CN1726194A

CN1726194A - 新型化合物

Info

Publication number: CN1726194A
Application number: CNA2003801059214A
Authority: CN
Inventors: D·帕热; C·沃波尔; 阳华
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-10-16
Filing date: 2003-10-15
Publication date: 2006-01-25
Anticipated expiration: 2023-10-15
Also published as: NZ539079A; UA81919C2; AR041626A1; US7407968B2; BR0315320A; JP2006505568A; TWI285638B; RU2323211C2; ZA200502928B; IS7827A; EP1554254A1; AU2003269775B2; MXPA05003901A; KR20050049551A; AU2003269775A1; CN100349874C; SE0203070D0; US20070105893A1; NO20052182L; TW200410944A

Abstract

制备了式(I)化合物及其盐和包含所述化合物的药用组合物，其中R^F1、R^F2、Z、R¹、R²、Ar、X和Y如本发明说明书中定义。这些化合物可用于治疗，特别是用于治疗疼痛。

Description

新型化合物

发明背景

1.发明领域

本发明涉及治疗性化合物，更具体地讲，本发明涉及有效治疗疼痛、癌症、多发性硬化、帕金森病(Parkinson’s disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s chorea)和/或早老性痴呆(Alzheimer’s disease)的化合物。

2.相关技术的讨论

疼痛治疗已经研究了多年。大麻素受体(例如CB₁受体，CB₂受体)配体例如激动剂、拮抗剂和反激动剂(inverse agonist)在各种动物模型中可通过与CB₁和/或CB₂受体的相互作用而减轻疼痛。通常，CB₁受体主要位于中枢神经系统，而CB₂受体主要位于周围神经系统并且主要局限在来自免疫系统的细胞和组织中。

当CB₁受体激动剂和混合型(CB₁/CB₂)受体激动剂，例如四氢大麻酚(THC)和阿片药物，在抗伤害感受动物模型中有效时，它们往往发挥许多不想要的CNS副作用，例如精神活性副作用和阿片药物的滥用潜力，已知这些不想要的CNS副作用是由CB₁受体介导的。相比之下，CB₂受体激动剂可治疗人或动物疼痛而不引起这些不想要的CNS副作用，这是因为CB₂受体的总体定位和其它因素引起的。

因此，需要用于治疗疼痛和/或治疗其它症状或疾病的CB₂受体配体(例如激动剂)。

发明概述

一方面，本发明提供下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R^F1和R^F2独立地为吸电子基团；

Z选自O＝和S＝；

R¹选自C_1-10烷基；被至少一个卤素、氰基、乙酸基甲基和硝基取代的C_1-10烷基；C_2-10烯基；被至少一个卤素、氰基、乙酸基甲基和硝基取代的C_2-10烯基；C_2-10炔基；被至少一个卤素、氰基、乙酸基甲基和硝基取代的C_2-10炔基；R³R⁴N-C_1-6烷基；R³R⁴NC(＝O)-C_1-6烷基；R³O-C_1-6烷基；R³OC(＝O)-C_1-6烷基；R³C(＝O)-C_1-6烷基；R³C(＝O)NR³-C_1-6烷基；R³R⁴NSO₂-C_1-6烷基；R³CSO₂N(R⁴)-C_1-6烷基；R³R⁴NC(＝O)N(R⁵)-C_1-6烷基；R³R⁴NSO₂N(R⁵)-C_1-6烷基；芳基-C_1-6烷基；芳基-C(＝O)-C_1-6烷基；杂环基-C_1-6烷基；杂环基-C(＝O)-C_1-6烷基；取代的芳基-C_1-6烷基；取代的芳基-C(＝O)-C_1-6烷基；取代的杂环基-C_1-6烷基；取代的杂环基-C(＝O)-C_1-6烷基；和C_1-10烃基氨基；

R²选自C_1-6烷基、取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、取代的C_2-6烯基、C_2-6炔基、取代的C_2-6炔基、C_3-6环烷基、取代的C_3-6环烷基、芳基、取代的芳基以及C_5-6杂芳基和取代的C_5-6杂芳基；

R³、R⁴和R⁵独立选自-H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和与另一二价C_1-6基团一起形成环部分的二价C_1-6基团；

X为C_1-10二价基团，所述基团和与其连接的基团被一个或两个原子隔开；

Ar为C_4-12二价芳基；且

Y选自-CH＝和-N＝。

本发明的另一方面是本发明化合物作为药物的用途。

本发明的再一方面是在治疗以下疾病中使用本发明的化合物：疼痛、癌症、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和/或早老性痴呆。

另一方面，本发明提供一种药用组合物，所述组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。

另一方面，本发明提供一种治疗温血动物疼痛的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的动物治疗有效量的本发明化合物。

另一方面，本发明提供化合物的制备方法，所述方法包括：使下式(II)所代表的化合物与R²OArXCOA反应：

其中

R^F1和R^F2独立地为吸电子基团；

Z选自O＝和S＝；

A选自-OH、-Cl、-Br和-I；

Ar为C_4-12二价芳基；且

Y选自-CH＝和-N＝。

另一方面，本发明提供化合物的制备方法，所述方法包括使下式(III)所代表的化合物与甲醛反应的步骤：

其中

r和s选自0、1和2；

R¹⁰选自C_1-6亚烷基、-O-和-NR¹¹-，其中R¹¹为C_1-6烷基；

R^F1和R^F2独立地为吸电子基团；

Ar为C_4-12二价芳基；

R²选自C_1-6烷基、取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、取代的C_2-6烯基、C_2-6炔基、取代的C_2-6炔基、C_3-6环烷基、取代的C_3-6环烷基、芳基、取代的芳基以及C_5-6杂芳基和取代的C_5-6杂芳基；且

Y选自-CH＝和-N＝。

发明内容

因此，本发明某些实施方案的目的是提供这样一种化合物，所述化合物有效减轻疼痛而不引起上述副作用。

本发明的某些实施方案的另一目的是提供这样一种化合物，所述化合物是CB₂受体配体，例如CB₂激动剂，所述配体可以用于治疗疼痛和/或治疗其它症状或疾病。

定义

除非在本说明书中另有说明，本说明书中采用的命名法通常按照下文中陈述的实例和原则进行：Nomenclature of Organic Chemistry，第A，B，C，D，E，F和H小节，Pergamon Press，Oxford，1979，所述文献中示例性的化学结构名称和用于化学结构命名的原则通过引用结合到本文中。

“CB₁/CB₂受体”是指CB₁和/或CB₂受体。

术语“C_m-n”或“C_m-n基团”单独使用或者作为前缀，是指任何具有m-n个碳原子的基团。

术语“烃”单独使用或者作为后缀或前缀，是指任何仅包含碳原子和氢原子的、至多14个碳原子的结构。术语“烃基团”或“烃基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指从烃中除去一个或多个氢所产生的任何结构。

术语“烷基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指包含1个至约12个碳原子的一价直链或支链烃基。除非另有说明，“烷基”通常包括饱和烷基和不饱和烷基。

术语“亚烷基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指包含1个至约12个碳原子的二价直链或支链烃基，其作用是将两个结构连接在一起。

术语“烯基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指具有至少一个碳-碳双键并包含至少2个至约12个碳原子的一价直链或支链烃基。

术语“炔基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指具有至少一个碳-碳三键并包含至少2个至约12个碳原子的一价直链或支链烃基。

术语“环烷基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指包含至少3个至约12碳原子的一价含环烃基。

术语“环烯基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指具有至少一个碳-碳双键并包含至少3个至约12个碳原子的一价含环烃基。

术语“环炔基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指具有至少一个碳-碳三键并包含至少7个至约12个碳原子的一价含环烃基。

术语“芳基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指具有一个或多个具有芳族特征(例如4n+2离域电子)的多不饱和碳环并包含5个至约14个碳原子的一价烃基，其中所述基团位于芳环的碳原子上。例如，芳基可以选自苯基和萘基。

术语“非芳香基团”或“非芳基”单独使用，作为后缀或前缀，是指不含具有芳族特征(例如4n+2离域电子)的环的化学基团。

术语“亚芳基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指具有一个或多个具有芳族特征(例如4n+2离域电子)的多不饱和碳环并包含5个至约14个碳原子的二价烃基，所述烃基的作用是将两个结构连接在一起。

术语“杂环”单独使用或者作为后缀或前缀，是指以下含环结构或分子：所述结构或分子具有一个或多个独立选自N、O、P和S的多价杂原子作为环结构的一部分并且在该环上包括至少3个至约20个原子。杂环可以是饱和或不饱和的，含有一个或多个双键，而且杂环可含有不止一个环。当杂环含有不止一个环时，这些环可以是稠合或不稠合。稠环通常是指至少两个环共享其间的两个原子。杂环可具有芳族特征或不具有芳族特征。

术语“杂烷基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指烷基的一个或多个碳原子被一个或多个选自N、O、P和S的杂原子取代所产生的基团。

术语“杂芳”单独使用或者作为后缀或前缀，是指如下含有环的结构或分子，所述结构或分子具有一个或多个独立选自N、O、P和S的多价杂原子作为环的一部分并且在环上包括至少3个至约20个原子，其中所述含有环的结构或分子具有芳族特征(例如4n+2离域电子)。

术语“杂环基团”、“杂环部分”、“杂环”或“杂环基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指从杂环中除去一个或多个氢而衍生的基团。

术语“杂环基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指从杂环的环碳上除去一个氢而衍生的一价基团。

术语“杂亚环基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指从杂环上除去两个氢而衍生的二价基团，其作用是连接两个结构。

术语“杂芳基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指具有芳族特征的杂环基，其中所述杂环基位于该杂环基的芳环的碳上。

术语“杂环烷基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指不具有芳族特征的杂环基。

术语“杂亚芳基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指具有芳族特征的亚杂环基。

术语“杂环基亚烷基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指不具有芳族特征的亚杂环基。

术语“6元”用作前缀，是指具有含6个环原子的环的基团。

术语“5元”用作前缀，是指具有含5个环原子的环的基团。

5元环杂芳基是具有5个环原子的环的杂芳基，其中1个、2个或3个环原子独立选自N、O和S。

示例性的5元环杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。

6元环杂芳基是具有6个环原子的环的杂芳基，其中1个、2个或3个环原子独立选自N、O和S。

示例性的6元环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。

术语“取代的”用作前缀，是指这样的结构、分子或基团：其中一个或多个氢被一个或多个C_1-12烃基取代，或者被一个或多个含有一个或多个选自N、O、S、F、Cl、Br、I和P的杂原子的化学基团取代。示例性的含有一个或多个杂原子的化学基团包括杂环基、-NO₂、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF₃、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH₂、-SH、-NHR、-NR₂、-SR、-SO₃H、-SO₂R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR₂、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亚氨基(＝NR)、硫代(＝S)和肟基(＝N-OR)，其中每个“R”为C_1-12烃基。例如，取代的苯基可以是硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等，其中所述硝基、吡啶基、甲氧基、氯和氨基可以取代苯环上任何合适的氢。

5元杂芳基、杂环基或二环杂芳基的环氮原子可以是未取代或取代的，如果这样的取代在化学上是可能的而没有所述环氮的季铵作用的话，最好具有独立选自C_1-6烷基和-C(＝O)R的部分，其中R为C_1-6烷基。

术语“取代的”用作第一结构、分子或基团的后缀，后面接一个或多个化学基团名称，是指第一结构、分子或基团的一个或多个氢被一个或多个所命名的化学基团取代所产生的第二结构、分子或基团。例如“被硝基取代的苯基”是指硝基苯基。

术语“任选取代的”是指可被取代的和不被取代的基团、结构或分子。

杂环包括例如单环杂环，例如氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧杂环戊烷、环丁砜2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、二噁烷、高哌啶、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂高哌嗪、1，3-二氧杂环庚烷、4，7-二氢-1，3-二氧杂庚英和氧杂环庚烷。

另外，杂环包括芳族杂环，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑。

此外，杂环包括多环杂环，例如吲哚、二氢吲哚、异吲哚啉、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二噁烷、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、呫吨、苯并氧硫杂环己二烯(phenoxathiin)、噻蒽、中氮茚、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、啶、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤、咔唑、咔啉、吖啶、双吡咯烷(pyrolizidine)和喹嗪。

一类多环杂环是二环杂芳环系。二环杂芳环系是具有两个5元或6元杂芳环的环系、或苯基和5元或6元杂芳环的环系、或苯基和杂环基环的环系、或5元或6元杂芳环和杂环基环的环系，所述环系通过一个环稠合而连接，所述二环杂芳环系包含8-12个环原子，其中1、2或3个环原子独立选自N，O和S。

例如，二环杂芳环系可以选自吲哚、二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二噁烷、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、1，2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、双吡咯烷和喹嗪。

除了上述多环杂环外，杂环还包括多环杂环，其中两个或多个环之间的环稠合包括不止一个键是两个环共用的，以及不止两个原子是两个环共用的。所述桥连杂环的实例包括奎宁环、二氮杂二环[2.2.1]庚烷和7-氮杂二环[2.2.1]庚烷。

杂环基包括例如单环杂环基，例如：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧杂环戊烷基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷基、二噁烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基、4，7-二氢-1，3-二氧杂庚英基和氧杂环庚烷基。另外，杂环基包括芳族杂环基或杂芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。

此外，杂环基包括多环杂环基(包括芳族或非芳族)，例如吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二噁烷基、香豆基、二氢香豆基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、呫吨基、苯并氧硫杂环己二烯基、噻蒽基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、双吡咯烷基和喹嗪基。

除了上述多环杂环基外，杂环基还包括多环杂环基，其中两个或多个环之间的环稠合包括不止一个键是两个环共用的，以及不止两个原子是两个环共用的。所述桥连杂环的实例包括奎宁环、二氮杂二环[2.2.1]庚基和7-氮杂二环[2.2.1]庚基。

术语“烷氧基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指通式-O-R的基团，其中-R选自烃基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。

术语“芳氧基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指通式-O-Ar的基团，其中-Ar为芳基。

术语“杂芳氧基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指通式-O-Ar′的基团，其中-Ar′为杂芳基。

术语“胺”或“氨基”单独使用或者作为后缀或前缀，是指通式-NRR′的基团，其中R和R′独立选自氢或烃基。

“酰基”单独使用，作为前缀或后缀，是指-C(＝O)-R，其中-R为任选取代的烃基、氢、氨基或烷氧基。酰基包括例如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、乙氧羰基和二甲基氨甲酰基。

卤素包括氟、氯、溴和碘。

“卤代”用作基团的前缀，是指该基团上的一个或多个氢被一个或多个卤素取代。

术语“吸电子基团”是指电负性大于甲基的化学基团。电负性代表基团或原子吸引电子的趋势。示例性的吸电子基团是-CH₂CF₃、-CF₃、-F、-Cl、-Br、-NO₂、-CN、-OH、-CHO、-C(＝O)-R′、-OR′和被一个或多个选自以下的基团取代的C_1-6烃基：-F、-Cl、-Br、-NO₂、-CN、-OH、-CHO、-C(＝O)-R′和-OR′，其中R′为C_1-3烷基。

“RT”或“rt”是指室温。

第一环基团与第二环基团“稠合”，是指第一环和第二环共享其间的至少两个原子。

“连接”除非另有说明，是指共价连接或键合。

当第一基团、结构或原子“直接连接”第二基团、结构或原子时，第一基团、结构或原子的至少一个原子与第二基团、结构或原子的至少一个原子形成化学键。

“饱和碳”是指结构、分子或基团中的碳原子，其中与该碳原子连接的所有键都是单键。换句话讲，没有双键或三键与该碳原子连接，且该碳原子通常具有sp³原子轨道杂化。

“不饱和碳”是指结构、分子或基团中的碳原子，其中与该碳原子连接的至少一个键不是单键。换句话讲，至少一个双键或三键与该碳原子连接，且该碳原子通常具有sp或sp²原子轨道杂化。

术语“治疗”也包括“预防”，除非另有相反的说明。在本发明的内容中的术语“治疗”还包括给予有效量的本发明化合物，以缓和预先已存在的急性或慢性或复发的疾病状态。该定义也包括预防性治疗，用于预防复发性病症并继续治疗慢性疾病。

实施方案的描述

在一个实施方案中，本发明提供式I所代表的化合物、其药学上可接受的盐、非对映体、对映体及其混合物：

其中

R^F1和R^F2独立地为C_1-10吸电子基团；

Z选自O＝和S＝；

Ar为C_4-12二价芳基；

Y选自-CH＝和-N＝。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可以是式I化合物，其中

R^F1和R^F2独立地为被一个或多个选自以下的基团取代的C_1-6烷基：-F、-Cl、-Br、-NO₂、-CN、-OH、-CHO、-C(＝O)-R′和-OR′，其中R′为C_1-3烷基；

R¹选自C_1-8烷基；C_2-8烯基；C_2-8炔基；芳基-C_1-6烷基；芳基-C_{1- 6}烷基，其中所述芳基被至少一个选自C_1-6烷基、乙酸基甲基、硝基和卤素的基团取代；R⁸R⁹NC_1-6烷基；R⁸OC_1-6烷基；环烷基-C_1-6烷基；杂环烷基-C_1-6烷基；杂环烷基-C_1-6烷基，其杂环烷基被至少一个选自C_1-8烷基、乙酸基甲基、硝基和卤素的基团取代；C_1-6烷基芳基；C_1-6烷基-C(＝O)-；C_6-8芳基-C(＝O)-；C_4-8杂芳基-C(＝O)-；杂芳基-C_1-6烷基；杂芳基-C_1-6烷基，其杂芳基被至少一个选自C_1-6烷基、乙酸基甲基、硝基和卤素的基团取代；和R^NC_1-6烷基；

R^N为氧化吡啶基，其中该吡啶基环上的氮原子处于氧化态(N⁺-O^-)；

R²选自C_1-6烷基、被至少一个氟取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、被至少一个氟取代的C_2-6烯基、C_2-6炔基、被至少一个氟取代的C_2-6炔基、C_3-6环烷基、取代的C_3-6环烷基、芳基、取代的芳基以及C_5-6杂芳基和取代的C_5-6杂芳基；

R³、R⁴和R⁵独立选自-H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和与另一二价C_1-6基团一起形成环部分的二价C_1-6基团；且

X选自-NR⁶-、-C(＝O)、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、-O-、-C(R⁶)(R⁷)-和-S(O)_q-，其中q为0、1或2，其中R⁶和R⁷独立地为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、OH或H。

R^F1和R^F2独立选自-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CHF₂、-CHFCF₃、-CHFCHF₂、-CHFCH₂F、-CF₂CF₃、-CF₂CH₃、-CF₂CH₂F、-CF₂CHF₂、-CCl₃、-CH₂CCl₃、-CH₂CHCl₂、-CH₂CBr₃、-CH₂CHBr₂、-CH₂NO₂、-CH₂CH₂NO₂、-CH₂CN、-CH₂CH₂CN和-CH₂CH₂OCH₃；

R¹选自C_1-8烷基；C_2-8烯基；C_2-8炔基；芳基-C_1-6烷基；芳基-C_{1- 6}烷基，其中芳基被至少一个选自C_1-6烷基、乙酸基甲基、硝基和卤素的基团取代；R⁸R⁹NC_1-6烷基；R⁸OC_1-6烷基；环烷基-C_1-6烷基；杂环烷基-C_1-6烷基；杂环烷基-C_1-6烷基，其杂环烷基被至少一个选自C_1-8烷基、乙酸基甲基、硝基和卤素的基团取代；C_1-6烷基芳基；C_1-6烷基-C(＝O)-；C_6-8芳基-C(＝O)-；C_4-8杂芳基-C(＝O)-；杂芳基-C_1-6烷基；杂芳基-C_1-6烷基，其杂芳基被至少一个选自C_1-6烷基、乙酸基甲基、硝基和卤素的基团取代；和R^NC_1-6烷基；

Z为O＝；

R²选自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、C_3-6环烷基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃和芳基；

Ar选自亚芳基；杂亚芳基；被至少一个选自C_1-6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基和C_1-6烷氧基的基团取代的亚芳基；和被至少一个选自C_1-6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基和C_1-6烷氧基的基团取代的杂亚芳基，甚至更准确地讲，所述亚芳基是对亚芳基；而所述杂亚芳基选自6元环对杂亚芳基和5元环间杂亚芳基；且

R⁸和R⁹独立选自-H和C_1-6烷基。

在再一个实施方案中，本发明的化合物可以是式I化合物，其中

R^F1和R^F2独立地为包含至少30％氟(重量)的C_1-6基团；

Z为O＝；

R¹选自乙基、丙基、烯丙基、异戊基、苄基、二甲氨基乙基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、1-吡咯基乙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-吡咯烷基甲基、3-吡咯烷基甲基、N-甲基-2-吡咯烷基甲基、N-甲基-3-吡咯烷基甲基、2-哌啶基甲基、3-哌啶基甲基、4-哌啶基甲基、N-甲基-2-哌啶基甲基、N-甲基-3-哌啶基甲基、N-甲基-4-哌啶基甲基、3-噻吩基甲基、2-四氢呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、2-四氢吡喃基甲基、3-四氢吡喃基甲基、4-四氢吡喃基甲基、(2-硝基噻吩-5-基)甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(5-(乙酸基甲基)-2-呋喃基)甲基、(2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)甲基和5-(2-甲基噻唑基)；

R²选自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CF₃、CF₃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基；

X选自-CH₂-和-CH(CH₃)-；且

Ar选自对亚芳基；被C_1-6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基和C_1-6烷氧基取代的对亚芳基；6元环对杂亚芳基；和被选自C_1-6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基和C_1-6烷氧基的基团取代的6元环对杂亚芳基。

在再一个实施方案中，R^F1和R^F2为-CH₂CF₃；R²为-CH₂CH₃；而Ar选自对亚苯基和对亚吡啶基。

应该理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以以对映体或非对映体形式、或以外消旋混合物形式存在和分离。本发明包括式I化合物的任何可能的对映体、非对映体、外消旋体或其混合物。可以制备本发明化合物的旋光形式，例如通过外消旋体的手性色谱分离，通过从旋光原料进行合成或者通过基于下文中描述的方法进行不对称合成。

也应该理解，某些本发明的化合物可以几何异构体的形式存在，例如烯烃的E和Z异构体。本发明包括式I化合物的任何几何异构体。还应该理解，本发明包括式I化合物的互变异构体。

应该理解，某些本发明的化合物可以以溶剂合物的形式(例如水合物)以及非溶剂合物形式存在。还应该理解，本发明包括式I化合物的所有这样的溶剂合物形式。

式I化合物的的盐也包括在本发明的范围内。通常，本发明化合物的药学上可接受的盐可以用本领域已知标准方法获得，例如通过将足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如HCl或乙酸)反应，得到生理上可接受的阴离子。也可以制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐，即在水性介质中，通过将具有合适酸性质子(例如甲酸或苯酚)的本发明化合物与等量的碱金属或碱土金属的氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)反应，或者与适宜的碱性有机胺(例如胆碱或葡甲胺)反应，然后通过常规纯化技术。

在一个实施方案中，上式I化合物可以转变成其药学上可接受的盐或溶剂合物，特别是酸加成盐，例如盐酸盐、溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

本发明的化合物可以具有药物活性，特别是作为调节剂或配体例如激动剂、部分激动剂、反激动剂或CB₂受体拮抗剂。在一个实施方案中，本发明的化合物可表现出作为CB₂受体激动剂的选择性活性，并且可用于减轻疼痛，尤其是慢性疼痛，例如慢性炎性疼痛、神经痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。本发明的化合物也可用于治疗急性疼痛。此外，本发明的化合物可以用于其它疾病状态，其中出现或产生CB₂受体的变性或功能紊乱。

因此，本发明提供一种上文中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗。

另一方面，本发明提供一种上文中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。

本发明的化合物可以用于治疗，特别是治疗包括但不限于以下的各种疼痛症状：急性疼痛、慢性疼痛、神经痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。

本发明的化合物也可用于治疗疼痛、癌症、多发性硬化、帕金森病、移植排斥、亨廷顿舞蹈病和/或早老性痴呆。

在治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以通过任何以下常规途径以常规药用组合物的形式给予：口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸腔内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内(intracerebroventricularly)和通过注射到关节内。

在本发明的一个实施方案中，给药途径可以是口服、静脉内或肌内。

当确定对具体患者最适宜的个体治疗方案和剂量水平时，剂量将取决于给药途径、疾病的严重程度、患者年龄和体重以及主治医生通常考虑的其他因素。

为了从本发明的化合物制备药用组合物，惰性的药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。

固体载体可以是一种或多种物质，所述物质也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；它也可以是包胶囊材料。

在散剂中，载体是与微细的本发明化合物或与活性成分混合的微细固体。在片剂中，活性成分与具有必要的粘合性的载体按合适比例混合并压制成所需形状和大小。

为了制备栓剂组合物，先融化低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物，然后通过例如搅拌将活性成分分散在其中。然后将融化的均匀混合物倾入到常规大小的模子中，让其冷却固化。

合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。

术语组合物也预期包括活性成分与包胶囊材料作为载体的胶囊制剂，其中活性成分(有或没有其他载体)被载体包衣而与之缔合。同样，也包括扁囊剂。

片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适于口服给药的固体剂型。

液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如活性化合物的无菌水或丙二醇水溶液可以是适于胃肠外给药的液体制剂。液体组合物也可配制在聚乙二醇水溶液中。

可以通过将活性成分溶于水并按需要添加合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，来制备用于口服给药的水溶液。可以将微细活性成分分散在水以及粘性物料中，来制备水性混悬剂；所述粘性物料例如天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它混悬剂。

按照给药方式的不同，药用组合物优选包含0.05％-99％w(％重量)，更优选0.10％-50％w的本发明化合物，所有重量百分比都以总组合物为基准。

本领域普通技术人员可以通过采用已知标准(包括每个患者的年龄、体重和反应)，并在待治疗或待预防疾病的范围内，来确定和解释本发明实践用的治疗有效量。

本发明的范围包括任何以上定义的式I化合物在制备药物中的用途。

本发明的范围还包括任何以上定义的式I化合物在制备治疗疼痛的药物中的用途。

此外还提供任何式I化合物在制备治疗包括但不限于以下各种疼痛的药物中的用途：急性疼痛、慢性疼痛、神经痛、急性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。

本发明的又一方面是用于治疗患有以上讨论的任何疾病的患者的方法，其中给予需要这种治疗的患者有效量的上式I化合物。

此外，提供一种药用组合物，所述组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

具体的讲，提供一种药用组合物，所述组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，用于治疗、尤其是治疗疼痛。

此外，提供一种药用组合物，所述组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体在以上讨论的任何疾病中的用途。

在一个实施方案中，发现本发明化合物在温血动物例如人中具有针对CB₂受体的活性。具体地讲，发现本发明化合物是有效的CB₂受体激动剂。以下的体外测定证明了这些活性。在这些体外测定中，通过测定所述化合物的IC₅₀，检测化合物针对CB₂受体的活性，并且获得解离常数(Ki)以确定具体化合物针对CB₂受体的选择活性。在本文中，IC₅₀通常是指所述化合物的浓度，在该浓度下观察到标准放射性CB₂受体配体的50％位移(displacement)。通常，具体化合物针对CB₂受体的较低的Ki值是指该化合物是针对CB₂受体的较强的配体。结果，具有针对CB₂受体的较低的Ki的化合物是较强的CB₂受体配体或是有效的CB₂受体激动剂。

在类似测定中也可检测化合物针对CB₁受体的活性。已经知道，虽然CB₁受体激动剂在减轻或治疗疼痛上也有效，但是它们的用途常与不需要的CNS副作用相关，例如精神活性副作用和滥用潜力。在一个实施方案中，我们惊奇地发现倾向于微弱结合CB₁受体的特定的本发明化合物具有较高的针对特定CB₁受体的Ki，因而具有针对CB₁受体的低的结合亲合力。结果，所述化合物在治疗疼痛中与常规的大麻素类相比显示出无副作用或较少副作用。

CB₂受体通常在周围组织中表达，特别是在免疫活性细胞和炎性细胞中表达，据认为具有免疫调节、炎症和支气管狭窄相关的治疗效果。CB₂受体选择性配体(例如CB₂受体激动剂)在控制这些病症相关疾病中可具有治疗用途。

已经基本确定，CB₂受体配体(例如激动剂)治疗或控制温血动物的疼痛通常有效，几乎没有副作用(例如成瘾性)，并且CB₂受体配体对人类可具有类似效应。例如已发现CB₂受体在腹膜肥大细胞中表达，所述受体在放大关键神经生长因子(NGF)中起到决定性作用，这可诱导炎性痛觉过敏。CB₂受体也已显示出在LPS治疗中参与减少一氧化氮从巨噬细胞中的产生。

另外，体内疼痛模型已经显示，CB₂受体激动剂可诱导痛觉缺失。具体地讲，已发现在免疫细胞活化的条件下诱导CB₂受体的表达，并且CB₂激动剂引发抗炎活性和外周镇痛活性。此外，已经显示，CB₂的活化抑制与神经损伤有关的机械性痛觉过敏。此外，已经证明，周围CB₂受体可介导大鼠的抗伤害感受。因此，在一个实施方案中，本发明公开的在体外测定中显示较低Ki的化合物可以适宜用于治疗，例如减轻疼痛或疼痛治疗。

CB₂受体选择性配体例如CB₂受体激动剂(有时也称为CB₂选择性大麻素)已经显示出在体外或体内、在神经胶质细胞中诱导细胞凋亡。更多证据支持CB₂受体激动剂对乳腺癌细胞和前列腺癌细胞的抗增殖性效应。CB₂受体激动剂在大鼠模型中也可诱导肿瘤抑制，其中将大鼠神经胶质瘤C6细胞脑内接种在所述大鼠中。临床和非临床研究也显示，CB₂受体配体对多发性硬化也可具有积极的效应。

CB₂受体激动剂也可用于免疫调节直接或间接相关的其它治疗，例如治疗哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、牛皮癣、类风湿性关节炎和过敏。CB₂受体激动剂在治疗帕金森病、亨廷顿舞蹈病和早老性痴呆和节段性回肠炎(Crohn′s disease)中也有效。CB₂受体激动剂也可用于移植排斥的治疗。

因此，另一方面，本发明的化合物在治疗以下疾病中有用并有效：LPS、疼痛、多发性硬化、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、牛皮癣、类风湿性关节炎、过敏、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和早老性痴呆、节段性回肠炎和移植排斥。

另一方面，本发明提供一种制备式I化合物的方法。

在一个实施方案中，制备本发明式I化合物的方法包括使下式(II)所代表的化合物与R²OArXC(＝O)A反应的步骤：

其中

R^F1和R^F2独立地为吸电子基团；

Z选自O＝和S＝；

R¹为C_1-11基团；

X为二价基团，所述基团和与其连接的基团被一个或两个原子隔开；

A选自-OH、-Cl、-Br和-I；

Ar选自二价芳基；

R²为C_1-6基团；且

Y选自-CH＝和-N＝。

在另一个实施方案中，R^F1、R^F2、R¹、R²、Z、X、Ar和Y与定义式I内容中的定义相同。

在另一个实施方案中，上述反应步骤的反应条件可以如下：

步骤a)在还原剂(例如锌)存在下，在合适的溶剂(例如1，2-二氯乙烷)中，式II化合物和R²OArX(C＝O)A可以一起反应，接着用酸(例如HCl)经加热(例如在70-100℃)处理，形成式I化合物，其中A为-Cl、-Br或-I。

步骤b)在六氟合磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)和碱例如二异丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合适的极性溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF))中，式II化合物和R²OArX(C＝O)OH可以一起反应，接着用酸(例如HCl)经加热(例如在70-100℃)处理，形成式I化合物。

在另一个实施方案中，本发明的化合物的制备方法包括使下式III所代表的化合物与甲醛反应的步骤：

其中

r和s选自0、1和2；

R¹⁰选自C_1-6亚烷基、-O-和-NR¹¹-，其中R¹¹为C_1-6烷基；

R^F1和R^F2独立地为吸电子基团；

Ar为二价芳基；

A选自-OH、-Cl、-Br和-I。

R²为C_1-6基团；且

Y选自-CH＝和-N＝。

在另一个实施方案中，R^F1、R^F2、R²、X、Ar和Y与定义式I内容中的定义相同。

在再一个实施方案中，上述反应步骤的反应条件可以如下：

在还原剂或氢化剂(例如NaCNBH₃，NaBH(OAc)₃)的存在下，任选在酸例如乙酸的存在下，在合适的溶剂(例如甲醇或四氢呋喃(THF))中，式III化合物和甲醛可以一起反应，形成式I化合物。

在再一个实施方案中，可以按照流程1和2所描述的合成路线制备本发明的化合物。

流程1

R¹、R²、Ar、X的定义同上。

流程2

Ar、X和R²的定义同上。

实施例

本发明将通过以下实施例进一步详细说明，所述实施例描述了本发明化合物的制备、纯化、分析和生物学试验方法，所述实施例并不是用来限制本发明的。

实施例1：生物学评价

hCB₁和hCB₂受体结合

来自Receptor Biology的人CB₁受体(hCB₁)膜或来自BioSignal的人CB₂受体(hCB₂)膜在37℃解冻，3次穿过25号钝头针，在大麻素结合缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl₂和0.5mg/mL无脂肪酸BSA，pH7.4)中稀释，然后将含有合适量蛋白的等分试样分装在96孔板中。根据终体积为300μl的用³H-CP55，940、以20000-25000dpm/孔(0.17-0.21nM)绘制的10点剂量-反应曲线，评价本发明化合物在hCB₁和hCB₂的IC₅₀。分别在0.2μM HU210存在和不存在下，测定总结合和非特异性结合。将培养板涡旋并在室温下孵育60分钟，用3mL洗涤缓冲液(50mM Tris，5mM MgCl₂，0.5mg BSA pH7.0)，用Unifilters GF/B(预先浸泡在0.1％聚乙烯亚胺中)和Tomtec或Packard harvester进行过滤。滤器在55℃干燥1小时。加入65μ/孔MS-20闪烁液后，在TopCount(Packard)中测定放射性计数(cpm)。

hCB₁和hCB₂GTPγS结合

来自Receptor Biology的人CB₁受体(hCB₁)膜或人CB₂受体膜(BioSignal)在37℃解冻，3次穿过25号钝头针，然后在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes，20mM NaOH，100mM NaCl，1mM EDTA，5mM MgCl₂，pH7.4，0.1％BSA)中稀释。根据300μl的具有合适量的膜蛋白和100000-130000dpm GTPg35S/孔(0.11-0.14nM)绘制的10点剂量-反应曲线，评价本发明化合物的EC₅₀和E_max。分别在1μM(hCB₂)或10μM(hCB₁)Win 55，212-2的存在和不存在下，测定基础结合和最大刺激结合。膜先与56.25μM(hCB₂)或112.5μM(hCB₁)GDP预保温5分钟，然后加入到培养板(15μM(hCB₂)或30μM(hCB₁)GDP终浓度)中。将培养板涡旋并在室温下孵育60分钟，用3mL洗涤缓冲液(50mM Tris，5mM MgCl₂，50mM NaCl，pH7.0)，用UnifiltersGF/B(预先浸泡在水中)和Tomtec或Packard harvester进行过滤。滤器在55℃干燥1小时。加入65μ/孔MS-20闪烁液后，在TopCount(Packard)中测定放射性计数(cpm)。以相同方式进行拮抗剂逆转研究，除了以下不同外：(a)绘制恒定浓度的拮抗剂存在下的激动剂剂量-反应曲线，或(b)绘制恒定浓度的激动剂存在下的拮抗剂剂量-反应曲线。

根据以上测定，运用以下方程式，求出本发明特定化合物针对特定受体的解离常数(Ki)：

Ki＝IC₅₀/(1+[rad]/Kd)，

其中IC₅₀是本发明化合物的浓度，在该浓度下观察到50％位移；

[rad]是此时的标准或参考放射性配体浓度；和

Kd是放射性配体针对特定受体的解离常数。

某些本发明的化合物的生物学数据列在下表1中。

表1

生物学数据

实施例2：中间体1-39的合成

中间体1

4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺

将4-氟-3-硝基苯甲酸(2.50g，13.5mmol)与CH₂Cl₂/SOCl₂(150mL)的2∶1混合物回流5小时。浓缩溶剂并将残余物溶于CH₂Cl₂(50mL)中。然后再将二异丙基乙胺(DIPEA)(3.50mL，20.3mmol)和双(2，2，2-三氟乙基)胺(4.90g，27.0mmol)的CH₂Cl₂溶液(50mL)滴加到酰基氯的冷却搅拌溶液(0℃)中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后将溶液用5％KHSO₄溶液、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤并经无水MgSO₄干燥。产物用快速色谱法在硅胶上用3∶1/HEX∶EtOAc纯化。收率：3.08g(66％)；¹H NMR(CDCl₃)4.17(brs，4H)，7.40(t，J＝8.59Hz，1H)，7.66(m，2H)，8.10(d，J＝6.84Hz，1H)。

中间体2

4-[(3-甲基丁基)氨基]-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-苯甲酰胺

4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(170mg，0.488mmol)和异戊胺(0.068mL，0.586mmol)在含Et₃N(0.136mL，0.976mmol)的3mL EtOH中在80℃搅拌3小时。浓缩溶剂。残余物溶于EtOAc中，然后用饱和NaHCO₃、盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用3∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液，得到黄色油状中间体2。收率：203mg(99％)；¹H NMR(CDCl₃)1.00(d，J＝6.64Hz，6H)，1.67(m，2H)，1.79(m，1H)，3.36(m，2H)，4.25(q，J＝8.59Hz，4H)，6.95(d，J＝8.98Hz，1H)，7.57(d，J＝8.98Hz，1H)，8.30(m，2H)；MS(ESI)416.22(MH+)。

中间体3

4-[(环丙基甲基)氨基]-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-苯甲酰胺

按照用于中间体2的通用方法，使用4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(100mg，0.287mmol)和环丙基甲基胺(0.030mL，0.344mmol)的含Et₃N(0.080mL，0.574mmol)的3mL EtOH。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用4∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液。收率：91mg(80％)；¹H NMR(CDCl₃)0.35(m，2H)，0.70(m，2H)，1.21(m，1H)，3.21(m，2H)，4.25(q，J＝8.59Hz，4H)，6.91(d，J＝8.98Hz，1H)，7.54(d，J＝8.79Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.35(s，1H)；MS(ESI)400.19(MH+)。

中间体4

4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-苯甲酰胺

按照用于中间体2的通用方法，使用4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(100mg，0.287mmol)和环己基甲基胺(0.041mL，0.315mmol)的含Et₃N(0.080mL，0.574mmol)的3mL EtOH。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用4∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液。收率：107mg(85％)；¹H NMR(CDCl₃)1.05(m，2H)，1.24(m，4H)，1.69(m，2H)，1.75(m，2H)，1.83(m，1H)，3.17(t，J＝6.64Hz，2H)，4.23(q，J＝8.53Hz，4H)，6.91(d，J＝8.98Hz，1H)，7.51(d，J＝8.89Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.39(s，1H)；MS(ESI)442.29(MH+)。

中间体5

4-[(2-呋喃基甲基)氨基]-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-苯甲酰胺

按照用于中间体2的通用方法，使用4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(100mg，0.287mmol)和糠胺(0.028mL，0.315mmol)的含Et₃N(0.080mL，0.574mmol)的3mL EtOH。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用4∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液。收率：115mg(94％)；¹H NMR(CDCl₃)4.23(q，J＝8.40Hz，4H)，4.56(d，J＝5.66Hz，2H)，6.31(d，J＝3.12Hz，1H)，6.35(m，1H)，7.04(d，J＝8.98Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.53(d，J＝8.89Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.55(s，1H)；MS(ESI)426.21(MH+)。

中间体6

2-[[[4-[[双(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基]-2-硝基苯基]氨基]甲基]-(2S)-1-吡咯烷甲酸-1，1-二甲基乙酯

按照用于中间体2的通用方法，使用4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(130mg，0.373mmol)和(S)-2-氨甲基-1-Boc-吡咯烷(82mg，0.410mmol)的含Et₃N(0.080mL，0.559mmol)的3mL EtOH。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用3∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液。收率：165mg(84％)；¹H NMR(CDCl₃)1.47(brs，9H)，1.83(m，1H)，1.90(m，2H)，2.03(m，1H)，3.31(m，1H)，3.37(m，2H)，3.62(m，1H)，4.09(m，2H)，4.24(m，6H)，7.26(m，1H)，7.50(m，1H)，8.27(s，1H)，8.55(brs，1H)；MS(ESI)529.38(MH+)。

中间体7

2-[[[4-[[双(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基]-2-硝基苯基]氨基]甲基-(2R)-1-吡咯烷甲酸-1，1-二甲基乙酯

按照用于中间体2的通用方法，使用4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(157mg，0.450mmol)和(R)-2-氨甲基-1-Boc-吡咯烷(100mg，0.495mmol)的含Et₃N(0.095mL，0.559mmol)的3mLEtOH。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用3∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液。收率：232mg(98％)；¹H NMR(CDCl₃)1.47(brs，9H)，1.83(m，1H)，1.90(m，2H)，2.03(m，1H)，3.31(m，1H)，3.37(m，2H)，3.62(m，1H)，4.09(m，2H)，4.24(m，6H)，7.26(m，1H)，7.50(m，1H)，8.27(s，1H)，8.55(brs，1H)；MS(ESI)529.38(MH+)。

中间体8

3-硝基-4-[(4-吡啶基甲基)氨基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-苯甲酰胺

将4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(120mg，0.345mmol)和4-(氨甲基)吡啶(0.070mL，0.380mmol)在3mL CH₃CN中搅拌。浓缩溶剂。残余物溶于EtOAc中，然后用饱和NaHCO₃、盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用EtOAc作为洗脱液，得到黄色油状标题化合物。收率：145mg(79％)；¹H NMR(CDCl₃)4.19(q，J＝8.59Hz，4H)，4.71(d，J＝6.25Hz，2H)，6.69(d，J＝8.79Hz，1H)，7.45(m，3H)，8.32(s，1H)，8.65(d，J＝6.25Hz，2H)，8.73(m，1H)；MS(ESI)437.24(MH+)。

中间体9

3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-苯甲酰胺

按照用于中间体2的通用方法，使用4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(75mg，0.215mmol)和4-氨甲基四氢吡喃(27mg，0.236mmol)的含Et₃N(0.045mL，0.323mmol)的3mL EtOH。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用2∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液。收率：87mg(91％)；¹H NMR(CDCl₃)1.47(m，2H)，1.75(m，2H)，1.98(m，1H)，3.27(t，J＝5.47Hz，2H)，3.43(m，2H)，4.03(m，2H)，4.24(q，J＝8.33Hz，6H)，6.93(d，J＝8.98Hz，1H)，7.54(d，J＝8.98Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.40(brs，1H)；MS(ESI)444.31(MH+)。

中间体10

3-硝基-4-[[[(2R)-四氢-2-呋喃基]甲基]氨基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-苯甲酰胺

按照用于中间体2的通用方法，使用4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(78mg，0.224mmol)和R-(-)-四氢糠胺(0.025mL，0.246mmol)的含Et₃N(0.047mL，0.336mmol)的3mL EtOH。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用2∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液。收率：96mg(95％)；¹H NMR(CDCl₃)1.72(m，1H)，1.99(m，2H)，2.13(m，1H)，3.99(m，1H)，3.53(m，1H)，3.85(m，1H)，3.97(m，1H)，4.25(m，5H)，6.99(d，J＝8.98Hz，1H)，7.53(d，J＝8.98Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.51(brs，1H)；MS(ESI)430.31(MH+)。

中间体11

3-硝基-4-[[[(2S)-四氢-2-呋喃基]甲基]氨基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-苯甲酰胺

按照用于中间体2的通用方法，使用4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(78mg，0.224mmol)和S-(+)-四氢糠胺(0.025mL，0.246mmol)的含Et₃N(0.047mL，0.336mmol)的3mL EtOH。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用1∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液。收率：95mg(95％)；¹H NMR(CDCl₃)1.72(m，1H)，1.99(m，2H)，2.13(m，1H)，3.99(m，1H)，3.53(m，1H)，3.85(m，1H)，3.97(m，1H)，4.25(m，5H)，6.99(d，J＝8.98Hz，1H)，7.53(d，J＝8.98Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.51(brs，1H)；MS(ESI)430.28(MH+)。

中间体12

3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]氨基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-苯甲酰胺

按照用于中间体2的通用方法，使用4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(83mg，0.238mmol)和R/S-2-氨甲基-四氢吡喃盐酸盐(40mg，0.262mmol)的含Et₃N(0.070mL，0.476mmol)的3mLEtOH。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用2∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液。收率：100mg(95％)；¹H NMR(CDCl₃)1.48(m，1H)，1.58(m，3H)，1.68(m，1H)，1.95(m，1H)，3.35(m，1H)，3.41(m，1H)，3.52(m，1H)，3.64(m，1H)，4.07(m，1H)，4.26(m，4H)，6.96(d，J＝8.98Hz，1H)，7.54(d，J＝8.98Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.55(brs，1H)；MS(ESI)530.21(MH+)。

中间体13

2-[[[4-[[双(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基]-2-硝基苯基]氨基]甲基-(2R)-1-哌啶甲酸-1，l-二甲基乙酯

按照用于中间体2的通用方法，使用4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(200mg，0.574mmol)和R-2-甲氨基-1-Boc-哌啶(148mg，0.689mmol)的含Et₃N(0.160mL，1.14mmol)的5mL EtOH。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用1∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液。收率：310mg(99％)；¹H NMR(CDCl₃)1.47(s，9H)，1.55(m，1H)，1.74(m，5H)，2.80(m，1H)，3.37(m，1H)，3.65(m，1H)，4.10(m，1H)，4.27(q，J＝8.40Hz，4H)，4.64(m，1H)，7.07(d，J＝8.59Hz，1H)，7.55(d，J＝8.79Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.39(brs，1H)；MS(ESI)443.35(MH+-t-Boc)。

中间体14

3-{[(4-{[双(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-2-硝基苯基)氨基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯

按照用于中间体2的通用方法，使用4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(213mg，0.612mmol)和3-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(160mg，0.734mmol)的含TEA(0.130mL，0.918mmol)的10mLEtOH。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用2∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液。收率：304mg(91％)；¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.49(s，9H)，3.17(m，1H)，3.52(m，1H)，3.64(m，3H)，3.92(m，2H)，4.25(q，J＝8.20Hz，6H)，7.57(d，J＝8.59Hz，1H)，8.30(d，J＝1.95Hz，1H)，8.48(m，1H)；MS(ESI)544.75(MH+)。

中间体15

(2S)-2-{[(4-{[双(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-2-硝基苯基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照用于中间体2的通用方法，使用4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(200mg，0.574mmol)和(2-2-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.689mmol)的含TEA(0.120mL，0.861mmol)的10mL EtOH。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用3∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液。收率：311mg(99％)；¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.47(s，9H)，1.52(m，1H)，1.66(m，1H)，1.71(s，2H)，1.74(s，2H)，2.79(m，1H)，3.36(m，1H)，3.65(m，1H)，4.09(s，1H)，4.26(q，J＝8.33Hz，4H)，4.64(m，1H)，7.07(d，J＝8.98Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.89，2.05Hz，1H)，8.30(d，J＝2.15Hz，1H)，8.39(m，1H)；MS(ESI)542.81(MH+)。

中间体16

4-[(环丁基甲基)氨基]-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺

按照用于中间体2的通用方法，使用4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(237mg，0.680mmol)和环丁基甲基胺(0.205mL4M/MeOH溶液，0.816mmol)的含TEA(0.140mL，1.02mmol)的3mLEtOH。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用3∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液。收率：262mg(93％)；¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.83(m，2H)，1.97(m，1H)，2.02(m，1H)，2.20(m，2H)，2.73(m，1H)，3.37(m，2H)4.27(m，4H)，6.93(d，J＝8.98Hz，1H)，7.53(d，J＝8.79Hz，1H)，8.24(m，1H)，8.30(m，1H)；MS(ESI)413.95(MH+)。

中间体17

4-[(环戊基甲基)氨基]-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺

按照用于中间体2的通用方法，使用4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(122mg，0.350mmol)和环戊基甲基胺(42mg，0.420mmol)的含TEA(0.075mL，0.525mmol)的3mL EtOH。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用3∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液。收率：141mg(94％)；¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.30(m，2H)，1.64(m，4H)，1.89(m，2H)，2.26(m，1H)，3.24(dd，J＝7.23，5.04Hz，2H)，4.23(q，J＝8.42Hz，4H)，6.91(d，J＝8.97Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.97，2.20Hz，1H)，8.26(d，J＝2.20Hz，1H)，8.33(s，1H)；MS(ESI)427.82(MH+)。

中间体18

4-[(3-呋喃基甲基)氨基]-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺

按照用于中间体2的通用方法，使用4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(103mg，0.296mmol)和3-呋喃基甲胺(35mg，0.355mmol)的含TEA(0.060mL，0.444mmol)的3mL EtOH。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用3∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液。收率：114mg(91％)；¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ4.26(q，J＝8.40Hz，4H)，4.44(d，J＝5.27Hz，2H)，6.43(m，1H)，7.00(d，J＝8.98Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.55(dd，J＝8.88，2.05Hz，1H)，8.32(d，J＝2.15Hz，1H)，8.45(m，1H)；MS(ESI)425.72(MH+)。

中间体19

3-硝基-4-[(3-噻吩基甲基)氨基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺

按照用于中间体2的通用方法，使用4-氟-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(125mg，0.359mmol)和3-噻吩基甲胺(49mg，0.431mmol)的含TEA(0.075mL，0.539mmol)的3mL EtOH。产物用快速色谱法在硅胶上进行纯化，用3∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液。收率：143mg(90％)；¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ4.24(q，J＝8.49Hz，4H)，4.59(d，J＝5.13Hz，2H)，6.95(d，J＝8.79Hz，1H)，7.07(dd，J＝5.04，1.37Hz，1H，)7.22(dd，J＝3.02，1.19Hz，1H)，7.37(dd，J＝5.04，3.02Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.61，1.83Hz，1H)，8.31(d，J＝2.01Hz，1H)，8.60(m，1H)；MS(ESI)441.75(MH+)。

中间体20

4-[[[(2R)-1-甲基-2-吡咯烷基]甲基]氨基]-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-苯甲酰胺

在室温下，将中间体7(167mg，0.308mmol)在2mL 1MHCl/AcOH中搅拌1小时。蒸发溶剂。残余物溶于THF(5mL)中，然后加入过量的37％HCHO/H₂O(1mL)，接着加入NaBH(OAc)₃(130mg，0.616mmol)。所得溶液在室温下搅拌1小时。浓缩溶剂。残余物溶于EtOAc中，然后用饱和NaHCO₃、盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。浓缩溶剂并将产物用真空干燥，得到标题化合物。收率：136mg(99％)；¹H NMR(CDCl₃)δ1.69(m，2H)，1.81(m，1H)，2.01(m，1H)，2.28(m，1H)，2.35(s，3H)，2.58(m，1H)，3.15(m，1H)，3.32(m，2H)，4.21(q，J＝8.49Hz，4H)，6.88(d，J＝8.97Hz，1H)，7.49(d，J＝8.88Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.61(brs，1H)。MS(ESI)443.95(MH+)。

中间体21

3-氨基-4-[(3-甲基丁基)氨基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-苯甲酰胺

将4-[(3-甲基丁基)氨基]-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-苯甲酰胺(190mg，0.457mmol)溶于含有催化量的10％Pd/C的EtOAc(10mL)中。在室温下，将该溶液在氢气氛(40psi)下用Parr氢化装置摇晃过夜。将溶液经硅藻土过滤并浓缩溶剂，得到白色泡沫状中间体21(176mg，99％)；MS(ESI)386.17(MH+)。

中间体22

3-氨基-4-[[[(2R)-1-甲基-2-吡咯烷基]甲基]氨基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-苯甲酰胺

按照与用于中间体21的相同方法，使用中间体20(130mg，0.294mmol)作为原料，得到标题中间体16。收率：101mg(85％)；MS(ESI)413.18(MH+)。

所有其它中间体的合成按照与用于中间体21的氢化方法相同的方法进行，以定量收率得到所需产物(包括在表2中)。

表2.按照用于中间体21的通用方法制备的中间体

中间体38

3-氨基-4-[(3-呋喃基甲基)氨基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺

将4-[(3-呋喃基甲基)氨基]-3-硝基-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(108mg，0.254mmol)溶于5mL DMF中。加入氯化锡(II)二水合物(860mg，1.27mmol)，在氮气中，将所得溶液在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，残余物溶于EtOAc中。有机相用饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤并经无水MgSO₄干燥。粗产物直接用于下一步骤。收率：80mg(80％)；MS(ESI)396.11(MH+)。

中间体39

3-氨基-4-[(3-噻吩基甲基)氨基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺

采用与上述方法相同的方法，使用3-硝基-4-[(3-噻吩基甲基)氨基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(138mg，0.312mmol)和氯化锡(II)二水合物(210mg，0.936mmol)的5mL DMF。收率：125mg(97％)；MS(ESI)412.08(MH+)。

实施例3

2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-(3-甲基丁基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

在室温下，将3-氨基-4-[(3-甲基丁基)氨基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-苯甲酰胺(176mg，0.457mmol)、4-乙氧基苯基乙酰氯(90mg，0.457mmol)和锌粉(30mg，0.457mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中搅拌30分钟。加入催化量的浓HCl(11.6M)，然后将所得溶液在85℃搅拌过夜。让溶液冷却至室温并用二氯甲烷稀释。有机相用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。产物经反相HPLC纯化，使用20-80％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：172mg(71％)；¹H NMR(CD₃OD)0.90(d，J＝6.64Hz，6H)，1.35(t，J＝7.03Hz，3H)，1.61(m，1H)，4.00(q，J＝7.03Hz，2H)，4.23(m，2H)，4.39(m，6H)，6.90(d，J＝8.79Hz，2H)，7.20(d，J＝8.79Hz，2H)，7.44(d，J＝8.49Hz，1H)，7.66(d，J＝8.40Hz，1H)，7.75(s，1H)；MS(ESI)530.21(MH+)；C₂₆H₂₉N₃O₂F₆+0.3TFA+0.2H₂O的分析计算值：C，56.31；H，5.28；N，7.41。实测值：C，56.29；H，5.12；N，7.48。

实施例4

1-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3的通用方法，使用中间体23(77mg，0.210mmol)、4-乙氧基苯基乙酰氯(42mg，0.210mmol)和锌粉(14mg，0.210mmol)的3mL 1，2-二氯乙烷。产物经反相HPLC纯化，使用20-80％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：74mg(73％)；¹H NMR(CD₃OD)0.47(m，2H)，0.63(m，2H)，1.27(m，1H)，1.38(t，J＝6.93Hz，3H)，4.02(q，J＝6.90Hz，2H)，4.37(m，6H)，4.56(s，2H)，6.97(d，J＝8.59Hz，2H)，7.28(d，J＝8.59Hz，2H)，7.60(d，J＝8.50Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.00(d，J＝8.40Hz，1H)；MS(ESI)514.22(MH+)；C₂₅H₂₅N₃O₂F₆+1.0TFA+0.1H₂O的分析计算值：C，51.53；H，4.20；N，6.68。实测值：C，51.49；H，4.18；N，6.55。

实施例5

1-(环己基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3的通用方法，使用中间体24(95mg，0.227mmol)、4-乙氧基苯基乙酰氯(50mg，0.250mmol)和锌粉(16mg，0.250mmol)的3mL 1，2-二氯乙烷。产物经反相HPLC纯化，使用20-80％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：72mg(48％)；¹H NMR(CD₃OD)1.12(m，5H)，1.36(t，J＝7.03Hz，3H)，1.58(m，2H)，1.69(m，4H)，4.02(q，J＝7.03Hz，2H)，4.23(d，J＝7.62Hz，2H)，4.36(m，4H)，4.50(s，2H)，6.94(d，J＝8.79Hz，2H)，7.24(d，J＝8.79Hz，2H)，7.56(d，J＝8.59Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.90(d，J＝8.59Hz，1H)；MS(ESI)556.47(MH+)；C₂₈H₃₁N₃O₂F₆+0.9TFA+0.2H₂O的分析计算值：C，54.09；H，4.92；N，6.35。实测值：C，54.12；H，4.74；N，6.20。

实施例6

2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-(2-呋喃基甲基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3的通用方法，使用中间体25(106mg，0.270mmol)、4-乙氧基苯基乙酰氯(59mg，0.297mmol)和锌粉(19mg，0.297mmol)的3mL 1，2-二氯乙烷。产物经反相HPLC纯化，使用20-80％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：78mg(45％)；¹H NMR(CD₃OD)1.34(t，J＝7.03Hz，3H)，3.98(q，J＝7.03Hz，2H)，4.36(m，4H)，4.46(s，2H)，5.48(s，2H)，6.31(m，2H)，6.86(d，J＝8.79Hz，2H)，7.17(d，J＝8.79Hz，2H)，7.41(m，2H)，7.70(s，1H)，7.79(d，J＝8.59Hz，1H)；MS(ESI) 540.38(MH+)；C₂₆H₂₃N₃O₃F₆+0.4TFA的分析计算值：C，55.02；H，4.03；N，7.15。实测值：C，55.22；H，4.21；N，6.75。

实施例7

2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[(2S)-2-吡咯烷基甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3的通用方法，使用中间体27(210mg，0.420mmol)、4-乙氧基苯基乙酰氯(85mg，0.420mmol)和锌粉(27mg，0.420mmol)的3mL 1，2-二氯乙烷。产物经反相HPLC纯化，使用10-50％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：95mg(35％)；¹H NMR(CD₃OD)1.35(t，J＝7.03Hz，3H)，1.78(m，1H)，1.99(m，1H)，2.13(m，2H)，3.22(m，1H)，3.44(m，1H)，3.79(m，1H)，4.00(q，J＝7.03Hz，2H)，4.36(m，4H)，4.43(s，2H)，4.64(d，J＝6.84Hz，2H)，6.91(d，J＝8.79Hz，2H)，7.22(d，J＝8.79Hz，2H)，7.49(d，J＝8.49Hz，1H)，7.76(m，2H)；MS(ESI)543.44(MH+)；C₂₆H₂₈N₄O₂F₆+2.2TFA+0.3H₂O的分析计算值：C，45.71；H，3.89；N，7.01。实测值：C，45.64；H，3.74；N，7.30。

实施例8

2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[(2R)-2-吡咯烷基甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3的通用方法，使用中间体26(150mg，0.301mmol)、4-乙氧基苯基乙酰氯(60mg，0.301mmol)和锌粉(20mg，0.301mmol)的3mL 1，2-二氯乙烷。产物经反相HPLC纯化，使用10-50％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：83mg(42％)；¹H NMR(CD₃OD)1.35(t，J＝7.03Hz，3H)，1.78(m，1H)，1.99(m，1H)，2.13(m，2H)，3.22(m，1H)，3.44(m，1H)，3.79(m，1H)，4.00(q，J＝7.03Hz，2H)，4.36(m，4H)，4.43(s，2H)，4.64(d，J＝6.84Hz，2H)，6.91(d，J＝8.79Hz，2H)，7.22(d，J＝8.79Hz，2H)，7.49(d，J＝8.49Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.81(d，J＝8.40Hz，1H)；MS(ESI)543.44(MH+)；C₂₆H₂₈N₄O₂F₆+2.2TFA+0.4H₂O的分析计算值：C，45.61；H，3.90；N，7.00。实测值：C，45.57；H，3.74；N，7.30。

实施例9

2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-(4-吡啶基甲基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3的通用方法，使用中间体28(130mg，0.320mmol)、4-乙氧基苯基乙酰氯(70mg，0.352mmol)和锌粉(23mg，0.352mmol)的3mL 1，2-二氯乙烷。产物经反相HPLC纯化，使用10-50％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：30mg(15％)；¹H NMR(CD₃OD)1.30(t，J＝7.03Hz，3H)，3.88(q，J＝7.03Hz，2H)，4.36(m，4H)，4.41(s，2H)，4.64(d，J＝6.84Hz，2H)，5.91(s，2H)，6.62(d，J＝8.40Hz，2H)，7.05(d，J＝8.59Hz，2H)，7.28(d，J＝5.66Hz，2H)，7.43(d，J＝8.40Hz，1H)，7.60(d，J＝8.40Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.52(brs，2H)；MS(ESI)551.43(MH+)；C₂₇H₂₄N₄O₂F₆+2.5TFA的分析计算值：C，46.00；H，3.20；N，6.71。实测值：C，46.17；H，3.11；N，6.63。

实施例10

2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1-(4-吡啶基甲基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3的通用方法，使用中间体28(78mg，0.193mmol)、4-乙氧基-α-甲基-苯基乙酰氯(45mg，0.231mmol)和锌粉(15mg，0.231mmol)的3mL 1，2-二氯乙烷。产物经反相HPLC纯化，使用10-50％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：16mg(15％)。¹H NMR(CD₃OD)1.29(t，J＝6.93Hz，3H)，1.77(d，J＝7.03Hz，3H)，3.85(q，J＝7.03Hz，2H)，4.37(m，5H)，4.50(m，1H)，5.67(d，J＝18.75Hz，1H)，5.82(d，J＝18.75Hz，1H)，6.56(d，J＝8.79Hz，2H)，6.96(d，J＝8.79Hz，2H)，7.05(d，J＝6.25Hz，1H)，7.34(d，J＝8.40Hz，1H)，7.46(d，J＝8.40Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.40(brs，2H)；MS(ESI)565.43(MH+)；C₂₈H₂₆N₄O₂F₆+1.6TFA的分析计算值：C，50.17；H，3.72；N，7.50。实测值：C，50.20；H，3.71；N，7.44。

实施例11

2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3的通用方法，使用中间体29(75mg，0.181mmol)、4-乙氧基苯基乙酰氯(40mg，0.199mmol)和锌粉(13mg，0.199mmol)的3mL 1，2-二氯乙烷。产物经反相HPLC纯化，使用10-60％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：70mg(58％)。¹H NMR(CD₃OD)1.38(t，J＝7.03Hz，3H)，1.47(m，5H)，2.02(m，2H)，3.24(m，3H)，3.90(m，2H)，4.03(q，J＝7.03Hz，2H)，4.33(d，J＝7.62Hz，2H)，4.38(m，4H)，4.54(s，2H)，6.96(d，J＝8.59Hz，2H)，7.28(d，J＝8.59Hz，2H)，7.58(d，J＝8.49Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.97(d，J＝8.40Hz，1H)；MS(ESI)558.48(MH+)；C₂₇H₂₉N₃O₃F₆+1.2TFA+0.2H₂O的分析计算值：C，50.59；H，4.42；N，6.02。实测值：C，50.54；H，4.47；_N，6.00。

实施例12

2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[[(2R)-四氢-2-呋喃基]甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3的通用方法，使用中间体30(88mg，0.220mmol)、4-乙氧基苯基乙酰氯(48mg，0.242mmol)和锌粉(16mg，0.242mmol)的3mL 1，2-二氯乙烷。产物经反相HPLC纯化，使用10-60％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：70mg(50％)。¹H NMR(CD₃OD)1.38(t，J＝7.03Hz，3H)，1.74(m，1H)，1.97(m，2H)，2.18(m，1H)，3.72(q，J＝7.23Hz，1H)，3.91(q，J＝7.42Hz，1H)，4.03(q，J＝7.03Hz，2H)，4.21(m，1H)，4.36(br s，4H)，4.52(m，1H)，4.60(s，2H)，4.67(m，1H)，6.97(d，J＝8.40Hz，2H)，7.29(d，J＝8.40Hz，2H)，7.61(d，J＝8.59Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.03(d，J＝8.59Hz，1H)；MS(ESI)544.45(MH+)；C₂₆H₂₇N₃O₃F₆+1.4TFA+0.2H₂O的分析计算值：C，48.95；H，4.11；N，5.95。实测值：C，48.95；H，3.93；N，6.00。

实施例13

2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[[(2S)-四氢-2-呋喃基]甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3的通用方法，使用中间体31(85mg，0.212mmol)、4-乙氧基苯基乙酰氯(46mg，0.233mmol)和锌粉(15mg，0.233mmol)的3mL 1，2-二氯乙烷。产物经反相HPLC纯化，使用10-60％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：70mg(50％)。¹H NMR(CD₃OD)1.38(t，J＝7.03Hz，3H)，1.74(m，1H)，1.95(m，2H)，2.18(m，1H)，3.72(q，J＝7.23Hz，1H)，3.91(q，J＝7.42Hz，1H)，4.03(q，J＝7.03Hz，2H)，4.21(m，1H)，4.38(brs，4H)，4.49(m，1H)，4.60(s，2H)，4.66(d，1H)，6.98(d，J＝8.40Hz，2H)，7.29(d，J＝8.40Hz，2H)，7.61(d，J＝8.59Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.02(d，J＝8.59Hz，1H)；MS(ESI)544.45(MH+)；C₂₆H₂₇N₃O₃F₆+1.4TFA+0.1H₂O的分析计算值：C，49.07；H，4.09；N，5.96。实测值：C，49.08；H，4.05；N，6.11。

实施例14

2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3的通用方法，使用中间体32(93mg，0.225mmol)、4-乙氧基苯基乙酰氯(49mg，0.248mmol)和锌粉(16mg，0.248mmol)的3mL 1，2-二氯乙烷。产物经反相HPLC纯化，使用10-60％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：58mg(38％)。¹H NMR(CD₃OD)1.38(t，J＝7.03Hz，3H)，1.42(m，1H)，1.51(m，3H)，1.80(m，1H)，1.90(m，1H)，3.23(m，1H)，3.59(m，1H)，3.89(m，1H)，4.04(q，J＝7.03Hz，2H)，4.30(brs，4H)，4.48(m，1H)，4.5(s，1H)，4.60(d，J＝8.59Hz，2H)，6.97(d，J＝8.79Hz，2H)，7.27(d，J＝8.59Hz，2H)，7.61(d，J＝8.59Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.01(d，J＝8.59Hz，1H)；MS(ESI)558.53(MH+)；C₂₇H₂₉N₃O₃F₆+1.6TFA的分析计算值；C，49.02；H，4.17；N，5.68。实测值：C，49.12；H，4.05；N，5.81。

实施例15

2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[(2R)-2-哌啶基甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3的通用方法，使用中间体33(261mg，0.509mmol)、4-乙氧基苯基乙酰氯(101mg，0.509mmol)和锌粉(33mg，0.509mmol)的5mL 1，2-二氯乙烷。产物经反相HPLC纯化，使用10-60％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：121mg(35％)。¹H NMR(CD₃OD)1.37(t，J＝7.03Hz，3H)，1.45(m，1H)，1.58(m，1H)，1.65(m，1H)，1.88(brd，3H)，2.80(m，1H)，3.38(m，2H)，4.02(q，J＝7.03Hz，2H)，4.40(m，4H)，4.46(s，2H)，4.53(m，2H)，6.95(d，J＝8.79Hz，2H)，7.24(d，J＝8.79Hz，2H)，7.51(d，J＝8.40Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.82(d，J＝8.40Hz，1H)；MS(ESI)557.47(MH+)；C₂₇H₃₀N₄O₂F₆+2.1TFA+0.2H₂O的分析计算值：C，46.87；H，4.10；N，7.01。实测值：C，46.80；H，3.90；N，7.18。

实施例16

2-[(5-乙氧基-2-吡啶基)甲基]-1-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

在室温下，将3-氨基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-苯甲酰胺(150mg，0.363mmol)、六氟合磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)(151mg，0.399mmol)和5-乙氧基-2-吡啶基乙酸(72mg，0.399mmol)在含有二异丙基乙胺(DIPEA)(0.095mL，0.545mmol)的DMF(5mL)中搅拌3小时。浓缩溶剂，残余物溶于EtOAc中。有机相用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。浓缩溶剂，产物溶于1，2-二氯乙烷(3mL)中。加入催化量的浓HCl(11.6M)，然后将所得溶液在85℃搅拌3小时。浓缩溶剂，残余物溶于EtOAc中。有机相用饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。产物经反相HPLC纯化，使用10-50％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：131mg(54％)。

¹H NMR(CD₃OD)1.42(t，J＝7.03Hz，3H)，1.51(m，5H)，2.14(m，1H)，3.25(m，1H)，3.90(d，J＝10.94Hz，2H)，4.14(q，J＝7.03Hz，2H)，4.40(m，7H)，4.76(m，1H)，7.57(m，3H)，7.80(s，1H)，8.01(d，J＝8.59Hz，1H)，8.24(s，1H)；MS(ESI)559.48(MH+)；

C₂₆H₂₈N₄O₃F₆+1.6TFA的分析计算值：C，47.33；H，403；N，7.56。实测值：C，47.31；H，4.08；N，7.60。

实施例17

2-[(5-乙氧基-2-吡啶基)甲基]-1-[(3-甲基丁基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例16的通用方法，使用中间体21(180mg，0.469mmol)、六氟合磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)(196mg，0.516mmol)和5-乙氧基-2-吡啶基乙酸(93mg，0.516mmol)在含有二异丙基乙胺(DIPEA)(0.125mL，0.704mmol)的DMF(5mL)中搅拌。产物经反相HPLC纯化，使用10-50％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：208mg(69％)。

¹H NMR(CD₃OD)0.97(d，J＝6.44Hz，6H)，1.40(t，J＝7.03Hz，3H)，1.58(m，2H)，1.70(m，1H)，4.12(q，J＝7.03Hz，2H)，4.42(m，8H)，7.47(m，1H)，7.51(d，J＝8.59Hz，1H)，7.58(d，J＝8.59Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.88(d，J＝8.59Hz，1H)，8.20(s，1H)；MS(ESI)531.48(MH+)；

C₂₅H₂₈N₄O₂F₆+0.8TFA+0.1H₂O的分析计算值：C，51.24；H，4.69；N，8.99。实测值：C，51.30；H，4.63；N，8.90。

实施例18

2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[[(2R)-1-甲基-2-吡咯烷基]甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

在室温下，将2-[[[2-氨基-4-[[双(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基]苯基]氨基]甲基]-(2S)-1-吡咯烷甲酸-1，1-二甲基乙酯(80mg，0.161mmol)、4-乙氧基苯基乙酰氯(32mg，0.161mmol)和锌粉(33mg，0.509mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中搅拌30分钟。加入催化量的浓HCl(11.6M)，将所得溶液在85℃搅拌过夜。所得溶液用DCM稀释，然后用饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂。残余物溶于含有几滴乙酸的MeOH(3mL)和37％HCHO/H₂O(1mL，过量)中，接着加入NaCNBH₃(12mg，0.193mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，然后将残余物溶于EtOAc中。有机相用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。产物经反相HPLC纯化，使用10-50％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：21mg(20％)；¹H NMR(CD₃OD)1.36(t，J＝7.03Hz，3H)，1.82(m，1H)，2.01(m，2H)，2.94(s，3H)，3.18(m，1H)，3.72(m，1H)，3.79(m，1H)，4.00(q，J＝7.03Hz，2H)，4.38(m，4H)，4.43(s，2H)，4.57(m，1H)，4.79(m，1H)，6.92(d，J＝8.79Hz，2H)，7.21(d，J＝8.79Hz，2H)，7.46(d，J＝8.49Hz，1H)，7.76(m，2H)；MS(ESI)557.50(MH+)；C₂₇H₃₀N₄O₂F₆+3.0TFA+0.9H₂O的分析计算值：C，43.33；H，3.83；N，6.12。实测值：C，43.33；H，3.75；N，6.20。

实施例19

2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

将2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[(2R)-2-哌啶基甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(三氟乙酸盐)(50mg，0.637mmol)溶于含有几滴冰醋酸的5mL THF和过量的37％ HCHO/H₂O(1mL)中。加入NaBH(OAc)3(27mg，1.27mmol)，然后将所得溶液在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂并将残余物溶于EtOAc中。有机相用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。产物经反相HPLC纯化，使用10-50％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：32mg(74％)；¹H NMR(CD₃OD)1.20(m，1H)，1.36(t，J＝7.03Hz，3H)，1.44(m，1H)，1.72(m，2H)，1.86(m，1H)，2.95(m，1H)，3.03(s，3H)，3.24(m，1H)，3.57(m，1H)，4.01(q，J＝7.03Hz，2H)，4.39(m，7H)，6.92(d，J＝8.59Hz，2H)，7.21(d，J＝8.59Hz，2H)，7.44(d，J＝8.40Hz，1H)，7.68(d，J＝8.20Hz，1H)，7.76(s，1H)；MS(ESI)571.55(MH+)；C₂₈H₃₂N₄O₂F₆+1.5TFA+0.2H₂O的分析计算值：C，49.96；H，4.59；N，7.52。实测值：C，49.97；H，4.55；N，7.59。

实施例20

2-[(5-乙氧基-2-吡啶基)甲基]-1-[(2R)-2-吡咯烷基甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例16的通用方法，使用中间体26(145mg，0.291mmol)、六氟合磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)(125mg，0.320mmol)和5-乙氧基-2-吡啶基乙酸(60mg，0.320mmol)在含有二异丙基乙胺(DIPEA)(0.085mL，0.495mmol)的DMF(5mL)中搅拌。产物经反相HPLC纯化，使用10-50％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：96mg(43％)。¹HNMR(CD₃OD)1.40(t，J＝7.03Hz，3H)，1.99(m，1H)，2.12(m，1H)，2.23(m，1H)，2.38(m，1H)，3.39(m，1H)，3.52(m，1H)，4.12(q，J＝7.03Hz，2H)，4.36(m，6H)，4.82(m，1H)，4.92(m，1H)，7.48(d，J＝8.59Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.71(s，1H)，7.88(d，J＝8.40Hz，1H)，8.17(s，1H)；MS(ESI)544.45(MH+)；C₂₅H₂₇N₅O₂F₆+2.2TFA+0.2H₂O的分析计算值：C，44.25；H，3.74；N，8.78。实测值：C，44.22；H，3.77；N，8.78。

实施例21

2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1-[(2R)-2-吡咯烷基甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3的通用方法，使用中间体26(100mg，0.200mmol)、4-乙氧基-α-甲基-苯基乙酰氯(46mg，0.230mmol)和锌粉(15mg，0.231mmol)的3mL 1，2-二氯乙烷。产物经反相HPLC纯化，使用10-50％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：25mg(19％)。¹H NMR(CD₃OD)1.32(t，J＝7.03Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.77(d，J＝7.03Hz，3H)，1.96(m，2H)，2.11(m，1H)，3.10(m，1H)，3.24(m，1H)，3.37(m，1H)，3.73(m，1H)，3.98(q，J＝7.03Hz，2H)，4.34(m，1H)，4.38(m，4H)，4.42(m，1H)，4.52(m，1H)，6.87(d，J＝8.40Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.41(d，J＝8.40Hz，1H)，7.67(d，J＝8.40Hz，1H)，7.81(s，1H)；MS(ESI)557.49(MH+)。

实施例22

2-[(5-乙氧基-2-吡啶基)甲基]-1-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

在室温下，将中间体33(135mg，0.263mmol)、HATU(120mg，0.315mmol)和5-乙氧基-2-吡啶基乙酸盐酸盐(70mg，0.315mmol)在含有DIPEA(0.095mL，0.526mmol)的5mL DMF中搅拌3小时。所得溶液用EtOAc稀释，然后用饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂。残余物溶于含有催化量的浓HCl(11.6M)的3mL 1，2-二氯乙烷中，然后将所得溶液在80℃搅拌5小时。让溶液冷却至室温，然后用二氯甲烷稀释。所得溶液用饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂。残余物溶于含有催化量的冰醋酸的5mL THF中。加入过量的37％HCHO/H₂O(1mL)，然后加入NaBH(OAc)₃(68mg，0.316mmol)。所得溶液在室温下搅拌1小时。然后溶液用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。产物经反相HPLC纯化，使用10-50％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：53mg(25％)。¹H NMR(CD₃OD)1.39(t，J＝7.03Hz，3H)，1.42(m，1H)，1.56(m，2H)，1.79(m，2H)，1.90(m，1H)，3.11(brs，4H)，3.60(m，1H)，3.80(m，1H)，4.12(q，J＝6.90Hz，2H)，4.36(brd，4H)，4.57(m，1H)，4.63(m，1H)，4.86(m，1H)，5.10(m，1H)，7.44(d，J＝8.40Hz，1H)，7.53(s，2H)，7.69(s，1H)，7.77(d，J＝8.40Hz，1H)，8.22(s，1H)；MS ESI：572.25(MH+)。

实施例23

2-[(5-乙氧基-2-吡啶基)甲基]-1-[[(2R)-1-甲基-2-吡咯烷基]甲基]-N，双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

在室温下，将中间体26(101mg，0.245mmol)、HATU(112mg，0.294mmol)和5-乙氧基-2-吡啶基乙酸盐酸盐(65mg，0.294mmol)在含有DIPEA(0.090mL，0.490mmol)的DMF(5mL)中搅拌3小时。蒸发溶剂。残余物溶于EtOAc中，然后用饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，残余物溶于1，2-二氯乙烷(3mL)中。加入催化量的浓HCl(11.6M)，然后将所得溶液在80℃搅拌5小时。让溶液冷却至室温，然后用二氯甲烷稀释。有机相用饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。产物经反相HPLC纯化，使用10-50％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：86mg(45％)；¹H NMR(CD₃OD)1.39(t，J＝6.93Hz，3H)，1.98(m，1H)，2.15(m，2H)，2.29(m，1H)，2.86(s，3H)，3.32(m，1H)，3.85(m，1H)，4.12(q，J＝6.90Hz，2H)，4.19(m，1H)，4.36(brs，5H)，4.81(m，1H)，5.02(m，1H)，7.47(d，J＝8.50Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.70(s，1H)，7.86(d，J＝8.59Hz，1H)，8.23(s，1H)；MS(ESI)558.19(MH+)。

实施例24

1-(环丁基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例16的通用方法，使用中间体36(113mg，0.295mmol)、4-乙氧基苯基乙酸(58mg，0.325mmol)、HATU(123mg，0.325mmol)和DIPEA(0.075mL，0.443mmol)的5mL DMF。最终脱水产物经反相HPLC纯化，使用20-80％ CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：118mg(62％)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.35(t，J＝6.84Hz，3H)，1.86(m，4H)，1.97(m，2H)，2.77(m，1H)，4.01(q，J＝7.03Hz，2H)，4.35(m，4H)，4.47(d，J＝7.03Hz，2H)，4.52(s，2H)，6.93(d，J＝8.59Hz，2H)，7.25(d，J＝8.59Hz，2H)，7.56(d，J＝8.59Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.96(d，J＝8.40Hz，1H)；MS(ESI)528.1MH+)；C₂₆H₂₇N₃O₂F₆+0.6TFA+0.4H₂O的分析计算值：C，54.17；H，4.75；N，6.97。实测值：C，54.08；H，4.69；N，6.96。

实施例25

1-(环丁基甲基)-2-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例16的通用方法，使用中间体36(119mg，0.310mmol)、5-乙氧基-2-吡啶基乙酸盐酸盐(75mg，0.341mmol)、HATU(130mg，0.341mmol)和DIPEA(0.110mL，0.620mmol)的5mL DMF。最终脱水产物经反相HPLC纯化，使用20-80％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：135mg(68％)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.40(t，J＝7.03Hz，3H)，1.87(m，4H)，2.00(m，2H)，2.83(m，1H)，4.11(q，J＝6.96Hz，2H)，4.37(brs，4H)，4.51(d，J＝7.23Hz，2H)，4.72(d，J＝7.23Hz，2H)，7.50(m，2H)，7.57(d，J＝8.59Hz，1H)，7.78(s，J＝1H)，7.96(d，J＝8.40Hz，1H)，8.21(d，J＝2.54Hz，1H)；MS(ESI)529.1(MH+)；C₂₅H₂₆N₄O₂F₆+1.5TFA+0.2H₂O的分析计算值：C，47.83；H，4.00；N，7.97。实测值：C，47.80；H，4.05；N，7.93。

实施例26

1-(环戊基甲基)-2-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例16的通用方法，使用中间体37(129mg，0.324mmol)、5-乙氧基-2-吡啶基乙酸盐酸盐(78mg，0.356mmol)、HATU(135mg，0.356mmol)和DIPEA(0.115mL，0.648mmol)的5mL DMF。最终脱水产物经反相HPLC纯化，使用20-80％ CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：155mg(73％)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.30(m，2H)，1.40(t，J＝6.83Hz，3H)，1.56(m，2H)，1.72(m，4H)，2.41(m，1H)，4.11(q，J＝7.03Hz，2H)，4.38(m，4H)，4.43(d，J＝7.81Hz，2H)，4.71(s，2H)，7.50(s，2H)，7.57(d，J＝8.79Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.95(d，J＝8.59Hz，1H)，8.21(s，1H)；MS(ESI)543.1(MH+)；C₂₆H₂₈N₄O₂F₆+1.1TFA的分析计算值：C，50.71；H，4.39；N，8.39。实测值：C，50.76；H，4.11；N，8.36。

实施例27

2-(4-乙氧基苄基)-1-[(2S)-哌啶-2-基甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例16的通用方法，使用中间体35(138mg，0.269mmol)、4-乙氧基苯基乙酸(53mg，0.296mmol)、HATU(112mg，0.296mmol)和DIPEA(0.050mL，0.404mmol)的5mL DMF。最终脱水产物经反相HPLC纯化，使用10-50％ CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：117mg(65％)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.36(t，J＝6.83Hz，3H)，1.44(m，1H)，1.57(m，1H)，1.70(m，1H)，1.86(m，3H)，2.79(m，1H)，3.37(m，2H)，4.01(q，J＝7.03Hz，2H)，4.39(m，4H)，4.44(s，2H)，4.53(m，2H)，6.92(d，J＝8.79Hz，2H)，7.22(d，J＝8.79Hz，2H)，7.51(d，J＝8.29Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.80(d，J＝8.40Hz，1H)；MS(ESI)557.1(MH+)。

实施例28

2-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-1-(3-呋喃基甲基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例16的通用方法，使用3-氨基-4-[(3-呋喃基甲基)氨基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(80mg，0.202mmol)、5-乙氧基-2-吡啶基乙酸盐酸盐(48mg，0.222mmol)、HATU(85mg，0.222mmol)和DIPEA(0.053mL，0.303mmol)的5mL DMF。最终脱水产物经反相HPLC纯化，使用20-80％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：55mg(42％)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.40(t，J＝7.03Hz，3H)，4.11(q，J＝7.03Hz，2H)，4.36(m，4H)，4.88(s，2H)，5.56(s，2H)，6.25(s，1H)，7.44(s，1H)，7.47(s，2H)，7.52(m，2H)，7.78(s，1H)，7.87(d，J＝8.59Hz，1H)，8.20(s，1H)；MS(ESI)541.1(MH+)；C₂₅H₂₂N₄O₃F₆+1.2TFA+0.1H₂O的分析计算值：C，48.46；H，3.47；N，8.25。实测值：C，48.50；H，3.44；N，8.27。

实施例29

2-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-1-(3-噻吩基甲基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例16的通用方法，使用3-氨基-4-[(3-噻吩基甲基)氨基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(125mg，0.303mmol)、5-乙氧基-2-吡啶基乙酸盐酸盐(73mg，0.333mmol)、HATU(127mg，0.333mmol)和DIPEA(0.105mL，0.606mmol)的5mL DMF。最终脱水产物经反相HPLC纯化，使用20-80％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：137mg(67％)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.38(t，J＝7.03Hz，3H)，4.07(q，J＝7.03Hz，2H)，4.36(m，4H)，4.90(s，2H)，5.65(s，2H)，6.86(d，J＝4.68Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.38(m，3H)，7.45(d，J＝8.59Hz，1H)，7.73(d，J＝8.40Hz，1H)，7.77(s，1H)，8.12(s，1H)；MS(ESI)557.0(MH+)；C₂₅H₂₂N₄O₂SF₆+0.7TFA+0.5H₂O的分析计算值：C，49.13；H，3.70；N，8.68。实测值：C，49.08；H，3.75；N，8.65。

实施例30

1-(环己基甲基)-2-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例16的通用方法，使用中间体24(111mg，0.270mmol)、5-乙氧基-2-吡啶基乙酸盐酸盐(65mg，0.297mmol)、HATU(113mg，0.297mmol)和DIPEA(0.120mL，0.675mmol)的5mL DMF。最终脱水产物经反相HPLC纯化，使用20-80％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：109mg(60％)；¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ1.12(m，5H)，1.38(t，J＝6.93Hz，3H)，1.59(m，2H)，1.60(m，1H)，1.68(m，2H)，1.78(m，1H)，4.10(q，J＝6.90Hz，2H)，4.28(d，J＝7.62Hz，2H)，4.36(m，4H)，4.70(d，J＝7.23Hz，1H)，4.88(m，1H)，7.50(m，2H)，7.55(dd，J＝1.37，8.59Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.93(d，J＝8.59Hz，1H)，8.20(d，J＝2.73Hz，1H)；MS(ESI)556.7(MH+)；C₂₇H₃₀N₄O₂F₆+2.1TFA+0.1H₂O分析计算值；C，46.97；H，4.08；N，7.02。实测值：C，46.95；H，4.12；N，7.07。

实施例31

1-(环己基甲基)-2-[(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例16的通用方法，使用中间体24(140mg，0.340mmol)、4-异丙氧基-2-吡啶基乙酸盐酸盐·2LiCl(120mg，0.374mmol)、HATU(145mg，0.374mmol)和DIPEA(0.175mL，1.02mmol)的5mL DMF。最终脱水产物经反相HPLC纯化，使用20-80％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：80mg(35％)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.10(m，6H)，1.30(d，J＝6.05Hz，6H)，1.57(m，2H)，1.62(m，1H)，1.70(m，2H)，1.74(m，1H)，4.23(d，J＝7.62Hz，2H)，4.36(m，4H)，4.64(m，2H)，7.44(s，2H)，7.50(dd，J＝1.37，8.40Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.84(d，J＝8.59Hz，1H)，8.15(s，1H)；MS(ESI)571.2(MH+)；C₂₈H₃₂N₄O₂F₆+0.6TFA+0.2H₂O分析计算值：C，54.58；H，5.18；N，8.72。实测值：C，54.55；H，5.18；N，8.67。

实施例32

2-(4-乙氧基苄基)-1-[(4-甲基吗啉-3-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例22的通用方法，使用中间体34(135mg，0.262mmol)、4-乙氧基苯基乙酸(57mg，0.314mmol)、HATU(120mg，0.314mmol)和DIPEA(0.091mL，0.524mmol)的5mL DMF。用NaBH(OAc)₃(111mg，0.525mmol)的5mL THF进行还原性胺化步骤。终产物经反相HPLC纯化，使用10-50％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：103mg(57％)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.34(t，J＝7.03Hz，3H)，3.03(s，3H)，3.20(m，1H)，3.54(m，4H)，3.91(m，2H)，4.00(q，J＝7.03Hz，2H)，4.35(m，4H)，4.40(s，2H)，4.72(m，2H)，6.92(d，J＝8.59Hz，2H)，7.19(d，J＝8.79Hz，2H)，7.45(d，J＝8.40Hz，1H)，7.75(m，2H)；MS(ESI)573.2(MH+)；C₂₇H₃₀N₄O₃F₆+1.8TFA的分析计算值：C，47.25；H，4.12；N，7.20。实测值：C，47.22；H，4.00；N，7.44。

实施例33

2-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(4-甲基吗啉-3-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例22的通用方法，使用中间体34(135mg，0.262mmol)、5-乙氧基-2-吡啶基乙酸盐酸盐(68mg，0.314mmol)、HATU(120mg，0.314mmol)和DIPEA(0.091mL，0.524mmol)的5mL DMF。用NaBH(OAc)3(111mg，0.525mmol)的5mL THF进行还原性胺化步骤。终产物经反相HPLC纯化，使用10-50％CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：46mg(26％)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.38(t，J＝7.03Hz，3H)，3.17(s，3H)，3.33(m，1H)，3.67(m，2H)，3.74(m，1H)，3.98(m，4H)，4.10(q，J＝7.03Hz，2H)，4.35(brs，4H)，4.98(m，2H)，7.43(d，J＝8.40Hz，1H)，7.51(s，2H)，7.68(s，1H)，7.78(d，J＝8.40Hz，2H)，8.21(s，1H)；MS(ESI)574.2(MH+)。

实施例34

2-(4-乙氧基苄基)-1-{[(2S-1-甲基哌啶-2-基]甲基}-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例22的通用方法，使用中间体35(288mg，0.561mmol)、4-乙氧基苯基乙酸(120mg，0.673mmol)、HATU(255mg，0.673mmol)和DIPEA(0.145mL，0.842mmol)的10mL DMF。用NaBH(OAc)₃(235mg，1.12mmol)的5mL THF进行还原性胺化步骤。终产物经反相HPLC纯化，使用10-50％ CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：257mg(67％)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.21(m，1H)，1.34(t，J＝6.93Hz，3H)，1.47(m，1H)，1.72(m，2H)，1.83(m，1H)，2.96(m，1H)，3.01(s，3H)，3.22(m，1H)，3.55(m，1H)，4.00(q，J＝7.03Hz，2H)，4.37(m，5H)，4.40(s，2H)，4.86(m，1H)，6.92(d，J＝8.59Hz，2H)，7.20(d，J＝8.59Hz，2H)，7.45(d，J＝8.40Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.75(s，1H)；MS(ESI)571.2(MH+)；C₂₈H₃₂N₄O₂F₆+1.8TFA+0.3H₂O的分析计算值：C，47.07；H，4.24；N，6.78。实测值：C，47.03；H，4.20；N，6.93。

实施例35

2-(4-异丙氧基苄基)-1-{[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲基}-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例22的通用方法，使用中间体33(124mg，0.242mmol)、4-异丙氧基苯基乙酸(52mg，0.266mmol)、HATU(102mg，0.266mmol)和DIPEA(0.065mL，0.363mmol)的5mL DMF。用NaBH(OAc)₃(105mg，0.484mmol)的5mL THF进行还原性胺化步骤。终产物经反相HPLC纯化，使用10-50％ CH₃CN/H₂O，然后冻干，得到标题化合物相应的三氟乙酸盐。收率：112mg(66％)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.19(m，1H)，1.26(d，J＝6.05Hz，6H)，1.34(m，1H)，1.45(m，1H)，1.70(m，2H)，1.81(m，1H)，2.96(m，1H)，3.01(s，3H)，3.56(m，1H)，4.36(m，5H)，4.40(s，2H)，4.56(dt，J＝6.05Hz，1H)，4.88(m，1H)，6.90(d，J＝8.79Hz，2H)，7.20(d，J＝8.79Hz，2H)，7.45(dd，J＝1.37，8.59Hz，1H)，7.74(m，2H)；MS(ESI)585.2(MH+)；C₂₉H₃₄N₄O₂F₆+2.3TFA+0.1H₂O的分析计算值：C，47.55；H，4.34；N，6.60。实测值：C，47.51；H，4.33；N，6.74。

Claims

1.下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R^F1和R^F2独立地为吸电子基团；

Z选自O＝和S＝；

R¹选自C_1-10烷基；被至少一个卤素、氰基、乙酸基甲基和硝基取代的C_1-10烷基；C_2-10烯基；被至少一个卤素、氰基、乙酸基甲基和硝基取代的C_2-10烯基；C_2-10炔基；被至少一个卤素、氰基、乙酸基甲基和硝基取代的C_2-10炔基；R³R⁴N-C_1-6烷基；R³R⁴NC(＝O)-C_1-6烷基；R³O-C_1-6烷基；R³OC(＝O)-C_1-6烷基；R³C(＝O)-C_1-6烷基；R³C(＝O)NR³-C_1-6烷基；R³R⁴NSO₂-C_1-6烷基；R₃CSO₂N(R⁴)-C_1-6烷基；R³R⁴NC(＝O)N(R⁵)-C_1-6烷基；R³R⁴NSO₂N(R⁵)-C_1-6烷基；芳基-C_1-6烷基；芳基-C(＝O)-C_1-6烷基；杂环基-C_1-6烷基；杂环基-C(＝O)-C_1-6烷基；取代的芳基-C_1-6烷基；取代的芳基-C(＝O)-C_1-6烷基；取代的杂环基-C_1-6烷基；取代的杂环基-C(＝O)-C_1-6烷基；和C_1-10烃基氨基；

Ar为C_4-12二价芳基；且

Y选自-CH＝和-N＝。

2.权利要求1的化合物，其中

R^F1和R^F2独立地为被一个或多个选自以下的基团取代的C_1-6烷基：-F、-Cl、-Br、-NO₂、-CN、-OH、-CHO、-C(＝O)-R′和-OR′，其中R′为C_1-3烷基。

3.权利要求1的化合物，其中

R^F1和R^F2独立选自-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CHF₂、-CHFCF₃、-CHFCHF₂、-CHFCH₂F、-CF₂CF₃、-CF₂CH₃、-CF₂CH₂F、-CF₂CHF₂、-CF₃、-CH₂CCl₃、-CH₂CHCl₂、-CH₂CBr₃、-CH₂CHBr₂、-CH₂NO₂、-CH₂CH₂NO₂、-CH₂CN、-CH₂CH₂CN和-CH₂CH₂OCH₃。

4.权利要求1的化合物，其中R^F1和R^F2独立地为包含以重量计为至少30％氟的C_1-6基团，且Z为O＝。

5.权利要求1的化合物，其中R¹选自C_1-10烷基；被至少一个卤素、氰基、乙酸基甲基和硝基取代的C_1-10烷基；C_2-10烯基；被至少一个卤素、氰基、乙酸基甲基和硝基取代的C_2-10烯基；C_2-10炔基；被至少一个卤素、氰基、乙酸基甲基和硝基取代的C_2-10炔基；R³R⁴N-C_1-6烷基；R³R⁴NC(＝O)-C_1-6烷基；R³O-C_1-6烷基；R³OC(＝O)-C_1-6烷基；R³C(＝O)-C_1-6烷基；R³C(＝O)NR³-C_1-6烷基；R³R⁴NSO₂-C_1-6烷基；R³CSO₂N(R⁴)-C_1-6烷基；R³R⁴NC(＝O)N(R⁵)-C_1-6烷基；R³R⁴NSO₂N(R⁵)-C_1-6烷基；芳基-C_1-6烷基；芳基-C(＝O)-C_1-6烷基；杂环基-C_1-6烷基；杂环基-C(＝O)-C_1-6烷基；取代的芳基-C_1-6烷基；取代的芳基-C(＝O)-C_1-6烷基；取代的杂环基-C_1-6烷基；取代的杂环基-C(＝O)-C_1-6烷基；和C_1-10烃基氨基；

X选自-NR⁶、-C(＝O)、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、-O-、-C(R⁶)(R⁷)-和-S(O)_n-，其中n为0、1或2，其中R⁶和R⁷独立地为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、-OH或-H。

6.权利要求1的化合物，

其中：

R¹选自C_1-8烷基；C_2-8烯基；C_2-8炔基；芳基-C_1-6烷基；芳基-C_1-6烷基，其中所述芳基被至少一个选自C_1-6烷基、乙酸基甲基、硝基和卤素的基团取代；R⁸R⁹NC_1-6烷基；R⁸OC_1-6烷基；环烷基-C_1-6烷基；杂环烷基-C_1-6烷基；杂环烷基-C_1-6烷基，其中所述杂环烷基被至少一个选自C_1-8烷基、乙酸基甲基、硝基和卤素的基团取代；C_1-6烷基芳基；C_1-6烷基-C(＝O)-；C_6-8芳基-C(＝O)-；C_4-8杂芳基-C(＝O)-；杂芳基-C_1-6烷基；杂芳基-C_1-6烷基，其中所述杂芳基被至少一个选自C_1-6烷基、乙酸基甲基、硝基和卤素的基团取代；和R^NC_1-6烷基；

Ar选自亚芳基；杂亚芳基；被至少一个选自C_1-6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基和C_1-6烷氧基的基团取代的亚芳基；和被至少一个选自C_1-6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基和C_1-6烷氧基的基团取代的杂亚芳基；且

R⁸和R⁹独立选自-H和C_1-6烷基。

7.权利要求6的化合物，

其中所述亚芳基是对亚芳基；而所述杂亚芳基选自6元环对杂亚芳基和5元环间杂亚芳基。

8.权利要求1的化合物，

其中：

R^F1和R^F2为-CH₂CF₃，且Z为O＝；

9.权利要求1的化合物，

其中：

R^F1和R^F2为-CH₂CF₃，且Z为O＝；

R²为-CH₂CH₃；

Ar选自对亚苯基和对亚吡啶基；且

X选自-CH₂-和-CH(CH₃)-。

10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：

1)2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-(3-甲基丁基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

2)1-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

3)1-(环己基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

4)2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-(2-呋喃基甲基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

5)2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[(2S)-2-吡咯烷基甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

6)2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[(2R)-2-吡咯烷基甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

7)2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-(4-吡啶基甲基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

8)2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1-(4-吡啶基甲基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

9)2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

10)2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[[(2R)-四氢-2-呋喃基]甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

11)2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[[(2S)-四氢-2-呋喃基]甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

12)2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

13)2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[(2R)-2-哌啶基甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

14)2-[(5-乙氧基-2-吡啶基)甲基]-1-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

15)2-[(5-乙氧基-2-吡啶基)甲基]-1-(3-甲基丁基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

16)2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[[(2R)-1-甲基-2-吡咯烷基]甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

17)2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

18)2-[(5-乙氧基-2-吡啶基)甲基]-1-[(2R)-2-吡咯烷基甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

19)2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1-[(2R)-2-吡咯烷基甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

20)2-[(5-乙氧基-2-吡啶基)甲基]-1-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

21)2-[(5-乙氧基-2-吡啶基)甲基]-1-[[(2R)-1-甲基-2-吡咯烷基]甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

22)1-(环丁基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

23)1-(环丁基甲基)-2-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

24)1-(环戊基甲基)-2-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

25)2-(4-乙氧基苄基)-1-[(2S)-哌啶-2-基甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

26)2-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-1-(3-呋喃基甲基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

27)2-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-1-(3-噻吩基甲基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

28)1-(环己基甲基)-2-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

29)1-(环己基甲基)-2-[(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

30)2-(4-乙氧基苄基)-1-[(4-甲基吗啉-3-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

31)2-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(4-甲基吗啉-3-基)甲基]-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

32)2-(4-乙氧基苄基)-1-{[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲基}-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

33)2-(4-异丙氧基苄基)-1-{[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲基}-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

及其药学上可接受的盐。

11.前述权利要求中任一项的化合物，所述化合物用作药物。

12.权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

13.权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

14.权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、移植排斥或早老性痴呆。

15.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项的化合物和药学上可接受的载体。

16.一种用于治疗温血动物的疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物。

17.一种制备化合物的方法，所述方法包括使下式(II)所代表的化合物与R²OArXCOA反应的步骤：

其中

R^F1和R^F2独立地为吸电子基团；

Z选自O＝和S＝；

A选自-OH、-Cl、-Br和-I；

Ar为C_4-12二价芳基；且

Y选自-CH＝和-N＝。

18.一种制备化合物的方法，所述方法包括使下式(III)所代表的化合物与甲醛反应的步骤：

其中

r和s选自0、1和2；

R¹⁰选自C_1-6亚烷基、-O-和-NR¹¹-，其中R¹¹为C_1-6烷基；

R^F1和R^F2独立地为吸电子基团；

Ar为C_4-12二价芳基；

Y选自-CH＝和-N＝。