
按照与实施例612中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683903711
Figure A20058000683903721
Figure A20058000683903731
Figure A20058000683903751
Figure A20058000683903761
实施例636
Figure A20058000683903762
N-(7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
向7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-2-胺(0.137g，0.40mmol)在10mL DMF中的溶液中加入EDCI(0.077g，0.40mmol)、HOBt(0.054g，0.40mmol)和4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(0.099g，0.44mmol)。加入DIPEA(0.140mL，0.80mmol)并且将该溶液在RT下和氮气环境中搅拌16h。用水稀释该反应体系并且用EtOAc×3提取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。使用Gilson制备型HPLC系统纯化残余物。收集级分，合并，用NaHCO3(水溶液)处理并且用EtOAc3x提取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩至得到所需化合物。MS(ESI，正离子)m/z：553.0(M+1)。C29H20ClF3N2O4质量计算值：552.934。
按照与实施例636中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
实施例
641
Figure A20058000683903782
N-(7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-甲基苯磺酰胺
向7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-2-胺(0.168g，0.48mmol)在20mL CH2Cl2中的溶液中加入K2CO3(0.134g，0.96mmol)和吡啶(1mL)。将该混合物冷却至0℃并且加入间-甲苯磺酰氯(0.110g，0.58mmol)并且将该溶液在RT下和氮气环境中搅拌16h。用水稀释该反应体系并且用CH2Cl2×3提取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。使用Gilson制备型HPLC系统纯化残余物。收集级分，合并，用NaHCO3(水溶液)处理并且用EtOAc×3提取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩至得到所需化合物。MS(ESI，正离子)m/z：501.0(M+1)。C28H24N2O5S质量计算值：500.573。
按照与实施例641中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683903791
实施例643
Figure A20058000683903792
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(5-甲基-3-异_唑基)-1-萘甲酰胺
给带有搅棒的16×100mm可再密封小瓶中加入1，2-二氯乙烷(3.0mL)、6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰氯(0.15g，0.38mmol)和5-氨基-3-甲基异_唑(0.045g，0.46mmol)。向该混悬液中加入三乙胺(0.13mL，0.95mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.005g，0.04mmol)。将该混合物在80℃下搅拌15h且然后冷却至RT。浓缩该反应混合物并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物(用2％在二氯甲烷中的乙醇洗脱)而得到6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(5-甲基-3-异_唑基)-1-萘甲酰胺，为灰白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：456.1(M+H)。C29H26FN3O5质量计算值：455.468
按照与实施例643中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683903811
按照与实施例643中所述操作步骤类似的方式，使用2-巯基噻唑啉而不是胺制备下列实施例。
Figure A20058000683903821
实施例651
Figure A20058000683903822
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺
向16×100mm小瓶中加入3-氨基-4-氟benzotrifluoride(100mg，0.563mmol)和二氯甲烷(1mL)。向其中加入1.5mL为0.25M6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰氯和0.5M在二氯甲烷中的DMAP的储备溶液。将该反应体系在RT下搅拌24h。将该混合物直接上二氧化硅柱。使用0-100％在己烷中的EtOAc纯化。收集最佳级分，在减压下浓缩至得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI，正离子)m/z：537(M+1)。C29H20F4N2O4质量计算值：536.47。
按照与实施例651中所述类似的方式制备下列实施例。
实施例660
Figure A20058000683903852
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-((6-(甲氧基)-3-吡啶基)氧基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)6-甲氧基吡啶-3-基硼酸的制备
向在-80℃下THF(110mL)中的5-溴-2-甲氧基吡啶(8.25g，43.9mmol)和三异丙基硼酸盐(10.3g，55.0mmol)中滴加正-BuLi(在己烷中1.6M，30.1mL，48.2mmol)。在1h内将该反应混合物逐步温至RT且然后在RT下搅拌16h。通过添加1N HCl水溶液是该反应混合物猝灭并且搅拌1h。用6N NaOH水溶液将水层碱化至pH＝9，用EtOAc和Et2O的混合物提取。将水层酸化至pH＝7并且用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩。将该物质不经进一步纯化用于下一步。
步骤(b)6-(6-甲氧基吡啶-3-基氧基)-1-萘甲酸甲酯的制备
将6-羟基-1-萘甲酸甲酯(2.49g，12.3mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(2.26g，14.8mmol)、乙酸铜(2.46g，13.6mmol)、三乙胺(6.24g，61.7mmol)和4_分子筛(2.00g)在乙腈(120mL)中的溶液/混悬液在RT下搅拌16h。过滤出固体。在真空中浓缩滤液。加入水并且用EtOAc提取。用1M NaOH水溶液、水、盐水洗涤有机层并且用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化而得到标题化合物。
步骤(c)6-(6-甲氧基吡啶-3-基氧基)-1-萘甲酸的制备
向在RT下6-(6-甲氧基吡啶-3-基氧基)-1-萘甲酸酯(480mg，1.55mmol)在THF(155mL)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(31mL)。将该反应体系搅拌至反应完成。在真空中除去THF。使用6M HCl水溶液将水层酸化至pH＝6-7并且用EtOAc提取。将水层进一步酸化至pH＝5并且用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物，将其不经进一步纯化使用。
步骤(d)6-(6-甲氧基吡啶-3-基氧基)-1-萘甲酰氯盐酸盐的制备
按照实施例273，步骤a，使用6-(6-甲氧基吡啶-3-基氧基)-1-萘甲酸作为原料制备标题化合物。
步骤(e)N-(3-氯-4-氟苯基)-6-((6-(甲氧基)-3-吡啶基)氧基)-1-萘甲酰胺的制备
向在RT下搅拌的6-(6-甲氧基吡啶-3-基氧基)-1-萘甲酰氯盐酸盐(225mg，0.64mmol)和DIPEA(0.22mL，1.285mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入3-氯-4-氟苯胺(93.5mg，0.64mmol)。在搅拌16h后，通过硅胶色谱法直接纯化该反应混合物(洗脱：己烷/EtOAC：85/15-35/65)而得到标题化合物，为褐色固体。MS(ESI，正离子)m/z：423.1(M+1)。C23H16ClFN2O3质量计算值：422.84。
实施例661
Figure A20058000683903871
N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-((6-(甲氧基)-3-吡啶基)氧基)-1-萘甲酰胺
按照实施例660中所述的实验操作步骤制备标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：482.2(M+1)。C29H27N3O4质量计算值：481.55。
实施例662
Figure A20058000683903872
N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-((6-(甲氧基)-3-吡啶基)氧基)-1-萘甲酰胺
向N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-((6-(甲氧基)-3-吡啶基)氧基)-1-萘甲酰胺(482mg，0.48mmol)在EtOH(5.5mL)中的溶液中加入浓HCl水溶液(3.3mL)。将该反应混合物在55-65℃下加热4h，冷却至RT。在真空中除去EtOH。通过添加6M NaOH水溶液将水层碱化至pH＝7-8。通过过滤分离标题化合物并且在高度真空中干燥。MS(ESI，正离子)m/z：440.1(M+1)。C27H25N3O3质量计算值：439.51。
实施例663
Figure A20058000683903881
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-((6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)氧基)-1-萘甲酰胺
向搅拌的N-(3-氯-4-氟苯基)-6-((6-(甲氧基)-3-吡啶基)氧基)-1-萘甲酰胺(167mg，0.39mmol)在氯仿(4.7mL)中的溶液/混悬液中加入三甲代甲硅烷基碘(Aldrich，221mg，1.10mmol)。将该反应混合物在70℃(油浴)下加热2.5h，冷却至RT并且加入MeOH(1mL)。在搅拌15min后，在真空中浓缩深黄色溶液并且用浓NH4OH水溶液(3mL)处理。通过过滤分离标题化合物并且在高度真空中干燥。MS(ESI，正离子)m/z：409.1(M+1)。C22H14ClFN2O3质量计算值：408.81。
实施例664
Figure A20058000683903882
N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-((6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)氧基)-1-萘甲酰胺
按照与上述操作步骤类似的方式，通过使用N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-((6-(甲氧基)-3-吡啶基)氧基)-1-萘甲酰胺作为原料制备该化合物：
MS(ESI，正离子)m/z：426.2(M+1)。C26H23N3O3质量计算值：425.49。
实施例665
N-(3-甲基苯基)-6-((2-氧代-1，2-二氢-4-吡啶基)氧基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)6-(2-二氯吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
在实施例421步骤a的条件下使6-羟基-1-萘甲酸(3.2g，17mmol)与2，4-二氯吡啶(2.5g，17mmol)和Cs2CO3(16.6g，51mmol)反应而得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI，正离子)m/z：300.4(M+1)。C16H10ClNO3质量计算值：299.708。
步骤(b)6-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
将6-(2-二氯吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酸(100mg，0.33mmol)和对-甲苯磺酸(12mg，0.06mmol)在AcOH(4mL)中的混合物在130℃下和密封试管内加热72h。过滤所得混悬液而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：282.1(M+1)。C16H11NO4质量计算值：281.263。
步骤(c)N-(3-甲基苯基)-6-((2-氧代-1，2-二氢-4-吡啶基)氧基)-1-萘甲酰胺的制备
向在0℃下6-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酸(步骤b，125mg，0.44mmol)、间-甲苯胺(53mL，0.48mmol)和TBTU(143mg，0.44mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液中加入DIPEA(195μL，1.1mmol)。将该混合物维持在0℃下15分钟且然后将其温至环境温度，此时将其维持10h。用EtOAc(50mL)稀释该反应体系并且倾入饱和NaHCO3(50mL)。分离各层并且用EtOAc(3×50mL)提取水相。用H2O(3×100mL)、饱和NaHCO3(3×100mL)和盐水洗涤合并的有机层。在减压下浓缩并且通过硅胶色谱法纯化(2-8％在CH2Cl2中的MeOH)而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：371.1(M+1)。C23H18N2O3质量计算值：370.401。
实施例666
Figure A20058000683903901
6-((2-(甲氨基)-4-吡啶基)氧基)-N-(4-(甲氧基)苯基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)6-(2-二氯吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
在DMSO(266mL)中合并6-羟基萘甲酸(10.0g，53.1mmol)、2，4-二氯吡啶(9.44g，63.8mmol)和碳酸铯(51.9g，159mmol)并且将该反应混合物在90℃下加热16h。在冷却至RT后，加入水并且将水层酸化至pH＝4-5。通过过滤分离标题化合物并且在真空中干燥。
步骤(b)6-(2-甲氨基吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
向在235℃(油浴)下熔化的甲胺盐酸盐(Aldrich，73.7g，1090mmol)中加入6-(2-二氯吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酸(6.54g，21.8mmol)。将该反应混合物搅拌3min并且冷却至RT。用EtOAc处理淡棕色固体并且搅拌至所有残余物进入溶液或悬浮。过滤出沉淀，用EtOAC洗涤并且通过使用0-100％ 85∶15∶0.5 DCM∶MeOH∶AcOH混合物的硅胶色谱法纯化。使用水洗涤获得的产物，过滤并且在真空中干燥而得到标题化合物。
步骤(c)6-((2-(甲氨基)-4-吡啶基)氧基)-N-(4-(甲氧基)苯基)-1-萘甲酰胺的制备
在DMF(3.0mL)中合并6-(2-甲氨基吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酸(170mg，0.58mmol)、对-茴香胺(107mg，0.87mmol)、DIPEA(149mg，1.16mmol)和TBTU(223mg，0.69mmol)并且将该反应混合物在RT下搅拌16h，通过添加6M NaOH水溶液猝灭。过滤出沉淀，用DCM处理，超声处理。通过过滤分离标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：400.1(M+1)。C24H21N3O3质量计算值：399.45。
按照与在通过硅胶色谱法和/或结晶纯化后分离的实施例665类似的方式制备下列化合物：
Figure A20058000683903941
实施例680
N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-((2-(甲氨基)-4-吡啶基)氧基)-1-萘甲酰胺
使用实施例662中概括的实验操作步骤，由N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-((2-(甲氨基)-4-吡啶基)氧基)-1-萘甲酰胺制备标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：439.2(M+1)。C27H26N4O2质量计算值：438.53。
实施例681
Figure A20058000683903943
6-((2-(甲氨基)-4-吡啶基)氧基)-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备
向在0℃下搅拌的5-氨基-2-甲氧基吡啶(8.00g，64.4mmol)和三乙胺(11.7mL，83.8mmol)在二_烷(32mL)中的溶液中加入碳酸二-叔丁酯在二_烷中的溶液(20mL)。将该反应混合物温至RT，搅拌16h。在真空中浓缩后，将残余物溶于65mL EtOAc和32mL饱和NaHCO3水溶液并且在RT下搅拌2h。分离各层。用水洗涤有机层并且用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物。
步骤(b)1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备
向搅拌的6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(14.4g，64.2mmol)在MeOH(95mL)中的溶液中加入甲基碘(14.6g，103mmol)。将该反应混合物在回流状态下加热16h，冷却至RT并且浓缩至小体积。通过硅胶色谱法纯化残余物而得到标题化合物。
步骤(c)5-氨基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
向在RT下搅拌的1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.20g，5.35mmol)在二_烷(15mL)中的溶液中加入HCl(4M在二_烷，5.35mL，21.4mmol)。将该反应混合物在70℃下加热9h，冷却至RT并且过滤而得到标题化合物。
步骤(d)6-((2-(甲氨基)-4-吡啶基)氧基)-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-1-萘甲酰胺的制备
按照实施例666中概括的操作步骤制备标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：401.0(M+1)。C23H20N4O3质量计算值：400.44。
实施例682
Figure A20058000683903961
4-((5-(((3-(三氟甲氧基)-苯基)氨基)羰基)-2-萘基)氧基)-2-吡啶甲酰胺
步骤(a)6-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
在实施例421步骤a的条件下使6-羟基-1-萘甲酸(2.5g，13mmol)与4-氯吡啶酰胺(WO 02/085857)(2.6g，15mmol)反应而得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI，正离子)m/z：309.2(M+1)。C17H12N2O4质量计算值：308.29。
步骤(b)6-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酰氯的制备
将6-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酸(步骤a，1.0g，3.2mmol)和SOCl2(600μL，8.1mmol)在甲苯(25mL，Aldrich)中的混合物在110℃下加热7h。在减压下浓缩所得溶液并且从甲苯中共沸(3×10mL)而得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：327.5(M+1)。C17H11ClN2O3质量计算值：326.73。
步骤(c)4-((5-(((3-((三氟甲基)氧基)苯基)氨基)羰基)-2-萘基)氧基)-2-吡啶甲酰胺的制备
在实施例421步骤c的条件下使6-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酰氯(步骤b，150mg g，0.41mmol)与3-三氟甲氧基苯胺56μL，0.41mmol，Aldrich)反应而得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：468.1(M+1)。C24H16F3N3O4质量计算值：467.40。
按照与实施例421步骤c中概括的操作步骤类似的方式，使用TEA或DIEA作为碱制备下列化合物。
Figure A20058000683903971
实施例686
N-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
在RT下将Cs2CO3(23.4g，71.9mmol)一次加入到6-羟基-1-萘甲酸(5.41g，28.7mmol)和6-氯-7-去氮杂嘌呤(3.68g，24.0mmol)在DMSO(47.9ml)中的溶液中。将所得混合物加热至100℃并且搅拌14小时。将该混合物冷却至RT并且用6N HCl中和至pH为7。固体物质从溶液中析出。离心整个混合物并且滗析液体。向固体中加入饱和NaHCO3水溶液并且在旋转板上将所得混合物搅拌过夜。离心该混合物并且滗析入1L烧瓶。将该溶液酸化至中性pH，离心并且滗析。将EtOAc加入到固体物质中，离心该混合物并且滗析液体而显示出所需化合物。MS(ESI，正离子)m/z：306.1(M+1)。C18H15NO3质量计算值：305.08。
步骤(b)6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酰氯的制备
向在N2气中的6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸(357mg，1.17mmol)在DCM(11.7mL)中的溶液中加入DMF(2滴)，随后滴加(COCl)2(143μL，1.64mmol)。在RT下搅拌4小时后，该反应混合物变成黄色淤浆。取出等分部分并且放入含有500μl 1M MeNH2的小瓶中。5min后，通过LCMS分析所得溶液，显示完全转化成甲胺并且在反应混合物中不存在酸。浓缩该淤浆至得到黄色稳定固体，取其直接用于反应顺序的下一步。
步骤(c)N-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酰胺的制备
在10mL圆底烧瓶中将THF(1.3mL)加入到6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酰氯(84.0mg，0.259mmol)中，随后加入4-叔丁基苯胺(62.4μL，0.389mmol)和Hunig’s碱(45.1μL，0.259mmol)。将所得溶液搅拌14h且然后转入50mL烧瓶。向该溶液中加入～5g硅胶。通过减压浓缩所得淤浆。将浸渍的硅胶上干燥填充的柱并且通过Biotage色谱法(己烷：EtOAc)纯化粗混合物。通过与DCM一起研磨再纯化收集的产物。MS(ESI，正离子)m/z：437.1(M+1)。C18H15NO3质量计算值：436.51。
按照与实施例686中概括的操作步骤类似的方式制备下列化合物。
Figure A20058000683903991
Figure A20058000683904001
Figure A20058000683904011
Figure A20058000683904021
Figure A20058000683904031
Figure A20058000683904041
Figure A20058000683904051
Figure A20058000683904061
Figure A20058000683904081
Figure A20058000683904091
Figure A20058000683904121
实施例732
Figure A20058000683904131
N-(5-(1，1-二甲基乙基)-3-异_唑基)-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(1-哌啶基)丙基)氧基)-4-喹唑啉基)氧基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)新戊酸(6-甲氧基-4-氧代-7-(3-哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-3(4H)-基)甲酯的制备
向新戊酸(7-羟基-6-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲酯(2.0g，6.52mmol，参见J.Med Chem.，47：871(2004))和1-(2-氯丙基)哌啶盐酸盐(1.4g，8.85mmol)在DMF(13mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.7g，19.59mmol)。将该混合物加热至90℃下20h。在冷却至RT后，用H2O(50mL)稀释该混合物。用EtOAc(3×25mL)提取该混合物并且用H2O和盐水洗涤有机提取物。用MgSO4干燥有机相，过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：432(M+1)。C23H33CN3O5质量计算值：431.2。
步骤(b)6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将新戊酸(6-甲氧基-4-氧代-7-(3-哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-3(4H)-基)甲酯(1.9g，4.5mmol))溶于氨在MeOH中的溶液(2M，45mL)。将该溶液在环境温度下搅拌24h，然后用CH2Cl2(20mL)稀释。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。将粗混合物与Et2O/CH2Cl2(95∶5)一起研磨并且过滤沉淀且在真空中干燥而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：318(M+1)。C17H23N3O3：质量计算值317.1。
步骤(c)4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉的制备
向6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.53g，4.82mmol)在亚硫酰氯(11.3mL)中的溶液中加入DMF(0.10mL)。将该混合物加热至80℃下1.5h。在冷却至RT后，在真空中浓缩该混合物，然后用CH2Cl2稀释。将该溶液在冰浴中冷却至0℃，随后添加H2O和饱和NaHCO3水溶液以便将该混合物的pH调节至8。用CH2Cl2(3×25mL)提取该混合物并且用H2O和盐水洗涤有机提取物。用MgSO4干燥有机相，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物(92∶8CH2Cl2/MeOH)而得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：336(M+1)。C17H22ClN3O2质量计算值：335.1。
步骤(d)6-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
向6-羟基-1-萘甲酸(0.26g，1.36mmol，1.05当量)在DMSO(2mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(0.44g，3.90mmol，3.0当量)。将该溶液在环境温度下搅拌15分钟期限。向该溶液中加入在DMSO(1mL)中的4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉(0.44g，1.30mmol)。将该反应混合物加热至90℃下15h。在冷却至RT后，用H2O(10mL)稀释该混合物并且用3N HCl酸化至pH为5。通过过滤分离沉淀并且进行真空干燥而得到标题化合物，为淡棕色固体T。MS(ESI，正离子)m/z：488(M+1)。C28H29N3O5质量计算值：487.2。
步骤(e)N-(5-(1，1-二甲基乙基)-3-异_唑基)-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(1-哌啶基)丙基)氧基)-4-喹唑啉基)氧基)-1-萘甲酰胺的制备
按照实施例273，步骤e制备该化合物而得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：610.3(M+1)。C35H39N5O5质量计算值：609.3。
按照与实施例732中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
实施例734
Figure A20058000683904152
N-(3-氯苯基)-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)4-氯-6-甲氧基喹啉-7-醇的制备
向7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(WO98/13350A1)(2.0g，6.67mmol)在TFA(13mL)中的溶液中加热甲磺酸(0.95mL，13.3mmol)。将该混合物加热至回流3h。冷却至RT后，在真空中浓缩该混合物。用冰/H2O稀释所得残余物并且用冷1N NaOH将pH中和至7。在RT下将所得沉淀搅拌1h，过滤并且在高度真空中干燥而得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：210(M+1)。C10H8ClNO2质量计算值：209.0。
步骤(b)4-(3-氯丙基)吗啉的制备
向1-溴-3-氯丙烷(3.4mL，34.5mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入碳酸钾(6.4g，69mmol)和吗啉(2.0mL，23.0mmol)。将该溶液在RT下搅拌15h，然后用H2O(150mL)稀释。用EtOAc(3×25mL)提取该混合物并且用H2O和盐水洗涤有机提取物。用MgSO4干燥有机相，过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI，正离子)m/z：164(M+1)。C7H14ClNO：质量计算值163.08。
步骤(c)4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉的制备
向4-氯-6-甲氧基喹啉-7-醇(1.0g，4.77mmol)和4-(3-氯丙基)吗啉(0.86g，5.25mmol)在DMF(9.5mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.0g，14.3mmol)。将该混合物加热至90℃下15h。在冷却至RT后，用H2O(30mL)稀释该混合物。用EtOAc(3×25mL)提取该混合物并且用H2O和盐水洗涤有机提取物。用MgSO4干燥有机相，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物(5％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：337(M+1)。C17H22ClN2O3质量计算值：336.1。
步骤(d)6-(6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
按照实施例732，步骤d制备该化合物而得到标题化合物，为淡棕色固体。MS(ESI，正离子)m/z：489(M+1)。C28H28N2O6质量计算值：488.2。
步骤(e)N-(3-氯苯基)-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘甲酰胺的制备
按照实施例273，步骤e制备该化合物而得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：598.2(M+1)。C34H32ClN3O5质量计算值：597.2。
实施例735
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘基)-N′-(4-(甲氧基)苯基)硫脲
步骤(a)4-(5-异硫氰酸萘-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹啉的制备
在RT下将硫代羰基二咪唑(108mg，0.606mmol)一次加入到6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-1-胺(210，0.606mmol)和NEt3(84.5μL，0.606)在DCM(1.52mL)中的溶液中。在搅拌15分钟后，LCMS和TLC显示反应完成。通过硅胶色谱法纯化粗混合物(Hex:EtOAc)。MS(ESI，正离子)m/z：389.0(M+1)。C18H15NO3质量计算值：388.45。
步骤(b)N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘基)-N′-(4-(甲氧基)苯基)硫脲的制备
向在RT下4-(5-异硫氰酸萘-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹啉(27mg，0.070mmol)在DCM(348μL)中的溶液中一次加入4-甲氧基苯胺(17.2mg，0.140mmol)。在搅拌14h后，在减压下浓缩粗混合物并且通过硅胶色谱法纯化。MS(ESI，正离子)m/z：512.1.(M+1)。C18H15NO3：质量计算值511.60。
按照与实施例735中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683904181
实施例739
Figure A20058000683904191
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)(甲基)氨基)-N-(4-氯苯基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)甲基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1-萘甲酸酯的制备
向在-78℃下甲基-6-羟基-1-萘甲酸酯(1.5g，7.4mmol)在干CH2Cl2(100mL)中的混合物中加入二异丙基乙胺(3.8mL，21mmol，Aldrich)和三氟甲磺酸酐(1.4mL，8.1mmol)。将该反应体系维持在该温度下1h，此时通过添加饱和NaHCO3(50mL)使其猝灭。将该混合物温至环境温度并且用CH2Cl2(3×50mL)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得棕色残余物(10-30％在己烷中的丙酮)而得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：335.3(M+1)。C13H9F3O5S质量计算值：334.27。
步骤(b)甲基-6-氨基-1-萘甲酸酯的制备
向甲基-6-(三氟甲基磺酰基氧基-1-萘甲酸酯(2.0g，6.0mmol)在二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(84mg，0.23mmol)、K3PO4(1.9g，8.9mmol)和二苯酮亚胺(1.25mL，7.5mmol)。将该混合物在90℃下加热10h。在冷却至环境温度后，加入2N HCl(4mL)，将该混合物剧烈搅拌1h。向该反应体系中加入EtOAc(5mL)并且用6N NaOH将该混合物碱化至pH 14。用EtOAc(3×30mL)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得棕色残余物(0-25％在己烷中的EtOAc)而得到标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI，正离子)m/z：202.1(M+1)。C12H11NO2质量计算值：201.22。
步骤(c)甲基-6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氨基)-1-萘甲酸酯的制备
向在20mL密封试管中的甲基-6-氨基-1-萘甲酸酯(300mg，1.5mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(416mg，1.8mmol)的混合物中加入异丙醇(6mL)和三氟乙酸(287μL，3.7mmol)。密封反应容器并且在90℃下加热1h，此后使其冷却至环境温度。向所得浓稠黄色淤浆中加入异丙醇(6mL)。密封反应容器并且在90℃下加热10h。然后将该混合物冷却至0℃并且过滤。用冷CH3OH充分洗涤所得固体并且在真空中干燥而得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：389.3(M+1)。C23H20N2O4质量计算值：388.42。
步骤(d)甲基-6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-1-萘甲酸酯的制备
向在0℃下甲基-6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氨基)-1-萘甲酸酯(125mg，0.32mmol)在DMF(3mL)中的混悬液中加入NaH(40mg，0.96mmol，Aldrich)。将所得淤浆温至环境温度并且搅拌0.5h，此后将其冷却至0℃并且接触碘甲烷(60μL，0.96mmol)。将该混合物温至环境温度并且再搅拌1h，此后用饱和NH4Cl(10mL)将其猝灭并且用CH2Cl2(5×50mL)提取。用H2O(3×50mL)，然后用盐水洗涤有机层并且用Na2SO4干燥。浓缩并且通过硅胶色谱法纯化(0-10％在CH2Cl2中的CH3OH)而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：403.3(M+1)。C24H22N2O4质量计算值：402.44。
步骤(e)6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-1-萘甲酸的制备
向在CH3OH(5mL)中的甲基-6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-1-萘甲酸酯(275mg，0.68mmol)中加入6N NaOH(5mL)。将所得混合物维持在RT下10h，此时在真空中除去有机层并且用H2O(5mL)稀释所得混合物且用2N HCl酸化至pH 3。通过过滤收集所得沉淀并且用Et2O(2×10mL)洗涤而得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：389.4(M+1)。C23H20N2O4质量计算值：388.42。
步骤(f)6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-1-萘甲酰氯的制备
在实施例421步骤b的条件下使6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-1-萘甲酸(60mg g，0.15m mol)与草酰氯(55μL，0.60mmol)反应而得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：388.4(M+MeOH)。C24H21F3NO4质量计算值：387.43。
步骤(g)6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)(甲基)氨基)-N-(4-氯苯基)-1-萘甲酰胺的制备
在实施例421步骤c的条件下使6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-1-萘甲酰氯(步骤f，63mg，0.15mmol)与4-氯苯胺(30μL，0.23mmol)和TEA(85μL，0.61mmol)反应而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：497.8(M+H)。C30H23ClN2O3：质量计算值496.98。
实施例740
Figure A20058000683904211
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氨基)-N-(4-氯苯基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)6-(6，7-二甲氧基萘-1-基氨基)1-萘甲酸的制备
在实施例739步骤e的条件下使在CH3OH(5mL)中的甲基-6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-1-萘甲酸酯(275mg，0.68mmol)与6N NaOH(5mL)反应而得到标题化合物，为淡绿色粉末。MS(ESI，正离子)m/z：374.3(M+1)。C23H19NO4质量计算值：373.40。
步骤(b)6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氨基)-N-(4-氯苯基)-1-萘甲酰胺的制备
向6-(6，7-二甲氧基萘-1-基氨基)1-萘甲酸(步骤a，150mg，0.38mmol)、EDC(295mg，1.5mmol)、HOBt(208mg，1.5mmol)和4-氯苯胺(295mg，2.3mmol)在DMF(8mL，Aldrich)中的溶液中加入TEA(650μL，4.6mmol)。将该反应体系维持在RT下10h，此后将其倾入H2O(20mL)。用EtOAc(3×50mL)提取水层。用H2O(3×100mL)洗涤合并的有机层，然后在减压下浓缩。将所得固体与CH2Cl2一起研磨而得到标题化合物，为黄白色粉末。MS(ESI，正离子)m/z：484.4(M+1)。C28H22ClN3O3质量计算值：483.95。
按照与实施例740中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683904231
实施例743
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘基)-1H-苯并咪唑-2-胺
将硫代羰基二咪唑(113mg，0.65mmol)加入到6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-1-胺(150mg，0.43mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。在搅拌3h后，浓缩该混合物并且将衍生的残余物溶于MeCN(3mL)。加入在MeCN(1mL，Aldrich)中的1，2-二苯基胺(50mg，0.46mmol)并且将该混合物搅拌10min，此后添加EDC(75mg，0.39mmol)。将该反应体系在80℃下加热0.5h，此后冷却至环境温度，在减压下浓缩并且通过硅胶色谱法纯化(0-10％在CH2Cl2中的MeOH)而得到标题化合物，为黄褐色固体。MS(ESI，正离子)m/z：463.2(M+1)。C28H22N4O3质量计算值：462.50。
实施例744
Figure A20058000683904241
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘基)-1，3-苯并_唑-2-胺
在环境温度下将硫代羰基二咪唑(113mg，0.65mmol)加入到6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-1-胺(150mg，0.43mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物中。在搅拌3h后，浓缩该混合物并且将衍生的异硫氰酸酯溶于MeCN(2mL)。加入在MeCN(2mL)中的2-氨基苯酚(50mg，0.45mmol)并且将该混合物搅拌48h，此时导入EDC(125mg，0.65mmol)。将该反应体系在80℃下加热2h，冷却至环境温度后，过滤该混悬液并且用MeOH充分洗涤所得固体而得到标题化合物，为黄褐色固体。MS(ESI，正离子)m/z：464.1(M+1)。C28H21N3O4质量计算值：463.48。
实施例745
Figure A20058000683904251
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘基)-2-吡啶胺
向6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-1-胺(150mg，0.43mmol)、2-氯吡啶(45μL，0.47mmol)和NaOtBu(52.0g，160mmol)在二_烷(4mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(12mg，0.01mmol)和2-(二环己基膦基)-2’-4’-6’-三-异-丙基-1，1’-联苯(25mg，0.05mmol)。将所得混合物在100℃下加热3h。在冷却至环境温度后，用EtOAc(25mL)稀释该混合物并且倾入饱和NaHCO3(50mL)。分离各相并且用EtOAc(2×25mL)提取水相。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化衍生的残余物(0-10％在CH2Cl2中的CH3OH)而得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：424.1(M+1)。质量计算值C26H21N3O3：423.46。
按照与实施例745中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683904252
实施例750
Figure A20058000683904271
N-(7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-N′-(3-氟苯基)脲
向7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-2-胺(0.158g，0.45mmol)在20mL THF中的溶液中加入异氰酸3-氟苯酯(0.057mL，0.50mmol)。将该溶液在RT下和氮气环境中搅拌16h。浓缩该反应体系并且用CH2Cl2处理粗固体。通过真空过滤收集所得固体并且在真空中干燥而得到所需化合物。MS(ESI，正离子)m/z：484.0(M+1)。C28H22FN3O4质量计算值：483.497。
按照与实施例421，步骤c类似的方式制备下列化合物，但不使用碱并且使用过量的氨(作为0.5M在在二_烷中的溶液或在CH2Cl2上的饱和溶液)。
Figure A20058000683904281
Figure A20058000683904291
实施例759
Figure A20058000683904301
7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]_嗪-4-甲酰胺
步骤(a)2-氯-N-(2，4-二羟基苯基)乙酰胺的制备
在0℃下向4-氨基间苯二酚盐酸盐(30g，0.1857mol)在CH2Cl2(460mL)中的溶液中加入TEA(77.6mL，0.557mol)。向所得混合物中滴加氯乙酰氯(14.78mL，0.1857mol)并且将该溶液在RT下搅拌60h。用CH2Cl2通过硅胶垫洗涤粗产物并且通过使用100％CH2Cl2→25％→50％→75％90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的柱色谱法纯化而得到标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：202(M+1)。C8H8ClNO3质量计算值：201.02。
步骤(b)7-羟基-2H-苯并[b][1，4]_嗪-3(4H)-酮的制备
在RT下向2-氯-N-(2，4-二氢苯基)乙酰胺(20g，0.0995mol)在CH2Cl2(250mL)中的溶液中缓慢加入氢化钠(7.164g，0.2985mol)。将所得混合物搅拌6h，此后缓慢加入水(10mL)。在真空中浓缩该溶液并且通过使用100％CH2Cl2→25％→40％ 90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的柱色谱法纯化而得到标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：166(M+1)。C8H7NO3质量计算值：165.04。
步骤(c)3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-7-醇的制备
在RT下向7-羟基-2H-苯并[b][1，4]_嗪-3(4H)-酮(6g，36.36mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓慢加入BH3-THF(150mL，254.54mmol)。将所得反应体系在60℃下搅拌4h，此后加入水(5mL)。在真空中浓缩该溶液并且通过使用100％CH2Cl2→25％→50％90∶10∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的柱色谱法纯化而得到标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：152(M+1)。C8H9NO2质量计算值：151.06。
步骤(d)7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪的制备
将3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-7-醇(2.5g，16.54mmol)、碳酸铯(16.167，49.62mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(5.534g，24.81mmol)在DMF(30mL)中的溶液在80℃下搅拌15h。在真空中浓缩该溶液并且通过使用100％CH2Cl2→10％ 90∶10∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的柱色谱法纯化而得到标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：339(M+1)。C19H18N2O4质量计算值：338.13。
步骤(e)7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]_嗪-4-甲酰胺的制备
向7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(50mg，0.1478mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入1-异氰酸-3-(三氟甲基)苯(31μL，0.2217mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1h。在真空中浓缩该溶液并且通过使用100％CH2Cl2→15％90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的柱色谱法纯化而得到标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：526(M+1)。C27H22F3N3O5质量计算值：525.15。
按照与实施例759中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683904321
Figure A20058000683904331
Figure A20058000683904341
Figure A20058000683904351
Figure A20058000683904361
Figure A20058000683904371
Figure A20058000683904381
实施例779
7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-异丙基-2，3-二氢苯并[b][1，4]_嗪-4-甲酰胺
步骤(a)7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]_嗪-4-甲酸4-硝基苯酯的制备
在RT下向7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(400mg，1.182mmol)和氯甲酸对-硝基苯酯(262mg，1.300mmol)在THF(6mL)中的溶液中滴加DIPEA(245μL，1.419mmol)。将该溶液在RT下搅拌1h，此后在真空中浓缩所得混合物并且将标题化合物不经纯化用于下一步反应。MS(ESI，正离子)m/z：504(M+1)。C26H21N3O8质量计算值：503.13。
步骤(b)7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-异丙基-2，3-二氢苯并[b][1，4]_嗪-4-甲酰胺的制备
在RT下向7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]_嗪-4-甲酸4-硝基苯酯(190mg，0.3777mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入异丙胺(321μL，3.777mmol)。将该反应体系在RT下搅拌1h，此后在真空中浓缩所得混合物并且通过使用100％CH2Cl2→10％→20％90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的柱色谱法纯化而得到标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：424(M+1)。C23H25N3O5质量计算值：423.18
实施例780
Figure A20058000683904391
7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]_嗪-4-甲酰胺
7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]_嗪-4-甲酰胺的制备
在RT下向7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(100mg，0.2955mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入异氰酸三氯乙酰酯(39μL，0.325mmol)。将所得反应混合物在60℃下搅拌2h。将该溶液冷却至RT并且加入10％HCl/H2O(5mL)。在真空中浓缩该溶液并且通过使用100％CH2Cl2→10％→20％→30％90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的柱色谱法纯化而得到标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：382(M+1)。C20H19N3O5质量计算值：381.13。
实施例781
7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(异_唑-3-基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]_嗪-4-甲酰胺
步骤(a)异_唑-3-基氨基甲酸4-硝基苯酯的制备
将3-氨基异_唑(220μL，2.973mmol)和氯甲酸对-硝基苯酯(659mg，3.271mmol)在THF(8mL)中的溶液在RT下搅拌15min，此后在真空中浓缩该溶液。不经进一步纯化将标题化合物即刻用于下一步反应。MS(ESI，正离子)m/z：250(M+1)。C10H7N3O5质量计算值：249.18。
步骤(b)7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(异_唑-3-基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]_嗪-4-甲酰胺的制备
在RT下向7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(100mg，0.2955mmol)和4-硝基苯基异_唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(294mg，1.182mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入DIPEA(269μL，2.069mmol)。将该反应混合物在35℃下搅拌15h，此后在真空中浓缩该溶液并且通过使用100％EtOAc→10％→30％→50％19∶1 EtOAc∶MeOH的柱色谱法纯化而得到标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：449(M+1)。C23H20N4O6质量计算值：448.44。
按照与实施例781中所述操作步骤类似的方式制备下列化合物。
Figure A20058000683904401
实施例783
Figure A20058000683904411
N-(3-氯苯基)-6-(4-吡啶基氧基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)6-(吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
向6-羟基-1-萘甲酸(2g，10.6mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(14g，42.4mmol)并且在RT下搅拌10min。一次加入4-氯吡啶盐酸盐(1.9g，12.7mmol)并且将该反应混合物加热至140℃下12h。将该反应混合物冷却至RT，用水稀释并且使用6N HCl调节至pH5，此时析出棕色沉淀。过滤固体并且用水和己烷冲洗而得到标题化合物。
步骤(b)6-(吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酰氯的制备
按照与实施例273步骤(a)中所述操作步骤类似的方式制备该化合物。
步骤(c)N-(3-氯苯基)-6-(4-吡啶基氧基)-1-萘甲酰胺的制备
将6-(吡啶-4-基氧基)-1-萘甲酰氯(50mg，0.18mmol)悬浮于CH2Cl2并且加入固体NaHCO3(过量)。给该混合物中充氮气并且加入3-氯苯胺(18.6μL，0.18mmol)且将该反应混合物在RT下搅拌1h。用CHCl3和水稀释该反应混合物(使用加热以便溶解固体)并且用盐水进一步洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。使残余物从CH2Cl2/己烷中结晶而得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI正离子)m/z：375.1(M+H)。C22H15ClN2O2计算值-374.82。
按照与实施例783中所述操作步骤类似的方式制备下列化合物并且通过柱色谱法和/或结晶纯化。
Figure A20058000683904421
Figure A20058000683904431
按照与实施例783步骤c中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
按照与实施例783，步骤c中所述操作步骤类似的方式，使用1.5-1.8当量胺制备下列实施例。
Figure A20058000683904452
Figure A20058000683904461
Figure A20058000683904471
实施例801
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-N-苯基-1-萘甲酰胺
步骤(a)6-羟基-1-萘甲酸甲酯的制备
向冷却的6-羟基-1-萘甲酸(TCI America)(50g，0.27mmol)在甲醇(500mL)中的溶液中缓慢加入亚硫酰氯(29mL，0.40mmol)。将温度维持在15-30℃。将该反应混合物温至RT并且搅拌O/N。在真空中浓缩溶剂并且将残余物与苯共沸。得到标题化合物，为粉红色固体。
步骤(b)5-氟-6-羟基-1-萘甲酸甲酯的制备
向搅拌的6-羟基-1-萘甲酸甲酯(25g，123.8mmol)在无水乙腈(130mL)中的溶液中加入SelectFluor(45g，127.5mmol)并且密封反应容器(密封试管)。将该反应混合物加热至85℃下3天。将该反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过使用二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱法纯化该混合物。得到标题化合物，为褐色固体。
步骤(c)5-氟-6-羟基-1-萘甲酸的制备
将氢氧化钠(116g，2.9mol)溶于100mL水并且加入到5-氟-6-羟基-1-萘甲酸甲酯(8.56g，38.9mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中。将该混合物在80℃下回流2h。将该混合物冷却至RT，然后倾入在冰中的6N HCl中。将pH调节至3而产生紫色/粉红色固体。通过离心分离标题化合物(含有一定的盐)。
步骤(d)6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-5-氟-1-萘甲酸的制备
向5-氟-6-羟基-1-萘甲酸(1g，4.87mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中一次加入Cs2CO3(4.75g，14.61mmol)。将该混合物在RT下搅拌10min。向该混悬液中加入4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(1.09g，4.87mmol)并且将该混合物加热至140℃ O/N。将该混合物冷却至RT，将pH调节至7并且过滤所得固体且用水冲洗。得到标题化合物，为褐色固体。
步骤(e)6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-5-氟-1-萘甲酰氯的制备
将6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-5-氟-1-萘甲酸(1.23g，3.12mmol)在亚硫酰氯(3mL，过量)中的混悬液回流1.5h。在真空中浓缩该反应混合物并且与甲苯(x2)共沸而得到标题化合物，为棕色固体。
步骤(f)6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-N-苯基-1-萘甲酰胺的制备
按照与实施例MHP-1(c)中所述操作步骤类似的方式制备标题化合物。通过柱色谱法纯化产物。MS(ESI正离子)m/z：469.0(M+H)。C28H21FN2O4计算值-468.48。
按照实施例801中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例并且通过柱色谱法和/或结晶纯化。
Figure A20058000683904501
Figure A20058000683904521
实施例816
Figure A20058000683904532
N-(4-氯苯基)-5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)5-氟-6-(6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
在微波试管中，将在DMSO(1.5mL)中的5-氟-6-羟基-1-萘甲酸(300mg，1.48mmol)和Cs2CO3(1.45g，4.44mmol)在RT下搅拌3min。加入4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉(500mg，1.48mmol)并且密封容器。使该混合物在160℃下接触微波(Personal Chemistry)15min，然后30min，开放容器并且用刮刀搅拌该混合物，重新密封并且再加热5分钟。用1N HCl使反应混合物的pH为7并且蒸发。将残余固体溶于MeOH并且过滤且蒸发。然后将固体溶于CH2Cl2/MeOH混合物并且过滤。将滤液蒸发至干且与乙酸乙酯/己烷一起研磨并且收集标题化合物，为黄色固体。
步骤(b)N-(4-氯苯基)-5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘甲酰胺的制备
按照与实施例421，步骤b和c类似的方式制备标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：616.1(M+H)。C34H31ClFN3O5计算值-616.08。
按照与实施例816中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683904541
实施例819
Figure A20058000683904552
4-((5-((环丙基氨基)羰基)-2-萘基)氧基)-7-(甲氧基)-6-喹啉甲酰胺
步骤(a)4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的制备
该化合物的合成遵循下列专利中所述的操作步骤(专利号WO00/050405、申请号WO 2000-GB579)。
步骤(b)6-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
按照与实施例801，步骤d中所述操作步骤类似的方式合成标题化合物。
步骤(c)6-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰氯的制备
按照与实施例801，步骤e中所述操作步骤类似的方式合成标题化合物。
步骤(d)4-((5-((环丙基氨基)羰基)-2-萘基)氧基)-7-(甲氧基)-6-喹啉甲酰胺的制备
按照与实施例273，步骤e中所述操作步骤类似的方式合成标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：469.0(M+H)。C28H21FN2O4计算值-468.48。
按照与实施例819，步骤d中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683904561
实施例821
Figure A20058000683904562
4-((5-((环丙基氨基)羰基)-2-萘基)氧基)-N-甲基-7-(甲氧基)-6-喹啉甲酰胺
步骤(a)的制备4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺.
该化合物的合成遵循下列专利中所述的操作步骤(专利号WO00/050405、申请号WO 2000-GB579)。
步骤(b)6-(7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸
按照与实施例801，步骤d中所述操作步骤类似的方式合成标题化合物。
步骤(c)的制备4-((5-((环丙基氨基)羰基)-2-萘基)氧基)-N-甲基-7-(甲氧基)-6-喹啉甲酰胺.
按照与实施例273，步骤e中所述操作步骤类似的方式合成标题化合物。
按照与实施例821中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683904571
按照与实施例Ex 120中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例并且通过柱色谱法和/或结晶纯化。
Figure A20058000683904581
Figure A20058000683904591
Figure A20058000683904611
Figure A20058000683904621
Figure A20058000683904631
Figure A20058000683904641
Figure A20058000683904651
Figure A20058000683904671
实施例856
Figure A20058000683904672
6-(吡啶-4-基氧基)萘-1-胺
6-(吡啶-4-基氧基)萘-1-胺的制备
按照与实施例120步骤a中所述类似的方式制备标题化合物。
按照与实施例120步骤b中所述类似的方式制备下列化合物。
Figure A20058000683904681
实施例859
Figure A20058000683904682
6-((7-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺
步骤(a)7-甲氧基喹啉-4-醇的制备
向1-(2-氨基-4-甲氧基苯基)乙酮[J Med Chem，32(4)：807-826(1989)](7.32g，44.3mmol)在二_烷(150mL)中的溶液中加入NaOt-Bu(9.8g，102mmol)并且在RT下搅拌30min。颜色从灰绿色变成深绿色。加入甲酸乙酯(23.64mL，292mmol)，再加入20mL二_烷。将该反应混合物在RT下搅拌18h，此后将该化合物倾入水(20mL)并且用2N HCl将pH调节至7。将溶液蒸发至小体积。过滤红色固体并且用水冲洗。将固体与1∶1 EtOAc∶己烷一起研磨且然后过滤而得到标题化合物，为棕色固体。
步骤(b)4-氯-7-甲氧基喹啉的制备
向POCl3(11mL，过量)的溶液中加入7-甲氧基喹啉-4-醇(1.87g，10.67mmol)并且从RT加热至90℃。将该混合物冷却至RT，在真空中浓缩并且在冰浴中冷却，在此过程中通过任选加入冰和1N NaOH将pH缓慢调节至7。过滤固体并且用水冲洗。分离标题化合物，为褐色固体。
步骤(c)6-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
按照与实施例760步骤(d)中所述操作步骤类似的方式制备标题化合物。操作：将该反应混合物通过Celite_垫过滤，使用95∶5∶0.5(CH2Cl2∶MeOH∶乙酸)作为洗脱液并且在真空中浓缩，此后调节pH。
步骤(d)6-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰氯的制备
按照与实施例273中所述操作步骤类似的方式制备标题化合物。
步骤(e)6-((7-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺的制备
按照与实施例783步骤(c)中所述操作步骤类似的方式制备标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：421.0(M+H)。C27H20N2O3计算值-420.46。
按照与实施例859述操作步骤类似的方式制备下列实施例并且通过柱色谱法和/或结晶纯化。
Figure A20058000683904691
Figure A20058000683904701
实施例864
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-氯苯基)-4-喹啉甲酰胺-
步骤(a)7-甲氧基喹啉-4-甲酸甲酯的制备
将下列试剂放入Parr bomb的玻璃套层内部：4-氯-7-甲氧基喹啉(2g，10.33mmol)、Pd(OAC)2(225mg，1.0mmol)、1，3-二苯基膦基丙烷[DPPE](618mg，1.55mmol)、DMF(15mL)、MeOH(3mL)和TEA(2.87mL，20.66mmol)并且密封容器。将容器加压至50psi CO并且在70℃(内部温度)下搅拌19h。将该容器冷却至RT，谨慎开放并且将内容物转入圆底烧瓶并且在真空中浓缩。向残余物固体中加入2∶1 EtOAc∶己烷的溶液并且过滤固体(并且弃去)。蒸发滤液并且通过使用EtOAc/己烷混合物作为洗脱剂的柱色谱法纯化残余物。得到标题化合物，为黄色固体。
步骤(b)7-羟基喹啉-4-甲酸的制备
向冷却的(0℃)7-甲氧基喹啉-4-甲酸甲酯(378mg，1.74mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入BBr3(9mL，过量)并且搅拌该反应混合物并且温至RT。4天后，将该混合物倾入冰并且收集黄色固体，为标题化合物。
步骤(c)7-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)喹啉-4-甲酸的制备
按照与实施例783步骤(a)中所述操作步骤类似的方式，使用7-羟基喹啉-4-甲酸作为试剂制备标题化合物。
步骤(d)7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-氯苯基)-4-喹啉甲酰胺的制备
按照与实施例357中所述操作步骤类似的方式制备标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：486.1(M+H)。C27H20ClN3O4计算值-485.92。
按照与实施例864中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例并且通过柱色谱法和/或结晶纯化。
Figure A20058000683904721
实施例867
Figure A20058000683904722
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺
步骤(a)6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
按照与实施例477步骤(a)中所述操作步骤类似的方式，使用4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉作为试剂和K2CO3作为碱制备标题化合物。
步骤(b)6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺的制备
按照与实施例357中所述操作步骤类似的方式制备标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：452.1(M+H)。C27H21N3O4计算值-451.48。
按照与实施例867中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例并且通过柱色谱法和/或结晶纯化。
Figure A20058000683904731
Figure A20058000683904751
实施例875
Figure A20058000683904752
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基)氨基)-N-苯基-1-萘甲酰胺
步骤(a)6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1-萘甲酸甲酯的制备
在烧瓶中合并下列试剂并且放入RT的油浴，然后将其加热至90℃：4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(954mg，4.24mmol)、6-氨基-1-萘甲酸甲酯(857mg，4.24mmol)、TFA(098mL，12.7mmol)和异丙醇(12mL)。使反应进行，此后油浴达到所需温度。用水稀释该混合物并且使用6N NaOH使pH呈碱性。过滤固体并且用水和Et2O冲洗。得到标题化合物，为粉色固体。
步骤(b)6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1-萘甲酸的制备
将6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1-萘甲酸甲酯(500mg，1.28mmol)与6N NaOH(10mL)和MeOH(10mL)在70℃下搅拌3h。将该混合物倾入6N HCl/冰并且将pH调节至7。收集固体并且用水冲洗，与MeOH(5mL)一起搅拌并且再次过滤。得到标题化合物(粗品)，为黄色固体。
步骤(c)6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基)氨基)-N-苯基-1-萘甲酰胺的制备
按照与实施例357中所述操作步骤类似的方式制备标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：451.1(M+H)。C27H22N4O3计算值-450.49。
按照与实施例875中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例并且通过柱色谱法和/或结晶纯化。
Figure A20058000683904771
Figure A20058000683904781
实施例880
Figure A20058000683904782
N-(4-氯苯基)-6-(4-喹啉基氧基)-1-萘甲酰胺
步骤(a)6-(喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
按照与实施例801步骤(d)中所述操作步骤类似的方式制备标题化合物。
步骤(b)6-(喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰氯的制备
按照与实施例273步骤(a)中所述操作步骤类似的方式制备标题化合物。
步骤(c)N-(4-氯苯基)-6-(4-喹啉基氧基)-1-萘甲酰胺的制备
按照与实施例783步骤(c)中所述操作步骤类似的方式制备标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：425.1(M+H)。C26H17ClN2O2计算值-424.88。
按照与实施例880中所述操作步骤类似的方式制备标题化合物并且通过柱色谱法和/或结晶纯化。
Figure A20058000683904791
实施例886
Figure A20058000683904802
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘基)苯磺酰胺
将6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)萘-1-胺(50mg，0.144mmol)和苯磺酰氯(25mg，0.144mmol)溶于吡啶(0.6mL)，然后在RT下搅拌3天。在真空中浓缩该反应混合物。通过硅胶色谱法纯化粗物质(2％-4％在DCM中的MeOH)而得到N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘基)苯磺酰胺，为褐色固体。MS(ESI正离子)m/z：487.1(M+H)。C27H22N2O5S计算值-486.55。
按照与实施例890中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
实施例893
Figure A20058000683904831
4-氯-N-(6-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-1-萘基)苯甲酰胺
步骤(a)4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备
将1M肼在四氢呋喃中的溶液(150mL)缓慢加入到2-氟-4-碘吡啶-3-醛(10g，39.84mmol)中而得到澄清溶液。将该反应混合物在RT下搅拌16h。在真空中浓缩该混合物并且将剩余的固体与DCM一起研磨而得到标题化合物，为淡黄色固体(8g)。再用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤DCM滤液。用硫酸钠干燥有机层并且在真空中浓缩。通过与DCM一起研磨纯化粗物质而又得到4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：245.9(M+1)。
步骤(b)6-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)萘-1-胺的制备
将5-氨基萘-1-醇(356mg，2.24mmol)溶于DMF(2.5mL)，然后冷却至0℃。缓慢加入氢化钠(94mg)并且在0℃下持续搅拌15min。然后缓慢加入4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(274mg，1.12mmol)并且将该反应体系在100℃下加热16h，随后在120℃下加热4.5h。使该混合物在水与EtOAc之间分配，然后用水、1N NaOH水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并且在真空中浓缩而得到6-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)萘-1-胺，为棕色固体。MS(ESI，正离子)m/z：277.1(M+1)。
步骤(c)4-氯-N-(6-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-1-萘基)苯甲酰胺的制备
将6-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)萘-1-胺(25mg，0.09mmol)、4-氯苯甲酸(16mg，0.10mmol)和TBTU(35mg，0.108mmol)溶于DMF(0.75mL)。然后加入Hunig’s碱(18mg，0.14mmol)并且将该反应混合物在RT下搅拌16h。向该反应体系中再加入4-氯苯甲酸(6mg，0.036mmol)和TBTU(12mg，0.036mmol)并且持续搅拌3天。在真空中浓缩该反应混合物。通过硅胶色谱法纯化剩余的深棕色残余物(0％-2％在DCM中的MeOH)而得到4-氯-N-(6-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-1-萘基)苯甲酰胺，为黄白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：415.0(M+1).MS(ESI正离子)m/z：415.0(M+H)。C23H15ClN4O2计算值-414.85。
按照与实施例114中所述操作步骤类似的方式制备下列实施例。
Figure A20058000683904841
实施例895
Figure A20058000683904842
6-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸
步骤(a)4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉的制备
向4-氯-6-甲氧基喹啉-7-醇(5.7g，0.027mole)和1-溴-3-氯丙烷(13.2mL，0.14mole)在DMF(150mL)中的溶液中加入碳酸钾(30g，0.27mole)。将该混合物在RT下搅拌20h。在真空中浓缩该混合物，然后用H2O(100mL)稀释。用EtOAc(3×50mL)提取该混合物并且用H2O和盐水洗涤有机提取物。用MgSO4干燥有机相，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物(5％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：286(M+1)。C13H13Cl2NO2质量计算值：285.0。
步骤(b)4-氯-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉的制备
向4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉(3.1g，0.0108mole)NaI(2.4g，0.0162mole)的溶液中加入哌啶(6.4mL，0.065mole)和碳酸钾(7.5g，0.054mole在DMF(100mL)中。将该混合物加热至70℃下16h。在真空中浓缩该混合物，然后用H2O(100mL)稀释。用EtOAc(3×50mL)提取该混合物并且用H2O和盐水洗涤有机提取物。用MgSO4干燥有机相，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物(7.5％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：335(M+1)。C18H23ClN2O2质量计算值：334.1。
步骤(c)6-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸的制备
按照实施例732，步骤d制备该化合物而得到标题化合物，为淡棕色固体。MS(ESI，正离子)m/z：487(M+1)。C29H30N2O5质量计算值：486.2。
900)按照与实施例899类似的方式制备6-(6-甲氧基-7-(3-吡咯烷丙氧基)喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸。
901)使用与实施例732，步骤d中所述类似的操作步骤制备6-(7-(苄氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸：
通过上述方法制备下列化合物：
Figure A20058000683904861
Figure A20058000683904891
将本发明中包括的其它化合物列在下面的表3-6中。
                表3
Figure A20058000683904892
        #   R
914.                    4-CF3-苯基
915.    4-氟苯基
916.    3-CF3-苯基
917.    3-氯苯基
918.    4-氯-3-甲基苯基
919.    4-F-3-CF3-苯基
920.    2-吡啶基
921.    3-异_唑基
922.    2-噻唑基
923.    环丙基
924.    甲氧基乙基
925.    H
926.    甲基
     表4
        #    R
927.    4-Cl-苯基
928.    4-氟苯基
929.    4-CF3-苯基
930.    2-吡啶基
931.    3-异_唑基
932.    2-噻唑基
933.    环丙基
934.    甲氧基乙基
935.    H
936.    甲基
       表5
Figure A20058000683904911
        #    R
937.    3-CH3-苯基
938.    4-氯苯基
939.    3-CF3-苯基
940.    4-F-3-Cl-苯基
941.    苯基-NH-
942.    4-甲基苯基氨基
       表6
Figure A20058000683904912
Figure A20058000683904921
                  表6
Figure A20058000683904931
                表6
Figure A20058000683904941
                   表6
Figure A20058000683904951
6-氯-N1-(3-(二甲氨基)丙基)-N1-甲基-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺的制备
将1-氯-2-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(1.25mL，8.2mmol)、K2CO3(3.44g，24.6mmol)、N1，N1，N3-三甲基丙-1，2-二胺(1.26mL，8.61mmol)和THF的不均匀混合物在RT下搅拌45miN。在减压下除去THF并且再溶于EtOAc(50ml)。用水、盐水(20ml)洗涤有机层(20ml)，用无水硫酸钠干燥，过滤并且在浓缩至得到油状物。浓缩的油状物溶于EtOH(20ml)，向其中加入Raney镍(2.5g湿，洗涤的)。监测其减少并且在1h后再加入部分Raney镍(3.8g，湿，洗涤的)。将该反应体系再搅拌30miN.并且通过C盐过滤，用EtOH(10mL)洗涤并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗残余物(硅胶，梯度洗脱0-25％在CH2Cl2中的MeOH)而得到6-氯-N1-(3-(二甲氨基)丙基)-N1-甲基-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺，为黄色油状物。MS m/z＝310.1[M+H]+.C13H19ClF3N3计算值：309.8。
1-(6-氨基-3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)乙酮的制备
按照美国专利US2003/0203922中所述的操作步骤制备标题化合物。
4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉的制备
向在RT下1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(7.00g，33.48mmol)在THF(250ml)中的溶液中加入硫代吗啉(3.45g，33.48mmol)和碳酸钠(3.66g，43.52mmol)。用氮气净化容器并且在RT下搅拌48h。在减压下除去溶剂后，将该混合物溶于EtOAc并且过滤。用水，然后用盐水洗涤有机层并且用硫酸镁干燥。过滤并且浓缩而得到标题化合物，为亮橙色固体。MS m/z：293.1(M+H+)；MW计算值＝292.28。
4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉的亚砜的制备
向4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉(2.0g，6.84mmol)在MeOH(60mL)和水(15ml)的溶液中加入NaIO4(1.61g，7.53mmol)。将该混合物在RT下搅拌12h，此时将其过滤以除去白色固体沉淀。浓缩而得到标题化合物，为橙色固体。MS m/z：309(M+H+)；MW计算值＝308.28。
4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉的砜的制备
向4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉的亚砜(170mg，0.55mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入KMnO4(96mg，0.61mmol)。将该反应体系在RT下搅拌15min且然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)猝灭。该该反应体系并且浓缩至得到砜产物。MS m/z：325(M+H+)；MW计算值＝324.28。
通过常规方法，诸如在有钯催化剂存在下氢化将实施例625-627的硝基还原呈相应的胺。经测定实施例625的还原产物具有MS(m/z)＝263.1(M+H+)；MW计算值＝262.30，并且测定实施例627的还原产物具有MS(m/z)＝295.1(M+H+)；MW计算值＝294.30。
(4-甲基哌嗪-1-基)(3-硝基-5-三氟甲基)苯基)-甲酮的制备
将亚硫酰氯(30ml)和3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(10g)的溶液加热至回流2h。在减压下浓缩该反应混合物并且用甲苯(10ml)处理，然后在减压下除去甲苯而得到3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯。
向在RT下3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.35g，9.3mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入N-甲基哌嗪(1.26mL，9.3mmol)并且将该混合物搅拌30min。在减压下浓缩该反应体系，溶于1M HCl(50ml)并且用Et2O(2×20ml)洗涤水层。用6N NaOH将水层碱化至pH约为9并且用Et2O(3×50mL)提取水层。合并有机提取物并用水(1×20mL)，随后用盐水(1×20mL)洗涤并且用无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩而得到(4-甲基哌嗪-1-基)(3-硝基-5-三氟甲基)苯基)-甲酮，为油状物，将其不经进一步纯化使用。
(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的制备
向氩气净化的(4-甲基哌嗪-1-基(3-硝基-5-三氟甲基)苯基)-甲酮(1.03g，3.25mmol)溶液中加入Pd/C(344mg，0.32mmol，10％)。将该混合物放入H2气中5h。用氩气净化该反应体系并且通过C盐过滤。在减压下浓缩滤液而得到(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，为灰白色固体。MS m/z＝288.1[M+H]+。C13H16FXN3O计算值：287.3。
7-氨基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
按照WO 2004085425中的操作步骤制备标题化合物。
3，3-二甲基-6-硝基二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
向冷却的(冰浴)3，3-二甲基-6-硝基二氢吲哚(美国专利US2003/0203922)(846mg，4.4mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入三乙胺(2.45mL，17.6mmol)和BOC酸酐(1.01mL，4.4mmol)。将该反应混合物搅拌并且温至RT下18h。用水和盐水洗涤该混合物，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过柱色谱法纯化该混合物(使用EtOAc：己烷作为洗脱剂)并且分离标题化合物，为棕色固体。
6-氨基-3，3-二甲基二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
6-氨基-3，3-二甲基二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
向在氮气环境中的6-氨基-3，3-二甲基二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.9mmol)在MeOH(25mL)中的混合物中加入Pd/C(湿w/MeOH)并且将气体改变成氢气。将该反应混合物在RT下搅拌3h。将该反应混合物通过C盐垫过滤并且蒸发至得到标题化合物，为浓稠液体。
1-异丙基-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
向小瓶中加入4-氟硝基苯(1.41g，1.06mL，0.01mol)、DIEA(1.92mL，0.011mmol)、异丙基哌嗪(1.41g，0.011mmol)和DMF(10mL)。将该混合物在100℃下的密封试管中加热48h。将该反应混合物冷却至RT并且浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(使用0-10％在DCM中的MeOH梯度洗脱)而得到1-异丙基-4-(4-硝基苯基)哌嗪。
4-(4-异丙基哌嗪-1-基1)苯胺的制备
在H2(g)气(通过气囊)环境中将10％钯/碳(0.05g)加入到硝基苯胺(0.001mol)在EtOH(50mL)中的溶液中。将该反应混合物在RT下搅拌过夜且然后通过C盐过滤。浓缩滤液而得到深黄色油状物，用使用等度100％(90/10/1)(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)的硅胶柱色谱法纯化滤液。MS m/z＝220M+H。C13H21N3计算值：219.3。
2-叔丁基-5-硝基苯胺的制备
使用干冰-异丙醇浴在安装了机械搅拌器和温度探头的2L 3-颈圆底烧瓶中将浓硫酸(1L)冷却至-10℃。加入2-叔丁基苯胺(109g，730mmol)，得到块状固体。一旦该混合物的温度稳定在-10℃，就在4小时期限内分部分加入为固体的硝酸钾(101g，1001mmol)，维持温度在-20至-5℃。一旦加入了所有的碳酸钾，就将该反应体系保持搅拌过夜，同时逐步温至RT。通过用水稀释且然后用EtOAc提取3次使反应猝灭。用饱和NaHCO3将EtOAc提取物洗涤多次，直到气体放出停止，然后用盐水洗涤。然后合并EtOAc提取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩而得到黑色油状物。通过使用5-50％EtOAc∶己烷梯度方硅胶柱洗脱油状物。蒸发溶剂而得到2-叔丁基-5-硝基苯胺，为红色固体。
2-溴-N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)乙酰胺的制备
在N2气环境中将2-叔丁基-5-硝基苯胺(70g，359mmol)和催化量的DMAP溶于THF(1.5L)。加入三乙胺(109g，1077mmol)并且将该溶液冷却至0℃。然后加入溴乙酰溴(207g，1023mmol)并且将该反应体系在RT下搅拌16h。然后在减压下部分浓缩该反应体系并且用EtOAc提取3次。用盐水洗涤EtOAc提取物，合并，用Na2SO4干燥并且浓缩至得到黑色油状物。使用二氧化硅色谱法95∶5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH纯化该而得到2-溴-N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)乙酰胺，为棕色固体。
N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-2-(二甲氨基)乙酰胺的制备
在THF(1.75L)中合并2-溴-N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)乙酰胺(80g，253，mmol)和碳酸钾(70g，506mmol)并且将该混合物冷却至0℃。然后将N，N-二甲基胺(40ml 2M在THE中的溶液，800mmol)通过加液漏斗在30-min期限内加入到该混合物中。然后将该混合物在RT下搅拌16h。然后过滤该混合物并且浓缩滤液。通过使用50％EtOAc：己烷作为洗脱剂的二氧化硅色谱法纯化粗物质而得到N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-2-(二甲氨基)乙酰胺，为棕色固体。
N-(5-氨基-2-叔丁基苯基)-2-二甲氨基)乙酰胺的制备
向N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-2-(二甲氨基)乙酰胺(25，8g，02mmol)在1，4-二_烷(200ml)中的溶液中加入作为在少量EtOH中的淤浆的10％Pd/C(2.5g)。将该混合物抽真空并且用H2净化且然后在RT下搅拌16h。然后用N2净化该反应体系并且通过C盐过滤。浓缩滤液并且使用二氧化硅色谱法97.5∶2.5∶0.25至95∶5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH纯化而得到N-(5-氨基-2-叔丁基苯基)-2-二甲氨基)乙酰胺，为棕色固体。MS(m/z)＝250.2(M+H+)；C14H23N3O计算值：249.4。
1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪的制备
在冰/水中冷却N-甲基哌嗪(30mL，27.1g，0.268mol)，同时加入3，4-二氟硝基苯(2.0g，0.0126mol)，同时搅拌。然后将该混合物在100℃下加热过夜，蒸发以除去所有过量的N-甲基哌嗪并且将残余物溶于1M-盐酸(30mL)。用20mL DCM分部分洗涤2次后，用5M-氢氧化钠(10mL)碱化该溶液。将产物提取入DCM(用20mL洗涤两次)，用硫酸钠干燥并且蒸发而得到50g黄色油状物，它在放置时固化。
1-(2-氟-4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪的制备
通过用在EtOH中的10％Pd/C 1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪获得标题化合物。
1-甲基-4-[(4-硝基苯基)乙酰基]哌嗪的制备
将4-硝基苯基乙酸(2.00g，0.011mol)溶于无水THF(20mL)，同时在RT下逐步添加亚硫酰氯(1.03mL，0.0143mol)和催化量的DMF(2滴)并且搅拌24h。在完成时，通过在RT下在原位滴加N-甲基哌嗪(3.85g，0.038mol)在DCM(20mL)中的溶液使反应猝灭并且搅拌过夜而得到浅褐色混悬液。在真空中除去溶剂并且使残余物在DCM(30mL)与氢氧化钠(1N，30mL)之间分配。将有机层洗涤两次，用硫酸钠干燥并且过滤。在真空中除去溶剂而得到标题化合物，为琥珀色油状物，1.50g(放置时固化)。
4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基苯胺的制备
在氢气压力和RT下用钯/活性炭(10％wt，50％湿，150mg)将1-甲基-4-[(4-硝基苯基)乙酰基]哌嗪(1.5g，5.70mmol)在EtOH(30mL)中的溶液还原18h。通过经Celite_过滤分离催化剂并且蒸发溶剂而得到标题化合物，为棕色油状物1.12g。
4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]苯胺的制备
在氮气环境中用无水THF(20mL)与氢化铝锂(291mg，2.67mmol)将4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基苯胺(596mg，2.55mmol)处理过夜。用水(3×0.29mL)、15％氢氧化钠(3×0.29mL)并且再次用水(3×0.29mL)使反应猝灭。通过过滤除去所得沉淀。蒸发滤液而得到标题化合物，为橙色油状物380mg。
3-(2-(二甲氨基)乙基)苯胺的制备
使用与实施例444中所述类似的操作步骤制备标题化合物。
N-(2-二甲氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺的制备
将3-硝基苯甲酰氯(2g，10.77mmol)放入圆底烧瓶，放入N2气环境并且溶于无水DCM(10mL)。将该混合物冷却至0℃并且向该反应体系中加入N，N-二甲基乙二胺(0.98mL，8.98mmol)。将该反应体系温至RT并且保持搅拌18h。18h后，该反应体系析出沉淀，通过过滤分离并且用DCM洗涤而得到2.28g白色固体，使其在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配。在减压下除去有机层且然后用DCM重新提取水层。合并有机层，用Na2SO4干燥并且在减压下除去溶剂而得到标题化合物，为黄色固体。
3-(N-(2-二甲氨基乙基氨基甲酰基))苯胺的制备
将钯/碳(200mg，10％w/w)放入三颈烧瓶并且加入EtOH(1mL)。然后给其安装带气囊的三-通道分接头。然后将烧瓶放入真空，随后用氮气净化，将该步骤重复两次以上。将酰胺(2.0g，8.4mmol)溶于EtOH(20mL)，然后将其加入到反应体系中。然后将该反应体系放入真空并且用氮气净化3次以上。随后将其再次放入真空且然后用氢气净化，将该步骤重复一次以上，保持气囊充满氢气。将该反应体系保持在RT下和氢气环境中过夜。然后通过Celite_衬垫过滤该反应溶液，同时用EtOH洗涤。合并滤液并且除去溶剂而得到标题化合物，为无色澄清油状物。
4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
向50mL圆底烧瓶中放入3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(1g，4.16mmol)和DMF(10mL)。向其中加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.67g，5.4mmol)、二氯二苯基膦基二茂铁钯(183mg，0.24mmol)、碳酸钾(2.29g，16.6mmol)。在80℃下加热，同时搅拌20h。操作：将反应体系冷却至RT，在减压下除去溶剂。通过使用0-8％在DCM中的MeOH梯度的二氧化硅柱纯化。收集最佳级分，在减压下除去溶剂。得到澄清油状物。LC-MS(+)显示质量343(M+H)，对C17H21F3N2O2预计的为mw 342.36。
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备
将LAH(1.518g，40mmol)放入100mL圆底烧瓶并且悬浮于THF(30mL)中。将烧瓶放入冰浴。将4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.368g，4mmol)加入到THF(10mL)中并且在0℃下将该溶液依次滴加到LAH混悬液中。在添加完成后15min，给烧瓶安装回流冷凝器并且使其回流15h，同时搅拌。操作：滴加水(1.5g)，然后滴加15％NaOH(aq)(w/w)(1.5g)，随后滴加水(3g)。在20h搅拌后形成白色沉淀，在减压下除去溶剂。不再进行纯化。LC-MS(+)显示质量257(M+H)，对C13H15F3N2预计的为mw 256.27。
3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备
将3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺(2.05g，8mmol)和EtOH(40mL)100mL放入圆底烧瓶。给烧瓶中喷氩气，然后加入10％钯/碳(100mg)。除去氩气并且通过气囊用氢气取代，在RT下搅拌过夜。操作：在惰性气体环境中通过Celite_过滤反应混合物。在减压下除去溶剂。通过使用0-100％在DCM中的90/10/1(DCM/MeOH/NH4OH)梯度的二氧化硅柱纯化。得到淡黄色油状物。LC-MS(+)显示质量259(M+H)，对C13H17F3N2预计的为mw 258.28。
N2，N2-二甲基吡啶-2，5-二胺的制备
在DMSO(15mL)中合并2-氯-5-硝基吡啶(3.57g，22.5mmol)、二甲胺盐酸盐(5.50g，67.5mmol)和二异丙基乙胺(13.7mL，78.7mmol)并且将该反应混合物在80℃下加热4h。冷却至RT后，加入水并且通过过滤分离所需的N，N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺且不进一步纯化用于下一步。
将钯/碳(200mg)加入到N，N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺(1.29g，7.75mmol)在EtOH(40mL)和EtOAc(40mL)中的溶液中，将所得混合物在H2气环境中搅拌16h，过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物。
N，1-二甲基-N-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-胺的制备
向1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(7.5g，36mmol)在THF(180mL)中的溶液中加入N，1-二甲基哌啶-4-胺(5.5g，43mmol)和NaHCO3(6.0g，71mmol)。将该混合物在RT下搅拌并且通过LCMS监测原料消失。过滤该反应体系，浓缩并且使其分配在H2O与CH2Cl2之间。用CH2Cl2将水层提取几次并且合并有机层。用以上洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩至得到所需产物。
N1-甲基-N1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺的制备
向在RT下N，1-二甲基-N-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-胺(11.3g，35.6mmol)在MeOH(260mL)中的溶液中加入10％Pd/C(1.89g)。使H2气通过该溶液发泡5分钟并且将该反应体系在H2气环境中搅拌。通过LCMS监测反应并且定期加入H2气，直到原料消耗。将该混合物通过含有MeOH的Celite_并且并且浓缩至得到所需产物。
1-甲基环丙基胺盐酸盐的制备
按照专利WO 02/010116A2中所述的方法制备标题化合物。
4-甲氧基-3-硝基苯甲酰氯的制备
将4-甲氧基-3-硝基苯甲酸(10.0g，0.051mol)和亚硫酰氯(25g，0.212mol)共同回流24h。将该反应混合物冷却至RT并且浓缩至干。使灰白色固体用于下一步。
4-甲氧基-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
将4-甲氧基-3-硝基苯甲酰氯(1.08g，0.005mol)、2-氨基吡啶(0.94g，0.01mol)和DIPEA(1.8mL，0.01mol)在DCM(10mL)中搅拌48h而形成4-甲氧基-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺。通过使用0-100％在己烷中的EtOAc的二氧化硅柱色谱法纯化中间体。
3-氨基-4-甲氧基-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备
将4-甲氧基-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(0.735g，2.69mmol)、10％钯/碳(250mg)、EtOH(50mL)和乙酸(10mL)放入在惰性气体环境中的100mL圆底烧瓶。然后将气体交换成氢气(通过气囊)并且在RT下搅拌24h。将反应混合物通过Celite_过滤，在减压下浓缩，然后通过使用0-100％在己烷中的EtOAc的硅胶柱色谱法纯化。MS m/z＝244[M+H]+。C13H13N3O2计算值：243.3。
1-甲基-4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶的制备
将1-甲基哌啶-4-醇(2.99mmol，344.4mg)加入到叔丁醇钾在THF(5mL)中的混悬液中并且在RT下搅拌30分钟。然后加入2-氟-5-三氟甲基硝基苯(2.39mmol，500mg)并且将该反应混合物在RT下再搅拌5h。此时LC-MS显示完全转化成所需产物。浓缩该反应混合物并且将深棕色残余物溶于二氯甲烷(25mL)。用水(3×20mL)洗涤该体系，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩至得到粗产物，为黄色油状物。取粗物质(＞90％纯度)不经进一步纯化用于下一步LC-MS：305.1(M+H)
2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备
将10％钯/碳(100mg)放入100mL圆底烧瓶并且充分充氮气。向烧瓶中缓慢加入EtOAc(30mL，随后添加作为在MeOH中的溶液(3mL)的1-甲基-4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶(800mg粗品)。将烧瓶抽真空并且用氢气净化几次且然后在RT下和氢气环境中搅拌18h。然后给烧瓶抽真空并且用氮气净化几次。将该反应混合物通过C盐过滤并且浓缩至得到2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯胺，为黄色固体。不经进一步纯化使用(＞90％纯度)(617.4mg，2步94％)。LC-MS：275.1(M+H)
3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)-苯胺的合成
向在RT下在THF(50ml)中的LAH(1.84g，48.5mmol中加入在THF(10mL)中的(4-甲基哌嗪-1-基)(3-硝基-5-三氟甲基)苯基)-甲酮(1.54g，4.85mmol)。将所得混合物回流5h。将该反应混合物冷却至0℃，此时依次加入水(1.84mL)、15％NaOH水溶液(1.84mL和水(3.68mL)。将所得混合物在RT下搅拌1h。将该混合物通过C盐过滤，在减压下浓缩并且通过快速色谱法纯化(硅胶，0-25％在CH2Cl2中的MeOH，梯度洗脱)而得到3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺，为无色油状物。MS m/z＝274[M+H]+。C13H18F3N3计算值：273.3。
1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮的制备
向喷入氩气的16×100mm小瓶中加入3-氨基-5-溴三氟甲苯(1g，4.16mmol)、2-吡咯烷酮(425mg，5mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(37mg，0.416mmol)、碳酸钾(1.15g，8.33mmol)、碘化亚铜(1)(80mg，0.416mmol)和甲苯(1mL)。封闭小瓶，在85℃下搅拌的同时加热24h。将该反应体系冷却至RT，在减压下除去溶剂，再溶于DCM并且通过二氧化硅过滤。得到灰色固体。MS m/z＝245[M+H]+。C11H11F3N2O计算值：244.2
3-氯-2，2-二甲基-N-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的制备
向在25℃下的2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(3.00g，14.9mmol，1.0当量)在CH2Cl2(90mL)中的溶液中加入3-氯-2，2-二甲基丙酰氯(3.9mL，29.8mmol，2.0当量)，随后加入三乙胺(4.2mL，29.8mmol，2.0当量)。将该溶液加热至40℃。48h后，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤该溶液。在真空中浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物(1∶10己烷∶EtOAc-1∶5己烷∶EtOAc)而得到3-氯-2，2-二甲基-N-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺。测定值MS-No(MH+)。
3，3-二甲基-1-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮的制备
向3-氯-2，2-二甲基-N-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(3.24g，10.0mmol，1.0当量)在丙酮(100mL)中的混合物中加入K2CO3(3.5g，25.0mmol，2.5当量)。将该混合物加热至50℃下48h。过滤后，在真空中除去溶剂并且通过硅胶色谱法纯化所得残余物(1∶10己烷∶EtOAc-1∶5己烷∶EtOAc)而得到内酰胺3。MS(MH+)289.1；C12H12F3N2O3计算值289.1。
1-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基-3，3-二甲基氮杂环丁烷-2-酮的制备
使3，3-二甲基-1-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(1.67g，5.8mmol，1.0当量)和10％Pd/C(300mg)在MeOH(30mL)中的混合物接触H2气。在原料消耗后，过滤该混合物并且浓缩至得到1-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基-3，3-二甲基氮杂环丁烷-2-酮，将其不经进一步纯化继续使用。MS(MH+)259.1；C12H14F3N2O计算值259.1。
(R)-1-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺的制备
向1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(0.67mL，4.78mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.66g，5.74mmol)和NaHCO3(1.1g，13.15mmol)。将该反应体系在RT下搅拌并且通过LCMS监测原料消失并且产物形成。浓缩该混合物，用CH2Cl2稀释，用H2O且然后用盐水洗涤。用MgSO4干燥，随后过滤并且浓缩至得到产物，为橙色油状物。
R)-1-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺的制备
向(R)-N，N-二甲基-1-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-胺(1.75g，5.77mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.30g，0.29mmol)。使H2气通过该溶液发泡5分钟并且将该反应体系在RT下和H2气环境中搅拌。通过LCMS监测反应的原料消失和产物形成。将该混合物通过含有MeOH的C盐过滤并且浓缩至得到产物，为橙色/红色油状物。
1-(噻唑-2-基)乙胺的制备
在RT下向1-(噻唑-2-基)乙酮(5g，0.039mol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入乙酸铵(37.88g，0.492mol)并且搅拌20min。向所得混合物中加入氰基硼氢化钠(1.73g，0.028mol)并且将该溶液在RT下搅拌1周。在用6M HCl(30mL)猝灭时，用CH2Cl2提取粗产物并且通过使用100％CH2Cl2→20％90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的柱色谱法纯化。在真空中浓缩该溶液而得到标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：129(M+1)。C5N2S1H8质量计算值：128.2。
尽管通式I-VII化合物的药理学特性随结构的改变而改变，但是一般来说，可以在体内证实通式I-VII化合物具有的活性。可以通过许多体外药理学试验证实本发明化合物的药理学特性。随后进行使用本发明化合物及其盐进行的典型药理学试验。本发明的化合物表现出对Lck激酶的抑制剂量低于10μM。本发明的化合物表现出对c-Met激酶的抑制剂量低于10μM。本发明的化合物还表现出对VEGFR激酶的抑制剂量低于10μM。
生物测试
如下证实本发明化合物作为Lck、VEGFR和/或HGF相关活性抑制剂的功效。
                   c-Met受体试验
         c-Met激酶结构域的克隆、表达和纯化
使用正向引物5’-ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA-3’(SEQ ID NO.1)和反向引物5’-ACAACAGAATTCAATACGGAGCGACACATTTTACGTT-3’(SEQ ID NO.2)由人肝QuickCloneTM cDNA(Invitrogen)产生覆盖c-Met(c-Met激酶结构域)1058-1365残基的PCR产物。使用标准分子生物学技术将PCR产物克隆入修饰的pFastBacl表达载体(包含多克隆位点的日本乌桕(S.japonicum)谷胱甘肽S-转移酶即时上游的基因)。使用BacToBacTM系统(Invitrogen)将GST-c-Met激酶结构域融合(GST-Met)基因转座入全长杆状病毒DNA。在27℃下用重组杆状病毒将High 5细胞感染72h。通过离心收集感染的细胞并且将沉淀贮存在-80℃下。将沉淀重新悬浮于缓冲液A(50mM HEPES，pH8.0，0.25M NaCl，10mM 2-巯基乙醇，10％(w/v)甘油，0.5％(v/v)蛋白酶抑制剂混合物(Sigma P8340)中，在4℃下搅拌至均匀并且通过在10,000psi下的微观流体使细胞破裂。在4℃下以50,000xg将所得裂解物离心90min并且通过分批处理法使上清液吸附在10mL谷胱甘肽sepharoseTM 4B(Amersham)上。在4℃下将该淤浆缓慢摇动过夜。通过离心收集谷胱甘肽树脂并且通过分批处理法用40mL缓冲液A洗涤3次。用缓冲液B(调节至0.1M NaCl的缓冲液A，较少的蛋白酶抑制剂)将树脂洗涤3次。用含有25mM还原的谷胱甘肽的缓冲液B洗脱蛋白质。通过SDS-PAGE分析洗脱的级分并且浓缩至＜10mL(～10mg/mL总蛋白)。通过在缓冲液C(25mM Tris，pH 7.5，0.1M NaCl，10mM 2-巯基乙醇，10％甘油)中的SuperdexTM 200(Amersham)大小排阻色谱分离浓缩的蛋白质。通过SDS-PAGE分析级分并且收集合适的级分且浓缩至～1mg/mL。等分蛋白质并且贮存在-80℃下。
        从杆状病毒细胞纯化人GST-cMET的备选方案
在5x(体积/重量)裂解缓冲液(50mM HEPES，pH 8.0，0.25MNaCl，5mM巯基乙醇，10％甘油+完全蛋白酶抑制剂(Roche(#10019600)，1片/50mL缓冲液)中破碎杆状病毒细胞。在Beckman超速离心机Ti45转子中以100,000xg(29,300rpm)将裂解的细胞混悬液离心1h。将上清液与来自AmershamBiosciences(#27-4574-01)的10ml谷胱甘肽琼脂糖4B一起保温。在冷室(约8℃)内将保温进行过夜。将树脂和上清液倾入适当大小的一次性柱并且收集通过上清液的流量。用10个柱体积100mL)的裂解缓冲液洗涤树脂。用45mL在裂解缓冲液中的10mM谷胱甘肽(Sigma#G-4251)洗脱GST-cMET。将洗脱液收集为15mL级分。使洗脱级分的等分部分上SDS PAGE(12％Tris甘氨酸凝胶，Invitrogen，#EC6005BOX)。用0.25％考马斯蓝染色剂给凝胶染色。用20mL浓缩器(#VS2002；10,00MW截断值)将含有GST-cMET的级分浓缩至低于2.0ml的终体积。将浓缩的GST-cMET溶液上用25mM Tris，pH 7.5、100mM NaCl、10mM巯基乙醇、10％甘油平衡的Superdex 75 16/60柱(Amersham Biosciences #17-1068-01)。用上述缓冲液的等度试验溶液洗脱GST-cMET，其中在1.0mL级分中收集到洗脱液。将具有有意义的OD280读数的级分上另一个12％Tris甘氨酸凝胶。收集合有GST-cMET峰值管并且使用上述如空白缓冲液所述的柱缓冲液读取OD280。
通过在RT下将所述蛋白质与如下成分一起保温3h进行纯化GST-cMET的磷酸化：
                                         终浓度
a)100mM ATP(Sigma #A7699)                25mM
b)1.0M MgCl2(Sigma #M-0250 )            100mM
c)200mM原钒酸钠(Sigma #S-6508)           15mM
d)1.0M Tris-HCl，pH 7.00(室内)           50mM
e)H2O
f)GST-cMET                               0.2-0.5mg/mL
保温后，在Vivaspin 20mL浓缩器中将该溶液浓缩值低于2.00mL体积。将该溶液上相同的上述再平衡后使用的Superdex 75 16/60柱。如上所述洗脱GST-cMET。如上所述将在色谱图上相当于第一个洗脱的峰的洗脱级分上12％Tris甘氨酸凝胶，以便鉴定含有GST-cMET的级分。收集级分并且使用作为空白使用的柱缓冲液读取OD280。
如下制备激酶反应缓冲液：
                                             每1L
60mM HEPES pH 7.4    1M储备溶液    16.7×    60mL
50mM NaCl            5M储备溶液    100×     10mL
20mM MgCl2          1M储备溶液    50×      20mL
5mM MnCl2           1M储备溶液    200×     5mL
当进行试验时，新鲜加入：
2mM DTT              1M储备溶液    500×
0.05％BSA            5％储备溶液   100×
0.1mM Na3OV4      0.1M储备溶液  1000×
HTRF缓冲液含有：
50mM Tris-HCl(pH 7.5)，100mM NaCl，0.1％BSA，0.05％Tween20,5mM EDTA
新鲜加入SA-APC(PJ25S Phycolink链霉抗生物素-别藻蓝蛋白缀合物，Prozyme Inc.)和Eu-PT66(Eu-W1024标记的抗-磷酸丝氨酸抗体PT66，AD0069，Lot 168465，Perkin-Elmer Inc.)以达到如下的终浓度：
0.1nM最终Eu-PT66
11nM最终SA-APC
方法：
1.如下在激酶缓冲液中稀释GST-cMet(P)酶：
制备8nM GST-cMet(P)工作液(7.32μM-8nM，915X，10μL-9.15mL)。在96孔澄清平板[Costar # 3365]中加入在11个柱中的100μL，在一个柱中单独加入100μL激酶反应缓冲液。
2.试验平板的制备：
使用Biomek FX将10μL 8nM GST-cMet(P)酶、48.4μL激酶反应缓冲液、1.6μL化合物(在DMSO中)(起始浓度在10mM、1mM和0.1mM，依次按照1∶3稀释达10个测试点)转入96孔costar澄清平板[Costar # 3365]，混合几次。然后在RT下将平板保温30min。
3.如下制备在激酶反应缓冲液中的胃泌素和ATP工作液：
制备4μM胃泌素和16μM ATP工作液
                                            每10mL
胃泌素4μM储备溶液(500μM-4μM，125X)       80μL
ATP 16μM储备溶液(1000μM-16μM，62.5X)     160μL
使用Biomek FX将20μl ATP和胃泌素工作液加入到试验平板中以启动反应，在RT下保温1h。
4.在1h结束时将5μL反应产物转入黑平板[Costar # 3356]中的80μL HTRF缓冲液，在30min保温后在Discover上读取。
试验条件概括：
KMATP*           -6μM
[ATP]             -4μM
KM胃泌素/p(EY)   -3.8μM
[胃泌素]          -1μM
[酶]              -1nM
通过HTRF/33P标记和HTRF法测定各种酶的KM ATP、KM胃泌素。
            c-Met基于细胞的自磷酸化试验
从ATCC获得人PC3和小鼠CT26细胞。在含有RPMI 1640、青霉素/链霉素/谷氨酰胺(1X)和5％FBS的生长培养基中培养细胞。将2×104个在培养基中的细胞平板固定在96孔平板的每个孔中并且在37℃下保温过夜。在37℃下通过用基础(DMEM低葡萄糖+0.1BSA，120μL/孔)取代生长培养基使细胞进行血清饥饿16h。在96孔平板上将在100％DMSO中的化合物(1mM和0.2mM)依次稀释(1∶3)3333倍，按照1∶3用DMSO从第1列稀释至第11列(第6和12列不接受化合物)。在96孔平板中用基础培养基(240μL)稀释化合物样品(2.4μL/孔)。用基础培养基(GIBCO，DMEM11885-076)将细胞洗涤一次，然后加入化合物溶液(100μL)。将细胞在37℃下保温1h。用30mL基础培养基稀释CHO-HGF溶液(7.5μL)(2mg/mL)而得到终浓度为500ng/mL。将这种含有HGF的培养基(120μL)转入96孔平板。将化合物(1.2μL)加入到含有HGF的培养基中并且充分混合。将培养基/HGF/化合物(100μL)的混合物加入到细胞中(HGF终浓度-250ng/mL)，然后在37℃下保温10min。制备含有1％Triton X-100、50mM Tris pH 8.0、100mM NaCl、蛋白酶抑制剂(Sigma，#P-8340)200μL、Roche蛋白酶抑制剂(Complete，#1-697-498)2片、磷酸酶抑制剂II(Sigma，#P-5726)200μL和钒酸钠溶液(含有900μLPBS、100μL300mM NaVO3、6μL H2O2(30％储备溶液)的细胞裂解物缓冲液(20mL)并且在RT下搅拌15min)(90μL)。用冰冷的1×PBS(GIBCO，#14190-136)将细胞洗涤一次，然后加入裂解缓冲液(60μL)并且将细胞在冰上保温20min。
如下进行IGEN试验：将Dynabeads M-280链霉抗生物素珠与生物素化抗-人HGFR(240μL抗-人-HGFR(R&D系统，BAF527或BAF328)@100μg/mL+360μL珠(IGEN#10029+5.4μL缓冲液-PBS/1％BSA/0.1％Tween20)通过在RT下旋转30min一起预保温。将抗体珠(25μL)转入96孔平板。加入转入的细胞裂解物溶液(25μL)并且将平板在RT下振摇1h。向每孔中加入抗-磷酸酪氨酸4G10(Upstate 05-321)(19.7μL抗体+6mL 1X PBS)(12.5μL)，然后在RT下保温1h。向每孔中加入抗-小鼠IgG ORI-Tag(ORIGEN #110087)(24μL抗体+6mL缓冲液)(12.5μL)，然后在RT下保温30min。向每孔中加入1X PBS(175μL)并且通过IGEN M8读取点化学发光。使用在XLFit中的4-参数拟合方程分析原始数据。然后使用Grafit软件测定IC50值。实施例3-4、9、25-27、37-38、41、85、91-93、87-88、90、107-108、111、114-115和133在PC3细胞中表现出具有低于1.0μM的IC50值的活性。实施例1、3-4、9、25-27、38、40、46、50-51、53-54、64、66、70、73、76、85、88-91、92-93、87-90、104-105、107和109-111在CT26细胞中表现出具有低于1.0μM的IC50值的活性。
                   HUVEC增殖试验
人脐静脉内皮细胞作为冷藏保存的采集自供体库的细胞购自Clonetics，Inc.。使这些处于第1代的细胞融化并且在EBM-2完全培养基中铺展，直到第2或3代。将细胞进行胰蛋白酶消化，用DMEM+10％FBS+抗生素洗涤并且以1000rpm旋转10min。在离心细胞前，采集少量用于细胞计数。离心后，弃去培养基并且将细胞重新悬浮于适当体积的DMEM+10％FBS+抗生素中而得到3×105个细胞/mL的浓度。进行另一次细胞计数以证实细胞浓度。将细胞在DMEM+10％FBS+抗生素中稀释至3×104个细胞/mL并且将100μL细胞加入到96-孔平板中。将细胞在37℃下保温22h。
在保温期完成前，制备化合物稀释液。制备在DMSO中的5点5倍连续稀释液，浓度大于所需终浓度400-倍。在总计1mL DMEM+10％FBS+抗生素中进一步稀释2.5μL各化合物稀释液(400x稀释)。还对0μM化合物样品制备了含有0.25％DMSO的培养基。在22h时间点时，从细胞中除去培养基并且加入100μL各化合物稀释液。将细胞在37℃下保温2-3h。
在化合物的预保温期限过程中，将生长因子稀释至适当浓度。制备在下列浓度下的含有VEGF或bFGF的DMEM+10％FBS+抗生素溶液：50、10、2、0.4、0.08和0ng/mL。就化合物处理的细胞而言，因为将10μL各自加入到细胞中(110μL终体积)，所以对在550ng/mL或bFGF 220ng/mL的VEGF溶液分别制备50ng/mL或20ng/mL终浓度。在加入化合物后的合适的时间时，加入生长因子。将VEGF加入到一组平板中，同时将bFGF加入到另一组平板中。就生长因子对照曲线而言，用含有不同浓度VEGF或bFGF(50-0ng/mL)的培养基取代平板1和2的孔B4-G6上的培养基。将细胞在37℃下再保温72h。
在72h保温期完成时，除去培养基并且用PBS将细胞洗涤两次。在用PBS第二次洗涤后，缓慢地轻拍平板以除去过滤的PBS并且将细胞放置在-70℃下至少30min。使细胞融化并且使用CyQuant荧光染料(Molecular Probes C-7026)按照制造商的推荐进行分析。在Victor/Wallac 1420工作站的485nm/530nm(激发/发射)出读取平板。收集原始数据并且使用在XLFit中的4-参数拟合方程分析。然后测定IC50值。
实施例114-117和120-121在低于500nM的水平上抑制了VEGF-刺激的HUVEC增殖。
            大鼠角膜新生血管形成微袋模型
在寿命方面：将称重约为250g的雌性Sprague Dawley大鼠随机分入5个治疗组之一。在手术前24h用载体或化合物口服给药预治疗并且持续每天一次再治疗7天。在手术的当天，在异氟烷气体室内将大鼠短暂麻醉(递送2.5升/min氧+5％异氟烷)。然后将水检眼镜(othoscope)防止在动物口腔内部以便显现声带。使尖端钝圆的金属线在声带之间延伸并且用作放置气管内特氟隆管(Small Parts Inc.TFE-标准Wall R-SWTT-18)的导轨。将体积受控的呼吸机(HarvardApparatus，Inc.Model 683)与气管内插管连接以便递送氧和3％异氟烷的混合物。在实现深度麻醉时，剪短颊须并且用聚维酮碘皂缓慢洗涤眼部区域和眼并且用无菌盐水冲洗。用1-2滴丙美卡因HCl局部滴眼液(0.5％)(Bausch和Lomb Pharmaceuticals，Tampa FL)冲洗角膜。然后将大鼠放置在解剖显微镜下并且开始对角膜表面聚焦。使用金刚石刀片的刀在角膜中线上做纵形切口。通过使用精细手术剪生成袋以分离间质的结缔组织层，从而透入眼缘。袋尖与缘之间的距离约为1.5mm。在形成袋后，将浸渍的硝化纤维圆片滤膜(Gelman Sciences，AnnArbor MI.)插在袋的唇状结构下。对双眼进行手术操作。rHu-bFGF浸渍的圆片放入右眼并且将rHu-VEGF浸渍的圆片放入左眼。将载体浸渍的圆片放入双眼。将圆片推入距缘血管所需距离的位置上。将眼用抗生素软膏涂布在眼上以防止干燥和感染。7天后，通过CO2窒息对大鼠实施安乐死并且摘除眼。给眼的视网膜半球开视窗以便有利于固定并且将眼放入福尔马林过夜。
在处死后的方面：在固定剂中24h后，使用精细镊和保险刀片从眼中剖离关注的角膜区。修剪视网膜半球并且摘除晶状体并且弃去。将激酶圆顶对剖并且修剪多余的角膜。然后小心挑离虹膜、结膜和连接的缘腺。进行最终的切割以便产生含有圆片、缘和新生血管形成完整区的3×3mm正方形。
总体图像记录：使用固定在Nikon SMZ-U立体显微镜(A.G.Heinz)上的Sony CatsEye DKC5000照相机(A.G.Heinz，Irvine CA)对角膜样本进行数字照相。将角膜浸入蒸馏水并且通过在约5.0直径放大倍数下透射照明进行拍照。
图像分析：使用采集自修剪后的全标本包埋角膜的数字显微照片生成大量终点并且用于使用Metamorph图像分析系统(UniversalImaging Corporation，West Chester PA)进行图像分析。取三种测量值：距离缘的圆片放置距离；相交圆片放置距离中点上2.0mm垂直品系的血管数量；和由阈值决定的扩散的血管面积百分比。
一般制品：
0.1％在PBS载体中的BSA：将0.025g BSA加入到25.0mL无菌1×磷酸缓冲盐水中，缓慢振摇至完全溶解并且以0.2μM过滤。将各1.0mL圆片等分入25支单一应用的小瓶并且贮存在-20℃下，直到使用为止。就rHu-bFGF圆片而言，使小瓶中的这种0.1％BSA溶液在RT下融化。一旦融化，就将10μL DTT的100mM储备溶液加入到1mlBSA小瓶中而得到1mM在0.1％BSA中的DTT的终浓度。
rHu-VEGF稀释液：在圆片植入手术前，将上述23.8μL 0.1％BSA载体加入到10μg rHu-VEGF冻干小瓶中而得到10μM的终浓度。
rHu-bFGF：180ng/μL浓度的储备溶液：R&D rHu-bFGF：将139μL上述合适的载体加入到25μg冻干小瓶中。加入13.3μL[180ng/μL]储备溶液和26.6μL载体而得到3.75μM终浓度。
硝化纤维圆片制备：将20-计量针头的尖端切成正方形并且与铁砂纸成斜角而生成孔口。然后将该尖端用于从硝化纤维滤纸片(GelmanSciences)上切下
Figure A20058000683905171
直径的圆片。随后将制备的圆片放入含有0.1％在PBS载体中的BSA、10μM rHu-VEGF(R&D Systems，Minneapolis，MN)或3.75μM rHu-bFGF(R&D Systems，Minneapolis，MN)的Eppendorf微量离心管并且将其浸渍45-60min，此后使用。每个硝化纤维过滤圆片吸附约0.1μL溶液。
在大鼠微袋试验中，本发明的化合物以低50mg/kg/天的剂量抑制血管发生。
                         肿瘤模型
将A431细胞(ATCC)铺展在培养基中，收集并且经皮下注入5-8周龄雌性裸鼠(CD1 nu/nu，Charles River Labs)(n＝5-15)。随后通过口腔管饲法给予化合物(10-200mpk/剂量)，无论在何种情况下均从第0天开始，直到肿瘤细胞攻击后第29天，并且一般以每天一次或两次持续本实验期限。肿瘤生长进展，随后进行三维测径器测量并且记录为时间的函数。通过反复的变量测定分析(RMANOVA)来进行初步的统计学分析，随后进行Scheffe因果推理测试以用于多次的比较。单独的载体(Ora-Plus，pH 2.0)为阴性对照。本发明的化合物在低于150mpk的剂量下具有活性。
将人神经胶质瘤肿瘤细胞(U87MG细胞，ATCC)铺展在培养基中，收集并且经皮下注入5-8周龄雌性裸鼠(CD1 nu/nu，Charles RiverLabs)(n＝10)。随后通过口腔管饲法或通过IP给予化合物(10-100mpk/剂量)，无论在何种情况下均从第0天开始，直到肿瘤细胞攻击后第29天，并且一般以每天一次或两次持续本实验期限。肿瘤生长进展，随后进行三维测径器测量并且记录为时间的函数。通过反复的变量测定分析(RMANOVA)来进行初步的统计学分析，随后进行Scheffe因果推理测试以用于多次的比较。单独的载体(captisol等)为阴性对照。本发明的化合物在低于100mpk的剂量下具有活性。
LCK-同源时间分辨荧光(HTRF)激酶试验：
LeK HTRF试验在有使生物素化肽胃泌素磷酸化的ATP操作下从LCK开始。将该反应体系保温90min。为使试验终止，加入检测试剂，它可以通过稀释出酶并且因EDTA存在而螯合金属使反应终止。一旦加入了检测试剂，就将试验保温30min以使检测试剂平衡。
LCK HTRF试验体系由10μL在100％DMSO中的化合物、15μLATP和生物素化胃泌素以及15μL LCK KD GST(225-509)组成，终体积为40μL。胃泌素的终浓度为1.2μM。ATP的终浓度为0.5μM(Km约＝0.6μM+/-0.1)且LCK的终浓度为250pM。缓冲液条件如下：50mMHEPES pH 7.5，50mM NaCl，20mM MgCl，5mM MnCl，2mM DTT，0.05％BSA。
使本试验终止并且使用160μL检测试剂使其停止。检测试剂如下：由50mM Tris，pH 7.5、100mM NaCl、3mM EDTA、0.05％BSA、0.1％Tween20制成的缓冲液。向在读取前的该缓冲液中加入的是在本试验中的终浓度为0.0004mg/mL的链霉抗生物素别藻蓝蛋白(SA-APC)和终浓度为0.025nM的europilated抗-磷酸酪氨酸Ab(Eu-抗-PY)。
在Discovery或RubyStar中读取试验平板。eu-anti-PY在320nm处被激发并在615nm处发射以激发SA-APC，依次在655nm处发射。655nm处的SA-APC(因邻近肽磷酸化产生的Eu-抗-PY而被激发)与615nm处的游离Eu-抗-PY之比产生底物磷酸化。
人混合淋巴细胞反应(huMLR)：
本试验的目的在于测试T细胞活化抑制剂在同种异体T细胞刺激体外模型中的功效。将人外周血淋巴细胞(hPBL；2×105/孔)与作为同种异体刺激剂的丝裂霉素C-处理的B类淋巴母细胞(JY细胞系；1×105/孔)在有或没有潜在抑制剂化合物稀释液存在下一起在96孔圆底组织培养平板中保温。将这些培养物在37℃下和5％CO2中总计保温6天。通过在开始培养后第5-6天之间3H-胸苷掺入过夜测定hPBL的增殖反应。将细胞收集在玻璃纤维滤器上并且通过液体闪烁计数器分析掺入DNA的3H-胸苷量。例如，实施例289、314、325、342、467、541、583、589、611、657、732和816在低于100nM的IC50下抑制T-细胞活化。
Jurkat增殖/存活试验：
本试验的目的在于测试化合物对Jurkat人T细胞系的一般抗增殖/细胞毒性作用。在将Jurkat细胞(1×105/孔)平板固定在含有或不含化合物稀释液的96-孔平底组织培养板上并且在37℃下和5％CO2中培养72h。在最后的4h培养过程中通过添加10μL/孔WST-1染料测定存活细胞数量。WST-1染料的转化依赖于用于四氮唑染料还原的活性线粒体电子转移。通过在450-600nm处的OD读取染料转化率。
抗-CD3/CD28-诱导的T细胞IL-2分泌和增殖试验：
本试验的目的在于测试T细胞受体(TCR；CD3)和CD28信号传导途径抑制剂在人T细胞中的功效。从人外周血淋巴细胞(hPBL)中纯化T细胞并且与或部与化合物一起预保温，此后在96-孔组织培养平板中使用抗-CD3和抗-CD28抗体的组合进行刺激(1×105T细胞/孔)。将细胞在37℃下和5％CO2中培养～20，然后通过细胞因子ELISA(Pierce/Endogen)对上清液中分泌的IL-2进行定量。随后用3H-胸苷将孔中剩余的细胞脉冲过夜以评价T细胞增殖反应。将细胞收集在玻璃纤维滤器上并且通过液体闪烁计数器分析掺入DNA的3H-胸苷量。为了比较目的，可以联用佛波醇肉豆蔻酸(PMA)和钙离子载体以诱导IL-2从纯化的T细胞中分泌。可以测试潜在抑制剂化合物如上所述对抗-CD3和-CD28抗体的这种反应的抑制
下列专利和专利申请中所述的其它化合物可以用于联合疗法：US6,258,812，US 2003/0105091，WO 01/37820，US 6,235,764，WO01/32651，US 6,630,500，US 6,515,004，US 6,713,485，US5,521,184，US 5,770,599，US 5,747,498，WO 02/68406，WO 02/66470，WO 02/55501，WO 04/05279，WO 04/07481，WO 04/07458，WO 04/09784，WO 02/59110，WO 99/45009，WO 00/59509，WO 99/61422，US 5,990,141，WO 00/12089和WO 00/02871。
在某些实施方案中，联合用药物包括本发明的组合物与至少一种抗血管发生药的组合。活性剂包括，但不限于体外合成制备的化学组合物、抗体、抗原结合区、放射性核素及其组合和缀合物。活性剂可以为激动剂、拮抗剂、变构调节剂、毒素，或更一般地情况是可以起抑制或刺激其靶物的作用(例如受体或酶活化或抑制)，并且由此促进细胞死亡或阻止细胞生长。
典型的抗肿瘤药包括可以用于治疗乳腺癌和其它形式的癌的HERCEPTIN(曲妥单抗)和RITUXAN(美罗华)、可以用于治疗非何杰金淋巴瘤和其它形式的癌的ZEVALIN(替伊莫单抗)和LYMPHOCIDE(依帕珠单抗)、可以用于治疗慢性髓细胞样白血病和胃肠间质瘤的GLEEVACTM以及可以用于治疗非何杰金淋巴瘤的BEXXAR(碘131托西莫单抗)。
典型的抗血管发生药包括：ERBITUX(IMC-C225)；KDR(激酶结构域受体)抑制剂(例如特异性结合激酶结构域受体的抗体和抗原结合区)；抗-VEGF剂(例如特异性结合VEGF或可溶性VEGF受体的抗体和抗原结合区或其配体结合区)，诸如AVASTINTM或VEGF-TRAPTM；和抗-VEGF受体活性剂(例如特异性结合它的抗体或抗原结合区)；EGFR抑制剂(例如特异性结合它的抗体或抗原结合区)，转入ABX-EGF(panitumumab)、IRESSA(gefitinib)、TARCEVA(erlotinib)；抗-Ang1和抗-Ang2活性剂(例如特异性结合它或其受体的抗体或抗原结合区，例如Tie2/Tek)；和抗-Tie2激酶抑制剂(例如特异性结合它的抗体或抗原结合区)。本发明的药物组合物还可以包括：一种或多种特异性结合和抑制生长因子活性的活性剂(例如抗体、抗原结合区或可溶性受体)，诸如肝细胞生长因子(HGF，也称作分散因子)拮抗剂；和特异性结合其受体″c-met″的特异性结合它的抗体或抗原结合区。
其它抗血管发生药包括：Campath；IL-8；B-FGF；Tek拮抗剂(Ceretti等美国专利US 2003/0162712；美国专利US 6,413,932)；抗-TWEAK活性剂(例如特异性结合抗体或抗原结合区或可溶性TWEAK受体拮抗剂；参见Wiley，美国专利US 6,727,225)；拮抗整联蛋白与其配体结合的ADAM分解蛋白结构域(Fanslow等美国专利US2002/0042368)，它特异性结合抗-eph受体和/或抗-ephrin抗体或抗原结合区(美国专利US 5,981,245；5,728,813；5,969,110；6,596,852；6,232,447；6,057,124及其同族专利)；和抗-PDGF-BB拮抗剂(例如特异性结合抗体或抗原结合区)；以及特异性结合PDGF-BB配体的抗体或抗原结合区；和PDGFR激酶抑制剂(例如特异性结合它或其受体的抗体或抗原结合区)。
其它的抗血管发生药/抗肿瘤药包括：SD-7784(Pfizer，USA)；西仑吉肽(Merck KGaA，Germany，EPO 770622)；pegaptaniboctasodium(Gilead Sciences，USA)；α抑制素(Alphastatin)(BioActa，UK)；M-PGA，(Celgene，USA，US 5712291)；伊洛马司他(Arriva，USA，US 5892112)；emaxanib(Pfizer，USA，US 5792783)；vatalanib，(Novartis，Switzerland)；2-甲氧基雌二醇(EntreMed，USA)；TLC ELL-12，(Elan，Ireland)；醋酸阿奈可他(Alcon，USA)；α-D148 Mab(Amgen，USA)；CEP-7055，(Cephalon，USA)；抗-VnMab(Crucell，Netherlands)DAC：抗血管发生药(ConjuChem，Canada)；Angiocidin(InKine Pharmaceutical，USA)；KM-2550(KyowaHakko，Japan)；SU-0879(Pfizer，USA)；CGP-79787(Novartis，Switzerland，EP 970070)；ARGENT技术(Ariad，USA)；YIGSR-Stealth(Johnson & Johnson，USA)；血纤蛋白原-E片段(BioActa，UK)；血管发生抑制剂(Trigen，UK)；TBC-1635(EncysivePharmaceuticals，USA)；SC-236(Pfizer，USA)；ABT-567(Abbott，USA)；Metastatin(EntreMed，USA)；血管发生抑制剂(Tripep，Sweden)；乳腺丝抑蛋白(Sosei，Japan)；2-甲氧基雌二醇(OncologySciences Corporation，USA)；ER-68203-00，(IVAX，USA)；氟草胺(Lane Labs，USA)；Tz-93，(Tsumura，Japan)；TAN-1120(Takeda，Japan)；FR-111142(Fujisawa，Japan，JP 02233610)；血小板因子4(RepliGen，USA，EP 407122)；血管内皮生长因子拮抗剂(Borean，Denmark)；癌症疗法(University of South Carolina，USA)；贝伐单抗(pINN)，(Genentech，USA)；血管发生抑制剂(SUGEN，USA)；XL784(Exelixis，USA)；XL 647(Exelixis，USA)；Mab，α5β3整联蛋白，第二代(Applied Molecular Evolution，USA和MedImmune，USA)；基因疗法，视网膜病(Oxford BioMedica，UK)；enzastaurin盐酸盐(USAN)(Lilly，USA)；CEP 7055(Cephalon，USA和Sanofi-Synthelabo，France)；BC 1(Genoa Institute of Cancer Research，Italy)；血管发生抑制剂(Alchemia，Australia)；VEGF拮抗剂(Regeneron，USA)；rBPI 21和BPI-衍生的抗血管发生药(XOMA，USA)；PI 88(Progen，Australia)；西仑吉肽(pINN)，(Merck KGaA，German；MunichTechnical University，Germany，Scripps Clinic和ResearchFoundation，USA)；西妥昔单抗(INN)(Aventis，France)；AVE8062(Ajinomoto，Japan)；AS 1404(Cancer Research Laboratory，NewZealand)；SG 292(Telios，USA)；内皮他丁(Boston ChildrensHospital，USA)；ATN 161，(Attenuon，USA)；ANGIOSTATIN(BostonChildrens Hospital，USA)；2-甲氧基雌二醇(Boston ChildrensHospital，USA)；ZD 6474(AstraZeneca，UK)；ZD 6126(AngiogenePharmaceuticals，UK)；PPI 2458(Praecis，USA)；AZD9935(AstraZeneca，UK)；AZD 2171(AstraZeneca，UK)；vatalanib(pINN)(Novartis，Switzerland和Schering AG，Germany)；组织因子途径抑制剂(EntreMed，USA)；pegaptanib(Pinn)(Gilead Sciences，USA)；xanthorrhizol(YonseiUniversity，South Korea)；疫苗，基于基因的，VEGF-2(ScrippsClinic和Research Foundation，USA)；SPV5.2，(Supratek，Canada)；SDX 103(在San Diego的University of California，USA)；PX478(ProlX，USA)；METASTATIN(EntreMed，USA)；向宁蛋白I(HarvardUniversity，USA)；SU 6668，(SUGEN，USA)；OXI 4503，(OXiGENE，USA)；o-胍类(Dimensional Pharmaceuticals，USA)；motuporamineC，(British Columbia University，Canada)；CDP 791(Celltech Group，UK)；阿替莫德(pINN)，(GlaxoSmithKline，UK)；E 7820，(Eisai，Japan)；CYC 381(Harvard University，USA)；AE 941(Aeterna，Canada)；疫苗，血管发生(EntreMed，USA)；尿激酶纤溶酶激活物抑制剂(Dendreon，USA)；oglufanide(pINN)，(Melmotte，USA)；HIF-1α抑制剂(Xenova，UK)；CEP 5214，(Cephalon，USA)；BAY RES2622，(Bayer，Germany)；Angiocidin(InKine，USA)；A6(Angstrom，USA)；KR 31372(Korea Research Institute of Chemical Technology，South Korea)；GW 2286，(GlaxoSmithKline，UK)；EHT 0101(ExonHit，France)；CP 868596(Pfizer，USA)；CP 564959(OSI，USA)；CP547632(Pfizer，USA)；786034，(GlaxoSmithKline，UK)；KRN633(Kirin Brewery，Japan)；递药系统，眼内，2-甲氧基雌二醇(EntreMed，USA)；anginex(Maastricht University，Netherlands，和Minnesota University，USA)；ABT 510，(Abbott，USA)；AAL993(Novartis，Switzerland)；VEGI(ProteomTech，USA)；肿瘤坏死因子-α抑制剂(National Institute on Aging，USA)；SU 11248(Pfizer，USA和SUGEN USA)；ABT 518(Abbott，USA)；YH16(Yantai Rongchang，China)；S-3APG(Boston Childrens Hospital，USA和EntreMed，USA)；MAb，KDR，(ImClone Systems，USA)；MAb，α5β1(Protein Design，USA)；KDR激酶抑制剂(Celltech Group，UK，和Johnson & Johnson，USA)；GFB116(South Florida University，USA和Yale Univefsity，USA)；CS 706(Sankyo，Japan)；考布他汀A4前体药物(Arizona StateUniversity，USA)；软骨素酶AC(IBEX，Canada)；BAY RES 2690(Bayer，Germany)；AGM 1470(Harvard University，USA，Takeda，Japan，和TAP，USA)；AG 13925，(Agouron，USA)；四硫钼酸盐(University ofMichigan，USA)；GCS 100(Wayne State University，USA)CV 247(IvyMedical，UK)；CKD 732，(Chong Kun Dang，South Korea)；MAb，血管内皮生长因子(Xenova，UK)；伊索拉定(INN)，(Nippon Shinyaku，Japan)；RG 13577(Aventis，France)；WX 360(Wilex，Germany)；角鲨胺(pINN)(Genaera，USA)；RPI 4610(Sirna，USA)；癌症疗法(Marinova，Australia)；类肝素酶抑制剂(InSight，Israel)；KL3106(Kolon，South Korea)；和厚朴酚(Emory University，USA)；ZK CDK(Schering AG，Germany)；ZK Angio，(Schering AG，Germany)；ZK 229561，(Novartis，Switzerland，和Schering AG，Germany)；XMP300(XOMA，USA)；VGA 1102(Taisho，Japan)；VEGF受体调节剂(Pharmacopeia，USA)；VE-钙粘蛋白-2拮抗剂(ImClone Systems，USA)；血管形成抑制素(National Institutes of Health，USA)；疫苗，Flk-1(ImClone Systems，USA)；TZ 93，(Tsumura，Japan)；TumStatin(Beth Israel Hospital，USA)；截短的可溶性FLT 1(血管内皮生长因子受体1)，(Merck & Co，USA)；Tie-2配体(Regeneron，USA)；和血小板反应蛋白1抑制剂(Allegheny Health，Education和Research Foundation，USA)。
                         制剂
本发明还包括一类药物组合物，它们包括通式I-VII的活性化合物与一种或多种无毒性的药物上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(在本文中共同称作″载体″物质)，并且如果需要，可以包括其它活性组分。可以通过任意合适的途径，例如适合于这类途径的药物组合物形式和用于治疗目的的有效剂量给予本发明的活性化合物。例如，可以通过口服、粘膜、局部、直肠、肺部，诸如通过喷雾吸入或通过非肠道，包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术，以含有常用的药物上可接受的载体、佐剂和媒介物的单位制剂形式给予本发明的化合物和组合物。
可以按照制药中的常用方法加工本发明的药物活性化合物以便生产对患者，包括人和其它哺乳动物给药的药剂。
就口服给药而言，药物组合物可以为如下形式：例如片剂、胶囊、混悬液或液体。优选将药物组合物制成含有特定量活性组分的剂量单位。这类剂量单位的实例为片剂或胶囊。例如，它们含有约1-2000mg用量的活性组分，优选约1-500mg。用于人或其它哺乳动物的合适的每日剂量可以根据或者情况和其它因素的不同广泛改变，不过，另一方面，可以使用常规方法测定它们。
化合物的给药量和用于治疗本发明化合物和/或组合物治疗的疾病情况的剂量方案取决于许多因素，包括受试者的年龄、体重、性别和医学情况，疾病的类型，疾病的严重程度；给药途径和频率以及所用的特定化合物。因此，剂量方案可以广泛改变，但通常可以使用标准方法测定。约0.01-100mg/kg或约0.01-约20mg/kg或约0.01-约10mg/kg体重的每日剂量可能是合适的。可以将每日剂量每天给药1-4次。
就治疗目的而言，通常可以将本发明的活性化合物与一种或多种适合于所述给药途径的佐剂合并。如果口服给药，那么可以将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯类、纤维素烷基酯类、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，且然后压片或包囊以便于给药。如果可以将活性化合物制成在羟丙基甲基纤维素中的分散体，那么这类胶囊或片剂可以含有控释制剂。
就银屑病和其它皮肤病而言，优选将本发明化合物的局部用制剂施用在受侵害区域，每天2-4次。
适合于局部给药的制剂包括适合于通过皮肤渗透的液体或半液体制剂(例如搽剂、软膏剂、霜剂或糊剂)和适合于对眼、耳或鼻给药的滴剂。本发明化合物的活性组分的合适的局部剂量为0.1mg-150mg，每天给药1-4次，优选每天给药1或2次。就局部给药而言，活性组分可以占制剂重量的0.001％-10％w/w，例如1％-2％，不过，它可以占到制剂的多达10％w/w，但优选不常规5％w/w并且更优选0.1％-1％。
当配制成软膏剂时，可以将活性组分与石蜡族或水可溶混的软膏基质一起使用。或者，可以将活性组分配制成含有水包油型霜剂基质的霜剂。如果需要，霜剂基质的水相可以包括：例如至少30％w/w多元醇，诸如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部用制剂可以理想地包括促进活性组分通过皮肤或其它受侵害区吸收或透入的化合物。这类透皮促进剂的实例包括DMSO和相关类似物。
还可以通过透皮装置给予本发明的化合物。优选使用贮器和多孔膜类型或固体基质种类的贴剂进行透皮给药。在任一情况中，可以将活性剂通过膜从贮器或微囊中连续递送入活性剂可透过的与接受者的皮肤或粘膜接触的粘合剂。如果活性剂通过皮肤吸收，那么对接受者给予受控和预定流量的活性剂。就微囊而言，包囊剂还可以起膜的作用。
本发明乳剂的油相可以由已知组分按照公知方式构成。尽管该相中可以仅包括乳化剂，但是它可以包括至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪与油的混合物。优选包括亲水性乳化剂与作为稳定性起作用的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂共同构成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和蒸发构成所谓的乳化软膏基质，该基质形成霜剂的油分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括单独的Tween 60、Span 80、十八醇十六醇混合物、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、二硬脂酸甘油酯或与蜡或本领域众所周知的其它物质的混合物。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的美容特性，因为活性化合物在大部分可能用于药物乳剂中的油中的溶解度极低。因此，霜剂应优选为非油腻性的、不着色的并且耐洗的具有合适的稠度的产品，以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链一-或二元烷基酯类，诸如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯类的掺合物。可以单独或以组合方式使用它们，这取决于所需的特性。或者，可以使用高熔点脂质，诸如白凡士林和/活液体石蜡或其它矿物油。
适合于对眼局部给药的制剂包括滴眼液，其中将活性组分溶于或悬浮于合适的载体，尤其是用于活性组分的含水溶剂。活性组分在这类制剂中的存在浓度优选为0.5-20％，有利的是0.5-10％并且特别是约1.5％w/w。
非肠道给药用制剂可以为含水或非水等渗无菌注射溶液或混悬液形式。可以使用用于口服给药制剂所述的载体或稀释剂中的一种或多种或通过使用其它合适的分散剂或湿润剂或悬浮剂由无菌粉末或喹啉制备这些溶液和混悬液。可以将化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、EtOH、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲剂。其它佐剂和给药方式为制药领域众所周知并且广泛已知。还可以将活性组分作为组合物通过注射给药，该组合物中含有合适的载体，包括盐水、葡萄糖或水，或环糊精(即Captisol)、增溶的共溶剂(即丙二醇)或增溶的胶束(即Tween 80)。
无菌可注射制剂还可以为在无毒性的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的载体和溶剂中有水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以使用任意缓和的固定油，包括合成的单酸甘油酯类-或二脂酰甘油类。此外，脂肪酸，诸如油酸应用于可注射的制剂。
就肺部给药而言，可以以气溶胶或吸入器，包括干粉气溶胶的形式给予所述的药物组合物。
可以通过下列步骤制备直肠给药用的栓剂：将药物与合适的无刺激性赋形剂混合，诸如可可脂和聚乙二醇类，它们在常温下为固体，而在直肠温度下为液体，并且由此在直肠中熔化并且释放药物。
可以将药物组合物进行常规药物操作，诸如灭菌，和/或它们可以含有常用佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。还可以使用肠溶衣制备片剂和丸剂。这类组合物还可以包括佐剂，诸如湿润剂、增甜剂、矫味剂和芳香剂。
上述描述仅用于解释本发明，但不用于将本发明限定到所披露的化合物。本领域技术人员显然可以进行改变和修改，它们均属于有待批权利要求定义的本发明范围和实质内。
从上述描述中，本领域技术人员易于确定本发明的特征并且可以在不脱离本发明实质和范围的情况下对本发明进行适合于各种应用和条件的改变和修改。
当按照本发明给予本发明的化合物时，没有预计的不可接受的毒性作用。
正如本文书面撰写的，将所有提及的参考文献、专利、申请和公开文献的全部内容引入本文作为参考。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
                             序列表
<110>AMGEN INC.
<120>化合物和使用方法
<130>A-869A PCT
<140>尚未指定
<141>2005-01-24
<150>60/538,691
<151>2004-01-23
<160>2
<170>PatentIn version 3.2
<210>1
<211>39
<212>DNA
<213>人
<400>1
attgacggat ccatgctaaa tccagagctg gtccaggca                    39
<210>2
<211>37
<212>DNA
<213>人
<400>2
acaacagaat tcaatacgga gcgacacatt ttacgtt                      37

Claims (71)

1.通式I’的化合物及其药物上可接受的衍生物：
Figure A2005800068390002C1
其中R选自：
a)取代或未被取代的芳基；
b)取代或未被取代的杂环基；
c)取代或未被取代的环烷基；
d)取代或未被取代的环烯基；
e)H；
f)取代或未被取代的烷基；
g)取代或未被取代的链烯基；
h)取代或未被取代的炔基；
i)烷氨基羰基；
j)氨基羰基；和
k)氰基；
其中R1为：
Figure A2005800068390002C2
其中环T选自苯基和5-6-元杂芳基；其中Z选自N或CRx；其中Rx选自H、CN、NH2、F、烷基羰基氨基和烷氨基羰基；其中R10为一个或多个选自下列基团的取代基：H、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷氧基、杂环基-C1-6-烷氧基、环烷基-C1-6-烷氧基、杂环基-C1-6-(羟基烷氧基)、环烷基-C1-6-(羟基烷氧基)、芳基-C1-6-(羟基烷氧基)、C1-6-烷氧基烷氧基、芳氧基-C1-6-烷氧基、杂环基氧基-C1-6-烷氧基、环烷氧基-C1-6-烷氧基、芳氧基、杂环基氧基和环烷基氧基；其中R11选自氨基、烷氨基、烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基和H；
其中A选自下列基团：
Figure A2005800068390003C1
Figure A2005800068390004C1
Figure A2005800068390005C1
其中X选自O、S、NR2和CR3R4；
其中Y选自-NRb(CR3R4)p-、-NRbC(＝O)(CR3R4)p-、-NRbC(＝O)NRb(CR3R4)p-、-NRbC(＝O)(CR3R4)pO-、-NRbC(＝O)O(CR3R4)p-、-NRbC(＝S)(CR3R4)p-、-NRbC(＝NRa)(CR3R4)p-、-NRbSO2-(CR3R4)p-、-OC(＝O)(CR3R4)p-、-O(CR3R4)p-、-(CR3R4)p-S(＝O)t-、-(CR3R4)p-、-S(＝O)2NRb(CR3R4)p-、-S(＝O)t(CR3R4)p-、-C(＝O)(CR3R4)p-、-C(＝O)S(CR3R4)p-、-C(＝NRa)NRb(CR3R4)p-、-C(＝S)NH(CR3R4)p-和-C(＝O)NRb(CR3R4)p-；其中Y取任一方向；
其中Ra和Rb各自独立地选自H、烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、R5R5N-(C＝O)-和R5-(＝O)-；其中Ra和Rb各自任选地被取代；
其中Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自H和C1-3-烷基；其中Rc、RdRe和Rf各自任选地被取代；
其中R2选自H、烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基和R5-羰基；
其中R3和R4各自独立地选自H、烷基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、R6和被R6取代的烷基；
其中R5选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基和环烷基；
其中R6选自氰基、-OR2、-SR2、卤素、-SO2R2、-C(＝O)R2、-SO2NR2R5、-NR5C(＝O)OR2、-NR5C(＝O)NR5R2、-NR5C(＝O)R2、-CO2R2、-C(＝O)NR2R5和-NR2R5；
其中R7选自H、卤素和C1-3-烷基；
其中R10为一个或多个取代基，它们选自C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷氧基、杂环基-C1-6-烷氧基、环烷基-C1-6-烷氧基、杂环基-C1-6-(羟基烷氧基)、环烷基-C1-6-(羟基烷氧基)、芳基-C1-6-(羟基烷氧基)、C1-6-烷氧基烷氧基、芳氧基-C1-6-烷氧基、杂环基氧基-C1-6-烷氧基、环烷基氧基-C1-6-烷氧基、芳氧基、杂环基氧基和环烷基氧基；
其中p为0、1、2或3；且
其中t为0、1或2；
其中任意的R、R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb中的各烷基、芳基、杂芳基、环烷基、链烯基、炔基、杂环基和烷氧基部分任选地被一个或多个基团取代，所述的基团选自卤素、-NH2、-OH、-CO2H、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、二(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷氨基、(C1-C6)烷氨基-(C1-C6)烷氨基、苯基和杂环基；
条件是当Y为-CO2-或-O-时，R不为甲基；另外的条件是当Y为(CH2)0，当A为萘基或喹啉基时，R不为H。
2.权利要求1的化合物，其中R选自H、6-10元芳基、4-10元杂环基、4-6元环烷基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基和C2-6-炔基；其中R被取代或未被取代。
3.权利要求1的化合物，其中R为任选取代的苯基或任选取代的萘基。
4.权利要求1的化合物，其中R为取代或未被取代的杂环基环，所述的环选自吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢呋喃基、2，3-二氢噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并异_唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、二氢吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基。
5.权利要求1的化合物，其中R为4-6元环烷基，选自1-甲基-环丙基、环丙基、2-氟环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
6.权利要求1的化合物，其中R选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。
7.权利要求1的化合物，其中R选自环己烯基、乙烯基和丙烯基。
8.权利要求1的化合物，其中R为H。
9.权利要求1的化合物，其中R为二甲氨基。
10.权利要求1的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中A选自：
Figure A2005800068390008C1
11.权利要求1的化合物，其中A为：
Figure A2005800068390009C1
12.权利要求1的化合物，其中R1选自
Figure A2005800068390009C2
其中环T选自苯基和5-6-元杂芳基；其中Z选自N或CH；其中R10为一个或多个选自R8O-的取代基；且其中R8选自C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、杂环基-C1-6-烷基、环烷基-C1-6-烷基、杂环基-C1-6-(羟基烷基)、环烷基-C1-6-(羟基烷基)、芳基-C1-6-(羟基烷基)、C1-6-烷氧基烷基、芳氧基-C1-6-烷基、杂环基氧基-C1-6-烷基、环烷基氧基-C1-6-烷基、芳基、杂环基和环烷基。
13.权利要求1的化合物，其中R1选自：
Figure A2005800068390009C3
且其中R10选自C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基、C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-(羟基烷氧基)、C3-6-环烷基-C1-3-(羟基烷氧基)、苯基-C1-3-(羟基烷氧基)、C1-2-烷氧基-C1-3-烷氧基、苯氧基-C1-3烷氧基、5-6元杂环基氧基-C1-4-烷氧基、环烷基氧基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基氧基和C3-6-环烷基氧基。
14.权利要求1的化合物，其中R1选自吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基、吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基、2-氨基羰基-4-吡啶基、2-甲氨基羰基-4-吡啶基、2-甲氨基嘧啶-4-基、2-氨基嘧啶-4-基、6，7-二甲氧基-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(二甲氨基丙氧基)-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(4-吗啉基丙氧基)-4-喹啉基、6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基和6-甲氧基-7-(二甲氨基丙氧基)-4-喹唑啉基。
15.权利要求1的化合物，其中Y选自-NH(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)pO-、-NHC(＝O)O(CH2)p-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NH(CH2)p-；且其中p为0、1或2。
16.权利要求1的化合物，其中Y选自-NH-、-NHCH2-、-NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-NHC(＝O)CH2-、-NHC(＝O)(CH2)2-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)CH2O-、-NHC(＝O)OCH2-、-NHC(＝O)NH-、-(CH2)NHC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NHCH2-。
17.权利要求1的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R选自乙基、异丙基、(CH3)3CCH2-、乙烯基和未被取代或被取代的环，所述的环选自苯基、环丁基、环戊基、环己基、2-吡咯烷基、2-吡咯基、5-咪唑基、5-吡唑基、2-吡嗪基、4-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、8-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、4-异_唑基、3-异噻唑基、5-_唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-噻吩基和2-噻吩基；其中A为萘基；其中X为-O-或-CH2-；其中Y选自-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)(CH2)-、-NHC(＝O)(CH2)2-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-和-NHSO2-；且其中R1选自6，7-二甲氧基-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(二甲氨基丙氧基)-4-喹啉基、6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基和6-甲氧基-7-(二甲氨基丙氧基)-4-喹唑啉基。
18.权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，选自：
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{5-氟-6-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-萘-2-基}-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-5-氟-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-氰基苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)环丁烷羧酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(2-噻吩基)乙酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-4-(甲氧基)-3-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-5-氯-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(甲氧基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-4-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-4-(甲氧基)-3-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-5-氟-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)苯甲酰胺；
N-(5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺；
3-(乙酰氨基)-N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)苯甲酰胺；
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-2-(甲氧基)-3-吡啶甲酰胺；和
N-(6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺。
19.权利要求1的化合物及其药物上可接受的衍生物：
Figure A2005800068390013C1
其中Ya选自-NH(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)pO-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O(CH2)p-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NH(CH2)p-；其中p为0、1、2或3；或如果R为噻吩基，那么Y为一键；
其中R’选自H、C1-5-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-5-氰基烷基、氨基羰基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基羰基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基磺酰基-C1-5-烷基、苯基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、5-6-元杂环基-C1-3-烷基和未被取代或被取代的环，所述的环选自：
苯基、萘基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、C3-6-环烷基、C5-6-环烯基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、二氢噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、哌啶基、1-甲基-氧代吡啶基、四氢吡喃-4-基、二氢吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基；
其中R8选自H、氟、氯和甲基；
其中R9选自H、甲基和氟；且
其中R10a为H或甲氧基；且
其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基；
条件是当Y为-CO2-时，R不为甲基。
20.权利要求19的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中Ya选自-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)(CH2)-、-NHC(＝O)(CH2)2、-CH2-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-和-NHSO2-。
21.权利要求19的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中Ya为-NHC(＝O)-或-NHC(＝O)NH-。
22.权利要求19的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R10a为甲氧基；且其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
23.权利要求19的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R8为H；且其中R9为H、甲基或氟。
24.权利要求19的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R’选自H、甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、丙基、氰基甲基、氨基羰基甲基、二甲氨基羰基甲基、二甲氨基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、甲氧基羰基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲基磺酰基乙基、二甲氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙烯基、噻唑-2-基-CH(CH3)-、苯基-CH(CH3)-、5-甲基异_唑-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙基、四氢呋喃-2-基甲基、4-甲基-2-氧代-_唑烷-5-基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、2-三氟甲基吡啶-5-基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、(CH3)3CCH2-、五氟乙基、CF3CH2CH2-、环丙基甲基、苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、(2-甲氧基苯基)乙基、1-苯乙基、苯乙基、环丙基、1-甲基环丙基、2-氟环丙基、2-苯基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5，5-二甲基-3-氧代环己烯基、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、2-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-异丙基-3-甲基苯基、3-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2，3-二甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-羟基苯基，2-羟基苯基、2，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、3，5-二(三氟甲基)-2-甲基苯基、4-二甲氨基苯基、3-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氰基苯基、4-甲基噻吩基、3-甲基磺酰基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-[1-异丙基哌嗪-4-基]苯基、2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-N(CH3)]-5-三氟甲基苯基、5-[1-甲基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯基、5-[2-氧代吡咯烷-1-基]-3-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-溴-2-氟苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-[甲基羰基氨基]-5-三氟甲基苯基、3-[1-甲基哌啶-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1-氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[(3-二甲氨基丙基)甲氨基]-5-三氟甲基苯基、2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基苯基、3-(甲基羰基氨基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[1-甲基哌啶-4-基氧基]-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-苯基苯基、2-[3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基]-5-三氟甲基苯基、2-[吗啉-4-基乙氧基]-5-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-甲氧基-5-叔丁基苯基、3-[二甲氨基甲基羰基氨基]-4-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-[2-吡啶基氨基羰基]苯基、2-甲氧基-5-苯基氨基羰基苯基、2-[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]-5-三氟甲基苯基、2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-4-基、联苯基、2-萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-哌嗪基、1-甲基哌啶-4-基、3-甲基-异噻唑-5-基、3-异噻唑基、4，5-二氯-3-异噻唑基、异_唑-3-基、5-异_唑基、4-异_唑基、5-甲基-异_唑-3-基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、4，5-二甲基-异_唑-3-基、3-甲基-异_唑-5-基、5-叔丁基-异_唑-3-基、4-溴-5-甲基-异_唑-3-基、5-_唑基、1-甲基咪唑-5-基、5-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-甲基羰基-噻吩-3-基、2-甲基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、2-氨基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、4-甲氧基-5-氯-3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲硫基-2-噻吩基、5-甲基磺酰基-2-噻吩基、3-乙氧基-2-噻吩基、3-氯-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、4-甲氧基-5-溴-3-噻吩基、4-甲氧基-3-噻吩基、2-呋喃基、2-氰基-5-苯基呋喃-3-基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-三氟甲基-3-呋喃基、3-呋喃基、1-甲基吡咯-2-基、2-吡咯基，2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、4-嘧啶基、2，6-二甲氧基-4-嘧啶基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-氯-2-甲硫基嘧啶-6-基、2-吡啶基，3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-二甲氨基吡啶-5-基、5-氯-2-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、2-乙氧基-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2，5-二氯-3-吡啶基、2-(二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-甲基-5-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-甲氧基-5-吡啶基、3-苄氧基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、4-乙基吡啶-2-基、2-氯吡啶-4-基、3-氯吡啶-5-基、3-氯吡啶-6-基、2-氯吡啶-5-基、4-氯吡啶-2-基、1-甲基-2-氧代吡啶-5-基、四氢吡喃-4-基、4，5-二氢噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、5-叔丁基-噻唑-2-基、5-硝基噻唑-2-基、5-溴噻唑-2-基、5-[4-氯苯基]-噻唑-2-基，4-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-硝基苯基]-噻唑-2-基、4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2，5-二甲基-4-噻唑基、2，4-二甲基-5-噻唑基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、吡唑-5-基、3-吡唑基、1，3-二苯基-吡唑-3-基、1，3-二甲基-吡唑-3-基、5-氰基-4-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基、3-甲基-1-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基、1-乙基吡唑-5-基、3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、7-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、3，3-二甲基-1-甲基羰基二氢吲哚-6-基、3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-6-基、4-叔丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，3-喹啉基、2-苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、7-甲基-苯并噻唑-2-基、6-乙氧基-苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、5，6-二甲基-苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并_唑-2-基、苯并异_唑-3-基、4-甲氧基苯并异_唑-3-基和2-甲基苯并噻唑-5-基。
25.权利要求19的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R’为未被取代或被取代的环，该环选自苯基、环丁基、环戊基、环己基、2-吡咯烷基、2-吡咯基、5-咪唑基、5-吡唑基、2-吡嗪基、4-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、8-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、4-异_唑基、3-异噻唑基、5-_唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-噻吩基和2-噻吩基。
26.权利要求19的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R8为H；且其中R9为H或氟。
27.权利要求19的化合物及其药物上可接受的盐，选自：
N-(5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
5-氟-N-(5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((7-((3-(二甲氨基)丙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺；
N-乙基-N′-(5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)脲；
N-(6-((7-((3-(二甲氨基)丙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺；
N-乙基-N′-(6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)脲；
N-(6-((7-((2-(二甲氨基)乙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)苯甲酰胺；
N-(6-((7-((3-(二甲氨基)丙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺；
N-(5-氟-6-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(5-氟-6-((7-(((2S)-2-羟基-3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺；
N-(6-((7-(((2R)-2-羟基-3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(6-((7-((3-(二甲氨基)丙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-2-萘基)-N′-(2，2，2-三氟乙基)脲；
N-(6-((7-(((2S)-2-羟基-3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-2-噻吩甲酰胺；和
N-(5-氟-6-((7-(((2R)-2-羟基-3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-6-(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-萘基)-3-噻吩甲酰胺。
28.权利要求1的化合物及其药物上可接受的衍生物：
其中Xa为O、NR2或CH2；其中R2为C1-3-烷基或H；
其中Ya选自-NH(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)pO-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O(CH2)p-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NH(CH2)p-；其中Y取任一方向；其中p为0、1、2或3；
其中R’选自H、C1-5-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-5-氰基烷基、氨基羰基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基羰基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基磺酰基-C1-5-烷基、苯基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、5-6-元杂环基-C1-3-烷基和未被取代或被取代的环，所述的环选自：
苯基、萘基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、C3-6-环烷基、C5-6-环烯基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、二氢噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、哌啶基、1-甲基-氧代吡啶基、四氢吡喃-4-基、二氢吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基；
其中R1选自
任选地被一个或多个取代基取代的4-喹啉基，所述的取代基选自C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、苯基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基和C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基；
任选地被一个或多个取代基取代的4-喹唑啉基，所述的取代基选自C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、苯基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基和C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基；
任选地被一个或多个取代基取代的4-吡咯并[2，3-b]吡啶基，所述的取代基选自C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基和C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基；
任选地被一个或多个取代基取代的4-吡唑并[3，4-b]吡啶基，所述的取代基选自C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基和C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基；
任选地被一个或多个选自氨基、甲基酰胺和甲氨基的取代基取代的4-嘧啶基；和
任选地被一个或多个选自甲基酰胺和甲氨基的取代基取代的4-吡啶基；
其中R8选自H、氟、氯和甲基；且
其中R9选自H、甲基和氟。
29.权利要求28的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R’选自H、甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、丙基、氰基甲基、氨基羰基甲基、二甲氨基羰基甲基、二甲氨基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、甲氧基羰基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲基磺酰基乙基、二甲氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙烯基，噻唑-2-基-CH(CH3)-、苯基-CH(CH3)-、5-甲基异_唑-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙基、四氢呋喃-2-基甲基、4-甲基-2-氧代-_唑烷-5-基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、2-三氟甲基吡啶-5-基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、(CH3)3CCH2-、五氟乙基、CF3CH2CH2-、环丙基甲基、苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、(2-甲氧基苯基)乙基、1-苯乙基、苯乙基、环丙基、1-甲基环丙基、2-氟环丙基、2-苯基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5，5-二甲基-3-氧代环己烯基、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基，2-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-异丙基-3-甲基苯基、3-异丙基苯基、4-叔丁基苯基，2，3-二甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、2，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、3，5-二(三氟甲基)-2-甲基苯基、4-二甲氨基苯基、3-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氰基苯基、4-甲基噻吩基、3-甲基磺酰基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-[1-异丙基哌嗪-4-基]苯基、2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-N(CH3)]-5-三氟甲基苯基、5-[1-甲基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯基、5-[2-氧代吡咯烷-1-基]-3-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-溴-2-氟苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-[甲基羰基氨基]-5-三氟甲基苯基、3-[1-甲基哌啶-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1-氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[(3-二甲氨基丙基)甲氨基]-5-三氟甲基苯基、2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基苯基、3-(甲基羰基氨基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[1-甲基哌啶-4-基氧基]-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-苯基苯基、2-[3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基]-5-三氟甲基苯基、2-[吗啉-4-基乙氧基]-5-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-甲氧基-5-叔丁基苯基、3-[二甲氨基甲基羰基氨基]-4-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-[2-吡啶基氨基羰基]苯基、2-甲氧基-5-苯基氨基羰基苯基、2-[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]-5-三氟甲基苯基、
2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-4-基、联苯基、2-萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、
1-异丙基哌啶-4-基、2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-哌嗪基、1-甲基哌啶-4-基、
3-甲基-异噻唑-5-基、3-异噻唑基，4，5-二氯-3-异噻唑基、
异_唑-3-基、5-异_唑基、4-异_唑基、5-甲基-异_唑-3-基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、4，5-二甲基-异_唑-3-基、3-甲基-异_唑-5-基、5-叔丁基-异_唑-3-基、4-溴-5-甲基-异_唑-3-基、
5-_唑基、
1-甲基咪唑-5-基、5-咪唑基、
2-噻吩基、3-噻吩基、2-甲基羰基-噻吩-3-基、2-甲基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、2-氨基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、4-甲氧基-5-氯-3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲硫基-2-噻吩基、5-甲基磺酰基-2-噻吩基、3-乙氧基-2-噻吩基、3-氯-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、4-甲氧基-5-溴-3-噻吩基、4-甲氧基-3-噻吩基、
2-呋喃基、2-氰基-5-苯基呋喃-3-基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-三氟甲基-3-呋喃基、3-呋喃基、
1-甲基吡咯-2-基、2-吡咯基、
2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、4-嘧啶基、2，6-二甲氧基-4-嘧啶基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-氯-2-甲硫基嘧啶-6-基、
2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-二甲氨基吡啶-5-基、5-氯-2-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、2-乙氧基-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2，5-二氯-3-吡啶基、2-(二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-甲基-5-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-甲氧基-5-吡啶基、3-苄氧基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、4-乙基吡啶-2-基、2-氯吡啶-4-基、3-氯吡啶-5-基、3-氯吡啶-6-基、2-氯吡啶-5-基、4-氯吡啶-2-基、
1-甲基-2-氧代吡啶-5-基、
四氢吡喃-4-基、
4，5-二氢噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、5-叔丁基-噻唑-2-基、5-硝基噻唑-2-基、5-溴噻唑-2-基、5-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-硝基苯基]-噻唑-2-基、4-噻唑基，2-甲基-4-噻唑基、2，5-二甲基-4-噻唑基、2，4-二甲基-5-噻唑基、
5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、
吡唑-5-基，3-吡唑基、1，3-二苯基-吡唑-3-基、1，3-二甲基-吡唑-3-基、5-氰基-4-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基、3-甲基-1-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基、1-乙基吡唑-5-基、3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、
4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、7-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、3，3-二甲基-1-甲基羰基二氢吲哚-6-基、3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-6-基、4-叔丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、3-喹啉基、2-苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、7-甲基-苯并噻唑-2-基、6-乙氧基-苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、5，6-二甲基-苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并_唑-2-基、苯并异_唑-3-基、4-甲氧基苯并异_唑-3-基和2-甲基苯并噻唑-5-基。
30.权利要求28的化合物，其中Xa为0。
31.权利要求28的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R1选自2-氨基嘧啶-4-基、2-甲氨基-嘧啶-4-基、2-甲基氨基羰基-吡啶-4-基、4-吡唑并[3，4-b]吡啶基和4-吡咯并[2，3-b]吡啶基。
32.权利要求28的化合物，其中R1为：
其中R10a选自H、甲氧基、氨基羰基、甲基氨基羰基；且其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
33.权利要求28的化合物及其药物上可接受的盐，选自：
N-(6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘基)苯甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-氯苯基)-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-乙基-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-N-甲基-1-萘甲酰胺；
4-(5-氨基甲酰基-1-氟-萘-2-基氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-异_唑基)-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(2-(甲氧基)乙基)-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-N-(2-(甲氧基)乙基)-1-萘甲酰胺；
4-(5-环丙基氨基甲酰基-1-氟-萘-2-基氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸酰胺；
7-(甲氧基)-4-((5-(((2-(甲氧基)乙基)氨基)羰基)-2-萘基)氧基)-6-喹啉甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-环丙基-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-N-(3-异_唑基)-1-萘甲酰胺；
4-((5-((环丙基氨基)羰基)-2-萘基)氧基)-N-甲基-7-(甲氧基)-6-喹啉甲酰胺；
4-((5-((环丙基氨基)羰基)-2-萘基)氧基)-7-(甲氧基)-6-喹啉甲酰胺；
4-(5-氨基甲酰基-萘-2-基氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-环丙基-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-5-氟-N-(1，3-噻唑-2-基)-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-环丙基-5-氟-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(6-(二甲氨基)-3-吡啶基)-1-萘甲酰胺；
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-萘甲酰胺；和
6-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-1-萘甲酰胺。
34.权利要求1的化合物及其药物上可接受的衍生物：
Figure A2005800068390026C1
其中Ya选自-(CH2)p-NH-、-(CH2)p-C(＝O)NH-、-(CH2)p-OC(＝O)NH-、-C(＝O)O-和-C(＝O)NH(CH2)p-；其中p为0、1、2或3；
其中Z为CRx或N；
其中R’选自H、C1-5-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-5-氰基烷基、氨基羰基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基羰基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基磺酰基-C1-5-烷基、苯基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、5-6-元杂环基-C1-3-烷基和未被取代或被取代的环，所述的环选自：
苯基、萘基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、C3-6-环烷基、C5-6-环烯基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、二氢噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、哌啶基、1-甲基-氧代吡啶基、四氢吡喃-4-基、二氢吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基；
其中R8选自H、氟、氯和甲基；
其中R9选自H、甲基和氟；且
其中Rx选自H、CN、NH2、F、烷基羰基氨基和烷氨基羰基；
其中R10a为H或甲氧基；且
其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
35.权利要求34的化合物，其中Z为CH；其中R10a为甲氧基；且其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
36.权利要求34的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R’选自H、甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、丙基、氰基甲基、氨基羰基甲基、二甲氨基羰基甲基、二甲氨基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、甲氧基羰基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲基磺酰基乙基、二甲氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙烯基、噻唑-2-基-CH(CH3)-、苯基-CH(CH3)-、5-甲基异_唑3-基甲基、吡咯烷-1-基乙基、四氢呋喃-2-基甲基、4-甲基-2-氧代-_唑烷-5-基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、2-三氟甲基吡啶-5-基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、(CH3)3CCH2-、五氟乙基、CF3CH2CH2-、环丙基甲基、苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、(2-甲氧基苯基)乙基、1-苯乙基、苯乙基、环丙基、1-甲基环丙基、2-氟环丙基、2-苯基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5，5-二甲基-3-氧代环己烯基、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、2-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-异丙基-3-甲基苯基、3-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2，3-二甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、2，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、3，5-二(三氟甲基)-2-甲基苯基、4-二甲氨基苯基、3-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氰基苯基、4-甲基噻吩基、3-甲基磺酰基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-[1-异丙基哌嗪-4-基]苯基、2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-N(CH3)]-5-三氟甲基苯基、5-[1-甲基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯基、5-[2-氧代吡咯烷-1-基]-3-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-溴-2-氟苯基，2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-[甲基羰基氨基]-5-三氟甲基苯基、3-[1-甲基哌啶-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1-氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[(3-二甲氨基丙基)甲氨基]-5-三氟甲基苯基、2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基苯基、3-(甲基羰基氨基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[1-甲基哌啶-4-基氧基]-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-苯基苯基、2-[3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基]-5-三氟甲基苯基、2-[吗啉-4-基乙氧基]-5-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-甲氧基-5-叔丁基苯基、3-[二甲氨基甲基羰基氨基]-4-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-[2-吡啶基氨基羰基]苯基、2-甲氧基-5-苯基氨基羰基苯基、2-[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]-5-三氟甲基苯基、2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-4-基、联苯基、2-萘基，2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-哌嗪基、1-甲基哌啶-4-基、3-甲基-异噻唑-5-基、3-异噻唑基、4，5-二氯-3-异噻唑基、异_唑-3-基、5-异_唑基、4-异_唑基、5-甲基-异_唑-3-基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、4，5-二甲基-异_唑-3-基、3-甲基-异_唑-5-基、5-叔丁基-异_唑-3-基、4-溴-5-甲基-异_唑-3-基、5-_唑基、1-甲基咪唑-5-基、5-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-甲基羰基-噻吩-3-基、2-甲基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、2-氨基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、4-甲氧基-5-氯-3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲硫基-2-噻吩基、5-甲基磺酰基-2-噻吩基、3-乙氧基-2-噻吩基、3-氯-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、4-甲氧基-5-溴-3-噻吩基、4-甲氧基-3-噻吩基、2-呋喃基、2-氰基-5-苯基呋喃-3-基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-三氟甲基-3-呋喃基、3-呋喃基、1-甲基吡咯-2-基、2-吡咯基，2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、4-嘧啶基、2，6-二甲氧基-4-嘧啶基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-氯-2-甲硫基嘧啶-6-基、2-吡啶基，3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-二甲氨基吡啶-5-基、5-氯-2-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、2-乙氧基-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2，5-二氯-3-吡啶基、2-(二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-甲基-5-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-甲氧基-5-吡啶基、3-苄氧基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、4-乙基吡啶-2-基、2-氯吡啶-4-基、3-氯吡啶-5-基、3-氯吡啶-6-基、2-氯吡啶-5-基、4-氯吡啶-2-基、1-甲基-2-氧代吡啶-5-基、四氢吡喃-4-基、4，5-二氢噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、5-叔丁基-噻唑-2-基、5-硝基噻唑-2-基、5-溴噻唑-2-基、5-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-硝基苯基]-噻唑-2-基、4-噻唑基，2-甲基-4-噻唑基、2，5-二甲基-4-噻唑基、2，4-二甲基-5-噻唑基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、吡唑-5-基、3-吡唑基、1，3-二苯基-吡唑-3-基、1，3-二甲基-吡唑-3-基、5-氰基-4-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基、3-甲基-1-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基、1-乙基吡唑-5-基、3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、7-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、3，3-二甲基-1-甲基羰基二氢吲哚-6-基、3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-6-基、4-叔丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，3-喹啉基、2-苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、7-甲基-苯并噻唑-2-基、6-乙氧基-苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、5，6-二甲基-苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并_唑-2-基、苯并异_唑-3-基、4-甲氧基苯并异_唑-3-基和2-甲基苯并噻唑-5-基。
37.权利要求34的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R’选自H、异丙基、(CH3)3CCH2-、苄基、4-甲基苯基甲基、2-噻唑基-CH(CH3)-、苯基-CH(CH3)-、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基-苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、-氯-3-三氟甲基苯基、4-二甲氨基苯基、联苯基、3-异噻唑基和2-噻唑基。
38.权利要求34的化合物，其中Ya为-C(＝O)NH-。
39.权利要求34的化合物，其中R8和R9均为H。
40.权利要求34的化合物及其药物上可接受的盐，选自：
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-(二甲氨基)苯基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-((1S)-1-苯乙基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-氯苯基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-异_唑基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-甲基苯基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺；和
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-氯苯基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并_嗪-4-甲酰胺。
41.权利要求1的化合物及其药物上可接受的衍生物：
其中Ya选自-NH(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)pO-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O(CH2)p-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NH(CH2)p-；其中p为0、1、2或3；
其中Z为CRx或N；
其中R’选自H、C1-5-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-5-氰基烷基、氨基羰基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基羰基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基磺酰基-C1-5-烷基、苯基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、5-6-元杂环基-C1-3-烷基和未被取代或被取代的环，所述的环选自：
苯基、萘基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、C3-6-环烷基、C5-6-环烯基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、二氢噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、哌啶基、1-甲基-氧代吡啶基、四氢吡喃-4-基、二氢吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基；
其中R8选自H、氟、氯和甲基；
其中R9选自H、甲基和氟；且
其中Rx选自H、CN、NH2、F、烷基羰基氨基和烷氨基羰基；
其中R10a为H或甲氧基；且
其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
42.权利要求41的化合物，其中Z为CH；其中R10a为甲氧基；且其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
43.权利要求41的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R’选自H、甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、丙基、氰基甲基、氨基羰基甲基、二甲氨基羰基甲基、二甲氨基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、甲氧基羰基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲基磺酰基乙基、二甲氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙烯基、噻唑-2-基-CH(CH3)-、苯基-CH(CH3)-、5-甲基异_唑-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙基、四氢呋喃-2-基甲基、4-甲基-2-氧代-_唑烷-5-基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、2-三氟甲基吡啶-5-基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、(CH3)3CCH2-、五氟乙基、CF3CH2CH2-、环丙基甲基、苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、(2-甲氧基苯基)乙基、1-苯乙基、苯乙基、环丙基、1-甲基环丙基、2-氟环丙基、2-苯基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5，5-二甲基-3-氧代环己烯基、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、2-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-异丙基-3-甲基苯基、3-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2，3-二甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、2，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、3，5-二(三氟甲基)-2-甲基苯基、4-二甲氨基苯基、3-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氰基苯基、4-甲基噻吩基、3-甲基磺酰基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-[1-异丙基哌嗪-4-基]苯基、2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-N(CH3)]-5-三氟甲基苯基、5-[1-甲基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯基、5-[2-氧代吡咯烷-1-基]-3-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-溴-2-氟苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-[甲基羰基氨基]-5-三氟甲基苯基、3-[1-甲基哌啶-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1-氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[(3-二甲氨基丙基)甲氨基]-5-三氟甲基苯基、2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基苯基、3-(甲基羰基氨基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[1-甲基哌啶-4-基氧基]-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-苯基苯基、2-[3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基]-5-三氟甲基苯基、2-[吗啉-4-基乙氧基]-5-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-甲氧基-5-叔丁基苯基、3-[二甲氨基甲基羰基氨基]-4-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-[2-吡啶基氨基羰基]苯基、2-甲氧基-5-苯基氨基羰基苯基、2-[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]-5-三氟甲基苯基、2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-4-基、联苯基、2-萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-哌嗪基、1-甲基哌啶-4-基、3-甲基-异噻唑-5-基、3-异噻唑基、4，5-二氯-3-异噻唑基、异_唑-3-基、5-异_唑基、4-异_唑基、5-甲基-异_唑-3-基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、4，5-二甲基-异_唑-3-基、3-甲基-异_唑-5-基、5-叔丁基-异_唑-3-基、4-溴-5-甲基-异_唑-3-基、5-_唑基、1-甲基咪唑-5-基、5-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-甲基羰基-噻吩-3-基、2-甲基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、2-氨基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、4-甲氧基-5-氯-3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲硫基-2-噻吩基、5-甲基磺酰基-2-噻吩基、3-乙氧基-2-噻吩基、3-氯-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、4-甲氧基-5-溴-3-噻吩基、4-甲氧基-3-噻吩基、2-呋喃基、2-氰基-5-苯基呋喃-3-基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-三氟甲基-3-呋喃基、3-呋喃基、1-甲基吡咯-2-基、2-吡咯基、2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、4-嘧啶基、2，6-二甲氧基-4-嘧啶基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-氯-2-甲硫基嘧啶-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-二甲氨基吡啶-5-基、5-氯-2-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、2-乙氧基-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2，5-二氯-3-吡啶基、2-(二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-甲基-5-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-甲氧基-5-吡啶基、3-苄氧基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、4-乙基吡啶-2-基、2-氯吡啶-4-基、3-氯吡啶-5-基、3-氯吡啶-6-基、2-氯吡啶-5-基、4-氯吡啶-2-基、1-甲基-2-氧代吡啶-5-基、四氢吡喃-4-基、4，5-二氢噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、5-叔丁基-噻唑-2-基、5-硝基噻唑-2-基、5-溴噻唑-2-基、5-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-硝基苯基]-噻唑-2-基、4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2，5-二甲基-4-噻唑基、2，4-二甲基-5-噻唑基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、吡唑-5-基、3-吡唑基、1，3-二苯基-吡唑-3-基、1，3-二甲基-吡唑-3-基、5-氰基-4-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基、3-甲基-1-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基、1-乙基吡唑-5-基、3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、7-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、3，3-二甲基-1-甲基羰基二氢吲哚-6-基、3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-6-基、4-叔丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、3-喹啉基、2-苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、7-甲基-苯并噻唑-2-基、6-乙氧基-苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、5，6-二甲基-苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并_唑-2-基、苯并异_唑-3-基、4-甲氧基苯并异_唑-3-基和2-甲基苯并噻唑-5-基。
44.权利要求41的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R’选自3-异丙基苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基和3，5-二(三氟甲基)苯基。
45.权利要求41的化合物，其中Ya为-C(＝O)NH-。
46.权利要求41的化合物，其中R8和R9为H。
47.权利要求1的化合物及其药物上可接受的衍生物：
Figure A2005800068390037C1
其中Ya选自-NH(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)pO-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O(CH2)p-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NH(CH2)p-；其中p为0、1、2或3；
其中Z为CRx或N；
其中R’选自H、C1-5-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-5-氰基烷基、氨基羰基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基羰基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基磺酰基-C1-5-烷基、苯基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、5-6-元杂环基-C1-3-烷基和未被取代或被取代的环，所述的环选自：
苯基、萘基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、C3-6-环烷基、C5-6-环烯基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、二氢噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、哌啶基、1-甲基-氧代吡啶基、四氢吡喃-4-基、二氢吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基；
其中R8选自H、氟、氯和甲基；
其中R9选自H、甲基和氟；且
其中Rx选自H、CN、NH2、F、烷基羰基氨基和烷氨基羰基；
其中R10a为H或甲氧基；且
其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
48.权利要求47的化合物，其中Z为CH；其中R10a为甲氧基；且其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
49.权利要求47的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R’选自H、甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、丙基、氰基甲基、氨基羰基甲基、二甲氨基羰基甲基、二甲氨基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、甲氧基羰基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲基磺酰基乙基、二甲氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙烯基、噻唑-2-基-CH(CH3)-、苯基-CH(CH3)-、5-甲基异_唑-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙基、四氢呋喃-2-基甲基、4-甲基-2-氧代-_唑烷-5-基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、2-三氟甲基吡啶-5-基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、(CH3)3CCH2-、五氟乙基、CF3CH2CH2-、环丙基甲基、苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、(2-甲氧基苯基)乙基、1-苯乙基、苯乙基、环丙基、1-甲基环丙基、2-氟环丙基、2-苯基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5，5-二甲基-3-氧代环己烯基、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、2-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-异丙基-3-甲基苯基、3-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2，3-二甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、2，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、3，5-二(三氟甲基)-2-甲基苯基、4-二甲氨基苯基、3-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氰基苯基、4-甲基噻吩基、3-甲基磺酰基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-[1-异丙基哌嗪-4-基]苯基、2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-N(CH3)]-5-三氟甲基苯基、5-[1-甲基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯基、5-[2-氧代吡咯烷-1-基]-3-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-溴-2-氟苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-[甲基羰基氨基]-5-三氟甲基苯基、3-[1-甲基哌啶-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1-氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[(3-二甲氨基丙基)甲氨基]-5-三氟甲基苯基、2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基苯基、3-(甲基羰基氨基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[1-甲基哌啶-4-基氧基]-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-苯基苯基、2-[3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基]-5-三氟甲基苯基、2-[吗啉-4-基乙氧基]-5-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-甲氧基-5-叔丁基苯基、3-[二甲氨基甲基羰基氨基]-4-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-[2-吡啶基氨基羰基]苯基、2-甲氧基-5-苯基氨基羰基苯基、2-[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]-5-三氟甲基苯基、2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-4-基、联苯基、2-萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-哌嗪基、1-甲基哌啶-4-基、3-甲基-异噻唑-5-基、3-异噻唑基、4，5-二氯-3-异噻唑基、异_唑-3-基、5-异_唑基、4-异_唑基、5-甲基-异_唑-3-基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、4，5-二甲基-异_唑-3-基、3-甲基-异_唑-5-基、5-叔丁基-异_唑-3-基、4-溴-5-甲基-异_唑-3-基、5-_唑基、1-甲基咪唑-5-基、5-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-甲基羰基-噻吩-3-基、2-甲基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、2-氨基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、4-甲氧基-5-氯-3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲硫基-2-噻吩基、5-甲基磺酰基-2-噻吩基、3-乙氧基-2-噻吩基、3-氯-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、4-甲氧基-5-溴-3-噻吩基、4-甲氧基-3-噻吩基、2-呋喃基、2-氰基-5-苯基呋喃-3-基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-三氟甲基-3-呋喃基、3-呋喃基、1-甲基吡咯-2-基、2-吡咯基、2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、4-嘧啶基、2，6-二甲氧基-4-嘧啶基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-氯-2-甲硫基嘧啶-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-二甲氨基吡啶-5-基、5-氯-2-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、2-乙氧基-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2，5-二氯-3-吡啶基、2-(二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-甲基-5-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-甲氧基-5-吡啶基、3-苄氧基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、4-乙基吡啶-2-基、2-氯吡啶-4-基、3-氯吡啶-5-基，3-氯吡啶-6-基、2-氯吡啶-5-基、4-氯吡啶-2-基、1-甲基-2-氧代吡啶-5-基、四氢吡喃-4-基、4，5-二氢噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、5-叔丁基-噻唑-2-基、5-硝基噻唑-2-基、5-溴噻唑-2-基、5-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-硝基苯基]-噻唑-2-基、4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2，5-二甲基-4-噻唑基、2，4-二甲基-5-噻唑基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、吡唑-5-基、3-吡唑基、1，3-二苯基-吡唑-3-基、1，3-二甲基-吡唑-3-基、5-氰基-4-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基、3-甲基-1-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基、1-乙基吡唑-5-基、3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、7-喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、3，3-二甲基-1-甲基羰基二氢吲哚-6-基、3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-6-基、4-叔丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、3-喹啉基、2-苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、7-甲基-苯并噻唑-2-基、6-乙氧基-苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、5，6-二甲基-苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并_唑-2-基、苯并异_唑-3-基、4-甲氧基苯并异_唑-3-基和2-甲基苯并噻唑-5-基。
50.权利要求47的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R’选自甲氧基乙基、环丙基、3-异丙基苯基、4-叔丁基-苯基、4-异丙基-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-吡啶基、4-三氟甲基-2-吡啶基、3-异噻唑基和2-噻唑基。
51.权利要求47的化合物，其中Ya为-C(＝O)NH-。
52.权利要求47的化合物，其中R8和R9为H。
53.权利要求47的化合物及其药物上可接受的盐，选自：
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-氟苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-环丙基-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-(甲氧基)苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-异_唑基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-氯苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(5-(1，1-二甲基乙基)-3-异_唑基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(1，3-噻唑-2-基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-((三氟甲基)氧基)苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3，4-二氟苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-甲基-4-(1-甲基乙基)苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3，4-二氯苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-((三氟甲基)氧基)苯基)-2-萘甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-2-萘甲酰胺；和
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(3-吡啶基)-2-萘甲酰胺。
54.权利要求1的化合物及其药物上可接受的衍生物：
Figure A2005800068390043C1
其中Ya选自-NH(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)p-、-NHC(＝O)(CH2)pO-、-(CH2)p-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O(CH2)p-、-C(＝O)O-、-NHSO2-和-C(＝O)NH(CH2)p-；其中p为0、1、2或3；
其中Z为CRx或N；
其中R’选自H、C1-5-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-5-氰基烷基、氨基羰基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基羰基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基-氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基磺酰基-C1-5-烷基、苯基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、5-6-元杂环基-C1-3-烷基和未被取代或被取代的环，所述的环选自：
苯基、萘基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、C3-6-环烷基、C5-6-环烯基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、二氢噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基、哌啶基、1-甲基-氧代吡啶基、四氢吡喃-4-基、二氢吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基；
其中R8选自H、氟、氯和甲基；
其中R9选自H、甲基和氟；且
其中Rx选自H、CN、NH2、F、烷基羰基氨基和烷氨基羰基；
其中R10a为H或甲氧基；且
其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
55.权利要求54的化合物，其中Z为CH；其中R10a为甲氧基；且其中R10b选自4-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、吡咯烷-1-基丙氧基、1-吡咯烷基乙氧基、4-哌啶基氧基丙氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、三嗪基丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基和甲氧基。
56.权利要求54的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R’选自H、甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、丙基、氰基甲基、氨基羰基甲基、二甲氨基羰基甲基、二甲氨基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、甲氧基羰基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲基磺酰基乙基、二甲氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙烯基、噻唑-2-基-CH(CH3)-、苯基-CH(CH3)-、5-甲基异_唑-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙基、四氢呋喃-2-基甲基、4-甲基-2-氧代-_唑烷-5-基，吡啶-4-基甲基，吡啶-2-基甲基，2-三氟甲基吡啶-5-基甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟丙基、(CH3)3CCH2-、五氟乙基、CF3CH2CH2-、环丙基甲基、苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、(2-甲氧基苯基)乙基、1-苯乙基、苯乙基、环丙基、1-甲基环丙基、2-氟环丙基、2-苯基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5，5-二甲基-3-氧代环己烯基、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、2-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-异丙基-3-甲基苯基、3-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2，3-二甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、2，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、3，5-二(三氟甲基)-2-甲基苯基、4-二甲氨基苯基、3-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氰基苯基、4-甲基噻吩基、3-甲基磺酰基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-[1-异丙基哌嗪-4-基]苯基、2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-N(CH3)]-5-三氟甲基苯基、5-[1-甲基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯基、5-[2-氧代吡咯烷-1-基]-3-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-溴-2-氟苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-[甲基羰基氨基]-5-三氟甲基苯基、3-[1-甲基哌啶-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[1-氧代-硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-[硫代吗啉-4-基]-5-三氟甲基苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[(3-二甲氨基丙基)甲氨基]-5-三氟甲基苯基、2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基苯基、3-(甲基羰基氨基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基、2-[1-甲基哌啶-4-基氧基]-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-苯基苯基、2-[3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基]-5-三氟甲基苯基、2-[吗啉-4-基乙氧基]-5-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-甲氧基-5-叔丁基苯基、3-[二甲氨基甲基羰基氨基]-4-叔丁基苯基、2-甲氧基-5-[2-吡啶基氨基羰基]苯基、2-甲氧基-5-苯基氨基羰基苯基、2-[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]-5-三氟甲基苯基、2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-4-基、联苯基、2-萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二_英-6-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-哌嗪基、1-甲基哌啶-4-基、3-甲基-异噻唑-5-基、3-异噻唑基、4，5-二氯-3-异噻唑基、异_唑-3-基、5-异_唑基、4-异_唑基、5-甲基-异_唑-3-基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、4，5-二甲基-异_唑-3-基、3-甲基-异_唑-5-基、5-叔丁基-异_唑-3-基、4-溴-5-甲基-异_唑-3-基、5-_唑基、1-甲基咪唑-5-基、5-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-甲基羰基-噻吩-3-基、2-甲基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、2-氨基羰基-5-叔丁基-噻吩-3-基、4-甲氧基-5-氯-3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲硫基-2-噻吩基、5-甲基磺酰基-2-噻吩基、3-乙氧基-2-噻吩基、3-氯-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、4-甲氧基-5-溴-3-噻吩基、4-甲氧基-3-噻吩基、2-呋喃基、2-氰基-5-苯基呋喃-3-基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-三氟甲基-3-呋喃基、3-呋喃基、1-甲基吡咯-2-基、2-吡咯基、2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、4-嘧啶基、2，6-二甲氧基-4-嘧啶基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-氯-2-甲硫基嘧啶-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-二甲氨基吡啶-5-基、5-氯-2-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、2-乙氧基-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2，5-二氯-3-吡啶基、2-(二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-甲基-5-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-甲氧基-5-吡啶基、3-苄氧基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、4-乙基吡啶-2-基、2-氯吡啶-4-基、3-氯吡啶-5-基、3-氯吡啶-6-基、2-氯吡啶-5-基、4-氯吡啶-2-基、1-甲基-2-氧代吡啶-5-基、四氢吡喃-4-基、4，5-二氢噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、5-叔丁基-噻唑-2-基、5-硝基噻唑-2-基、5-溴噻唑-2-基、5-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-氯苯基]-噻唑-2-基、4-[4-硝基苯基]-噻唑-2-基、4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2，5-二甲基-4-噻唑基、2，4-二甲基-5-噻唑基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、吡唑-5-基，3-吡唑基、1，3-二苯基-吡唑-3-基、1，3-二甲基-吡唑-3-基、5-氰基-4-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基、3-甲基-1-叔丁基-吡唑-3-基、5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基、1-乙基吡唑-5-基、3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、7-喹啉基，2，3-二氢苯并呋喃-7-基、3，3-二甲基-1-甲基羰基二氢吲哚-6-基、3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-6-基、4-叔丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，3-喹啉基、2-苯并呋喃基、苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、7-甲基-苯并噻唑-2-基、6-乙氧基-苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、5，6-二甲基-苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并_唑-2-基、苯并异_唑-3-基、4-甲氧基苯并异_唑-3-基和2-甲基苯并噻唑-5-基。
57.权利要求54的化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R’选自甲氧基乙基、环丙基和4-氯苯基。
58.权利要求54的化合物，其中Ya为-C(＝O)NH-。
59.权利要求54的化合物，其中R8和R9为H。
60.权利要求54的化合物及其药物上可接受的盐，选自：
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-氯苯基)-4-喹啉甲酰胺；
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-环丙基-4-喹啉甲酰胺；和
7-((6，7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(2-(甲氧基)乙基)-4-喹啉甲酰胺。
61.药物组合物，其包括药物上可接受的载体和权利要求1-60中任一项的化合物。
62.权利要求1-60中任一项的化合物或其药物上可接受的衍生物或权利要求61的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
63.权利要求1-60中任一项的化合物或其药物上可接受的衍生物或权利要求61的药物组合物在制备用于治疗与血管发生相关的疾病的药物中的应用。
64.权利要求1-60中任一项的化合物或其药物上可接受的衍生物或权利要求61的药物组合物在制备用于治疗瘤形成的药物中的应用。
65.权利要求1-60中任一项的化合物或其药物上可接受的衍生物或权利要求61的药物组合物在制备用于治疗眼科病症的药物中的应用。
66.权利要求1-60中任一项的化合物或其药物上可接受的衍生物或权利要求61的药物组合物在制备用于治疗细胞增殖的药物中的应用。
67.权利要求1-60中任一项的化合物或其药物上可接受的衍生物或权利要求61的药物组合物在制备用于减少肿瘤中血流的药物中的应用。
68.权利要求1-60中任一项的化合物或其药物上可接受的衍生物或权利要求61的药物组合物在制备用于减小肿瘤大小的药物中的应用。
69.权利要求1-60中任一项的化合物或其药物上可接受的衍生物或权利要求61的药物组合物在制备用于治疗糖尿病性视网膜病的药物中的应用。
70.如权利要求1-60中任一项所述的用于治疗方法的化合物或其药物上可接受的衍生物。
71.权利要求62所述的应用，包括与选自抗生素类药、烷化剂、抗代谢药、激素药、免疫活性剂、干扰素类活性剂和混合活性剂的化合物联用。
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