CN118984836A - 广泛靶向冠状病毒的人单克隆抗体 - Google Patents
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Abstract
公开了特异性结合冠状病毒刺突蛋白(比如SARS‑CoV‑2)的单克隆抗体和抗原结合片段。还公开了这些抗体在抑制冠状病毒感染中的应用。此外，还公开了使用所公开的抗体检测生物样本中冠状病毒的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2022年2月10日提交的美国临时申请第63/308,898号的权益，其全部内容通过引用并入本文。
本公开领域
本公开涉及特异性结合冠状病毒刺突蛋白的单克隆抗体和抗原结合片段以及它们在抑制或检测受试者的冠状病毒感染中的应用。
电子版序列表的引用
电子版序列表(4239-107907-02ST26 SL.xml；大小：432,282字节；创建日期：2023年2月4日)的全部内容通过引用并入本文。
背景
2019年出现的新型冠状病毒SARS-CoV-2在全球已感染了4亿人并导致了超过500万人死亡。尽管已经开发出了有效的疫苗和抗体疗法，但是它们的效力仍然受到出现的关切变体(包括Omicron变体；与以前的变体相比，Omicron变体对其中许多工具的耐药性更高)的威胁。此外，冠状病毒从动物宿主进一步外溢的可能性仍然存在，因此必须对此做好准备。仍然需要结合多种冠状病毒的抗体。
本公开概述
分离出了一组靶向多种冠状病毒的人单克隆抗体(mAb)。这些mAb可以用于抑制冠状病毒感染，用作预防冠状病毒感染的预防剂以及用于开发更广泛地防范冠状病毒的下一代疫苗的工具。
公开了特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和SARS-CoV-2和至少一种另外的β冠状病毒或α冠状病毒的分离的单克隆抗体或抗原结合片段。
公开了特异性结合冠状病毒刺突蛋白的分离的单克隆抗体或其抗原结合片段。这些单克隆抗体或抗原结合片段可以中和至少一种冠状病毒。
在一些实施方案中，该抗原或抗原结合片段包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其包括如下列任一项所示的VH和VL的重链互补决定区(HCDR)1、HCDR2和HCDR3以及轻链互补决定区(LCDR)1、LCDR2和LCDR3：
(a)分别为SEQ ID NO:17和21(COV44-79)；
(b)分别为SEQ ID NO:9和13(COV44-62)；
(c)分别为SEQ ID NO:1和5(COV89-22)；
(d)分别为SEQ ID NO:25和29(COV30-14)；
(e)分别为SEQ ID NO:33和37(COV72-37)；
(f)分别为SEQ ID NO:49和53(COV91-27)；
(g)分别为SEQ ID NO:41和45(COV93-03)；
(h)分别为SEQ ID NO:57和61(COV49-51)；
(i)分别为SEQ ID NO:65和69(COV44-74)；
(j)分别为SEQ ID NO:73和77(COV44-56)；
(k)分别为SEQ ID NO:81和85(COV44-26)；
(l)分别为SEQ ID NO:89和93(COV44-54)；
(m)分别为SEQ ID NO:97和101(COV23-01)；
(n)分别为SEQ ID NO:105和109(COV49-03)；
(o)分别为SEQ ID NO:113和117(COV49-04)；
(p)分别为SEQ ID NO:121和125(COV49-05)；
(q)分别为SEQ ID NO:129和133(COV49-06)；
(r)分别为SEQ ID NO:137和141(COV49-07)；
(s)分别为SEQ ID NO:145和149(COV49-18)；
(t)分别为SEQ ID NO:153和157(COV49-23)；
(u)分别为SEQ ID NO:161和165(COV49-28)；
(v)分别为SEQ ID NO:169和173(COV49-30)；
(w)分别为SEQ ID NO:177和181(COV49-33)；
(x)分别为SEQ ID NO:185和189(COV49-42)；
(y)分别为SEQ ID NO:193和197(COV49-47)；
(z)分别为SEQ ID NO:201和205(COV49-54)；
(aa)分别为SEQ ID NO:209和213(COV57-01)；
(bb)分别为SEQ ID NO:217和221(COV57-03)；
(cc)分别为SEQ ID NO:225和229(COV57-04)；
(dd)分别为SEQ ID NO:233和237(COV57-05)；
(ee)分别为SEQ ID NO:241和245(COV57-13)；
(ff)分别为SEQ ID NO:249和253(COV57-19)；
(gg)分别为SEQ ID NO:257和261(COV57-34)；
(hh)分别为SEQ ID NO:265和269(COV57-38)；
(ii)分别为SEQ ID NO:273和277(COV57-45)；
(jj)分别为SEQ ID NO:281和285(COV77-02)；
(kk)分别为SEQ ID NO:289和293(COV77-04)；
(ll)分别为SEQ ID NO:297和301(COV77-05)；
(mm)分别为SEQ ID NO:305和309(COV77-09)；
(nn)分别为SEQ ID NO:313和317(COV77-14)；
(oo)分别为SEQ ID NO:321和325(COV77-35)；
(pp)分别为SEQ ID NO:329和333(COV77-39)；
(qq)分别为SEQ ID NO:337和341(COV77-42)；
(rr)分别为SEQ ID NO:345和349(COV77-43)；
(ss)分别为SEQ ID NO:353和357(COV77-46)；
(tt)分别为SEQ ID NO:361和365(COV77-76)；
(uu)分别为SEQ ID NO:369和373(COV93-04)；
(vv)分别为SEQ ID NO:377和381(COV93-08)；
(ww)分别为SEQ ID NO:385和389(COV93-17)；
(xx)分别为SEQ ID NO:393和397(COV93-18)；
(yy)分别为SEQ ID NO:401和405(COV93-23)；
(zz)分别为SEQ ID NO:409和413(COV78-36)；
(aaa)分别为SEQ ID NO:417和421(COV93-38)；
(bbb)分别为SEQ ID NO:425和429(COV93-60)；
(ccc)分别为SEQ ID NO:433和437(COV93-61)；
(ddd)分别为SEQ ID NO:441和445(COV89-03)；
(eee)分别为SEQ ID NO:449和453(COV89-28)；
(fff)分别为SEQ ID NO:457和461(COV30-35)；
(ggg)分别为SEQ ID NO:465和469(COV30-80)；
(hhh)分别为SEQ ID NO:473和477(COV44-25)；或者
(iii)分别为SEQ ID NO:481和485(COV44-37)。
在一些实施方案中，公开了编码这些抗体和抗原结合片段的核酸分子、包含这些核酸分子的载体和包含这些载体的宿主细胞。
还公开了包含所述抗体、抗原结合片段、核酸分子和载体的药物组合物。在更多的实施方案中，公开了这些药物组合物在抑制受试者冠状病毒感染中的应用。
在其他实施方案中，公开了所公开的抗体和抗原结合片段在检测生物样本中的冠状病毒中的应用。
根据以下结合附图对几个实施方案所进行的详细描述，本发明的上述和其他特征和优点将变得更加明显。
附图简述
图1：广泛反应性抗体靶向多种人冠状病毒。热图描绘了广泛反应性mAb与不同冠状病毒刺突蛋白的结合。示出了针对SARS-CoV-2Wuhan Hu-1、SARS-CoV-1、MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43(β冠状病毒属)、HCoV-NL63、HCoV-229E(α冠状病毒属)和H1血球凝集素(对照品)的结合。包括了疟疾mAb L9作为mAb结合实验的阴性对照品(Wang,L.T.,etal.2020)。示出了减去阴性对照抗原CD4的值之后的每种抗原的曲线下面积(AUC)值。
图2：SARS-CoV-2刺突蛋白S2亚基是广泛反应性抗体的普遍靶标。热图示出了与SARS-CoV-2刺突蛋白内的选定结构域的结合值：受体结合结构域(RBD)、N-端结构域(NTD)以及S2亚基(代表n＝1实验)。示出了减去阴性对照抗原CD4的值之后的曲线下面积(AUC)值。
图3：广泛反应性mAb靶向SARS-CoV-2S2亚基内的不同表位。基于表面等离子共振(SPR)的重组SARS-CoV-2S2亚基结合分析鉴定了广泛反应性mAb的三个不同表位仓(epitope bin)(在插图中编号)。深灰色方框表示竞争性抗体对，浅灰色方框表示非竞争性抗体对，并且散列填充(hashed filling)表示自身竞争。
图4A-4B：抗体与S2融合肽、茎-螺旋区域和K814+位点结合。基于SPR的肽扫描分析鉴定了S2融合肽(FP)、茎螺旋(SH)以及针对S2’裂解位点和融合肽区域的N-端位点(K814+)作为广泛反应性mAb靶向的三个不同表位。热图描绘了(A)融合肽mAb和(B)茎螺旋mAb与覆盖整个S2亚基的15-聚体肽(其具有12个氨基酸重叠)阵列的结合。热图中的每一栏代表单个肽。白色三角形表示S1/S2裂解位点，并且黑色三角形表示S2’裂解位点。FP：融合肽；HR1：七肽重复区1；C螺旋：中央螺旋；CD：连接结构域；SH：茎螺旋；HR2：七肽重复区2。在图4A中，SEQ ID NO:491是肽42的氨基酸序列；SEQ ID NO:492是肽43的氨基酸序列；并且SEQ IDNO:493是肽44的氨基酸序列。在图4B中，SEQ ID NO:494是肽153的氨基酸序列；SEQ ID NO:495是肽154的氨基酸序列；并且SEQ ID NO:496是肽155的氨基酸序列。
图5A-5F：广泛反应性抗体靶向冠状病毒刺突蛋白中的高度保守区域。(A)通过对代表来自四个属的一组不同冠状病毒的34个病毒分离物的刺突蛋白序列进行比对而确定的融合肽的序列保守性。(B)通过对代表五个β冠状病毒亚属中的每一个的28个病毒分离物的刺突蛋白序列进行比对而确定的茎螺旋区域的序列保守性。热图中的着色表示氨基酸残基的同一性百分比。(C-F)图5A和图5B中使用的肽序列作为SEQ ID NO:499-562提供，同样参见图5C至图5F。
图6A-6B：广泛反应性抗体中和多种人冠状病毒和SARS-CoV-2关切变体。通过(A)融合肽mAb COV44-62、COV44-79和(B)茎-螺旋mAb COV30-14、COV72-37和COV89-22中和SARS-CoV-2野生型(WT)和关切变体(假病毒)。虚线表示50％的中和。误差条柱示出了均值±标准差(SD)。
图7A-7B：广泛反应性抗体抑制SARS-CoV-2刺突介导的靶标细胞融合。在定量测定中通过(A)融合肽mAb(COV44-62、COV44-79、COV91-27、COV77-04、COV77-39和COV78-36)和(B)茎螺旋特异性mAb(COV30-14、COV72-37和COV89-22)和K814+特异性mAb(COV77-43和COV93-18)进行体外融合抑制。疟疾mAb L9和CoV-2RBD特异性mAb CV503用作阴性对照品。
图8A-8B：广泛反应性抗体在仓鼠体内限制SARS-CoV-2介导的病理。在用单独的(A)融合肽和(B)茎螺旋mAb进行预防后，暴露于SARS-CoV-2的叙利亚仓鼠的体重变化。采用混合效应重复测量模型和Dunnett测试后多重比较(第0天至第3天的n＝12只动物，以及第4天至第7天的n＝6只动物)进行统计分析，并且误差条柱表示均值±SD。条柱示出了中值±四分位距。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，***P<0.0001以及ns，不显著。
图9：融合肽和茎螺旋抗体的组合限制仓鼠体内SARS-CoV-2介导的病理。在用融合肽和茎螺旋mAb的混合物进行预防后，暴露于SARS-CoV-2(BA.2)的叙利亚仓鼠的体重变化。条柱示出了中值±四分位距。
图10：表1.交叉反应性抗体中和多种人冠状病毒。交叉反应性抗体与SARS-CoV-2Wuhan-Hu-1、SARS-CoV-2 omicron变体、SARS-CoV-1、MERS-CoV和NL63包膜假型病毒的中和曲线。曲线来自代表性的交叉反应性抗体。误差条柱表示均值和SEM，并且虚线表示50％中和。
序列
如37 C.F.R.1.822中所定义的，在所示的核酸序列和氨基酸序列中，用标准字母缩写表示核苷酸碱基，并且用三字母代码表示氨基酸。仅示出了每个核酸序列的一条链，但是互补链应被理解为通过对所显示的链的任何引用而包含在内。在以下示出的每个重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)中，互补决定区(CDR)以粗体显示。
(a)SEQ ID NO:1是COV89-22 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:2、3和4分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:5是COV89-22VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:6、7和8分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(b)SEQ ID NO:9是COV44-62 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:10、11和12分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:13是COV44-62 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:14、15和16分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(c)SEQ ID NO:17是COV44-79 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:18、19和20分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:21是COV44-79 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:22、23和24分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(d)SEQ ID NO:25是COV30-14 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:26、27和28分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:29是COV30-14 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:30、31和32分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(e)SEQ ID NO:33是COV72-37 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:34、35和36分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:37是COV72-37 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:38、39和40分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(f)SEQ ID NO:41是COV93-03 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:42、43和44分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:45是COV93-03 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:46、47和48分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(g)SEQ ID NO:49是COV91-27 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:50、51和52分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:53是COV91-27 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:54、55和56分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(h)SEQ ID NO:57是COV49-51 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:58、59和60分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:61是COV49-51 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:62、63和64分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(i)SEQ ID NO:65是COV44-74 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:66、67和68分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:69是COV44-74 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:70、71和72分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(j)SEQ ID NO:73是COV44-56 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:74、75和76分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:77是COV44-56 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:78、79和80分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(k)SEQ ID NO:81是COV44-26 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:82、83和84分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:85是COV44-26 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:86、87和88分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(l)SEQ ID NO:89是COV44-54 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:90、91和92分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:93是COV44-54 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:94、95和96分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(m)SEQ ID NO:97是COV23-01 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:98、99和100分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:101是COV23-01 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:102、103和104分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(n)SEQ ID NO:105是COV49-03 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:106、107和108分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:109是COV49-03 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:110、111和112分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(o)SEQ ID NO:113是COV49-04 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:114、115和116分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:117是COV49-04 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:118、119和120分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(p)SEQ ID NO:121是COV49-05 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:122、123和124分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:125是COV49-05 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:126、127和128分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(q)SEQ ID NO:129是COV49-06 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:130、131和132分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:133是COV49-06 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:134、135和136分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(r)SEQ ID NO:137是COV49-07 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:138、139和140分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:141是COV49-07 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:142、143和144分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(s)SEQ ID NO:145是COV49-18 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:146、147和148分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:149是COV49-18 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:150、151和152分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(t)SEQ ID NO:153是COV49-23 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:154、155和156分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:157是COV49-23 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:158、159和160分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(u)SEQ ID NO:161是COV49-28 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:162、163和164分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:165是COV49-28 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:166、167和168分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(v)SEQ ID NO:169是COV49-30 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:170、171和172分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:173是COV49-30 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:174、175和176分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(w)SEQ ID NO:177是COV49-33 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:178、179和180分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:181是COV49-33 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:182、183和184分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(x)SEQ ID NO:185是COV49-42 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:186、187和188分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:189是COV49-42 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:190、191和192分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(y)SEQ ID NO:193是COV49-47 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:194、195和196分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:197是COV49-47 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:198、199和200分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(z)SEQ ID NO:201是COV49-54 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:202、203和204分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:205是COV49-54 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:206、207和208分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(aa)SEQ ID NO:209是COV57-01 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:210、211和212分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:213是COV57-01 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:214、215和216分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(bb)SEQ ID NO:217是COV57-03 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:218、219和220分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:221是COV57-03 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:222、223和224分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(cc)SEQ ID NO:225是COV57-04 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:226、227和228分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:229是COV57-04 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:230、231和232分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(dd)SEQ ID NO:233是COV57-05 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:234、235和236分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:237是COV57-05 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:238、239和240分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(ee)SEQ ID NO:241是COV57-13 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:242、243和244分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:245是COV57-13 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:246、247和248分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(ff)SEQ ID NO:249是COV57-19 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:250、251和252分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:253是COV57-19 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:254、255和256分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(gg)SEQ ID NO:257是COV57-34 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:258、259和260分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:261是COV57-34 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:262、263和264分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(hh)SEQ ID NO:265是COV57-38 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:266、267和268分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:269是COV57-38 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:270、271和272分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(ii)SEQ ID NO:273是COV57-45 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:274、275和276分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:277是COV57-45 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:278、279和280分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(jj)SEQ ID NO:281是COV77-02 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:282、283和284分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:285是COV77-02 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:286、287和288分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(kk)SEQ ID NO:289是COV77-04 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:290、291和292分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:293是COV77-04 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:294、295和296分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(ll)SEQ ID NO:297是COV77-05 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:298、299和300分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:301是COV77-05 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:302、303和304分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(mm)SEQ ID NO:305是COV77-09 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:306、307和308分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:309是COV77-09 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:310、311和312分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(nn)SEQ ID NO:313是COV77-14 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:314、315和316分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:317是COV77-14 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:318、319和320分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(oo)SEQ ID NO:321是COV77-35 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:322、323和324分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:325是COV77-35 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:326、327和328分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(pp)SEQ ID NO:329是COV77-39 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:330、331和332分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:333是COV77-39 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:334、335和336分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(qq)SEQ ID NO:337是COV77-42 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:338、339和340分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:341是COV77-42 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:342、343和344分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(rr)SEQ ID NO:345是COV77-43 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:346、347和348分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:349是COV77-43 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:350、351和352分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(ss)SEQ ID NO:353是COV77-46 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:354、355和356分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:357是COV77-46 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:358、359和360分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(tt)SEQ ID NO:361是COV77-76 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:362、363和364分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:365是COV77-76 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:366、367和368分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(uu)SEQ ID NO:369是COV93-04 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:370、371和372分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:373是COV93-04 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:374、375和376分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(vv)SEQ ID NO:377是COV93-08 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:378、379和380分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:381是COV93-08 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:382、383和384分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(ww)SEQ ID NO:385是COV93-17 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:386、387和388分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:389是COV93-17 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:390、391和392分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(xx)SEQ ID NO:393是COV93-18 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:394、395和396分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:397是COV93-18 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:398、399和400分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(yy)SEQ ID NO:401是COV93-23 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:402、403和404分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:405是COV93-23 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:406、407和408分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(zz)SEQ ID NO:409是COV78-36 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:410、411和412分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:413是COV78-36 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:414、415和416分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(aaa)SEQ ID NO:417是COV93-38 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:418、419和420分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:421是COV93-38 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:422、423和424分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(bbb)SEQ ID NO:425是COV93-60 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:426、427和428分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:429是COV93-60 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:430、431和432分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(ccc)SEQ ID NO:433是COV93-61 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:434、435和436分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:437是COV93-61 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:438、439和440分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(ddd)SEQ ID NO:441是COV89-03 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:442、443和444分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:445是COV89-03 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:446、447和448分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(eee)SEQ ID NO:449是COV89-28 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:450、451和452分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:453是COV89-28 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:454、455和456分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(fff)SEQ ID NO:457是COV30-35 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:458、459和460分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:461是COV30-35 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:462、463和464分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(ggg)SEQ ID NO:465是COV30-80 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:466、467和468分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:469是COV30-80 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:470、471和472分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(hhh)SEQ ID NO:473是COV44-25 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:474、475和476分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:477是COV44-25 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:478、479和480分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
(iii)SEQ ID NO:481是COV44-37 VH的氨基酸序列。SEQ ID NO:482、483和484分别是HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:485是COV44-37 VL的氨基酸序列。SEQ ID NO:486、487和488分别是LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:489和490是冠状病毒的刺突蛋白的S2结构域中茎螺旋的氨基酸序列。
LQPELDSFKEELDKYFKNHTS
LDSFKEELDKYF
SEQ ID NO:491是肽42的氨基酸序列。
PSKPSKRSFIEDLLF
SEQ ID NO:492是肽43的氨基酸序列。
PSKRSFIEDLLFNKV
SEQ ID NO:493是肽44的氨基酸序列。
RSFIEDLLFNKVTLA
SEQ ID NO:494是肽153的氨基酸序列。
QPELDSFKEELDKYF
SEQ ID NO:495是肽154的氨基酸序列。
LDSFKEELDKYFKNH
SEQ ID NO:496是肽155的氨基酸序列。
FKEELDKYFKNHTSP
SEQ ID NO:497是融合肽位点的氨基酸序列(部分)。
SFIEDLLFNKVTLA
SEQ ID NO:498是S2肽的氨基酸序列。
RSFIEDLLF
SEQ ID NO:499-532是来自冠状病毒刺突蛋白的肽序列，并在图5C-5F中示出。
若干实施方案的详细描述
本文公开了单克隆抗体及其抗原结合片段，这些单克隆抗体及其抗原结合片段特异性结合SARS-CoV-2的刺突蛋白并结合至少一种其他冠状病毒(比如α冠状病毒或β冠状病毒)的刺突蛋白。在一些实施方案中，单克隆抗体结合刺突蛋白的S2结构域。还公开了双特异性抗体。这些单克隆抗体和双特异性抗体可以用于抑制冠状病毒感染(比如但不限于SARS-Cov-2感染)。单克隆抗体和双特异性抗体还可以用于检测冠状病毒感染。
I.术语概要
除非另有说明，否则根据常规用法使用技术术语。分子生物学中许多常用术语的定义可以在Krebs et al.(eds.),Lewin’s genes XII,由Jones&Bartlett Learning出版,2017中找到。如本文所用，单数形式的“a”、“an”和“the”指的是单数和复数，除非上下文另有明确说明。例如，术语“an antigen”包括一种或复数种抗原，并且可以被认为等同于短语“至少一种抗原”。如本文所用，术语“包括”意指“包含”。还应当理解的是，除非另有说明，否则针对核酸或多肽给出的任何和所有碱基大小或氨基酸大小以及所有分子量或分子质量值都是近似的，并且是为了描述目的而提供的。虽然可以采用与本文所述的方法和材料类似或等效的许多方法和材料，但是本文描述了尤其合适的方法和材料。如有冲突，以本说明书(包括术语的解释)为准。此外，材料、方法和实例仅是说明性的且不是限制性的。为了便于查阅各种实施方案，提供了以下术语解释：
大约：除非上下文另有说明，否则“大约”指的是参考值的±5％。比如“大约”100指的是95至105。
施用：通过所选途径将一种试剂(比如所公开的抗体)引入受试者体内。施用可以是局部施用或全身施用。例如，如果所选途径是血管内途径，则通过将组合物引入受试者的血管中来施用试剂(比如抗体)。示例性的施用途径包括但不限于口服、注射(比如皮下注射、肌内注射、皮内注射、腹膜内注射和静脉内注射)、舌下、直肠、透皮(例如，局部)、鼻内、阴道和吸入途径。
氨基酸取代：将多肽中的氨基酸替换为不同的氨基酸。
抗体与抗原结合片段：免疫球蛋白、抗原结合片段或其衍生物，其特异性结合并识别分析物(抗原)(比如冠状病毒刺突蛋白(比如来自SARS-CoV-2的刺突蛋白))。术语“抗体”在本文中以最广泛的意义使用并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗原结合片段，只要它们表现出所需的抗原结合活性。
抗体的非限制性实例包括例如完整免疫球蛋白和保留了对抗原的结合亲和力的其变体和片段。抗原结合片段包括VH和VL且特异性结合同族(cognate)抗原。抗原结合片段的实例包括但不限于：Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2；双体(diabody)；线性抗体；单链抗体分子(例如，scFv)；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。抗体片段包括通过修饰完全抗体而产生的抗原结合片段或者采用重组DNA方法而从头合成的抗原结合片段(例如参见Kontermann and Dübel(Eds.),Antibody Engineering,Vols.1-2,2nd ed.,Springer-Verlag,2010)。
抗体还包括基因工程形式，比如嵌合抗体(比如人源化鼠抗体)和异源偶联抗体(比如双特异性抗体)。
抗体可以具有一个或更多个结合位点。如果有一个以上的结合位点，则这些结合位点可以彼此相同或不同。例如，天然存在的免疫球蛋白具有两个相同的结合位点，单链抗体或Fab片段具有一个结合位点，而双特异性或双功能抗体具有两个不同的结合位点。
通常，天然存在的免疫球蛋白具有通过二硫键相互连接的重(H)链和轻(L)链。免疫球蛋白基因包括κ(kappa)、λ(lambda)、α(alpha)、γ(gamma)、δ(delta)、ε(epsilon)和μ(mu)恒定区基因以及众多免疫球蛋白可变结构域基因。有两种轻链，即：lambda(λ)和kappa(κ)。有五种主要的重链类型(或同种型)决定抗体分子的功能活性：IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。
每条重链和轻链都含有恒定区(或恒定结构域)和可变区(或可变结构域)。重链可变区和轻链可变区共同特异性结合抗原。
提及“VH”或“VH”指的是抗体重链的可变区，其中包括抗原结合片段(比如Fv、scFv、dsFv或Fab)的可变区。提及“VL”或“VL”指的是抗体轻链的可变区，其中包括Fv、scFv、dsFv或Fab的可变区。
VH和VL含有被三个高变区间断的“框架”区，也称为“互补决定区”或“CDR”(参见例如Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th ed.,NIHPublication No.91-3242,Public Health Service,National Institutes of Health,U.S.Department of Health and Human Services,1991)。不同轻链或重链的框架区的序列在物种内相对保守。抗体的框架区(即：组成轻链和重链的组合的框架区)用于在三维空间中定位和对齐(align)CDR。
CDR主要负责结合抗原的表位。给定的CDR的氨基酸序列边界可以很容易地采用许多熟知的方案中的任何一种来确定，包括Kabat等人(Sequences of Proteins ofImmunological Interest,5th ed.,NIH Publication No.91-3242,Public HealthService,National Institutes of Health,U.S.Department of Health and HumanServices,1991；“Kabat”编号方案)、Al-Lazikani等人(“Standard conformations forthe canonical structures of immunoglobulins,”J.Mol.Bio.,273(4):927-948,1997；“Chothia”编号方案)和Lefranc等人(“IMGT unique numbering for immunoglobulin andT cell receptor variabledomains and Ig superfamily V-like domains,”Dev.Comp.Immunol.,27(1):55-77,2003；“IMGT”编号方案)描述的那些方案。每条链的CDR通常被称为CDR1、CDR2和CDR3(从N-端到C-端)，并且通常也通过特定CDR所在的链来鉴别。因此，VH CDR3是来自其所在抗体的VH的CDR3，而VL CDR1是来自其所在抗体的VL的CDR1。轻链CDR有时被称为LCDR1、LCDR2和LCDR3。重链CDR有时被称为HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在一些实施方案中，所公开的抗体包含异源恒定结构域。例如，该抗体包含与天然恒定结构域不同的恒定结构域，比如包含一个或更多个修饰(比如“LS”突变)来增加半衰期的恒定结构域。
“单克隆抗体”是从基本上同质的抗体群体中获得的抗体，也就是说，组成该群体的单个抗体是相同的和/或结合相同的表位，除了例如含有天然存在的突变或在单克隆抗体制剂的生产过程中形成的可能的变体抗体之外，这些变体通常以微量存在。与通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体制剂的每种单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。因此，修饰词“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体中获得的，并且不应被理解为需要通过任何特定的方法来产生抗体。例如，单克隆抗体可以通过多种技术来制备，包括但不限于杂交瘤法、重组DNA法、噬菌体展示法和利用含有全部或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法，在本文中描述了这些方法和用于制备单克隆抗体的其他示例性方法。在一些实例中，从受试者体内分离出单克隆抗体。单克隆抗体可以具有对抗原结合或其他免疫球蛋白功能基本上没有影响的保守氨基酸取代。(例如参见Greenfield(Ed.),Antibodies:A Laboratory Manual,2nd ed.New York:ColdSpring Harbor Laboratory Press,2014.)
“人源化”抗体或抗原结合片段包含人框架区和来自非人(比如小鼠、大鼠或合成)抗体或抗原结合片段的一个或更多个CDR。提供CDR的非人源抗体或抗原结合片段称为“供体”，并且提供框架的人抗体或抗原结合片段称为“受体”。在一个实施方案中，在人源化免疫球蛋白中，所有的CDR都来自供体免疫球蛋白。不需要存在恒定区，但是如果存在恒定区，则它们可以与人免疫球蛋白恒定区基本相同，比如至少大约85％至90％(比如大约95％或以上)相同。因此，人源化抗体或抗原结合片段的所有部分(可能除了CDR之外)与天然人抗体序列的相应部分基本相同。
“嵌合抗体”是包含衍生自两种不同抗体的序列的抗体，这两种抗体通常属于不同的物种。在一些实例中，嵌合抗体包含来自一种人抗体的一个或更多个CDR和/或框架区以及来自另一种人抗体的CDR和/或框架区。
“全人源抗体”或“人抗体”是包含来自(或衍生自)人类基因组的序列且不包含来自另一物种的序列的抗体。在一些实施方案中，人抗体包含来自(或衍生自)人类基因组的CDR、框架区和(如果存在的话)Fc区。可以采用基于衍生自人类基因组的序列产生抗体的技术(例如通过噬菌体展示或使用转基因动物)来鉴定和分离人抗体(参见例如Barbas etal.Phage display:A Laboratory Manuel.1st Ed.New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,2004.Print.；Lonberg,Nat.Biotech.,23:1117-1125,2005；Lonenberg,Curr.Opin.Immunol.,20:450-459,2008)。
中和冠状病毒的抗体或抗原结合片段：抗体或抗原结合片段，其特异性结合冠状病毒抗原(比如刺突蛋白)来抑制与冠状病毒相关的生物学功能，从而抑制感染。该抗体可以中和一种或更多种冠状病毒的活性。例如，中和冠状病毒(比如SARS-CoV-2)的抗体或抗原结合片段可以通过直接结合病毒并限制其进入细胞来干扰病毒。备选地，抗体可以干扰病原体与受体的一种或更多种附着后相互作用，例如，通过干扰利用受体的病毒进入。在一些实例中，对冠状病毒刺突蛋白特异的抗体可中和冠状病毒的感染滴度。
在一些实施方案中，与对照抗体或抗原结合片段相比，特异性结合冠状病毒并中和冠状病毒的抗体或抗原结合片段对细胞感染的抑制率例如至少为50％。
“广泛中和性抗体”是结合并抑制相关抗原(比如与抗原的抗原表面具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的抗原)功能的抗体。对于来自病原体(比如病毒)的抗原，该抗体可以结合来自该病原体的一种以上类别和/或子类的抗原并抑制其功能。例如，对于冠状病毒，该抗体可以结合抗原(比如来自冠状病毒的刺突蛋白)并抑制抗原的功能。
生物样本：从受试者获得的样本。生物样本包括可用于检测受试者体内疾病或感染的所有临床样本，包括但不限于细胞、组织、体液(比如血液、血液的衍生品和组分(比如血清)以及脑脊液)以及活检或手术移除的组织(例如未固定、冷冻或固定在福尔马林或石蜡中的组织)。在特定的实例中，从患有或疑似患有冠状病毒感染(比如但不限于SARS-CoV-2感染)的受试者获得生物样本。
双特异性抗体：重组分子，其由两种不同抗原结合结构域组成，因而与两种不同的抗原表位结合。双特异性抗体包括由两种抗原结合结构域组成的化学连接或基因(genetically)连接的分子。可以利用连接子来连接抗原结合结构域。抗原结合结构域可以是单克隆抗体、抗原结合片段(例如Fab和scFv)或其组合。双特异性抗体可以包含一个或更多个恒定结构域，但不一定包含恒定结构域。
足以形成免疫复合物的条件：允许抗体或抗原结合片段在可检测地比与基本上所有其他表位的结合程度更高的程度下和/或基本上排除与基本上所有其他表位的结合的情况下与其同族表位结合的条件。足以形成免疫复合物的条件取决于结合反应的模式，并且通常是免疫测定方案中利用的条件或体内遇到的条件。关于免疫测定模式和条件的描述，请参见Greenfield(Ed.),Antibodies:A Laboratory Manual,2nd ed.New York:ColdSpring Harbor Laboratory Press,2014。在方法中所采用的条件是“生理条件”，包括参考活体哺乳动物或哺乳动物细胞内典型的条件(例如，温度、同渗容摩和pH)。尽管众所周知一些器官处于极端条件下，但是生物体内和细胞内环境通常处于pH7左右(例如，pH6.0至pH8.0，更典型地pH6.5至pH7.5)，含有水作为主要溶剂，并且存在于高于0℃且低于50℃的温度下。同渗容摩在支持细胞生存和增殖的范围内。
可以通过常规方法(例如，免疫组织化学法(IHC)、免疫沉淀法(IP)、流式细胞术、免疫荧光显微术、ELISA、免疫印迹法(例如，蛋白质印迹)、磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT)、放射线照相术以及亲和层析法)来检测免疫复合物的形成。
偶联物：由连接在一起(例如，通过共价键连接在一起)的两个分子组成的复合物。在一个实施方案中，抗体与效应分子连接；例如，特异性结合一种或更多种冠状病毒(比如SARS-CoV-2)与效应分子(比如可检测标记)共价连接。连接可以通过化学或重组方式进行。在一个实施方案中，连接是化学连接，其中抗体部分与效应分子之间的反应产生了在两个分子之间形成的共价键，从而形成一个分子。在抗体与效应分子之间可以可选地包含肽连接子(短肽序列)。因为偶联物可以由具有不同功能的两种分子(比如抗体和效应分子)制备，所以偶联物有时也被称为“嵌合分子”。
保守变体：“保守”氨基酸取代是那些基本上不影响或降低蛋白质功能(比如蛋白质与靶标蛋白相互作用的能力)的取代。例如，与参考抗体序列相比，冠状病毒特异性抗体可以包含多达(up to)1、2、3、4、5、6、7、8、9或多达10个保守取代，并保留针对刺突蛋白结合的特异性结合活性和/或中和活性。术语“保守变异”还包括采用取代氨基酸来替换未取代的母体氨基酸。
在编码序列中改变、添加或缺失单个氨基酸或一小部分氨基酸(例如，不到5％，在一些实施方案中不到1％)的单独的(individual)取代、缺失或添加，当这些改变导致氨基酸被化学上相似的氨基酸取代时，它们是保守变异。
以下六组是被认为是针对彼此的保守取代的氨基酸的实例：
(1)丙氨酸(A)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)；
(2)天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；
(3)天冬酰胺(N)和谷氨酰胺(Q)；
(4)精氨酸(R)和赖氨酸(K)；
(5)异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)和缬氨酸(V)；以及
(6)苯基丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)和色氨酸(W)。
非保守取代是那些降低抗体活性或功能(比如特异性结合冠状病毒刺突蛋白的能力)的取代。例如，如果一个氨基酸残基对于蛋白质的功能来说是必需的，即使是在其他情况下保守的取代也可能会破坏该活性。因此，保守取代不会改变感兴趣的蛋白质的基本功能。
接触：以直接物理关联的方式放置；包括固体和液体两种形式，可以在体内或体外发生。接触包括一种分子与另一种分子之间的接触，例如一种多肽(比如抗原)表面上的氨基酸与另一种多肽(比如抗体)接触。接触还可以包括例如通过以与细胞直接物理关联的方式放置抗体来接触细胞。
对照品：参照标准品。在一些实施方案中，对照品是阴性对照品，比如从未感染冠状病毒的健康患者获得的样本。在其他实施方案中，对照品是阳性对照品，比如从诊断患有冠状病毒感染的患者获得的组织样本。在其他实施方案中，对照品是历史对照品或标准参考值或值的范围(比如先前测试的对照品样本，比如预后或结果已知的患者的组，或者代表基准值或正常值的样本的组)。
测试样本与对照品之间的差异可以是增加或相反地是减少。该差异可以是定性差异或定量差异(例如，统计上显著的差异)。在一些实例中，差异是相对于对照品增加或减少至少大约5％(比如至少大约10％、至少大约20％、至少大约30％、至少大约40％、至少大约50％、至少大约60％、至少大约70％、至少大约80％、至少大约90％、至少大约100％、至少大约150％、至少大约200％、至少大约250％、至少大约300％、至少大约350％、至少大约400％或者至少大约500％)。
冠状病毒：正义单链RNA病毒家族，其已知会引起严重呼吸疾病。目前冠状病毒家族中已知会感染人类的的病毒来自α冠状病毒和β冠状病毒属。此外，据信γ冠状病毒和δ冠状病毒属可能会在未来感染人类。
β冠状病毒的非限制性实例包括SARS-CoV-2、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、人类冠状病毒HKU1(HKU1-CoV)、人类冠状病毒OC43(OC43-CoV)、鼠肝炎病毒(MHV-CoV)、蝙蝠SARS样冠状病毒WIV1(WIV1-CoV)以及人类冠状病毒HKU9(HKU9-CoV)。α冠状病毒的非限制性实例包括人类冠状病毒229E(229E-CoV)、人类冠状病毒NL63(NL63-CoV)、猪流行性腹泻病毒(PEDV)以及传染性胃肠炎冠状病毒(TGEV)。δ冠状病毒的非限制性实例是猪δ冠状病毒(SDCV)。
病毒基因组被加帽、多腺苷酸化且被核衣壳蛋白覆盖。冠状病毒粒子包括病毒包膜，该病毒包膜含有被称为刺突(S)蛋白的I型融合糖蛋白。大多数冠状病毒与复制酶基因具有共同的基因组组构。
简并变体：在本公开的上下文中，“简并变体”指的是编码多肽(比如抗体重链或轻链)的多核苷酸，该多肽包括由于遗传密码而简并的序列。有20种天然氨基酸，其中大多数由一种以上的密码子指定。因此，只要由核苷酸序列编码的肽的氨基酸序列不变，编码肽的所有简并核苷酸序列都包括在内。
可检测标志物：可检测分子(也称为标记)，其直接或间接与第二种分子(比如抗体)偶联，以促进第二种分子的检测。例如，可检测标志物能够通过ELISA、分光光度法、流式细胞术、显微术或诊断成像技术(比如CT扫描、MRI、超声、光纤检查(fiberopticexamination)以及腹腔镜检查)进行检测。可检测标志物的具体非限制性实例包括荧光团、化学发光剂、酶促连接(enzymatic linkage)、放射性同位素和重金属或化合物(例如，用于MRI检测的超顺磁性铁氧化物纳米晶体)。例如，在Green和Sambrook(Molecular Cloning:ALaboratory Manual,4th ed.,New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,2012)和Ausubel等人(Eds.)(Current Protocols in Molecular Biology,New York:John Wileyand Sons,including supplements,2017)中讨论了使用可检测标志物的方法和选择适合各种目的的可检测标志物的指南。
检测：确认某事物的存在、出现或事实。
有效量：特定物质足以在施用该物质的受试者中达到预期效果的量。例如，这可以是抑制冠状病毒感染(比如SARS-CoV-2感染)或可测量地改变这种感染的外在症状所必需的量。
在一个实例中，预期的反应是抑制、减轻或预防SARS-CoV-2感染。该方法不需要在完全消除、减轻或预防SARS-CoV-2感染的情况下才有效。例如，与合适的对照品相比，施用有效量的免疫原可以诱导免疫反应，该免疫反应将SARS-CoV-2感染降低(例如，根据感染的细胞或者感染了SARS-CoV-2的受试者的数量或百分比来测量)所需的量，例如，至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或者甚至至少100％(消除或预防可检测的SARS-CoV-2感染)。由于采用了当前公开的抗体，因此还可以抑制其他冠状病毒感染。
在一些实施方案中，与合适的对照品相比，施用有效量的所公开抗体或抗原结合片段(其结合冠状病毒刺突蛋白)可以将感染减轻或抑制(例如，根据感染的细胞，或感染了冠状病毒的受试者的数量或百分比或者受感染受试者存活时间的增加，或与感染相关联的症状的减轻来测量)所需的量，例如，至少10％、至少20％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或者甚至至少100％(消除或预防可检测的感染)。
为了抑制感染而向受试者施用的抗体或抗原结合片段(其特异性结合冠状病毒刺突蛋白)的有效量将根据与该受试者相关联的许多因素(例如，受试者的整体健康状况和/或体重)而变化。可以通过改变剂量和测量所产生的反应(比如例如病原体滴度的减少)来确定有效量。还可以通过各种体外、体内或原位免疫测定来确定有效量。
有效量涵盖分剂量，其有助于与先前或随后的施用相结合来获得有效反应。例如，在持续数天或数周的疗程中，可以以单剂量或多剂量(例如，每天)施用有效量的试剂。然而，有效量可以取决于正被治疗的受试者、正被治疗的病况的严重程度和类型以及施用方式。试剂的单位剂型可以以一定量或以有效量的倍数进行包装，例如，包装在具有无菌成分的小瓶(例如，具有可刺穿瓶盖)或注射器中。
效应分子：旨在具有或产生预期效应(例如，对该效应分子所靶向的细胞或者可检测标志物的预期效应)的分子。效应分子可以包括例如多肽和小分子。一些效应分子可以具有或产生一种以上的预期效应。
表位：抗原决定簇。它们是分子上的特定化学基团或肽序列，这些特定化学基团或肽序列是抗原性的，使得它们会引起特异性免疫反应；例如，表位是抗原中B和/或T细胞对其作出反应的区域。抗体可以结合特定的抗原表位(比如冠状病毒刺突蛋白上的表位)。
表达：核酸序列的转录或翻译。例如，当编码核酸序列(比如基因)的DNA被转录成RNA或RNA片段(其在一些实例中被加工成mRNA)时，该编码核酸序列可以被表达。当编码核酸序列(比如基因)的mRNA被翻译成氨基酸序列(比如蛋白质或蛋白质片段)时，该编码核酸序列也可以被表达。在特定的实例中，当异源基因被转录成RNA时，该异源基因被表达。在另一个实例中，当异源基因的RNA被翻译成氨基酸序列时，该异源基因被表达。表达调节可以包括对转录、翻译、RNA转运和加工的控制、对中间分子(比如mRNA)降解的控制或者通过特定蛋白质分子产生后的激活、失活、区室化或降解进行的控制。
表达控制序列：调节其可操作连接的异源核酸序列表达的核酸序列。当表达控制序列控制和调节核酸序列的转录和(视情况而定的)翻译时，这些表达控制序列可操作地与该核酸序列连接。因此，表达控制序列可以包含合适的启动子、增强子、转录终止子、蛋白质编码基因前的起始密码子(ATG)、针对内含子的剪接信号、为了正确翻译mRNA而保持的该基因的正确阅读框以及终止密码子。术语“控制序列”旨在至少包含其存在可以影响表达的组件，并且还可以包含其存在是有益的其他组件(例如，前导序列和融合配偶体序列)。表达控制序列可以包含启动子。
表达载体：包括重组多核苷酸的载体，该重组多核苷酸包括与待表达的核苷酸序列可操作连接的表达控制序列。表达载体包括足够用于表达的顺式作用元件；用于表达的其他元件可以由宿主细胞提供或在体外表达系统中提供。表达载体的非限制性实例包括并入了重组多核苷酸的粘粒、质粒(例如，裸质粒或脂质体中含有的质粒)和病毒(例如，慢病毒、逆转录酶病毒、腺病毒和腺相关病毒)。
可以将多核苷酸插入到含有启动子序列的表达载体中，该启动子序列有助于宿主有效转录插入的遗传序列。表达载体通常含有复制起始点、启动子以及允许转化细胞表型选择的特定核酸序列。
Fc区：抗体的恒定区，其不包含第一重链恒定结构域。Fc区一般指IgA、IgD和IgG的后两个重链恒定结构域以及IgE和IgM的后三个重链恒定结构域。Fc区还可以包含这些结构域N-端的部分或全部柔性铰链。对于IgA和IgM，Fc区可以包含或不包含尾片(tailpiece)，并且可以被J链束缚(bound)或者不被其束缚。对于IgG，Fc区通常被理解为包含免疫球蛋白结构域Cγ2、Cγ3以及可选的Cγ1与Cγ2之间铰链的下部。虽然Fc区的边界可以不同，但是人IgG重链Fc区通常定义为包含C226位或P230位之后直至Fc羧基末端的残基，其中编号以EU编号为准。对于IgA，Fc区包含免疫球蛋白结构域Cα2、Cα3以及可选的Cα1与Cα2之间铰链的下部。
异源：源自不同的遗传源。与细胞异源的核酸分子来源于除该细胞(该核酸分子在其中被表达)之外的遗传源。在一个具体的非限制性实例中，编码蛋白质(比如scFv)的异源核酸分子在细胞(比如哺乳动物细胞)中被表达。用于将异源核酸分子引入细胞或生物体的方法在本领域中是众所周知的，例如用核酸转化，包括电穿孔、脂质转染、粒子枪加速以及同源重组。
宿主细胞：载体可以在其中增殖且其DNA可以在其中被表达的细胞。该细胞可以是原核细胞或真核细胞。该术语还包括受试宿主细胞的任何后代。应当理解的是，由于在复制过程中可能会有突变产生，因此所有后代可能会与亲代细胞不同。然而，当使用术语“宿主细胞”时，这类后代也包括在内。
IgA：属于基本上由已识别的免疫球蛋白α基因编码的抗体类别的多肽。在人类中，该类别或同种型包括IgA1和IgA2。IgA抗体可以作为单体、主要为二聚体形式的聚合物(称为pIgA)和分泌型IgA而存在。野生型IgA的恒定链在其C-端含有18个氨基酸的延伸，称为尾片(tp)。多聚体IgA由浆细胞分泌，具有称为J链的15-kDa肽，该J链通过尾片中的保守半胱氨酸残基连接IgA的两个单体。
IgG：属于基本上由已识别的免疫球蛋白γ基因编码的抗体类别或同种型的多肽。在人类中，该类别包括IgG1、IgG2、IgG3以及IgG4。
免疫复合物：抗体或抗原结合片段(比如scFv)与可溶性抗原的结合形成免疫复合物。可以通过常规方法(例如，免疫组织化学法、免疫沉淀法、流式细胞术、免疫荧光显微术、ELISA、免疫印迹法(例如，蛋白质印迹)、磁共振成像、CT扫描、放射线照相术以及亲和层析法)来检测免疫复合物的形成。
抑制或治疗疾病：例如在有患病(比如冠状病毒感染)风险的受试者体内抑制疾病或病况的完全发展。“治疗”指的是在疾病或病理状况开始发展之后改善其体征或症状的治疗性干预。关于疾病或病理状况，术语“改善”指的是治疗的任何可观察到的有益效果。抑制疾病可以包括预防或降低疾病的风险(比如预防或降低病毒感染的风险)。可以通过例如易感受试者体内疾病的临床症状的延迟发作、疾病的部分或所有临床症状的严重性的降低、疾病进展的减缓、病毒载量的降低、受试者整体健康状况或福祉的改善或者针对特定疾病的其他参数来证明这种有益效果。“预防性”治疗是为了降低发展病状的风险而向没有表现出疾病体征或仅表现出早期体征的受试者施用的治疗。
术语“减轻(reduce)”是一个相对术语，因此如果(与参照试剂相比)在施用了试剂之后在数量上减少了疾病或病况或者在施用了该试剂之后减弱了疾病或病况，则该试剂可以减轻疾病或病况。类似地，术语“预防”未必意味着试剂完全消除了疾病或病况，只要消除了疾病或病况的至少一个特征即可。因此，减轻或预防感染的组合物可以但不一定完全消除这种感染，只要可测量地减弱了感染即可，例如，减弱了在不存在该试剂的情况下的感染的至少大约50％(比如至少大约70％、大约80％或者甚至大约90％)或者与参照试剂相比将感染减弱了至少大约50％(比如至少大约70％、大约80％或者甚至大约90％)。
分离的：已经从生物组分(比如核酸、肽、蛋白质或蛋白质复合物，例如抗体)在其中天然存在的生物体的细胞中的其他生物组分(即，其他染色体和染色体外DNA和RNA以及蛋白质)中基本分离、产生或纯化出来的生物组分。因此，分离的核酸、肽和蛋白质包括通过标准纯化方法纯化的核酸和蛋白质。该术语还包括通过在宿主细胞中重组表达制备的核酸、肽和蛋白质以及化学合成的核酸。分离的核酸、肽或蛋白质(例如，抗体)的纯度可以是至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％。
Kabat位置：残基在氨基酸序列中的位置，遵循Kabat等人描述的编号规则(Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Edition,Department ofHealth and Human Services,Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,NIH Publication No.91-3242,1991)。
连接子：可以用于将两个分子连接成一个连续分子(例如，将可检测标志物连接到抗体)的双功能分子。肽连接子的非限制性实例包括甘氨酸-丝氨酸连接子。
术语“偶联”、“结合”、“键合”或“连接”可以指使两个分子形成一个连续分子；例如，将两个多肽连接成一个连续多肽，或者将效应分子、可检测标志物放射性核素或其他分子共价附接至多肽，比如scFv。连接可以通过化学或重组方式进行。“化学方式”指的是抗体部分与效应分子之间的反应，从而在两个分子之间形成共价键来形成一个分子。
核酸(分子或序列)：脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸聚合物或其组合，其包括但不限于cDNA、mRNA、基因组DNA以及合成(比如化学合成)DNA或RNA。核酸可以是双链的(ds)或单链的(ss)。在单链的情况下，核酸可以是正义链或反义链。核酸可以包括天然核苷酸(比如A、T/U、C和G)，并且可以包括天然核苷酸的类似物(比如标记的核苷酸)。
“cDNA”指的是与mRNA互补或相同的单链或双链形式DNA。
“编码”指的是多核苷酸(比如基因、cDNA或mRNA)中的特定核苷酸序列用作在生物过程中合成其他聚合物和大分子的模板的固有特性，这些聚合物和大分子具有确定的核苷酸(即，rRNA、tRNA和mRNA)序列或确定的氨基酸序列以及由此产生的生物学特性。因此，如果由基因产生的mRNA的转录和翻译在细胞或其他生物系统中产生了蛋白质，则该基因编码蛋白质。基因或cDNA的编码链(其核苷酸序列与mRNA序列相同，并且通常在序列表中提供)和非编码链(用作转录模板)都可以称为编码该基因或cDNA的蛋白质或其他产物。除非另有说明，否则“编码氨基酸序列的核苷酸序列”包括彼此为简并形式且编码相同氨基酸序列的所有核苷酸序列。编码蛋白质和RNA的核苷酸序列可以包括内含子。
可操作地连接：当第一核酸序列与第二核酸序列处于功能关系时，该第一核酸序列与该第二核酸序列可操作地连接。例如，如果启动子(比如CMV启动子)影响编码序列的转录或表达，则该启动子可操作地连接至该编码序列。通常，可操作连接的DNA序列是连续的，并且在需要将两个蛋白质编码区域结合起来时位于同一阅读框内。
药学上可接受的载体：有用的药学上可接受的载体是常规的。在Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,22nd ed.,London,UK:Pharmaceutical Press,2013中描述了适合于所公开试剂的药物递送的组合物和制剂。
通常，载体的性质将取决于所采用的特定施用方式。例如，肠胃外制剂通常包括可注射流体，可注射液体包括药学和生理学上可接受的流体(比如水、生理盐水、平衡盐溶液、右旋葡萄糖(dextrose)水溶液或甘油等作为溶媒)。对于固体组合物(例如，粉剂、丸剂、片剂或胶囊形式)，常规的无毒固体载体可以包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除了生物中性载体之外，待施用的药物组合物可以含有少量的无毒助剂(比如润湿剂或乳化剂、添加的防腐剂(比如非天然防腐剂)和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或山梨糖醇单月桂酸酯)。在特定的实例中，药学上可接受的载体是无菌的，并且适合于对受试者进行肠胃外施用(例如通过注射)。在一些实施方案中，以单位剂型(比如丸剂)或者以小瓶中的选定量提供活性剂和药学上可接受的载体。单位剂型可以包括一个或复数个剂量(例如，装在小瓶中，可以从该小瓶中选择性地分发定量剂量的试剂)。
多肽：聚合物，其中单体是氨基酸残基，其通过酰胺键结合在一起。当氨基酸是α-氨基酸时，可以采用L-旋光异构体或D-旋光异构体，优选L-异构体。本文所用的术语“多肽”或“蛋白质”旨在涵盖任何氨基酸序列，并且包括修饰的序列(比如糖蛋白)。多肽既包括天然存在的蛋白质，也包括重组或合成产生的蛋白质。多肽具有氨基末端(N-端)端部和羧基末端端部。在一些实施方案中，多肽是所公开的抗体或其片段。
纯化的：术语“纯化的”不要求绝对的纯度；相反，它旨在作为相对术语。因此，例如，纯化的肽制剂是其中的肽或蛋白质(比如抗体)与细胞内处于其天然环境中的肽或蛋白质相比富集度更高的制剂。在一个实施方案中，制剂是纯化的，使得蛋白质或肽占制剂中肽或蛋白质总含量的至少50％。
重组：重组核酸是具有非天然存在的序列或者具有由两个在其他情况下分开的序列片段人工组合而成的序列的核酸。这种人工组合可以通过化学合成来实现或者更常见地通过人工操作分离的核酸片段(例如，通过基因工程技术)来实现。重组蛋白是具有非天然存在的序列或者具有由两个在其他情况下分开的序列片段人工组合而成的序列的蛋白。在多个实施方案中，重组蛋白由已经引入到宿主细胞(比如细菌细胞或真核细胞)中的异源(例如，重组)核酸编码。核酸可以引入到例如具有能够表达由引入的核酸编码的蛋白质的信号的表达载体上，或者核酸可以整合到宿主细胞染色体中。
SARS-CoV-2:也被称为Wuhan冠状病毒或2019新型冠状病毒，SARS-CoV-是β冠状病毒属的正义单链RNA病毒，其已经成为严重急性呼吸道感染的高度致死原因。病毒基因组被加帽、多腺苷酸化且被核衣壳蛋白覆盖。SARS-CoV-2病毒粒子包括具有大刺突糖蛋白的病毒包膜。像大多数冠状病毒一样，SARS-CoV-2基因组具有共同的基因组组构，其中复制酶基因包含在基因组5’-端的三分之二内，并且结构基因包含在基因组3’-端的三分之一内。SARS-CoV-2基因组按照5’-刺突(S)-包膜(E)-膜(M)和核衣壳(N)-3’的顺序编码标准的结构蛋白基因集合。SARS-CoV-2感染的症状包括发烧和呼吸道疾病(比如干咳和呼吸短促)。严重感染的病例会进展为严重的肺炎、多器官功能衰竭和死亡。从暴露到症状发作的时间大约是2到14天。
检测病毒感染的标准方法可以用于检测SARS-CoV-2感染，包括但不限于患者症状和背景的评估以及基因检测(比如逆转录-聚合酶链式反应(rRT-PCR))。该检测可以在患者样本(比如呼吸道或血液样本)上进行。
刺突(S)蛋白(冠状病毒)：I类融合糖蛋白，最初合成为对于SARS-CoV来说大小约为1256个氨基酸且对SARS-CoV-2来说大小约为1273个氨基酸的前体蛋白质。单独的前体S多肽形成同源三聚体且在高尔基体中进行糖基化以及处理来去除信号肽，并且在大约679/680位(SARS-CoV)、685/686位(SARS-CoV-2)之间被细胞蛋白酶裂解而产生分离的S1和S2多肽链，这些多肽链在同源三聚体中作为S1/S2原聚体保持关联，因此是由异质二聚体构成的三聚体。S1亚基位于病毒膜的远端且含有受体结合结构域(RBD)，该受体结合结构域被认为介导病毒附着在其宿主受体上。S2亚基含有融合蛋白质机制，比如融合肽、两个七肽重复序列(HR1和HR2)、融合糖蛋白特有的中心螺旋、跨膜结构域以及胞质尾结构域。
在GI:30795145中提供了SARS-CoV S蛋白质的示例性序列(于2022年2月1日可供使用)。在GI:123867264中提供了HKU1-CoV S蛋白质的示例性序列(于2022年2月1日可获得)。在GI:744516696中提供了OC43-CoV S蛋白质的示例性序列(于2022年2月1日可获得)。在GI:71153773中提供了NL63-CoV S蛋白质的示例性序列(于2022年2月1日可获得)。在GI:1060650120中提供了229E-CoV S蛋白质的示例性序列(于2022年2月1日可获得)。S蛋白质包含S1结构域和S2结构域。
在所公开的SARS-CoV-2S蛋白质及其片段中采用的编号方式与SARS-CoV-2的S蛋白质相对应，该S蛋白质的序列保存为NCBI Ref.No.YP_009724390.1(于2022年2月1日可获得)，其全部内容通过引用并入本文。
序列同一性：两个或更多个核酸序列或两个或更多个氨基酸序列之间的同一性以序列之间的同一性百分比表示。可以以同一性百分比来测量序列同一性；百分比越高，序列的同一性就越高。与靶标抗原特异性结合的抗体的VL或VH的同源体和变体的特征通常在于具有至少大约75％的序列同一性(例如，具有在与感兴趣的氨基酸序列的全长比对中计算的至少大约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)。
可以采用任何合适的方法来比对序列以进行比较。在以下文献中描述了程序和比对算法的非限制性实例：Smith and Waterman,Adv.Appl.Math.2(4):482-489,1981；Needleman and Wunsch,J.Mol.Biol.48(3):443-453,1970；Pearson and Lipman,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(8):2444-2448,1988；Higgins and Sharp,Gene,73(1):237-244,1988；Higgins and Sharp,Bioinformatics,5(2):151-3,1989；Corpet,NucleicAcids Res.16(22):10881-10890,1988；Huanget al.Bioinformatics,8(2):155-165,1992；以及Pearson,Methods Mol.Biol.24:307-331,1994.,Altschulet al.,J.Mol.Biol.215(3):403-410,1990，提出了对序列比对方法和同源性计算的详细考虑。NCBI基本局部比对搜索工具(NCBI Basic Local Alignment Search Tool，BLAST)(Altschul et al.,J.Mol.Biol.215(3):403-410,1990)可以从多个来源(包括美国国家生物信息中心(National Center for Biological Information)和互联网)获得，用于与序列分析程序blastp、blastn、blastx、tblastn和tblastx结合使用。Blastn用于比较核酸序列，而blastp用于比较氨基酸序列。更多信息可以在NCBI网站上找到。
通常，一旦对两个序列进行比对，就通过以下方式来确定匹配数量：计算两个序列中存在相同核苷酸或氨基酸残基的位置的数量。通过以下方式来确定两个序列之间的百分比序列同一性：将匹配数量除以所鉴定的序列中序列的长度或者除以分节的(articulated)长度(比如所鉴定的序列中序列的100个连续核苷酸或氨基酸残基)，然后将所得到的值乘以100。
特异性结合：当涉及抗体或抗原结合片段时，指的是在存在蛋白质和其他生物制品的异质群体的情况下确定靶标蛋白质存在的结合反应。因此，在指定的条件下，抗体优先结合特定的靶标蛋白、肽或多糖(比如存在于病原体表面的抗原(例如，冠状病毒刺突蛋白))，并且不会以显著量结合样本或受试者中存在的其他蛋白质。关于刺突蛋白，表位可以存在于一种以上的冠状病毒的刺突蛋白上，使得抗体可以结合一种以上的病毒的刺突蛋白，但是不会结合其他蛋白质(比如来自其他病毒的蛋白质或冠状病毒的其他蛋白质(非刺突蛋白质))。可以通过标准方法来确定特异性结合。参见“Harlow&Lane,Antibodies,ALaboratory Manual,2nd ed.,Cold Spring Harbor Publications,New York(2013)”，描述了可以用于确定特异性免疫反应性的免疫测定形式和条件。
关于抗体-抗原复合物，抗原和抗体的特异性结合具有小于大约10-7摩尔(比如小于大约10-8摩尔、10-9摩尔或者甚至小于大约10-10摩尔)的KD。KD指的是给定相互作用(比如多肽配体相互作用或抗体抗原相互作用)的解离常数。例如，对于抗体或抗原结合片段与抗原的双分子相互作用，它等于双分子相互作用的单独组分的浓度除以复合物的浓度。
特异性结合冠状病毒刺突蛋白上的表位(比如S结构域、RBD结构域或NTD结构域)的抗体可以结合包含该结构域的分子/试剂(包括病毒、刺突蛋白所附着的底物或生物标本中的蛋白质)。当然，众所周知的是，在抗体与非靶标之间可能会发生一定程度的非特异性相互作用。通常，特异性结合会使抗体与刺突蛋白之间的缔合远强于抗体与其他不同的冠状病毒蛋白质(比如E、M或N蛋白)或非冠状病毒蛋白质之间的缔合。特异性结合通常会使与包含表位的蛋白质或表达该靶表位的细胞或组织(单位时间内)结合的抗体量与缺乏该表位的蛋白质或细胞或组织相比增加2倍以上(例如，增加5倍以上、10倍以上或100倍以上)。在这些条件下与蛋白质的特异性结合需要针对特定蛋白质的特异性而选择的抗体。多种免疫测定形式适合于选择与特定蛋白质特异性免疫反应的抗体或其他配体。例如，固相ELISA免疫测定通常用于选择与蛋白质特异性免疫反应的单克隆抗体。
受试者：活的多细胞有脊椎生物体，其是包含人和非人哺乳动物(比如非人灵长类动物、猪、骆驼、蝙蝠、羊、牛、狗、猫、啮齿动物等)的类别。在一个实例中，受试者是人。在特定的实例中，受试者是人。在另一个实例中，选择需要抑制SARS-CoV-2感染的受试者。例如，受试者要么未被感染但有感染SARS-CoV-2的风险，要么已被感染且需要治疗。
转化：转化的细胞是通过分子生物学技术将核酸分子导入其中的细胞。如本文所用，术语“转化”等(例如，转化、转染、转导等)涵盖可以将核酸分子导入这种细胞的所有技术，包括用病毒载体进行的转导、用质粒载体进行的转化以及通过电穿孔、脂质转染和粒子枪加速进行的DNA导入。
载体：含有带有一个或更多个启动子的核酸分子(比如DNA或RNA分子)的实体，该启动子可操作地连接至感兴趣的蛋白质的编码序列且能够表达该编码序列。非限制性实例包括裸DNA或包装的(脂质和/或蛋白质)DNA、裸RNA或包装的RNA、可能不具备复制能力的病毒、细菌或其他微生物的亚组分或者可能具有复制能力的病毒、细菌或其他微生物。载体有时称为构建体。重组DNA载体是具有重组DNA的载体。载体可以包含允许其在宿主细胞内复制的核酸序列(比如复制起始点)。载体还可以包含一个或更多个选择性标记基因和其他基因元件。病毒载体是具有至少一些衍生自一种或更多种病毒的核酸序列的重组核酸载体。在一些实施方案中，病毒载体包括编码所公开的抗体或抗原结合片段的核酸分子，该抗体或抗原结合片段特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，病毒载体可以是腺相关病毒(AAV)载体。
在足以...的条件下：用于描述允许预期活动的任何环境的短语。
II、若干实施方案的描述
提供了特异性结合冠状病毒刺突蛋白的分离的单克隆抗体和抗原结合片段。这些单克隆抗体和抗原结合片段特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和SARS-CoV-2和至少一种另外的β冠状病毒或α冠状病毒。这些抗体和抗原结合片段可以完全是人抗体和抗原结合片段。这些抗体和抗原结合片段可以中和冠状病毒(比如但不限于SARS-CoV-2)。在一些实施方案中，所公开的抗体可以在体内抑制冠状病毒感染，并且可以在感染冠状病毒(比如但不限于SARS-CoV-2)之前或之后施用。还提供了包含这些抗体的可变结构域的双特异性抗体。此外，本文公开了组合物，这些组合物包括抗体和抗原结合片段以及药学上可接受的载体。还提供了编码这些抗体、抗原结合片段和可变结构域的核酸以及包括这些核酸的表达载体(比如腺相关病毒(AAV)病毒载体)。这些抗体、抗原结合片段、核酸分子、宿主细胞和组合物可以用于研究、诊断、治疗和预防目的。例如，所公开的抗体和抗原结合片段可以用于诊断患有冠状病毒感染的受试者，或者可以被施用来抑制受试者体内的冠状病毒感染。
A.特异性结合冠状病毒刺突蛋白的单克隆抗体及其抗原结合片段
下文对单克隆抗体的讨论涉及分离的单克隆抗体，这些分离的单克隆抗体包含重链和/或轻链可变结构域(或其抗原结合片段)，其包括根据IMGT编号方案(除非上下文另有说明)的CDR1、CDR2和/或CDR3。各种CDR编号方案(比如Kabat、Chothia或IMGT编号方案)可以用于确定CDR位置。在序列表中提供了根据IMGT编号方案的所公开的单克隆抗体的重链和轻链的氨基酸序列和CDR，但是这些仅是示例性的。
在一些实施方案中，提供了单克隆抗体，该单克隆抗体包括本文所述任一抗体的重链CDR和轻链CDR。在一些实施方案中，提供了包含本文所述任何一种抗体的重链和轻链可变区的单克隆抗体。
在一些实施方案中，该抗体结合冠状病毒刺突蛋白的N-端结构域。在其他实施方案中，该抗体结合冠状病毒刺突蛋白的S结构域。在进一步的实施方案中，该抗体结合刺突蛋白的S2结构域中的茎螺旋，比如LQPELDSFKEELDKYFKNHTS(SEQ ID NO:489)，比如LDSFKEELDKYF(SEQ ID NO:490)。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。在其他实施方案中，该抗体或抗原结合片段可以中和β冠状病毒和α冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1、OC43、NL63和229E的刺突蛋白。
在附图中示出了以下所述抗体的结合数据。
a.单克隆抗体COV44-79
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV44-79抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV44-79抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段可以中和β冠状病毒和α冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1、OC43、NL63和229E的刺突蛋白。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:17和21所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:18、19和20所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:22、23和24所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:18、19和20所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:22、23和24所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:17具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:17具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:21具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:21具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:17和21所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
b.单克隆抗体COV44-62
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV44-62抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV44-62抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段可以中和β冠状病毒和α冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1、OC43、NL63和229E的刺突蛋白。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:9和13所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:10、11和12所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:14、15和16所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:10、11和12所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:14、15和16所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:9具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:9具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:13具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:13具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:9和13所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
c.单克隆抗体COV89-22
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV89-22抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV89-22抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段可以中和β冠状病毒和α冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合刺突蛋白的S2结构域中的茎-螺旋。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:1和5所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:2、3和4所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:6、7和8所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:2、3和4所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:6、7和8所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:1具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:1具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:5具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:5具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:1和5所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
d.单克隆抗体COV30-14
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV30-14抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV30-14抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段可以中和β冠状病毒和α冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合刺突蛋白的S2结构域中的茎-螺旋。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:25和29所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:26、27和28所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:30、31和32所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:26、27和28所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:30、31和32所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:25具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:25具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:29具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:29具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:25和29所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
e.单克隆抗体COV72-37
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV72-37抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV72-37抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段可以中和β冠状病毒和α冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合刺突蛋白的S2结构域中的茎-螺旋。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:33和37所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:34、35和36所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:38、39和40所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:34、35和36所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:38、39和40所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:33具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:33具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:37具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:37具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:33和37所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
f.单克隆抗体COV91-27
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV91-27抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV91-27抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1、OC43、NL63和229E的刺突蛋白。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段可以中和β冠状病毒和α冠状病毒。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:49和53所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:50、51和52所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:54、55和56所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:50、51和52所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:54、55和56所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:49具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:49具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:53具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:53具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:49和53所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
g.单克隆抗体COV93-03
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV93-03抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV93-03抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段可以中和β冠状病毒和α冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合刺突蛋白的S2结构域中的茎-螺旋。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:41和45所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:42、43和44所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:46、47和48所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:42、43和44所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:46、47和48所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:41具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:41具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:45具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:45具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:41和45所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
h.单克隆抗体COV49-51
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV49-51抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV49-51抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段可以中和β冠状病毒和α冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合刺突蛋白的S2结构域中的茎-螺旋。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:57和61所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:58、59和60所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:62、63和64所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:58、59和60所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:62、63和64所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:57具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:57具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:61具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:61具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:57和61所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
i.单克隆抗体COV44-74
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV44-74抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV44-74抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段可以中和β冠状病毒和α冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合刺突蛋白的S2结构域中的茎-螺旋。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:65所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:65和69所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:66、67和68所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:70、71和72所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:66、67和68所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:70、71和72所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:65具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:65具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:69具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:69具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:65所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:65和69所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
j.单克隆抗体COV44-56
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV44-56抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV44-56抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段可以中和β冠状病毒和α冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合刺突蛋白的S2结构域中的茎-螺旋。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:73和77所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:74、75和76所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:78、79和80所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:74、75和76所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:78、79和80所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:73具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:73具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:77具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:77具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:73和77所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
k.单克隆抗体COV44-26
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV44-26抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV44-26抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段可以中和β冠状病毒和α冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合刺突蛋白的S2结构域中的茎-螺旋。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:81和85所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:82、83和84所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:86、87和88所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:82、83和84所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:86、87和88所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:81具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:81具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:85具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:85具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:81和85所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
l.单克隆抗体COV44-54
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV44-54抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV44-54抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段可以中和β冠状病毒和α冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合刺突蛋白的S2结构域中的茎-螺旋。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:89和93所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:90、91和92所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:94、95和96所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:90、91和92所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:94、95和96所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:89具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:89具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:93具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:93具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:89和93所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
m.单克隆抗体COV23-01
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV23-01抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV23-01抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:97和101所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:98、99和100所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:102、103和104所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:98、99和100所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:102、103和104所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:97具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:97具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:101具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:101具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:97和101所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
n.单克隆抗体COV49-03
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV49-03抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV49-03抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:109所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:105和109所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:106、107和108所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:110、111和112所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:106、107和108所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:110、111和112所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:105具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:105具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:109具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:109具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:109所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:105和109所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
o.单克隆抗体COV49-04
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV49-04抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV49-04抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:113所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:113和117所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:114、115和116所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:118、119和120所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:114、115和116所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:118、119和120所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:113具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:113具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:117具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:117具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:113所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:113和117所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
p.单克隆抗体COV49-05
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV49-05抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV49-05抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:121所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:125所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:121和125所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:122、123和124所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:126、127和128所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:122、123和124所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:126、127和128所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:121具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:121具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:125具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:125具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:121所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:125所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:121和125所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
q.单克隆抗体COV49-06
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV49-06抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV49-06抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:129所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:133所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:129和133所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:130、131和132所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:134、135和136所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:130、131和132所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:134、135和136所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:129具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:129具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:133具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:133具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:129所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:133所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:129和133所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
r.单克隆抗体COV49-07
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV49-07抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV49-07抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:141所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:137和141所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:138、139和140所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:142、143和144所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:138、139和140所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:142、143和144所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:137具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:137具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:141具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:141具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:141所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:137和141所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
s.单克隆抗体COV49-18
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV49-18抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV49-18抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:145所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:149所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:145和149所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:146、147和148所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:150、151和152所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:146、147和148所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:150、151和152所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:145具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:145具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:149具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:149具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:145所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:149所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:145和149所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
t.单克隆抗体COV49-23
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV49-23抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV49-23抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:153所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:157所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:153和157所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:154、155和156所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:158、159和160所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:154、155和156所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:158、159和160所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:153具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:153具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:157具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:157具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:153所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:157所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:153和157所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
u.单克隆抗体COV49-28
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV49-28抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV49-28抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:161所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:165所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:161和165所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:162、163和164所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:166、167和168所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:162、163和164所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:166、167和168所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:161具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:161具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:165具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:165具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:161所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:165所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:161和165所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
v.单克隆抗体COV49-30
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV49-30抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV49-30抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:169所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:173所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:169和173所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:170、171和172所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:174、175和176所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:170、171和172所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:174、175和176所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:169具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:169具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:173具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:173具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:169所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:173所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:169和173所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
w.单克隆抗体COV49-33
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV49-33抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV49-33抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:177所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:181所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:177和181所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:178、179和180所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:182、183和184所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:178、179和180所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:182、183和184所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:177具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:177具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:181具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:181具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:177所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:181所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:177和181所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
x.单克隆抗体COV49-42
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV49-42抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV49-42抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:185所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:189所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:185和189所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:186、187和188所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:190、191和192所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:186、187和188所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:190、191和192所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:185具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:185具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:189具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:189具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:185所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:189所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:185和189所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
y.单克隆抗体COV49-47
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV49-47抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV49-47抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:193所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:197所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:193和197所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:194、195和196所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:198、199和200所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:194、195和196所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:198、199和200所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:193具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:193具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:197具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:197具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:193所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:197所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:193和197所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
z.单克隆抗体COV49-54
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV49-54抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV49-54抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:201所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:205所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:201和205所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:202、203和204所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:206、207和208所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:202、203和204所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:206、207和208所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:201具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:201具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:205具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:205具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:201所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:205所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:201和205所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
aa.单克隆抗体COV57-01
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV57-01抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV57-01抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:209所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:213所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:209和213所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:210、211和212所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:214、215和216所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:210、211和212所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:214、215和216所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:209具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:209具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:213具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:213具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:209所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:213所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:209和213所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
bb.单克隆抗体COV57-03
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV57-03抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV57-03抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:217所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:221所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:217和221所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:218、219和220所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:222、223和224所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:218、219和220所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:222、223和224所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:217具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:217具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:221具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:221具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:217所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:221所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:217和221所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
cc.单克隆抗体COV57-04
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV57-04抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV57-04抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:225所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:229所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:225和229所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:226、227和228所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:230、231和232所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:226、227和228所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:230、231和232所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:225具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:225具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:229具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:229具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:225所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:229所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:225和229所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
dd.单克隆抗体COV57-05
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV57-05抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV57-05抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:233所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:237所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:233和237所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:234、235和236所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:238、239和240所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:234、235和236所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:238、239和240所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:233具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:233具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:237具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:237具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:233所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:237所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:233和237所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
ee.单克隆抗体COV57-13
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV57-13抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV57-13抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:241所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:245所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:241和245所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:242、243和244所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:246、247和248所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:242、243和244所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:246、247和248所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:241具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:241具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:245具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:245具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:241所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:245所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:241和245所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
ff.单克隆抗体COV57-19
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV57-19抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV57-19抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:249所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:253所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:249和253所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:250、251和252所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:254、255和256所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:250、251和252所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:254、255和256所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:249具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:249具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:253具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:253具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:249所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:253所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:249和253所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
gg.单克隆抗体COV57-34
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV57-34抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV57-34抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:257所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:261所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:257和261所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:258、259和260所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:262、263和264所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:258、259和260所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:262、263和264所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:257具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:257具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:261具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:261具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:257所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:261所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:257和261所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
hh.单克隆抗体COV57-38
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV57-38抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV57-38抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:265所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:269所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:265和269所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:266、267和268所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:270、271和272所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:266、267和268所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:270、271和272所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:265具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:265具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:269具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:269具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:265所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:269所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:265和269所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
ii.单克隆抗体COV57-45
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV57-45抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV57-45抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:273所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:277所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:273和277所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:274、275和276所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:278、279和280所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:274、275和276所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:278、279和280所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:273具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:273具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:277具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:277具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:273所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:277所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:273和277所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
jj.单克隆抗体COV77-02
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV77-02抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV77-02抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:281所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:285所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:281和285所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:282、283和284所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:286、287和288所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:282、283和284所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:286、287和288所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:281具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:281具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:285具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:285具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:281所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:285所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:281和285所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
kk.单克隆抗体COV77-04
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV77-04抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV77-04抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1、OC43、NL63和229E的刺突蛋白。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:289所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:293所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:289和293所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:290、291和292所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:294、295和296所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:290、291和292所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:294、295和296所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:289具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:289具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:293具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:293具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:289所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:293所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:289和293所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
ll.单克隆抗体COV77-05
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV77-05抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV77-05抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:297所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:301所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:297和301所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:298、299和300所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:302、303和304所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:298、299和300所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:302、303和304所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:297具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:297具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:301具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:301具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:297所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:301所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:297和301所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
mm.单克隆抗体COV77-09
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV77-09抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV77-09抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合刺突蛋白的S2结构域中的茎-螺旋。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:305所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:309所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:305和309所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:306、307和308所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:310、311和312所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:306、307和308所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:310、311和312所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:305具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:305具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:309具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:309具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:305所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:309所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:305和309所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
nn.单克隆抗体COV77-14
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV77-14抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV77-14抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:313所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:317所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:313和317所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:314、315和316所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:318、319和320所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:314、315和316所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:318、319和320所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:313具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:313具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:317具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:317具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:313所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:317所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:313和317所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
oo.单克隆抗体COV77-35
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV77-35抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV77-35抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:321所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:325所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:321和325所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:322、323和324所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:326、327和328所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:322、323和324所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:326、327和328所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:321具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:321具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:325具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:325具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:321所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:325所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:321和325所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
pp.单克隆抗体COV77-39
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV77-39抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV77-39抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1、OC43、NL63和229E的刺突蛋白。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:329所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:333所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:329和333所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:330、331和332所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:334、335和336所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:330、331和332所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:334、335和336所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:329具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:329具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:333具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:333具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:329所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:333所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:329和333所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
qq.单克隆抗体COV77-42
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV77-42抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV77-42抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:337所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:341所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:337和341所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:338、339和340所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:342、343和344所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:338、339和340所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:342、343和344所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:337具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:337具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:341具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:341具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:337所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:341所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:337和341所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
rr.单克隆抗体COV77-43
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV77-43抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV77-43抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:345所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:349所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:345和349所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:346、347和348所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:350、351和352所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:346、347和348所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:350、351和352所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:345具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:345具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:349具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:349具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:345所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:349所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:345和349所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
ss.单克隆抗体COV77-46
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV77-46抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV77-46抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:353所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:357所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:353和357所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:354、355和356所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:358、359和360所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:354、355和356所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:358、359和360所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:353具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:353具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:357具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:357具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:353所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:357所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:353和357所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
tt.单克隆抗体COV77-76
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV77-76抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV77-76抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:361所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:365所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:361和365所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:362、363和364所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:366、367和368所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:362、363和364所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:366、367和368所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:361具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:361具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:365具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:365具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:361所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:365所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:361和365所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
uu.单克隆抗体COV93-04
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV93-04抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV93-04抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:369所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:373所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:369和373所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:370、371和372所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:374、375和376所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:370、371和372所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:374、375和376所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:369具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:369具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:373具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:373具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:369所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:373所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:369和373所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
vv.单克隆抗体COV93-08
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV93-08抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV93-08抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:377所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:381所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:377和381所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:378、379和380所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:382、383和384所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:378、379和380所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:382、383和384所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:377具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:377具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:381具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:381具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:377所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:381所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:377和381所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
ww.单克隆抗体COV93-17
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV93-17抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV93-17抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:385所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:389所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:385和389所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:386、387和388所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:390、391和392所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:386、387和388所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:390、391和392所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:385具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:385具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:389具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:389具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:385所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:389所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:385和389所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
xx.单克隆抗体COV93-18
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV93-18抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV93-18抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:393所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:397所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:393和397所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:394、395和396所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:398、399和400所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:394、395和396所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:398、399和400所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:393具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:393具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:397具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:397具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:393所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:397所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:393和397所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
yy.单克隆抗体COV93-23
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV93-23抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV93-23抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:401所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:405所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:401和405所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:402、403和404所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:406、407和408所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:402、403和404所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:406、407和408所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:401具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:401具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:405具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:405具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:401所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:405所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:401和405所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
zz.单克隆抗体COV78-36
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV78-36抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV78-36抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1、OC43、NL63和229E的刺突蛋白。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:409所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:413所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:409和413所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:410、411和412所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:414、415和416所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:410、411和412所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:414、415和416所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:409具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:409具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:413具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:413具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:409所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:413所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:409和413所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
aaa.单克隆抗体COV93-38
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV93-38抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV93-38抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:417所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:421所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:417和421所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:418、419和420所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:422、423和424所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:418、419和420所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:422、423和424所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:417具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:417具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:421具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:421具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:417所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:421所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:417和421所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
bbb.单克隆抗体COV93-60
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV93-60抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV93-60抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:425所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:429所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:425和429所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:426、427和428所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:430、431和432所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:426、427和428所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:430、431和432所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:425具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:425具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:429具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:429具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:425所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:429所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:425和429所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
ccc.单克隆抗体COV93-61
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV93-61抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV93-61抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:433所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:437所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:433和437所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:434、435和436所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:438、439和440所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:434、435和436所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:438、439和440所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:433具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:433具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:437具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:437具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:433所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:437所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:433和437所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
ddd.单克隆抗体COV89-03
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV89-03抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV89-03抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:441所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:445所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:441和445所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:442、443和444所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:446、447和448所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:442、443和444所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:446、447和448所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:441具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:441具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:445具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:445具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:441所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:445所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:441和445所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
eee.单克隆抗体COV89-28
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV89-28抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV89-28抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:449所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:453所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:449和453所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:450、451和452所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:454、455和456所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:450、451和452所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:454、455和456所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:449具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:449具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:453具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:453具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:449所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:453所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:449和453所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
fff.单克隆抗体COV30-35
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV30-35抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV30-35抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:457所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:461所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:457和461所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:458、459和460所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:462、463和464所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:458、459和460所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:462、463和464所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:457具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:457具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:461具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:461具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:457所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:461所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:457和461所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
ggg.单克隆抗体COV30-80
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV30-80抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV30-80抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:465所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:469所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:465和469所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:466、467和468所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:470、471和472所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:466、467和468所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:470、471和472所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:465具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:465具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:469具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:469具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:465所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:469所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:465和469所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
hhh.单克隆抗体COV44-25
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV44-25抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV44-25抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:473所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:477所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:473和477所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:474、475和476所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:478、479和480所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:474、475和476所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:478、479和480所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:473具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:473具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:477具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:477具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:473所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:477所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:473和477所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
iii.单克隆抗体COV44-37
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段基于或衍生自COV44-37抗体，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。
在一些实例中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括COV44-37抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3(例如，根据IMGT、Kabat或Chothia))，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合刺突蛋白的S2结构域中的茎-螺旋。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括与SEQ ID NO:481所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括与SEQ ID NO:485所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在另外的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别独立地包括与SEQ ID NO:481和485所示的氨基酸序列具有至少90％(比如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一性的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:482、483和484所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)和/或VL(分别包括SEQ ID NO:486、487和488所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(分别包括SEQ ID NO:482、483和484所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3)、VL(分别包括SEQ ID NO:486、487和488所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VH包括与SEQ ID NO:481具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:481具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且其中VL包括与SEQ ID NO:485具有至少90％同一性(比如与SEQ ID NO:485具有95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸序列，并且该抗体或抗原结合片段可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在本实施方案中，序列同一性(sequence identify)所致的变化落在CDR之外。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH(包括SEQ ID NO:481所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在更多的实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VL(包括SEQ ID NO:485所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括VH和VL(分别包括SEQ ID NO:481和485所示的氨基酸序列)，并且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白并中和冠状病毒。该冠状病毒可以是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以抑制病毒进入和/或复制。
jjj.另外的抗体
在一些实例中，与感兴趣的表位结合的抗体可以基于它们在结合测定中与本文提供的抗体交叉竞争(例如，以统计学显著的方式竞争性抑制其结合)的能力来鉴定。在其他实例中，与感兴趣的表位结合的抗体可以基于它们在结合测定中与本文提供的一种或更多种抗体交叉竞争(例如，以统计学显着的方式竞争性抑制其结合)的能力来鉴定。
可以采用任何合适的方法来产生与冠状病毒蛋白刺突(所公开的抗体与其结合)上的相同表位结合的人抗体。可以例如通过给转基因动物施用免疫原来制备这些抗体，该转基因动物已经被改造从而在对抗原挑战进行反应时产生完整的人抗体或具有人可变区的完整抗体。这些动物通常含有全部或部分人免疫球蛋白基因座，这些人免疫球蛋白基因座取代了内源性免疫球蛋白基因座或者存在于染色体外或随机整合到动物染色体中。在这些转基因小鼠中，内源免疫球蛋白基因座通常已被消除活性(inactivated)。如需查阅用于从转基因动物中获得人抗体的方法，请参见Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)。同时参见例如美国专利号6,075,181和6,150,584(描述了XENOMOUSETM技术)；美国专利号5,770,429(描述了技术)；美国专利号7,041,870(描述了K-M技术)；以及美国专利申请公开号US2007/0061900(描述了技术)。可以进一步对来自这些动物产生的完整抗体的人可变区进行修饰(例如，通过与不同的人恒定区结合)。
还可以通过基于杂交瘤的方法制备与相同表位结合的其他人抗体。用于生产人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系已被描述。(参见例如KozborJ.Immunol.,133:3001(1984)；Brodeur et al.,Monoclonal Antibody ProductionTechniques and Applications,pp.51-63(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987)；和Boerner et al.,J.Immunol.,147:86(1991))。在Li et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)中还描述了通过人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体。另外的抗体包括例如美国专利号7,189,826(描述了从杂交瘤细胞系生产单克隆人IgM抗体)和Ni,XiandaiMianyixue,26(4):265-268(2006)(描述了人-人杂交瘤)中描述的抗体。在Vollmers andBrandlein,Histology and Histopathology,20(3):927-937(2005)和Vollmers andBrandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology,27(3):185-91(2005)中也描述了人类杂交瘤技术(Trioma技术)。还可以通过分离选自人源噬菌体展示文库的Fv克隆可变结构域序列来产生人抗体。然后，可以将这些可变结构域序列与所需的人恒定结构域进行组合。
还可以通过在组合文库中筛选具有所需结合特性的抗体来分离特异性结合相同表位的抗体和抗原结合片段。例如，通过产生噬菌体展示文库并从这些文库中筛选具有所需结合特性的抗体。这些方法可以例如在Hoogenboom et al.Methods in MolecularBiology178:1-37(O'Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,N.J.,2001)中查阅，并且例如在McCafferty et al.,Nature 348:552-554、Clackson et al.,Nature352:624-628(1991)、Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)、Marks and Bradbury,Methodsin Molecular Biology 248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,N.J.,2003)、Sidhuet al.,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)、Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA101(34):12467-12472(2004)以及Lee etal.,J.Immunol.Methods284(1-2):119-132(2004)中有进一步的描述。
在某些噬菌体展示方法中，通过聚合酶链式反应(PCR)分别克隆VH和VL基因的组库(repertoire)，并在噬菌体文库中进行随机重组，然后可以如Winter et al.,Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)所述从中筛选抗原结合噬菌体。噬菌体通常展示抗体片段，作为单链Fv(scFv)片段或者Fab片段。来自免疫源的文库提供了针对免疫原的高亲和力抗体，而无需构建杂交瘤。备选地，可以克隆天然组库(例如，来自人)来提供针对广泛的非自体抗原以及自体抗原的单一抗体源，而无需进行任何免疫，如Griffiths et al.,EMBO J,12:725-734(1993)所述。最后，还可以通过从干细胞中克隆未重排V-基因片段以及采用含有随机序列的PCR引物来编码高度可变的CDR3区并在体外完成重排，从而合成制备天然文库，如Hoogenboom and Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)所述。描述人抗体噬菌体文库的专利出版物例如包括：美国专利号5,750,373以及美国专利申请号2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。竞争性结合测定(类似于以下实施例章节中所公开的竞争性结合测定)可以用于选择具有所需结合特性的抗体。
2.抗体和抗原结合片段的附加描述
本文所公开的抗体或抗体的抗原结合片段可以是人抗体或其片段。还提供了嵌合抗体。该抗体或抗原结合片段可以包含任何合适的框架区，比如(但不限于)来自另一个来源的人框架区或者优化后的框架区。备选地，在抗体的重链或轻链中可以包含异源框架区，比如(但不限于)小鼠或猴框架区。
该抗体可以是任何同种型。该抗体可以是例如IgA、IgM或IgG抗体(比如IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4)。特异性结合冠状病毒刺突蛋白的抗体类别可以与另一种类别互换。在一个方面，分离编码VL或VH的核酸分子，使得它不包含分别编码轻链或重链的恒定区的任何核酸序列。然后，将编码VL或VH的核酸分子可操作地连接至编码来自不同类别的免疫球蛋白分子的CL或CH的核酸序列。这可以例如通过采用包括CL或CH链的载体或核酸分子来实现。例如，特异性结合刺突蛋白的抗体(最初是IgG)的类别可以转换为IgA。可以采用类别转换来将一个IgG亚类转换为另一个亚类(比如从IgG1转换为IgG2、IgG3或IgG4)。
在一些实例中，所公开的抗体是抗体的低聚体(比如二聚体、三聚体、四聚体、五聚体、六聚体、七聚体、八聚体等)。
该抗体或抗原结合片段可以被衍生化为或连接至另一种分子(比如另一种肽或蛋白质)。通常，对该抗体或抗原结合片段进行衍生化，使得与刺突蛋白的结合不受衍生化或标记的不利影响。例如，该抗体或抗原结合片段可以功能性连接(通过化学偶联、基因融合、非共价缔合或其他方式)至一种或更多种其他分子实体，比如另一种抗体(例如，双特异性抗体或双体)、可检测标志物、效应分子或可以介导抗体或抗体部分与另一种分子缔合的蛋白质或肽(比如链霉亲和素核心区或多组氨酸标签)。
(a)结合亲和力
在若干实施方案中，该抗体或抗原结合片段以不超过1.0x10-8 M、不超过5.0x10-8M、不超过1.0x10-9 M、不超过5.0x10-9 M、不超过1.0x10-10 M、不超过5.0x10-10 M或不超过1.0x10-11 M的亲和力(例如，根据KD测量)特异性结合冠状病毒刺突蛋白。可以例如通过用感兴趣的抗体的Fab形式及其抗原进行的放射性标记抗原结合测定(RadiolabeledAntigen Binding Assay，RIA)来测量KD。在一个测定中，通过以下方式来测量Fab对抗原的溶液结合亲和力：在存在滴定系列(titration series)的未标记抗原的情况下，用最小浓度的(125I)标记抗原平衡Fab，然后用抗Fab抗体包被的孔板捕获结合的抗原。(参见例如Chen et al.,J.Mol.Biol.293(4):865-881,1999)。为了建立测定条件，用在5μg/ml捕获性抗Fab抗体(Cappel Labs)的50mM碳酸钠溶液(pH9.6)包被多孔板(ThermoScientific)过夜，随后在室温(约23℃)下用2％(w/v)牛血清白蛋白的PBS溶液封闭2至5小时。在非吸附板(NuncTMCatalog#269620)中，将100μM或26pM[125I]-抗原与感兴趣的Fab(例如，与Presta et al.,Cancer Res.57(20):4593-4599，1997中抗VEGF抗体(Fab-12)的评估一致)的连续稀释液进行混合。然后将感兴趣的Fab孵育过夜；然而，孵育可以持续更长的时间(例如，大约65小时)，以确保达到平衡。随后，将混合物转移到捕获板上，以在室温下进行孵育(例如，一小时)。然后除去溶液，并且用0.1％聚山梨醇酯20的PBS溶液洗涤孔板八次。当孔板干燥后，加入150μl/孔的闪烁物质(MicroScintTM-20；PerkinElmer)，并且在TOPCOUNTTMγ射线计数器(PerkinElmer)上对孔板计数十分钟。选择每种Fab产生小于或等于20％最大结合的浓度用于竞争性结合测定。
在另一个测定中，可以通过采用表面等离子体共振(SPR)测定并使用-2000或-3000(BIAcore,Inc.，Piscataway，N.J.)，在25℃下以约10个反应单位(Response Unit，RU)用固定抗原CM5芯片来测量KD。简而言之，根据供应商的说明书，用N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(N-ethyl-N’-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride，EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(N-hydroxysuccinimide，NHS)活化羧甲基化葡聚糖生物传感器芯片(CM5,Inc.)。在以5l/分钟的流速注射之前，用10mM乙酸钠(pH4.8)将抗原稀释至5μg/ml(大约0.2μM)，以获得大约10个反应单位(RU)的偶联蛋白质。注射抗原后，注射1M乙醇胺来封闭未反应的基团。对于动力学测量，在25℃下以大约25l/分钟的流速将Fab的两倍连续稀释液(0.78nM至500nM)注射到含有0.05％聚山梨醇酯20(TWEEN-20TM)表面活性剂(PBST)的PBS中。通过同时拟合缔合和解离传感图，利用简单的一对一Langmuir结合模型(评估软件版本3.2)计算缔合率(kon)和解离率(koff)。平衡解离常数(KD)计算为koff/kon的比值。参见例如Chen et al.,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。如果根据上述表面等离子体共振测定法缔合率超过了106M-1s-1，则可以通过采用荧光淬灭技术来确定缔合率，该荧光淬灭技术测量在存在浓度增加的抗原的情况下，20nM抗-抗原抗体(Fab形式)的PBS溶液(pH7.2)在25℃下的荧光发射强度的提高或降低(激发波长＝295nm；发射波长＝340nm，16nm带通)，其在光谱仪中测量，比如配备了断流装置的分光光度计(Aviv Instruments)或具有搅拌比色皿的8000系列SLM-AMINCOTM分光光度计(ThermoSpectronic)。还可以利用Carterra LSA通过高通量SPR来测量亲和力。
(b)双特异性抗体
在一些实施方案中，提供了多特异性抗体或双特异性抗体(比如双可变结构域抗体(DVD-IGTM))，其包括特异性结合冠状病毒刺突蛋白的抗体或抗原结合片段，如本文所提供的。
在Wu et al.,MAbs.2009；1:339–47,doi:10.4161/mabs.1.4.8755(通过引用并入本文)中公开了被称为双可变结构域免疫球蛋白或DVD-免疫球蛋白分子的双特异性四价免疫球蛋白。同时参见Nat Biotechnol.2007Nov；25(11):1290-7.doi:10.1038/nbt1345.Epub 2007Oct14.(也通过引用并入本文)。DVD-免疫球蛋白分子包含两条重链和两条轻链。然而，与IgG不同，DVD-免疫球蛋白分子的重链和轻链都含有额外的可变结构域(VD)，该可变结构域通过连接子序列连接在现有单克隆抗体(mAb)的VH和VL的N-端处。因此，当重链和轻链组合在一起时，所得的DVD-免疫球蛋白分子含有四个抗原识别位点(参见Jakob et al.,Mabs 5:358-363,2013(通过引用并入本文)，参见图1中的示意图和空间填充图)。DVD-免疫球蛋白分子的功能是在每个DFab上同时结合两种不同的抗原。
最外面的或N-端可变结构域称为VD1，而最里面的可变结构域称为VD2；VD2靠近C-端CH1或CL。如在上文Jakob et al.中所公开的，DVD-免疫球蛋白分子可以大量生产并纯化至同质，具有与常规IgG1相似的药理学特性，并且表现出体内功效。
任一种所公开的单克隆抗体都可以包括在DVD-免疫球蛋白形式内。
在其他实施方案中，可以采用任何合适的方法来设计和产生双特异性抗体，比如交联两种或更多种抗体、相同类型或不同类型的抗原结合片段(比如scFv)。制备多特异性抗体(比如双特异性抗体)的示例性方法包括PCT公开号WO2013/163427(其全部内容通过引用并入本文)中描述的方法。合适的交联剂的非限制性实例包括异双官能交联剂(具有被合适的间隔基分开的两个不同反应性基团)(比如m-马来酰亚胺苯甲酰-N-羟基琥珀酰亚胺酯(m-maleimidobenzoyl-N-hydroxysuccinimide ester))或同双官能交联剂(比如辛二酸二琥珀酰亚胺酯(disuccinimidyl suberate))。
该多特异性抗体可以具有允许本文所提供的抗体或抗原结合片段结合冠状病毒刺突蛋白的任何合适的形式。可以由单个核酸分子来编码双特异性单链抗体。在美国专利号8,076,459、8,017,748、8,007,796、7,919,089、7,820,166、7,635,472、7,575,923、7,435,549、7,332,168、7,323,440、7,235,641、7,229,760、7,112,324、6,723,538中提供了双特异性单链抗体的非限制性实例以及构建这些抗体的方法。在PCT申请号WO 99/54440；Mack etal.,J.Immunol.,158(8):3965-3970,1997、Mack et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,92(15):7021-7025,1995；Kufer et al.,CancerImmunol.Immunother.,45(3-4):193-197,1997；et al.,Blood,95(6):2098-2103,2000；以及Brühl et al.,J.Immunol.,166(4):2420-2426,2001中可以找到双特异性单链抗体的其他实例。在例如Schoonjanset al.(J.Immunol.,165(12):7050-7057,2000)和Willemset al.(J.Chromatogr.B Analyt.Technol.Biomed Life Sci.786(1-2):161-176,2003))中描述了双特异性Fab-scFv(“bibody”)分子的产生。对于bibody，可以将scFv分子融合到VL-CL(L)或VH-CH1链的其中一条上，例如产生一个scFv融合到Fab链的C-端上的bibody。
(c)抗原结合片段
本公开包括抗原结合片段(比如Fab、F(ab’)2和Fv)，这些抗原结合片段包含重链和VL且可以特异性结合冠状病毒刺突蛋白。这些抗体片段保留了与抗原选择性结合的能力，是“抗原结合”片段。这些片段的非限制性实例包括：
(1)Fab：含有抗体分子的单价抗原结合片段的片段，其可以通过以下方式来产生：用木瓜蛋白酶酶解全抗体，以产生完整的轻链和一条重链的一部分；
(2)Fab’：抗体分子的片段，其可以通过以下方式来获得：用胃蛋白酶处理全抗体，然后进行还原，以产生完整的轻链和重链的一部分；
(3)(Fab’)2：抗体分子的片段，其可以通过以下方式来获得：用胃蛋白酶处理全抗体，无需后续的还原；F(ab’)2是由通过两个二硫键结合在一起的两个Fab’片段构成的二聚体；
(4)Fv：含有表达为两条链的VL和VL的基因工程片段；以及
(5)单链抗体(比如scFv)：定义为含有由合适的多肽连接子连接的VH和VL的基因工程分子，作为基因融合单链分子(参见例如Ahmad et al.,Clin.Dev.Immunol.,2012,doi:10.1155/2012/980250；Marbry and Snavely,IDrugs,13(8):543-549,2010)。scFv中VH结构域和VL结构域的分子内取向对于所提供的抗体(例如，所提供的多特异性抗体)来说不是决定性的。因此，可以采用具有两种可能排列(VH结构域-连接子结构域-VL结构域；VL结构域-连接子结构域-VH结构域)的scFv。
(6)单链抗体的二聚体(scFV2)：定义为scFV的二聚体。这也被称为“微型抗体”。
可以采用任何合适的产生上述抗原结合片段的方法。在Harlow and Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,2nd,Cold Spring Harbor Laboratory,New York,2013中提供了非限制性实例。
可以通过抗体的蛋白水解或通过在宿主细胞(如大肠杆菌细胞)中表达编码该片段的DNA来制备抗原结合片段。还可以通过常规方法用胃蛋白酶或木瓜蛋白酶酶解全抗体来获得抗原结合片段。例如，可以通过以下方式来产生抗原结合片段：用胃蛋白酶对抗体进行酶促裂解，以提供命名为F(ab’)2的5S片段。可以利用硫醇还原剂来进一步裂解该片段，并可选地使用对于二硫键裂解产生的巯基的封闭基团，以产生3.5S Fab’单价片段。
还可以采用其他的抗体裂解方法(比如分离重链来形成单价轻-重链片段、进一步裂解片段，或者其他酶、化学或基因技术)，只要这些片段能够与被完整抗体识别的抗原结合。
(d)变体
在一些实施方案中，提供了本文所提供的抗体和双特异性抗体的氨基酸序列变体。例如，可能需要改善抗体或双特异性抗体的结合亲和力和/或其他生物学特性。可以通过向编码抗体VH结构域和/或VL结构域的核苷酸序列中引入适当的修饰或者通过肽合成来制备抗体的氨基酸序列变体。这些修饰包括例如抗体的氨基酸序列中残基的缺失和/或插入和/或取代。可以进行缺失、插入和取代的任何组合来获得最终构建体，只要该最终构建体具有所需的特性(例如，抗原结合)。
在一些实施方案中，提供了具有一个或更多个氨基酸取代的变体。用于取代诱变的感兴趣的位点包括CDR和框架区。可以将氨基酸取代引入到感兴趣的抗体中，并且针对所需的活性(例如，原有/更强的抗原结合、更低的免疫原性或更强的ADCC或CDC)筛选产物。
变体通常保留在VH区与VL区之间正确折叠和稳定所必需的氨基酸残基，并且将保留残基的电荷特性，以保持分子的低pI和低毒性。可以在VH区和VL区中进行氨基酸取代，以提高产量。
在一些实施方案中，与SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在进一步的实施方案中，与SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在其他的实施方案中，与SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:65所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:109所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:113所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:121所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:125所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:129所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:133所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:141所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:145所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:149所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:153所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:157所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:161所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:165所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:169所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:173所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:177所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:181所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:185所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:189所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:193所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:197所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:201所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:205所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:209所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:213所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:217所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:221所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:225所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:229所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:233所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:237所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:241所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:245所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:249所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:253所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:257所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:261所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:265所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:269所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:273所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:277所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:281所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:285所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:289所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:293所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:297所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:301所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:305所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:309所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:313所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:317所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:321所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:325所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:329所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:333所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:337所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:341所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:345所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:349所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:353所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:357所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:361所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:365所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:369所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:373所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:377所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:381所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:385所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:389所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:393所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:397所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:401所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:405所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:409所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:413所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:417所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:421所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:425所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:429所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:433所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:437所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:441所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:445所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:457所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:461所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:465所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:469所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:473所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:477所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在更多的实施方案中，与SEQ ID NO:481所示的氨基酸序列相比，该抗体的重链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。在一些实施方案中，与SEQ ID NO:485所示的氨基酸序列相比，该抗体的轻链包括多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)。
在一些实施方案中，与已知的框架区或者抗体的框架区相比，该抗体或抗原结合片段可以在抗体/双特异性抗体的重链、抗体/双特异性抗体的轻链或抗体/双特异性抗体的重链和轻链的框架区中包含多达10个(比如多达1个、多达2个、多达3个、多达4个、多达5个、多达6个、多达7个、多达8个或多达9个)氨基酸取代(比如保守氨基酸取代)，并且保持针对刺突蛋白表位的特异性结合活性。
在一些实施方案中，在一个或更多个CDR中可以存在取代、插入或缺失，只要这些改变不会显著降低抗体结合抗原的能力。例如，可以在CDR中进行不会显著降低结合亲和力的保守改变(例如，本文所提供的保守取代)。在上文所提供的变体VH和VL序列的一些实施方案中，每个CDR要么是未改变的，要么含有不超过一个、两个或三个氨基酸取代。在上文所提供的变体VH和VL序列的一些实施方案中，仅框架残基被修饰，因此CDR没有变化。
为了提高抗体的结合亲和力，在与在天然免疫反应期间负责抗体亲和力成熟的体内体细胞突变过程类似的过程中，可以随机使VL片段和VH片段突变(比如在HCDR3区或LCDR3区内)。因此，可以通过利用分别与HCDR3或LCDR3互补的PCR引物扩增VH区和VL区来实现体外亲和力成熟。在该过程中，引物在某些位置被“掺入(spiked)”了四种核苷酸碱基的随机混合，使得在所得的PCR产物编码的VH片段和VL片段内有随机突变被引入了VH区和/或VL CDR3区。可以测试这些随机突变的VH片段和VL片段，以确定针对刺突蛋白的结合亲和力。在特定的实例中，VH氨基酸序列是SEQ ID NO:1、9、17、25、33、41、49、57、65、73、81、89、97、105、113、121、129、137、145、153、161、169、177、185、193、201、209、217、225、233、241、249、257、265、273、281、289、297、313、321、329、337、345、353、361、369、377、385、393、401、409、417、425、433、441、449、457、465、473或481之一。在其他的实例中，VL氨基酸序列分别是SEQ IDNO:5、13、21、29、37、45、53、61、69、77、85、93、101、109、117、125、133、141、149、157、165、173、181、189、197、205、213、221、229、237、245、253、261、269、277、285、293、301、309、317、325、333、341、349、357、365、373、381、389、397、405、413、421、429、437、445、453、461、469、477或485之一。
在一些实施方案中，对本文所公开的抗体、抗原结合片段或双特异性抗体进行改变，以提高或降低抗体或抗原结合片段的糖基化程度。可以很方便地通过改变氨基酸序列来添加或删除糖基化位点，从而产生或去除一个或更多个糖基化位点。
在抗体包括Fc区的情况下，可以改变附接于其上的碳水化合物。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包括分支双触角寡糖，其通常通过N-连接附接到Fc区的CH2结构域的Asn297。参见例如Wrightet al.Trends Biotechnol.15(1):26-32,1997。寡糖可以包括各种碳水化合物，例如甘露糖、N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸以及在双触角寡糖结构的“茎”中附接到GlcNAc的岩藻糖。在一些实施方案中，可以对抗体中的寡糖进行修饰，以产生具有某些改良特性的抗体变体。
在一个实施方案中，提供了具有缺少与Fc区附接(直接或间接)的岩藻糖的碳水化合物结构的变体。例如，这种抗体中岩藻糖的量可以是1％至80％，1％至65％，5％至65％或20％至40％。例如，如WO 2008/077546中所述，通过以下方式来确定岩藻糖的量：相对于通过MALDI-TOF质谱法测量的附接到Asn297的所有糖结构(例如，复合物、杂合物和高甘露糖结构)的总和，计算Asn297处糖链内岩藻糖的平均量。Asn297指的是位于Fc区中大约297位的天冬酰胺残基；然而，由于抗体中较小的序列变异，Asn297还可以位于297位上游或下游大约±3个氨基酸处，即294位与300位之间。这些岩藻糖基化变体可以具有更强的ADCC功能。参见例如美国专利公开号US2003/0157108(Presta,L.)；US2004/0093621(Kyowa HakkoKogyo Co.,Ltd)。与“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺乏”抗体变体相关的出版物的实例包括：US2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US2003/0115614；US2002/0164328；US2004/0093621；US2004/0132140；US 2004/0110704；US2004/0110282；US2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki et al.,J.Mol.Biol.,336(5):1239-1249,2004；Yamane-Ohnuki etal.,Biotechnol.Bioeng.87(5):614-622,2004。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括缺乏蛋白质岩藻糖基化的Lec 13CHO细胞(Ripka et al.,Arch.Biochem.Biophys.249(2):533-545,1986；美国专利申请号US 2003/0157108和WO2004/056312，尤其在实施例11中)和敲除细胞系(比如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因、FUT8、敲除的CHO细胞)(参见例如Yamane-Ohnuki etal.,Biotechnol.Bioeng.,87(5):614-622,2004；Kanda et al.,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688,2006；以及WO2003/085107)。
还提供了带有被分割成两半(bisected)的寡糖的抗体变体，例如其中附接到抗体的Fc区的双触角寡糖被GlcNAc分割成两半。这些抗体变体可以具有更弱的岩藻糖基化和/或更强的ADCC功能。例如在WO 2003/011878(Jean-Mairet et al.)；美国专利号6,602,684(Umana et al.)；以及US2005/0123546(Umana et al.)中描述了这些抗体变体的实例。还提供了在附接到Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。这些抗体变体可以具有更强的CDC功能。例如在WO 1997/30087、WO 1998/58964以及WO 1999/22764中描述了这些抗体变体。
在若干实施方案中，该抗体或双特异性抗体的恒定区包括一个或更多个氨基酸取代，以优化抗体的体内半衰期。通过新生儿Fc受体(FcRn)来调节IgG Ab的血清半衰期。因此，在若干实施方案中，该抗体包括提高与FcRn结合的氨基酸取代。这些取代的非限制性实例包括IgG恒定区的取代T250Q、M428L(参见例如Hinton et al.,J Immunol.,176(1):346-356,2006)；M428L和N434S(“LS”突变，参见例如Zalevsky,et al.,Nature Biotechnol.,28(2):157-159,2010)；N434A(参见例如Petkova et al.,Int.Immunol.,18(12):1759-1769,2006)；T307A、E380A和N434A(参见例如Petkova et al.,Int.Immunol.,18(12):1759-1769,2006)；以及M252Y、S254T和T256E(参见例如Dall’Acquaet al.,J.Biol.Chem.,281(33):23514-23524,2006)。所公开的抗体和抗原结合片段可以连接到Fc多肽或包括该Fc多肽，该Fc多肽包含以上列出的任何取代，例如该Fc多肽可以包含M428L取代和N434S取代。
在一些实施方案中，本文所提供的抗体或双特异性抗体可以被进一步修饰，以包含额外的非蛋白质部分。适合于抗体衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环(poly-1,3-dioxolane)、聚-1,3,6-三氧杂环己烷(poly-1,3,6-trioxane)、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)和葡聚糖或聚(n-乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如，甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由于其在水中的稳定性而在生产中可能具有优势。该聚合物可以具有任何分子量，并且可以是支化的或非支化的。附接至抗体的聚合物数量可以变化，并且如果附接了一个以上的聚合物，则它们可以是相同或不同的分子。一般来说，用于衍生化的聚合物的数量和/或类型可以根据包括但不限于以下的考虑因素来确定：待改进的抗体的特定特性或功能、抗体衍生物是否将用于限定条件下的应用等。
B.偶联物
如本文所公开的，特异性结合冠状病毒刺突蛋白的抗体、抗原结合片段和双特异性抗体可以与试剂(比如效应分子或可检测标志物)偶联。共价附接方式和非共价附接方式都可以采用。可以采用各种效应分子和可检测标志物，包括(但不限于)毒素和放射性试剂(比如125I、32P、14C、3H和35S)以及其他标记、靶部分、酶和配体等。特定效应分子或可检测标志物的选择取决于特定的靶标分子或细胞以及所需的生物效应。
将可检测标志物附接至抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的程序根据效应分子的化学结构而变化。多肽通常含有各种官能团(比如羧基(-COOH)、游离胺(-NH2)或巯基(-SH))基团，这些官能团可以用于与多肽上合适的官能团进行反应，以实现效应分子或可检测标志物的结合。备选地，对该抗体、抗原结合片段或双特异性抗体进行衍生化，以暴露或附接额外的反应性官能团。衍生化可以涉及任何合适的连接子分子的附接。连接子能够与抗体或抗原结合片段以及效应分子或可检测标志物均形成共价键。合适的连接子包括但不限于直链或支链碳连接子、杂环碳连接子或肽连接子。在该抗体、抗原结合片段或双特异性抗体以及效应分子或可检测标志物是多肽的情况下，连接子可以通过它们的侧链(比如通过针对半胱氨酸的二硫键)或α碳或者通过末端氨基酸的氨基和/或羧基基团与组分氨基酸结合。
鉴于已报道将各种放射诊断化合物、放射治疗化合物、标记(比如酶或荧光分子)、毒素和其他试剂附接至抗体的大量方法，可以确定用于将给定试剂附接至抗体或抗原结合片段或双特异性抗体的合适方法。
该抗体、抗原结合片段或双特异性抗体可以与可检测标志物偶联；例如，该可检测标志物能够通过ELISA、分光光度法、流式细胞术、显微镜或诊断成像技术(比如CT、计算机轴向断层扫描(CAT)、MRI、磁共振断层扫描(MTR)、超声波、光纤检查和腹腔镜检查)进行检测。可检测标志物的具体非限制性实例包括荧光团、化学发光剂、酶促连接、放射性同位素和重金属或化合物(例如，用于MRI检测的超顺磁性铁氧化物纳米晶体)。例如，有用的可检测标志物包括荧光化合物，包括荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、5-二甲胺-1-萘磺酰氯(5-dimethylamine-1-napthalenesulfonyl chloride)、藻红蛋白、镧系磷光体等。也可以使用生物发光标志物，比如荧光素酶、绿色荧光蛋白(GFP)和黄色荧光蛋白(YFP)。抗体、抗原结合片段或双特异性抗体还可以与用于检测的酶(比如辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶、葡萄糖氧化酶等)偶联。当抗体或抗原结合片段与可检测酶偶联时，可以通过添加额外的试剂来对其检测，酶利用这些额外的试剂来产生可以辨别的反应产物。例如，当存在辣根过氧化物酶试剂时，加入过氧化氢和二氨基联苯胺会产生有色反应产物，该有色反应产物是视觉上可检测的。抗体、抗原结合片段或双特异性抗体还可以与生物素偶联，并且通过间接测量亲和素或链霉亲和素的结合来检测。应当注意的是，亲和素本身可以与酶或荧光标记偶联。
该抗体、抗原结合片段或双特异性抗体可以与顺磁性剂(比如钆)偶联。顺磁性剂(比如超顺磁性铁氧化物)也可以用作标记。抗体还可以与镧系元素(比如铕和镝)和锰偶联。还可以用二级报告基因识别的预定多肽表位(比如亮氨酸拉链对序列、针对二级抗体的结合位点、金属结合结构域和表位标签)来标记抗体、抗原结合片段或双特异性抗体。
该抗体、抗原结合片段或双特异性抗体还可以与放射性标记的氨基酸偶联，例如用于诊断目的。例如，放射性标记可以用于通过放射线照相术、发射光谱或其他诊断技术来检测冠状病毒。用于多肽的标记的实例包括但不限于以下放射性同位素：3H、14C、35S、90Y、99mTc、111In、125I以及131I。例如，可以使用胶片或闪烁计数器来检测放射性标记，并且可以使用光电检测器检测发射的光来检测荧光标志物。通常通过向酶提供底物并检测酶在底物上的作用产生的反应产物来检测酶标记，并且通过简单地显现有色标记来检测比色标记。
偶联物中每个抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的可检测标志物部分的平均数量可以在例如每个抗体或抗原结合片段1至20个部分的范围内。在一些实施方案中，偶联物中每个抗体或抗原结合片段的效应分子或可检测标志物部分的平均数量在大约1个至大约2个、大约1个至大约3个、大约1个至大约8个、大约2个至大约6个、大约3个至大约5个或者大约3个至大约4个的范围内。偶联物的装载(例如，效应分子/抗体比率)可以不同方式控制，例如通过以下方式：(i)限制效应分子-连接子中间体或连接子试剂相对于抗体的摩尔过量；(ii)限制偶联反应时间或温度；(iii)半胱氨酸硫醇修饰的部分或限制性还原条件；(iv)通过重组技术改造抗体的氨基酸序列，使得半胱氨酸残基的数量和位置被修改，以控制连接子-效应分子附接的数量或位置。
C.多核苷酸与表达
提供了核酸分子(例如，cDNA或RNA分子)，这些核酸分子编码特异性结合冠状病毒刺突蛋白的抗体、抗原结合片段、双特异性抗体和偶联物(如本文所公开的)的氨基酸序列。通过利用本文所提供的氨基酸序列(比如CDR序列以及VH和VL序列)、本领域可获得的序列(比如框架或恒定区序列)和遗传密码，可以很容易地产生编码这些分子的核酸。在若干实施方案中，核酸分子可以编码所公开的抗体或抗原结合片段的VH、VL或者VH和VL(例如，在双顺反子表达载体中)。在一些实施方案中，这些核酸分子编码scFv。在若干实施方案中，这些核酸分子可以在宿主细胞(比如哺乳动物细胞)中表达，以产生所公开的抗体或抗原结合片段。提供了编码scFv的核酸分子。
遗传密码可以用于构建各种功能等效的核酸序列(比如序列不同但编码相同的抗体序列或者编码包含VL和/或VH核酸序列的偶联物或融合蛋白质的核酸)。
在一个非限制性实例中，分离的核酸分子编码所公开的抗体的VH。在另一个非限制性实例中，该核酸分子编码所公开的抗体的VL。在进一步的非限制性实例中，该核酸分子可以编码双特异性抗体(比如DVD-免疫球蛋白形式的双特异性抗体)。
编码特异性结合冠状病毒刺突蛋白的抗体、抗原结合片段、双特异性抗体和偶联物的核酸分子可以通过任何合适的方法(包括例如克隆合适的序列或者按照标准方法进行直接化学合成)来制备。化学合成产生单链寡核苷酸。其可以通过与互补序列杂交或者通过采用该单链作为模板用DNA聚合酶进行聚合而转化成双链DNA。
可以通过克隆技术来制备示例性的核酸。可以例如在Green and Sambrook(Molecular Cloning:A Laboratory Manual,4th ed.,New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,2012)和Ausubelet al.(Eds.)(Current Protocols in MolecularBiology,New York:John Wiley and Sons,including supplements)中找到合适的克隆和测序技术的实例。
还可以通过扩增方法来制备核酸。扩增方法包括聚合酶链式反应(PCR)、连接酶链式反应(LCR)、基于转录的扩增系统(TAS)以及自我维持序列复制系统(3SR)。
这些核酸分子可以在重组工程细胞(比如细菌、植物、酵母、昆虫和哺乳动物细胞)中表达。这些抗体、抗原结合片段和偶联物可以表达为包括VH和/或VL的单独的蛋白质(根据需要连接至效应分子或可检测标志物)，或者可以表达为融合蛋白质。可以采用任何合适的表达和纯化抗体和抗原结合片段的方法；在Al-Rubeai(Ed.),Antibody Expression andProduction,Dordrecht；New York:Springer,2011中提供了非限制性实例。还可以表达免疫粘附素。因此，在一些实例中，提供了编码VH和VL以及免疫粘附素的核酸。核酸序列可以可选地编码前导序列。
为了产生scFv，可以将编码VH和VL的DNA片段可操作地连接到编码柔性连接子(例如，编码氨基酸序列(Gly4-Ser)3)的另一个片段，使得VH和VL序列可以表达为连续的单链蛋白质，其中VL和VH结构域通过柔性连接子结合在一起(参见例如Bird et al.,Science,242(4877):423-426,1988；Hustonet al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,85(16):5879-5883,1988；McCafferty et al.,Nature,348:552-554,1990；Kontermann and Dübel(Eds.),Antibody Engineering,Vols.1-2,2nd ed.,Springer-Verlag,2010；Greenfield(Ed.),Antibodies:ALaboratory Manual,2nd ed.New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,2014)。可选地，裂解位点(比如弗林蛋白酶裂解位点)可以包含在连接子中。
如果仅采用单一的VH和VL，则该单链抗体可以是单价的；如果采用两种VH和VL，则该单链抗体可以是二价的；或者如果采用两种以上的VH和VL，则该单链抗体可以是多价的。可以产生特异性结合冠状病毒刺突蛋白和另一种抗原的双特异性或多价抗体。编码的VH和VL可选地可以在VH结构域与VL结构域之间包含弗林蛋白酶裂解位点。例如当核酸分子编码DVD-IGTM形式的双特异性抗体时，还可以编码连接子。
编码抗体、抗原结合片段、双特异性抗体或偶联物的一种或更多种DNA序列可以通过将DNA转移到合适的宿主细胞中而在体外表达。该细胞可以是原核细胞或真核细胞。许多可用于表达蛋白质的表达系统(包括大肠杆菌、其他细菌宿主、酵母和各种高等真核细胞(比如COS、CHO、HeLa和骨髓瘤细胞系))可以用于表达所公开的抗体和抗原结合片段。可以采用稳定转移的方法，即外源DNA持续保持在宿主中。本公开还涵盖了表达感兴趣的抗体的杂交瘤。
可以通过以下方式来实现编码本文所述的抗体、抗原结合片段和双特异性抗体(比如DVD-免疫球蛋白抗体)的核酸的表达：将DNA或cDNA可操作地连接至启动子(组成型启动子或诱导型启动子)，然后整合到表达盒中。该启动子可以是任何感兴趣的启动子，包括巨细胞病毒启动子。可选地，在构建体中包含增强子(比如巨细胞病毒增强子)。这些表达盒可以适于在原核生物或真核生物中复制和整合。典型的表达盒含有用于调节编码蛋白质的DNA的表达的特定序列。例如，表达盒可以包含合适的启动子、增强子、转录和翻译终止子、起始序列、蛋白质编码基因前的起始密码子(即，ATG)、针对内含子的剪接信号、用于为了正确翻译mRNA而保持该基因的正确阅读框的序列，以及终止密码子。载体可以编码可选择标志物，比如编码抗药性(例如氨苄青霉素或四环素抗性)的标志物。
为了获得克隆基因的高水平表达，需要构建表达盒，这些表达盒含有例如指导转录的强启动子、用于翻译起始的核糖体结合位点(例如，内部核糖体结合序列)以及转录/翻译终止子。对于大肠杆菌，这可以包含启动子(比如T7、trp、lac或λ启动子)、核糖体结合位点以及优选地包含转录终止信号。对于真核细胞，控制序列可以包括衍生自例如免疫球蛋白基因、HTLV、SV40或巨细胞病毒的启动子和/或增强子，以及多腺苷酸化序列，并且可以进一步包括剪接供体和/或受体序列(例如，CMV和/或HTLV剪接受体和供体序列)。可以通过任何合适的方法(比如用于大肠杆菌的转化或电穿孔和用于哺乳动物细胞的磷酸钙处理、电穿孔或脂质转染)来将表达盒转移到所选择的宿主细胞中。可以通过表达盒中含有的基因(比如amp、gpt、neo和hyg基因)所赋予的抗生素抗性来选择被表达盒转化的细胞。
可以对编码本文所述的多肽的核酸进行修饰，而不降低其生物活性。可以进行一些修饰来促进靶向分子的克隆、表达或整合进入融合蛋白质。这些修饰包括例如终止密码子、产生位于方便的位置的限制酶切位点的序列，以及在氨基末端添加甲硫氨酸来提供起始位点或者添加额外氨基酸(比如多组氨酸)来辅助纯化步骤的的序列。
一旦被表达，这些抗体、抗原结合片段、双特异性抗体和偶联物就可以根据本领域的标准程序(包括硫酸铵沉淀、亲和柱、柱层析等)来纯化(大体上参见Simpsonetal.(Eds.),Basic methods in Protein Purification and Analysis:A LaboratoryManual,New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,2009)。这些抗体、抗原结合片段和偶联物的纯度不需要达到100％。一旦根据需要被部分纯化或者被纯化至同质，如果要用于预防，则多肽就应当基本上不含内毒素。
用于从哺乳动物细胞和细菌(比如大肠杆菌)中表达抗体、抗原结合片段、双特异性抗体和偶联物和/或重折叠成合适的活性形式的方法已被描述，并且这些方法适用于本文公开的抗体。参见例如Greenfield(Ed.),Antibodies:A Laboratory Manual,2nd ed.NewYork:Cold Spring Harbor Laboratory Press,2014,Simpsonet al.(Eds.),Basicmethods in Protein Purification and Analysis:A Laboratory Manual,New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,2009,和Ward et al.,Nature 341(6242):544-546,1989。
D.方法与组合物
1.抑制冠状病毒感染
本文公开了用于抑制受试者体内的冠状病毒感染的方法。这些方法包括：向受试者施用有效量(即，有效抑制受试者体内感染的量)的所公开的抗体、其抗原结合片段或双特异性抗体或者编码这种抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的核酸。
在一些实施方案中，所公开的单克隆抗体结合刺突蛋白的S2结构域中的茎螺旋。这些方法包括：向受试者施用有效量的所公开的抗体、抗原结合片段或双特异性抗体或者编码这种抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的核酸。例如，该抗体可以是COV30-14、COV44-26、COV44-37、COV44-54、COV44-56、COV44-74、COV49-51、COV72-37、COV77-09、COV93-03或COV89-22。这些抗体的组合也是有用的。
在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段可以中和β冠状病毒和α冠状病毒。因此，本文公开了用于抑制受试者体内的β冠状病毒感染和α冠状病毒感染的方法。这些方法包括：向受试者施用有效量的所公开的抗体、其抗原结合片段或双特异性抗体或者编码这种抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的核酸。例如，该抗体可以是COV89-22、COV44-62、COV44-79、COV30-14、COV72-37、COV93-03、COV91-27、COV49-51、COV44-74、COV44-56、COV44-26或COV44-54。这些抗体的组合也是有用的。
在一些实施方案中，该抗体结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，这些β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。因此，公开了用于抑制受试者体内的这些冠状病毒感染中的一种或更多种的方法。这些方法包括：向受试者施用有效量的所公开的抗体、其抗原结合片段或双特异性抗体或者编码这种抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的核酸。例如，该抗体可以是COV30-14、COV44-26、COV44-37、COV44-54、COV44-56、COV44-74、COV49-51、COV72-37、COV77-09、COV93-03、COV89-22、COV23-01、COV30-35、COV30-80、COV44-25、COV49-03、COV49-04、COV49-05、COV49-06、COV49-07、COV49-18、COV49-23、COV49-28、COV49-30、COV49-33、COV49-42、COV49-47、COV49-54、COV57-01、COV57-03、COV57-04、COV57-05、COV57-13、COV57-19、COV57-34、COV57-38、COV57-45、COV77-02、COV77-05、COV77-14、COV77-35、COV77-42、COV77-43、COV77-46、COV77-76、COV93-04、COV93-08、COV93-17、COV93-18、COV93-23、COV93-38、COV93-60、COV93-61、COV89-03或COV89-28。这些抗体的组合也是有用的。
在进一步的实施方案中，该抗体或抗原结合片段特异性结合来自SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1、OC43、NL63和229E的刺突蛋白。因此，公开了用于抑制受试者体内的这些冠状病毒感染中的一种或更多种的方法。这些方法包括：向受试者施用有效量的所公开的抗体、其抗原结合片段或双特异性抗体或者编码这种抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的核酸。例如，该抗体可以是COV91-27、COV44-62、COV44-79、COV77-04、COV77-39或COV78-36。这些抗体的组合也是有用的。
所公开的方法可以包括：向有冠状病毒感染风险或患有冠状病毒感染的受试者施用有效量(即，有效抑制受试者体内感染的量)的所公开的抗体、抗原结合片段或双特异性抗体或者编码这种抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的核酸。可以在暴露前或暴露后采用这些方法。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段可以以双特异性抗体(比如DVD-IGTM)的形式使用。
该方法不需要在完全消除或抑制感染的情况下才有效。例如，与未经治疗的冠状病毒感染相比，该方法可以将感染降低所需的量(例如，降低至少10％、至少20％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或者甚至至少100％(可检测冠状病毒感染的消除或预防))。在一些实施方案中，还可以用有效量的另外的试剂(比如抗病毒试剂)来治疗受试者。
在一些实施方案中，施用有效量的所公开的抗体、抗原结合片段、双特异性抗体或核酸分子抑制了受试者体内感染的形成和/或随后的疾病进展，这可以涵盖受试者体内冠状病毒感染的活性(例如，生长或侵入)或症状的任何统计学显著的降低。
本文公开了用于抑制受试者体内的冠状病毒复制的方法。这些方法包括：向有冠状病毒感染风险或患有冠状病毒感染的受试者施用有效量(即，有效抑制受试者体内复制的量)的所公开的抗体、抗原结合片段、双特异性抗体或者编码这种抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的核酸。可以在暴露前或暴露后采用这些方法。
公开了用于治疗受试者体内冠状病毒感染的方法。还公开了用于预防受试者体内冠状病毒感染的方法。这些方法包括：施用一种或更多种所公开的抗体、抗原结合片段、双特异性抗体或编码这些分子的核酸分子或者包含这些分子的组合物，如本文所公开的。
可以通过静脉输液来施用抗体、其抗原结合片段和双特异性抗体。该抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的剂量可以有所变化，但通常在大约0.5mg/kg至大约50mg/kg的范围内，比如大约1mg/kg、大约5mg/kg、大约10mg/kg、大约20mg/kg、大约30mg/kg、大约40mg/kg或大约50mg/kg的剂量。在一些实施方案中，该抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的剂量可以为大约0.5mg/kg至大约5mg/kg，比如大约1mg/kg、大约2mg/kg、约3mg/kg、大约4mg/kg或大约5mg/kg的剂量。根据医师确定的给药方案来施用该抗体、抗原结合片段或双特异性抗体。在一些实例中，每周、每两周、每三周或每四周施用该抗体、抗原结合片段或双特异性抗体。
在一些实施方案中，抑制受试者体内感染的方法进一步包括：向受试者施用一种或更多种另外的试剂。感兴趣的另外的试剂包括但不限于抗病毒剂(比如羟化氯喹、阿比朵尔(arbidol)、瑞德西韦(remdesivir)、法匹拉韦(favipiravir)、巴瑞替尼(baricitinib)、洛匹那韦/利托那韦(lopinavir/ritonavir)、锌离子和干扰素β-1b，或它们的组合)。
在一些实施方案中，该方法包括：施用本文所公开的特异性结合冠状病毒刺突蛋白的第一抗体和也特异性结合冠状病毒蛋白(比如冠状病毒蛋白的不同表位)的第二抗体。因此，可以向受试者施用2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种所公开的抗体或其抗原结合片段。该方法可以包括：施用至少2、3、4或5种所公开的单克隆抗体或抗原结合片段。核酸分子在这些实施方案中也是有用的。可以向受试者施用这些双特异性抗体的组合(比如这些双特异性抗体中的一种、两种、三种、四种或五种)。
在一些实施方案中，向受试者施用编码所公开的抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的DNA或RNA，以提供体内抗体产生(例如，利用受试者的细胞机制)。可以采用任何合适的核酸施用方法；在美国专利号5,643,578、美国专利号5,593,972和美国专利号5,817,637中提供了非限制性实例。美国专利号5,880,103描述了几种将编码蛋白质的核酸递送至生物体的方法。一种施用核酸的方法是直接施用质粒DNA(比如哺乳动物表达质粒)。可以将编码所公开的抗体、其抗原结合片段或双特异性抗体的核苷酸序列置于启动子的控制下，以提高表达。这些方法包括核酸的脂质体递送。这些方法可以应用于抗体或其抗原结合片段的产生。在一些实施方案中，利用pVRC8400载体(在Barouch et al.,J.Virol.,79(14),8828-8834,2005中描述，其通过引用并入本文)在受试者体内表达所公开的抗体或抗原结合片段。
在若干实施方案中，可以向受试者(比如有冠状病毒感染风险或患有冠状病毒感染的人类受试者)施用有效量的AAV病毒载体，该AAV病毒载体包括编码所公开的抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的一种或更多种核酸分子。AAV病毒载体被设计用于表达编码所公开的抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的核酸分子，并且向受试者施用有效量的AAV病毒载体会使有效量的抗体、抗原结合片段或双特异性抗体在受试者体内被表达。可以用于在受试者体内表达所公开的抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的AAV病毒载体的非限制性实例包括Johnson et al.,Nat.Med.,15(8):901-906,2009和Gardner et al.,Nature,519(7541):87-91,2015(其中每一篇的全部内容通过引用并入本文)中所提供的AAV病毒载体。
在一个实施方案中，编码所公开的抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的核酸被直接引入组织。例如，可以通过标准方法将核酸装载到金微球上，并且通过例如Bio-Rad的HeliosTM基因枪等装置来将其引入皮肤。核酸可以是“裸”核酸，其由强启动子控制下的质粒组成。
通常，将DNA注射到肌肉中，但是也可以将其直接注射到其他部位。注射剂量通常为大约0.5μg/kg至大约50mg/kg，并且通常为大约0.005mg/kg至大约5mg/kg(参见例如美国专利号5,589,466)。
根据患者所需和耐受的剂量和频率，可以单次或复数次施用包含所公开的抗体、抗原结合片段或双特异性抗体、偶联物或者编码这些分子的核酸分子的组合物。该剂量可以一次施用，但也可以定期施用，直到达到所需的效果或直到副作用使得需要中断治疗。通常，该剂量足以抑制冠状病毒感染，而不会对患者产生不可接受的毒性。
从细胞培养测定和动物研究中获得的数据可以用于配制用于人类的剂量范围。该剂量通常在包括ED50的循环浓度范围内，同时毒性很低或最低。根据所采用的剂型和所利用的施用途径，该剂量可以在该范围内变化。可以根据细胞培养测定和动物研究来确定有效剂量。
可以以各种方式(包括局部和全身施用，比如例如通过皮下、静脉内、动脉内、腹膜内、肌内、皮内或鞘内注射)向受试者施用冠状病毒刺突蛋白特异性抗体、抗原结合片段或双特异性抗体或者编码这些分子的核酸分子或包含这些分子的组合物。在一个实施方案中，每天一次通过单次皮下、静脉内、动脉内、腹膜内、肌内、皮内或鞘内注射来施用该抗体、抗原结合片段、双特异性抗体或者编码这些分子的核酸分子或包含这些分子的组合物。还可以通过在疾病部位或其附近直接注射来施用该抗体、抗原结合片段、双特异性抗体、偶联物或者编码这些分子的核酸分子或包含这些分子的组合物。另一种施用方法是通过渗透泵(例如，Alzet泵)或微型泵(例如，Alzet微型渗透泵)(其允许在预定的时间段内以受控、连续和/或缓释的方式来递送该抗体、抗原结合片段、偶联物或者编码这些分子的核酸分子或包含这些分子的组合物)进行施用。该渗透泵或微型泵可以植入皮下或者靠近目标部位。
2.组合物
提供了组合物，其将本文公开的冠状病毒刺突蛋白特异性抗体、抗原结合片段、双特异性抗体、偶联物或编码这些分子的核酸分子中的一种或更多种包含在药学上可接受的载体中。在一些实施方案中，该组合物包括特异性结合冠状病毒刺突蛋白的两种、三种、四种或更多种抗体、抗原结合片段或双特异性抗体。这些组合物可以用于例如抑制或检测冠状病毒感染(比如但不限于SARS-CoV-2感染)。在一些实施方案中，这些组合物用于抑制α冠状病毒或β冠状病毒感染。在其他实施方案中，这些组合物用于抑制SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1或OC43感染。在进一步的实施方案中，这些组合物用于抑制SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1、OC43、NL63或229E感染。
这些组合物可以制备成单位剂型(比如试剂盒)，用于向受试者施用。施用的量和时机由施用医生来决定，以达到预期的目的。该抗体、抗原结合片段、双特异性抗体、偶联物或者编码这些分子的核酸分子可以被配制用于全身或局部施用。在一个实例中，该抗体、抗原结合片段、双特异性抗体、偶联物或编码这些分子的核酸分子被配制用于肠胃外施用(比如静脉内施用)。
在一些实施方案中，该组合物中的抗体、抗原结合片段、双特异性抗体或其偶联物的纯度至少为70％(比如至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)。在一些实施方案中，该组合物含有不到10％(比如不到5％、不到4％、不到3％、不到2％、不到1％、不到0.5％或甚至更少)的大分子污染物，比如其他哺乳动物(例如，人)蛋白质。
用于施用的组合物可以包含溶解在药学上可接受的载体(比如水性载体)中的抗体、抗原结合片段、双特异性抗体、偶联物或编码这些分子的核酸分子的溶液。可以采用各种水性载体(例如缓冲盐水等)。这些溶液是无菌的且通常没有不需要的物质。可以通过任何合适的技术来对这些组合物进行灭菌。这些组合物可以包含接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，比如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂等(例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等)。这些制剂中抗体的浓度可以有很大的变化，并且根据所选择的特定施用方式和受试者的需要，主要基于流体体积、粘度、体重等来选择。
用于静脉内施用的典型组合物包括每个受试者每天大约0.01mg/kg至大约30mg/kg的抗体、抗原结合片段、双特异性抗体或偶联物(或者相应剂量的包含抗体或抗原结合片段的偶联物)。任何合适的方法都可以用于制备可施用的组合物；在Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,22nd ed.,London,UK:Pharmaceutical Press,2013等出版物中提供了非限制性实例。在一些实施方案中，该组合物可以是包含一种或更多种抗体、抗原结合片段或双特异性抗体的液体制剂，其浓度范围为大约0.1mg/ml至大约20mg/ml，或大约0.5mg/ml至大约20mg/ml，或大约1mg/ml至大约20mg/ml，或大约0.1mg/ml至大约10mg/ml，或大约0.5mg/ml至大约10mg/ml，或大约1mg/ml至大约10mg/ml。
抗体、其抗原结合片段、双特异性抗体或者编码这些分子的核酸可以以冻干形式提供，并且在施用前用无菌水来再水化，但是它们也可以以已知浓度的无菌溶液的形式提供。然后，可以将包含该抗体、抗原结合片段、双特异性抗体或者编码这些分子的核酸的溶液加入到含有0.9％氯化钠(USP)的输液袋中，并且通常以按体重的0.5mg/kg至15mg/kg的剂量施用。自1997年利妥昔单抗(Rituximab)获批以来，抗体药物在美国上市，本领域中可以获得关于抗体药物施用的相当多的经验。可以通过缓慢输液(而非静脉推注或团注)来施用抗体、抗原结合片段、偶联物或者编码这些分子的核酸。在一个实例中，施用较高的负荷剂量，随后以较低水平施用维持剂量。例如，可以在约90分钟的时间段内输注4mg/kg的初始负荷剂量，如果对先前剂量的耐受性良好，则在之后的4至8周每周输注维持剂量，即在30分钟的时间段内输注2mg/kg。
可以将控释胃肠外制剂制成植入物、油性注射剂或颗粒系统。关于蛋白质递送系统的广泛概述，参见Banga,Therapeutic Peptides and Proteins:Formulation,Processing,and Delivery Systems,Lancaster,PA:Technomic Publishing Company,Inc.,1995。颗粒系统包括微球、微粒、微胶囊、纳米胶囊、纳米球和纳米颗粒。微胶囊含有活性蛋白质试剂(比如细胞毒素或药物)作为中央核心。在微球中，活性蛋白质试剂分散在整个颗粒中。小于大约1μm的颗粒、微球和微胶囊通常分别称为纳米颗粒、纳米球和纳米胶囊。毛细血管的直径约为5μm，因此只有纳米颗粒可以通过静脉内施用。微粒的直径通常大约为100μm，其通过皮下或肌内施用。参见例如Kreuter,Colloidal Drug Delivery Systems,J.Kreuter(Ed.),New York,NY:Marcel Dekker,Inc.,pp.219-342,1994；以及Tice andTabibi,Treatise on Controlled Drug Delivery:Fundamentals,Optimization,Applications,A.Kydonieus(Ed.),New York,NY:Marcel Dekker,Inc.,pp.315-339,1992.
聚合物可以用于本文所公开的组合物的离子控制释放。可以采用任何合适的聚合物(比如设计用于受控药物递送的可降解或不可降解聚合物基质)。备选地，羟基磷灰石已被用作蛋白质控释的微载体。在另一方面，脂质体用于脂质包封药物的控释以及药物靶向。
2.检测和诊断方法
还提供了用于体外或体内检测冠状病毒刺突蛋白的存在的方法。在一个实例中，在来自受试者的生物样本中检测冠状病毒刺突蛋白的存在，并用于鉴定受试者被感染。
在实施方案中，该方法检测该生物样本内存在至少一种冠状病毒。在一些实施方案中，该方法检测生物样本中存在α冠状病毒或β冠状病毒。在其他实施方案中，该方法检测生物样本中存在SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1或OC43。在进一步的实施方案中，该方法检测生物样本中存在SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1、OC43、NL63或229E。在进一步的实施方案中，该方法检测生物样本中至少存在SARS-CoV-2。
该样本可以是任何样本，包括但不限于来自活检、尸检和病理标本的组织。生物样本还包括组织切片，例如用于组织学目的而获取的冷冻切片。生物样本进一步包括体液，比如血液、血清、血浆、痰(sputum)、脊髓液或尿液。该检测方法可以包括：在足以形成免疫复合物的条件下，将细胞或样本与特异性结合冠状病毒刺突蛋白的抗体、抗原结合片段或双特异性抗体或者其偶联物(例如，包含可检测标志物的偶联物)接触，并且检测免疫复合物(例如，通过检测与抗体或抗原结合片段偶联的可检测标志物)。
在一个实施方案中，直接用可检测标志物来标记该抗体、抗原结合片段或双特异性抗体。在另一个实施方案中，结合冠状病毒刺突蛋白的抗体(或者抗原结合片段或双特异性抗体)(一级抗体)是未标记的，而二级抗体或其他能结合一级抗体的分子用于检测。选择能够特异性结合第一抗体的特定物种和类别的第二抗体。例如，如果第一抗体是人IgG，则二级抗体可以是抗人IgG。可以与抗体结合的其他分子包括但不限于蛋白质A和蛋白质G，这两种蛋白质都是市售的。用于该抗体、抗原结合片段、双特异性抗体或二级抗体的合适标记是已知的且在上文中有描述，并且包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、磁性剂以及放射性材料。
在一些实施方案中，所公开的抗体、其抗原结合片段或者双特异性抗体用于测试疫苗。例如，测试包含冠状病毒刺突蛋白或其片段的疫苗组合物是否呈现出包含所公开抗体的表位的构象。因此，本文提供了用于测试疫苗的方法，其中该方法包括：在足以形成免疫复合物的条件下，将含有疫苗(比如冠状病毒刺突蛋白免疫原)的样本与所公开的抗体、抗原结合片段或双特异性抗体接触，并且检测免疫复合物，以检测样本中的疫苗包含感兴趣的表位。在一个实例中，检测到样本中的免疫复合物表明疫苗组分(比如免疫原)呈现出能够结合抗体或抗原结合片段的构象。
实施例
分离出了一组靶向多种冠状病毒的人单克隆抗体(mAb)。这些mAb可以用于抑制冠状病毒感染，并用作预防冠状病毒感染的预防性药物以及用于开发更广泛地防范冠状病毒的下一代疫苗的工具。
实施例1
结果
为了评估从SARS-CoV-2恢复期供体中分离出来的mAb的交叉反应性的广度，采用基于微珠(bead)的多重测定法，针对SARS-CoV-1、SARS-CoV-2(Wuhan Hu-1)、MERS-CoV、HCoV-HKU、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-229E的刺突蛋白对抗体进行滴定(图1)。这组刺突蛋白代表了与人类疾病相关联的七种冠状病毒。利用IntelliCytScreener流式细胞仪测量mAb与刺突蛋白的结合，并且利用FlowJo(版本10.8.1.Ashland，OR)分析FACS数据。通过计算IgG结合滴定曲线的曲线下面积(AUC)来分析mAb反应性。所有mAb(n＝61)都表现出对SARS-CoV-2和SARS-CoV-1刺突的交叉反应性。所有mAb都表现出与β冠状病毒属中至少一种其他非SARS人类冠状病毒的额外反应性。一个mAb子集(n＝6)通过结合所有七种人类冠状病毒的刺突蛋白而表现出对整个β冠状病毒属和α冠状病毒属的特别广泛的交叉反应性。
SARS-CoV-2刺突糖蛋白由表面亚基(S1)和跨膜亚基(S2)构成。S1亚基由四个结构域构成：N-端结构域(NTD)、C-端受体结合结构域(RBD)以及两个亚结构域(SD1和SD2)；而S2亚基由N-端融合肽(FP)、两个七肽重复区(HR1和HR2)、跨膜结构域(TM)以及胞质尾区(CT)构成。为了确定交叉反应性mAb靶向SARS-CoV-2刺突蛋白的哪些结构域，采用基于微珠的流式细胞术多重测定法来评估mAb与S2亚基以及S1亚基的受体结合结构域(RBD)和N-端结构域(NTD)的结合(图2)。大多数交叉反应性mAb(n＝54)被证实对SARS-CoV-2 S2亚基具有结合特异性，但对S1亚基的RBD或NTD没有结合特异性。
随后的基于SPR的表位分仓(binning)分析表明，基于对S2亚基上相同表位的结合竞争，mAb可以分成三个不同的组(图3)。分类为组1(n＝11)的mAb与先前描述的靶向茎-螺旋的mAb S2P6(Pinto,D.,et al.2021)竞争表位结合，而分类为组2(n＝6)和组3(n＝40)的mAb与S2亚基上两个不同的独立表位结合。为了进一步研究SARS CoV-2刺突蛋白的S2亚基内被广泛反应性mAb靶向的特定位点，对所有mAb进行了与肽阵列结合的基于表面等离子体共振(SPR)的测量，这些肽跨越整个SARS-CoV-2 S2亚基(Ser686Lys1211,登记号：YP_009724390.1)的长度(图4A-4B)。在通过流式细胞术确认与S2结构域结合的54个mAb中，6个mAb靶向相互重叠的肽42-44，这些重叠肽跨越S2亚基的融合肽(FP)区域并共享815RSFIEDLLF823(SEQ ID NO:498)基序(图4A)。11个mAb靶向相互重叠的肽153-155，这些重叠肽跨越S2亚基的茎螺旋(SH)区域(图4B)。在单独的基于鸟枪诱变的分析中，发现剩余的结合S2亚基的mAb靶向S2’裂解位点和融合肽区域的N-端的位点(我们称之为K814+)。
努力的着重点在于进一步表征S2融合肽和茎-螺旋特异性抗体。为了确定冠状病毒的融合肽和茎螺旋序列的保守程度，对来自一组不同病毒分离物的SARS-CoV-2刺突蛋白进行了序列比对。发现融合肽mAb靶向的815RSFIEDLLF823(SEQ ID NO:498)基序中的每个氨基酸位置在所有所选病毒的90％以上中是保守的，除了残基F817以外(其在不到50％的受检分离物中是保守的)(图5A)。对于茎螺旋，残基F1148、E1151、K1157和N1158在β冠状病毒亚属中是高度保守的(>90％)，但在α冠状病毒中不是高度保守(图5B)，这与在茎螺旋特异性mAb中观察到的β冠状病毒限制性刺突结合一致。应当注意的是，融合肽和茎螺旋序列在已鉴定的关切SARS-CoV-2变体当中也是相同的。
分析每种融合肽mAb(COV91-27、COV44-62、COV44-79、COV77-04、COV77-39和COV78-36)和每种茎螺旋mAb(COV89-22、COV30-14、COV72-37、COV44-26、COV44-74、COV93-03、COV77-09、COV49-51、COV44-56、COV44-54和COV44-37)针对SARS-CoV-2(Wuhan-Hu-1分离物)、SARS-CoV-1、MERS-CoV和HCoV-NL63假病毒以及真实的HCoV-OC43的中和效力(图10，其为表1)。这些抗体表现出不同的中和特性，但与结合数据一致，靶向茎螺旋的mAb(比如COV89-22)能够中和多种β冠状病毒，但不能中和NL63(一种α冠状病毒)。相比之下，融合肽抗体(比如COV44-79)能够中和β冠状病毒和NL63。还分析了COV44-62、COV44-79、COV30-14、COV72-37和COV89-22针对SARS-CoV-2(WT)和SARS-CoV-2关切变体假病毒的中和效力。所有五种mAb都能够中和SARS-CoV-2变体，尽管中和特性根据所测试的变体而有所不同(图6A-6B)。
为了研究mAb中和的潜在机制，在定量融合抑制测定中评估了六种融合肽特异性mAb以及茎螺旋特异性mAb COV89-22、COV30-14和COV72-3。测试的所有茎螺旋mAb，以及融合肽mAb中的三种(COV44-62、COV44-79和COV91-27)抑制了SARS-CoV-2刺突介导的融合(图7A-7B)。
为了确定我们的组中最有效的中和mAb的体内功效，针对叙利亚仓鼠(与人类中度至重度COVID-19特征相似的动物模型)中的SARS-CoV-2感染评估了COV44-62、COV44-79、COV72-37和COV89-22。首先，将每种mAb的Fc区转换为仓鼠IgG2，以实现最佳的Fc功能。然后腹膜内施用16mg/kg的每种仓鼠化mAb，24小时后，鼻内施用5log10 PFU的SARS-CoV-2WA01。直至感染后第6天，未处理的仓鼠的体重减轻了大约10％。相比之下，用COV44-79处理的仓鼠，以及用COV44-62处理的仓鼠(在较低程度上)，与未处理的仓鼠相比体重下降较小且恢复更快(图8A，对于COV44-79，从第3天至第7天P<0.01；对于COV44-62，第5天至第7天P<0.05)。应当注意的是，在整个研究中，用COV89-22和COV72-37处理的仓鼠保持了与未感染对照品相当的体重(图8B，对于两种mAb，从第2天至第7天相对于未处理仓鼠P<0.001)。为了确定同时递送融合肽和茎螺旋mAb是否会增强干预的整体保护效果，以两种剂量(各4mg/kg和各1mg/kg)评估了COV89-22+COV44-62组合，并且以各4mg/kg的剂量评估了COV89-22+COV44-79组合。用SARS-CoV-2BA.2.变体感染仓鼠。直至感染后第6天，用同种型对照mAbVRC01(Wu X.,et al.2010)处理的仓鼠的体重减轻了大约2.5-5％。相比之下，所有接受mAb组合的仓鼠保持了与模拟暴露对照品相似的体重。
实施例2
用于产生抗体的方法
步骤1：从PBMC中分离记忆B细胞
将来自COVID-19恢复期患者的冷存PBMC解冻，并且用以下组染色：DAPI(BD564907)、CD14-BV510(BioLegend 301842)、CD3-BV510(BioLegend 317332)、CD56-BV510(BioLegend 318340)、CD19-ECD(Beckman Coulter IM2708U)、CD21-BV711(563163)、IgA-Alexa Fluor 647(Jackson Immunoresearch 109-606-011)、IgD-PE-Cy7(BD561314)，和IgM-PerCP-Cy5.5(BD561285)、CD27-Alexa488(BioLegend 393204)以及CD38-APC-Cy7(BioLegend 303534)。在BSL3设施中利用BD FACSAriaTMIIIu分选细胞，并且按照存活的CD19+CD14-CD3-CD56-CD27+IgM-IgD-IgA+/IgA-(记忆B细胞)进行门控。
步骤2：基于光流体分离单独的分泌交叉反应性抗体的B细胞
分选的MBC(CD19+IgA+/IgG+)与irr-3T3-CD40L饲养细胞一起重悬在补充了10％HI-FBS、100ng/mL IL21、0.5μg/mL R848和1X MycozapTM的IMDM中。以384孔板中每孔50个MBC和3000个irr-3T3的密度接种细胞悬浮液，并且共培养10天，以允许MBC扩增和激活Ig分泌。在第9天，利用iQue screener筛选培养物上清液针对包被有10μg/mL SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、MERS-CoV、OC43-CoV、HKU1-CoV、229E-CoV和NL63-CoV刺突的微珠的IgA/IgG反应性。在第10天，将来自感兴趣的孔的MBC进行混合，在MACS缓冲液(补充有0.5％w/v BSA和2mM EDTA的PBS)中进行洗涤，并且将大约23000个细胞装载到OptoSelect 11k芯片上。应用OEP光笼将各个B细胞分选到芯片上的纳升体积笔(纳米笔，nanopen)中，并且在两步测定中筛选分泌抗体的细胞的交叉反应性。首先，将依次用10μg/mL MERS-CoV刺突和10μg/mLOC43-CoV刺突包被的7μm链霉亲和素微珠(Spherotech，SVP-60-5)重悬在2.5μg/mL山羊抗人IgG-Alexa Fluor 647(Jackson Immunoresearch 109-606-170)和山羊抗人IgA-Cy3(Jackson Immunoresearch 109-166-011)的混合物中，并固定在OptoSelect 11k芯片的通道中。通过在30分钟的时程中以6分钟的间隔捕捉图像，在CY5或TRED通道中检测分泌的抗体与微珠的结合。在该测定的第二个步骤中，MERS/OC43微珠被替换为用10μg/mL SARS-CoV-2刺突包被的7μm链霉亲和素微珠，并且如前所述检测抗体结合。应用OEP光笼将单独的分泌交叉反应性单克隆抗体的B细胞直接输出到96孔板中的DYNABEADSTMmRNA DIRECTTM裂解缓冲液(Life Technologies，61011)中。孔板用Microseal箔膜密封，并立即在干冰上冷冻，然后转移到-80℃下进行长期储存。
步骤3：mAb序列分析与表达
采用RT-PCR从各个B细胞裂解液中扩增重链和轻链序列(Cho et al.,Sci TranslMed2021,13:eabj5413；Wang et al.,Immunity 2020,53:733-744e738:Tiller et al.,JImmunol Methods 2008,329:112-124)，并且通过Sanger测序(Eurofins和Genewiz)进行分析。利用Geneious Prime(版本2021.0.3，geneious.com)和国际免疫遗传学信息系统数据库(IMGT，imgt.org/)分析VH和Vλ/Vκ基因、CDR3序列和体细胞突变百分比(Lefranc,FrontImmunol 2014,5:22)。匹配的抗体VH和Vλ/Vκ序列对通过商业途径(commercially)克隆到含有IgG1或相关轻链骨架的质粒中，并且利用CHO或293细胞(Genscript)表达为重组抗体。也在内部(in-house)表达mAb，通过根据制造商的说明书使用ExpiFectamine 293转染试剂盒(Gibco，A14524)瞬时转染Expi293细胞(Gibco，A14527)来实现。利用HiTrap蛋白质A柱(GE Healthcare Life Sciences)纯化重组IgG mAb。
实施例3
测定描述
1.多重CoV抗原微珠的产生
将用单独强度的PE-通道荧光团(Spherotech SVFA-2558-6K和SVFB-2558-6K)或FITC-通道荧光团(SVFA-2552-6K和SVFA-2552-6K)预标记的链霉亲和素微珠与10μg/mL的下列生物素化抗原中的每一种一起孵育：重组SARS-CoV-2刺突、SARS-CoV-2RBD、SARS-CoV-2NTD、SARS-CoV-1刺突以及SARS-CoV-1RBD(如前所述被表达(Cho et al.,supra,2021)；MERS-CoV刺突、HCoV-OC43刺突以及H1N1 HA；HC0V-NL63-刺突(Sino Biological 40604-V08B)、HCoV-229E刺突(Sino Biological 40605-V08B)、HCoV-HKU1刺突(Sino Biological40606-V08B)以及CD4。所获得的His标记的未生物素化形式的抗原与2μg/mL抗His生物素(Invitrogen，MA1-21315-BTIN)在室温下一起孵育20分钟，然后用于标记链霉亲和素微珠。在与抗原一起孵育之后，用0.05％ BSA w/v的PBS溶液洗涤微珠，并且将微珠与10μg/mLCD4一起孵育，以封闭过量的链霉亲和素位点。封闭的微珠用0.05％ BSA w/v的PBS溶液洗涤两次，并且进行混合来产生所需的多重构型。
2.结合冠状病毒抗原的重组mAb
重组mAb在0.05％ BSAw/v的PBS溶液中稀释4倍，以产生47.7pg/mL至200μg/mL的稀释系列。多重抗原标记的微珠在室温下用mAb滴定(titrations)孵育30分钟，然后洗涤，并且用2.5μg/mL山羊抗人IgG Alexa Fluor 647(Jackson Immunoresearch，109-606-170)染色。在Screener Plus上获取样品，并且利用FlowJo分析FACS数据。利用GraphPadPrism进行滴定曲线和AUC分析，并采用阴性对照CD4群体的AUC进行校正后作出报告。
3.SARS-CoV-2S2肽图绘制
通过商业途径(JPT Peptide Technologies)合成跨整个SARS-CoV-2S2结构域(Ser686Lys1211，登记号：YP_009724390.1)的肽。每种肽的长度为15个氨基酸，与其侧翼肽重叠12个残基，并且携带N-端生物素标签。代表随机H1N1血凝素肽的另外8种不相关低聚体作为阴性对照品包括在该组中。冻干生物素化肽在DMSO中复原至1mg/mL，然后在补充有0.05％ BSA的HBSTE中进一步稀释，并且以0.1μg/mL和10μg/mL直接偶联至SAD200M芯片(Carterra)的链霉亲和素表面。以10μg/mL将交叉反应性mAb连续注射到肽阵列上，并且利用Carterra LSA在5分钟的缔合阶段和1分钟的解离阶段获得结合数据。在每次注射抗体后，采用10mM甘氨酸(pH2.0)的3次连续注射来再生阵列肽上的抗体结合位点。利用EpitopeSoftware(Carterra)分析数据。
4.假病毒中和测定
基于慢病毒的假病毒的产生类似于先前的报道(Rogers et al.,Science 2020369:956-963)。将HEK293T细胞接种在6孔板中，并且在含有P/S、谷氨酰胺和10％热灭活FBS的DMEM(Lonza，12-614F)中培养这些细胞至约80％汇合度。用Lipofectamine 2000(ThermoFisher Scientific cat.#11668019)向HEK293T中共转染2.5μg第二代慢病毒骨架质粒pCMV-dR8.2 dvpr(Addgene#8455)、2μg pBOBI-FLuc(Addgene#170674)和1μg截短冠状病毒刺突表达质粒(SARS:Addgene#170447；SARS2#170442；MERS#170448；NL63#172666；alpha株#170451；beta#170449；gamma#170450；delta#172320；omicron#180375)，以产生具有单轮感染能力的假病毒。将该量扩大至10cm皿。转染后12-16小时更换培养基。转染后48和72小时收集含有假病毒的上清液，以1500g离心上清液10分钟，并且根据以相对光单位(relative light unit，RLU)计量的荧光素酶活性测量病毒滴度(Bright-GloTM荧光素酶测定系统,Promega cat.#E2620)。将上清液分成等份，并储存在-80℃下，以供未来使用。
假型病毒中和测定的执行类似于先前的报道(Rogers et al.,Science 2020369:956-963)。将20μL假病毒上清液加入到384孔板(Corning，#3570)内20μL的纯化抗体连续稀释液(从100μg/mL开始，稀释3倍)中。在37℃下孵育混合物1小时，之后将5000个HeLa-hACE2细胞/孔(在含有30μg/ml葡聚糖(Dextran)的20μL培养基中)直接加入到混合物中。在37℃下孵育42-48小时后，吸出培养基，并且通过加入25μL 1×荧光素酶底物来测量荧光素酶活性。根据与病毒对照品相比荧光素酶活性的降低来计算中和活性。利用GraphPadPrism 9(GraphPad Software)中具有四参数曲线坡度(Hill slope)方程的剂量-反应-抑制模型来计算50％最大抑制浓度(IC50)。
5.真实HCoV-OC43-GFP中和测定
对mAb进行连续稀释，将mAb与OC43-GFP病毒进行混合，并且在37℃下孵育1小时。然后以0.01的最终MOI用mAb-病毒混合物接种横纹肌肉瘤(RD)细胞。随后，在37℃下孵育RD细胞24小时。将未处理的未感染细胞铺板作为阴性对照品，并且将未处理的感染的细胞铺板作为阳性对照品(分别为MinGFP和MaxGFP)。感染后24小时收获细胞，并且利用iQueScreener Plus(Intellicyt)通过流式细胞术测量GFP表达。利用FlowJo(版本10.8.1)分析所得到的数据，并且根据下式计算中和百分比：100x(1-(GFP-MinGFP)/(MaxGFP-MinGFP))。
6.定量融合抑制测定
采用体外测定定量测量融合抑制。用SARS-CoV-2刺突或对照载体转染供体细胞(HEK-293，工程化为稳定表达hMyD88，Invivogen，293-hmyd)。随后，将转染后的供体细胞与每种mAb的3倍连续稀释液一起孵育，然后与受体细胞(HEK-293细胞，工程化为稳定表达TMPRSS-2和hACE2，以及在NF-kb启动子控制下的分泌型胚胎碱性磷酸酶，Invivogen，hkb-hace2tpsa)共培养。分泌型胚胎碱性磷酸酶(Secreted Embryonic AlkalinePhosphatase，SEAP)的激活发生在供体细胞表达的刺突蛋白与受体细胞表达的hACE2受体之间融合的下游。这样，通过测量共培养物上清液中的SEAP活性水平来定量融合抑制。将共培养物上清液与Quantiblue底物混合，并且利用分光光度计测量SEAP裂解底物时产生的生色化合物。通过减去用载体对照品转染的供体细胞的吸光度(N)来对吸光度测量值进行背景校正。采用公式(1-(E/N)/(P-N))确定抑制百分比；E–测试mAb的Abs635，P–0μg/mL mAb的Abs 635。
7.冠状病毒刺突蛋白序列保守性分析
[有11个登记号未标明其数据库。每个都在下面用黄色突出显示，请提供—可能是UNIPROT或]为了评估刺突的一级蛋白质结构的保守性，采用以下全长序列进行多重序列比对：HCoV-229E(登记号：NP_073551)、HCoV-NL63(登记号：YP_003767)、CCoV-HuPn-2018(登记号：QVL91811)、小鼠肝炎病毒(Mouse Hepatitis Virus)(Uniprot登记号：P11224)、HCoV-OC43(Uniprot登记号：P36334)、HCoV-HKU1N5(Uniprot登记号：Q0ZME7)、BatCoV-HKU3(Uniprot登记号：Q3LZX1)、BatCoV-RaTG13(登记号：QHR63300)、BatCoV-Rs4231(登记号：ATO98157)、BatCoV-Rs3367(登记号：AGZ48818)、BatCoV-WIV1(登记号：AGZ48831)、Civet-SARS-CoV-007/004(登记号：AAU04646)、Pangolin-CoV-GX-P2V(登记号：QIQ54048)、SARS-CoV-Tor2(登记号：AAP41037)、SARS-CoV-Urbani(登记号：AAP13441)、SARS-CoV-2Wuhan-Hu-1(登记号：YP_009724390)、B.1.1.7(登记号：QWE88920)、SARS-CoV-2BA.2.12.1(登记号：UMZ92892)、B.1.351(登记号：QRN78347)、P.1(登记号：QVE55289)、B.1.617.2(登记号：QWK65230)、BA.1(登记号：UFO69279)、BA.2(登记号：UJE45220)、BA.2.75(登记号：UTM82166.1)、BA.5(登记号：UOZ45804.1)、Bat-CoV-HKU4(Uniprot登记号：A3EX94)、BatCoV-HKU5(登记号：YP_001039962.1)、MERS-EMC/2012(登记号：YP_009047204)、BatCoV-GCCDC1(Genbank登记号：YP_009273005.1)、BtRt-BetaCoV/GX2018(登记号：QJX58383.1)、BatCoV-HKU9(登记号：ABN10911)、蝙蝠Hp-β冠状病毒(Bat Hp-betacoronavirus)/Zhejiang2013(登记号：YP_009072440)、禽传染性支气管炎病毒(Avian Infectious Bronchitis Virus)(登记号：F4MIW6)、TCoV(登记号：B3FHU5)、WhaleCoV-SW1(登记号：B2BW33)、BuCoV-HKU11(登记号：ACJ12044)、MuCoV-HKU13-3514(登记号：B6VDY7)、PDCoV/Haiti/Human/0081-4/2014(登记号：QWE80492)、PDCoV/Haiti/Human/0329-4/2015(登记号：QWE80508)、ThCoV-HKU12(登记号：B6VDX8)以及WiCoV-HKU20(登记号：H9BR25)。利用MAFFT v7服务器采用BLOSUM62评分矩阵和L-INS-I算法对序列进行比对。
8.叙利亚仓鼠功效研究
在临床研究部的综合研究中心(Integrated Research Facility,Division ofClinical Research，NIAID/NIH)进行仓鼠研究。在研究开始之前，对叙利亚金黄仓鼠进行称重。然后根据体重和性别将相同数量的雄性和雌性(5-6周龄)分成8组(n＝12)。对于单独的mAb研究，动物通过腹膜内(IP)途径接受16mg/kg的COV44-62、COV44-79、COV72-37或COV89-22，24小时后在鼻内(IN)接种5log10 pfu SARS-CoV-2(WA01)或PBS(用于模拟暴露动物)。对于mAb混合物研究，动物通过腹膜内(IP)途径接受如下组合：COV44-62和COV89-22各4mg/kg(总共8mg/kg mAb)、COV44-62和COV89-22各1mg/kg(总共2mg/kg mAb)、COV44-79和COV89-22各4mg/kg(总共8mg/kg mAb)或VRC01(总共8mg/kg)，24小时后在鼻内(IN)接种5log10 pfu SARS-CoV-2(BA.2)或PBS(用于模拟暴露动物)。对于这两项研究，每天对动物进行称重并观察疾病的临床体征。在第3天，处死每组中一半的动物。在第7天，处死剩余的动物。研究中使用的动物都没有达到需要计划外安乐死的终点指标。所有仓鼠研究都是盲法研究，并且动物被随机分配到各自的处理组。
鉴于本发明的原理可以应用在许多可能的实施方案中，应当认识到的是，举例说明的实施方案仅仅是本发明的实例，而不应被认为是对本发明范围的限制。相反，本发明的范围由以下权利要求限定。因此，我们要求在这些权利要求的范围和精神内的所有内容作为我们的发明。
Claims (37)
1.分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其包括如下列任一项所示的VH和VL的重链互补决定区(HCDR)1、HCDR2和HCDR3以及轻链互补决定区(LCDR)1、LCDR2和LCDR3：
(a)分别为SEQ ID NO:17和21(COV44-79)；
(b)分别为SEQ ID NO:9和13(COV44-62)；
(c)分别为SEQ ID NO:1和5(COV89-22)；
(d)分别为SEQ ID NO:25和29(COV30-14)；
(e)分别为SEQ ID NO:33和37(COV72-37)；
(f)分别为SEQ ID NO:49和53(COV91-27)；
(g)分别为SEQ ID NO:41和45(COV93-03)；
(h)分别为SEQ ID NO:57和61(COV49-51)；
(i)分别为SEQ ID NO:65和69(COV44-74)；
(j)分别为SEQ ID NO:73和77(COV44-56)；
(k)分别为SEQ ID NO:81和85(COV44-26)；
(l)分别为SEQ ID NO:89和93(COV44-54)；
(m)分别为SEQ ID NO:97和101(COV23-01)；
(n)分别为SEQ ID NO:105和109(COV49-03)；
(o)分别为SEQ ID NO:113和117(COV49-04)；
(p)分别为SEQ ID NO:121和125(COV49-05)；
(q)分别为SEQ ID NO:129和133(COV49-06)；
(r)分别为SEQ ID NO:137和141(COV49-07)；
(s)分别为SEQ ID NO:145和149(COV49-18)；
(t)分别为SEQ ID NO:153和157(COV49-23)；
(u)分别为SEQ ID NO:161和165(COV49-28)；
(v)分别为SEQ ID NO:169和173(COV49-30)；
(w)分别为SEQ ID NO:177和181(COV49-33)；
(x)分别为SEQ ID NO:185和189(COV49-42)；
(y)分别为SEQ ID NO:193和197(COV49-47)；
(z)分别为SEQ ID NO:201和205(COV49-54)；
(aa)分别为SEQ ID NO:209和213(COV57-01)；
(bb)分别为SEQ ID NO:217和221(COV57-03)；
(cc)分别为SEQ ID NO:225和229(COV57-04)；
(dd)分别为SEQ ID NO:233和237(COV57-05)；
(ee)分别为SEQ ID NO:241和245(COV57-13)；
(ff)分别为SEQ ID NO:249和253(COV57-19)；
(gg)分别为SEQ ID NO:257和261(COV57-34)；
(hh)分别为SEQ ID NO:265和269(COV57-38)；
(ii)分别为SEQ ID NO:273和277(COV57-45)；
(jj)分别为SEQ ID NO:281和285(COV77-02)；
(kk)分别为SEQ ID NO:289和293(COV77-04)；
(ll)分别为SEQ ID NO:297和301(COV77-05)；
(mm)分别为SEQ ID NO:305和309(COV77-09)；
(nn)分别为SEQ ID NO:313和317(COV77-14)；
(oo)分别为SEQ ID NO:321和325(COV77-35)；
(pp)分别为SEQ ID NO:329和333(COV77-39)；
(qq)分别为SEQ ID NO:337和341(COV77-42)；
(rr)分别为SEQ ID NO:345和349(COV77-43)；
(ss)分别为SEQ ID NO:353和357(COV77-46)；
(tt)分别为SEQ ID NO:361和365(COV77-76)；
(uu)分别为SEQ ID NO:369和373(COV93-04)；
(vv)分别为SEQ ID NO:377和381(COV93-08)；
(ww)分别为SEQ ID NO:385和389(COV93-17)；
(xx)分别为SEQ ID NO:393和397(COV93-18)；
(yy)分别为SEQ ID NO:401和405(COV93-23)；
(zz)分别为SEQ ID NO:409和413(COV78-36)；
(aaa)分别为SEQ ID NO:417和421(COV93-38)；
(bbb)分别为SEQ ID NO:425和429(COV93-60)；
(ccc)分别为SEQ ID NO:433和437(COV93-61)；
(ddd)分别为SEQ ID NO:441和445(COV89-03)；
(eee)分别为SEQ ID NO:449和453(COV89-28)；
(fff)分别为SEQ ID NO:457和461(COV30-35)；
(ggg)分别为SEQ ID NO:465和469(COV30-80)；
(hhh)分别为SEQ ID NO:473和477(COV44-25)；或者
(iii)分别为SEQ ID NO:481和485(COV44-37)；
并且其中所述单克隆抗体特异性结合冠状病毒刺突蛋白。
2.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包括如下所示的氨基酸序列：
(a)SEQ ID NO:18、19、20、22、23(AAS)和24；
(b)SEQ ID NO:10、11、12、14、15(EVT)和16；
(c)SEQ ID NO:2、3、4、6、7(DAS)和8；
(d)SEQ ID NO:26、27、28、30、31(GES)和32；
(e)SEQ ID NO:34、35、36、38、39(GAS)和40；
(f)SEQ ID NO:50、51、52、54、55(DAS)和56；
(g)SEQ ID NO:42、43、44、46、47(GAS)和48；
(h)SEQ ID NO:58、59、60、62、63(GAS)和64；
(i)SEQ ID NO:66、67、68、70、71(AAS)和72；
(j)SEQ ID NO:74、75、76、78、79(LGS)和80；
(k)SEQ ID NO:82、83、84、86、87(AAS)和88；
(l)SEQ ID NO:90、91、92、94、95(AAS)和96；
(m)SEQ ID NO:98、99、100、102、103(DAS)和104；
(n)SEQ ID NO:106、107、108、110、111(KVS)和112；
(o)SEQ ID NO:114、115、116、118、119(RVS)和120；
(p)SEQ ID NO:122、123、124、126、127(QVS)和128；
(q)SEQ ID NO:130、131、132、134、135(KVS)和136；
(r)SEQ ID NO:138、139、140、142、143(KVS)和144；
(s)SEQ ID NO:146、147、148、150、151(KVS)和152；
(t)SEQ ID NO:154、155、156、158、159(QVS)和160；
(u)SEQ ID NO:162、163、164、166、167(QVS)和168；
(v)SEQ ID NO:170、171、172、174、175(KVS)和176；
(w)SEQ ID NO:178、179、180、182、183(QVS)和184；
(x)SEQ ID NO:186、187、188、190、191(AAS)和192；
(y)SEQ ID NO:194、195、196、198、199(QVS)和200；
(z)SEQ ID NO:202、203、204、206、207(AAS)和208；(aa)SEQ ID NO:210、211、212、214、215(TAS)和216；(bb)SEQ ID NO:218、219、220、222、223(WAS)和224；(cc)SEQ ID NO:226、227、228、230、231(WAS)和232；(dd)SEQ ID NO:234、235、236、238、239(DAS)和240；(ee)SEQID NO:242、243、244、246、247(WAS)和248；(ff)SEQ ID NO:250、251、252、254、25(DAS)5和256；(gg)SEQ ID NO:258、259、260、262、263(WAS)和264；(hh)SEQ ID NO:266、267、268、270、271(RDN)和272；(ii)SEQ ID NO:274、275、276、278、279(WAS)和280；(jj)SEQ ID NO:282、283、284、286、287(LGS)和288；(kk)SEQ ID NO:290、291、292、294、295(KDS)和296；(ll)SEQ ID NO:298、299、300、302、303(GAS)和304；
(mm)SEQ ID NO:306、307、308、310、311(WAS)和312；
(nn)SEQ ID NO:314、315、316、318、319(GAS)和320；
(oo)SEQ ID NO:322、323、324、326、327(GAS)和328；
(pp)SEQ ID NO:330、331、332、334、335(KDR)和336；
(qq)SEQ ID NO:338、339、340、342、343(GAS)和344；
(rr)SEQ ID NO:346、347、348、350、351(LGS)和352；
(ss)SEQ ID NO:354、355、356、358、359(GAS)和360；
(tt)SEQ ID NO:362、363、364、366、367(WAS)和368；
(uu)SEQ ID NO:370、371、372、374、375(WAS)和376；
(vv)SEQ ID NO:378、379、380、382、383(KAS)和384；
(ww)SEQ ID NO:386、387、388、390、391(RAS)和392；
(xx)SEQ ID NO:394、395、396、398、399(WAS)和400；
(yy)SEQ ID NO:402、403、404、406、407(WAS)和408；
(zz)SEQ ID NO:410、411、412、414、415(EVS)和416；
(aaa)SEQ ID NO:418、419、420、422、423(KAS)和424；
(bbb)SEQ ID NO:426、427、428、430、431(WAS)和432；
(ccc)SEQ ID NO:434、435、436、438、439(EVT)和440；
(ddd)SEQ ID NO:442、443、444、446、447(WAS)和448；
(eee)SEQ ID NO:450、451、452、454、455(ATS)和456；
(fff)SEQ ID NO:458、459、460、462、463(GAS)和464；
(ggg)SEQ ID NO:466、467、468、470、471(WAS)和472；
(hhh)SEQ ID NO:474、475、476、478、479(WAS)和480；或者
(iii)SEQ ID NO:482、483、484、486、487(LGS)和488。
3.根据权利要求1或2所述的抗体或抗原结合片段，其中所述VH和所述VL分别包括与如下所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列：
(a)SEQ ID NO:17和21；
(b)SEQ ID NO:9和13；
(c)SEQ ID NO:1和5；
(d)SEQ ID NO:25和29；
(e)SEQ ID NO:33和37；
(f)SEQ ID NO:49和53；
(g)SEQ ID NO:41和45；
(h)SEQ ID NO:57和61；
(i)SEQ ID NO:65和69；
(j)SEQ ID NO:73和77；
(k)SEQ ID NO:81和85；
(l)SEQ ID NO:89和93；
(m)SEQ ID NO:97和101；
(n)SEQ ID NO:105和109；
(o)SEQ ID NO:113和117；
(p)SEQ ID NO:121和125；
(q)SEQ ID NO:129和133；
(r)SEQ ID NO:137和141；
(s)SEQ ID NO:145和149；
(t)SEQ ID NO:153和157；
(u)SEQ ID NO:161和165；
(v)SEQ ID NO:169和173；
(w)SEQ ID NO:177和181；
(x)SEQ ID NO:185和189；
(y)SEQ ID NO:193和197；
(z)SEQ ID NO:201和205；(aa)SEQ ID NO:209和213；(bb)SEQ ID NO:217和221；(cc)SEQ ID NO:225和229；(dd)SEQ ID NO:233和237；(ee)SEQ ID NO:241和245；(ff)SEQ IDNO:249和253；(gg)SEQ ID NO:257和261；(hh)SEQ ID NO:265和269；(ii)SEQ ID NO:273和277；(jj)SEQ ID NO:281和285；(kk)SEQ ID NO:289和293；(ll)SEQ ID NO:297和301；(mm)SEQ ID NO:305和309；(nn)SEQ ID NO:313和317；(oo)SEQ ID NO:321和325；(pp)SEQ IDNO:329和333；(qq)SEQ ID NO:337和341；(rr)SEQ ID NO:345和349；(ss)SEQ ID NO:353和357；(tt)SEQ ID NO:361和365；
(uu)SEQ ID NO:369和373；
(vv)SEQ ID NO:377和381；
(ww)SEQ ID NO:385和389；
(xx)SEQ ID NO:393和397；
(yy)SEQ ID NO:401和405；
(zz)SEQ ID NO:409和413；
(aaa)SEQ ID NO:417和421；
(bbb)SEQ ID NO:425和429；
(ccc)SEQ ID NO:433和437；
(ddd)SEQ ID NO:441和445；
(eee)SEQ ID NO:449和453；
(fff)SEQ ID NO:457和461；
(ggg)SEQ ID NO:465和469；
(hhh)SEQ ID NO:473和477；或者
(iii)SEQ ID NO:481和485。
4.根据上述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其包括人框架区。
5.根据上述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述VH和所述VL分别包括如下所示的氨基酸序列：
(a)SEQ ID NO:17和21；
(b)SEQ ID NO:9和13；
(c)SEQ ID NO:1和5；
(d)SEQ ID NO:25和29；
(e)SEQ ID NO:33和37；
(f)SEQ ID NO:49和53；
(g)SEQ ID NO:41和45；
(h)SEQ ID NO:57和61；
(i)SEQ ID NO:65和69；
(j)SEQ ID NO:73和77；
(k)SEQ ID NO:81和85；
(l)SEQ ID NO:89和93；
(m)SEQ ID NO:97和101；
(n)SEQ ID NO:105和109；
(o)SEQ ID NO:113和117；
(p)SEQ ID NO:121和125；
(q)SEQ ID NO:129和133；
(r)SEQ ID NO:137和141；
(s)SEQ ID NO:145和149；
(t)SEQ ID NO:153和157；
(u)SEQ ID NO:161和165；
(v)SEQ ID NO:169和173；
(w)SEQ ID NO:177和181；
(x)SEQ ID NO:185和189；
(y)SEQ ID NO:193和197；
(z)SEQ ID NO:201和205；(aa)SEQ ID NO:209和213；(bb)SEQ ID NO:217和221；(cc)SEQ ID NO:225和229；(dd)SEQ ID NO:233和237；(ee)SEQ ID NO:241和245；(ff)SEQ IDNO:249和253；(gg)SEQ ID NO:257和261；(hh)SEQ ID NO:265和269；(ii)SEQ ID NO:273和277；(jj)SEQ ID NO:281和285；(kk)SEQ ID NO:289和293；(ll)SEQ ID NO:297和301；(mm)SEQ ID NO:305和309；(nn)SEQ ID NO:313和317；(oo)SEQ ID NO:321和325；(pp)SEQ IDNO:329和333；(qq)SEQ ID NO:337和341；(rr)SEQ ID NO:345和349；(ss)SEQ ID NO:353和357；(tt)SEQ ID NO:361和365；(uu)SEQ ID NO:369和373；(vv)SEQ ID NO:377和381；(ww)SEQ ID NO:385和389；(xx)SEQ ID NO:393和397；(yy)SEQ ID NO:401和405；(zz)SEQ IDNO:409和413；
(aaa)SEQ ID NO:417和421；
(bbb)SEQ ID NO:425和429；
(ccc)SEQ ID NO:433和437；
(ddd)SEQ ID NO:441和445；
(eee)SEQ ID NO:449和453；
(fff)SEQ ID NO:457和461；
(ggg)SEQ ID NO:465和469；
(hhh)SEQ ID NO:473和477；或者
(iii)SEQ ID NO:481和485。
6.根据上述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包括人恒定结构域。
7.根据上述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体是人抗体。
8.根据上述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体是IgG。
9.根据上述权利要求中任一项所述的抗体，其包括重组恒定结构域，所述重组恒定结构域包括增加所述抗体半衰期的修饰。
10.根据权利要求9所述的抗体，其中所述修饰提高与新生儿Fc受体的结合。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体特异性结合所述冠状病毒刺突蛋白的N-端结构域。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体特异性结合所述冠状病毒刺突蛋白的S结构域。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体中和SARS-CoV-2。
14.根据权利要求1至5或11至13中任一项所述的抗原结合片段。
15.根据权利要求14所述的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段是Fv、Fab、F(ab’)2、scFV或scFV2片段。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合来自至少三种β冠状病毒的刺突蛋白，所述β冠状病毒选自由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1和OC43组成的组。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段中和β冠状病毒和α冠状病毒。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合来自SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HKU1、OC43、NL63和229E的刺突蛋白。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合所述刺突蛋白的S2结构域中的茎-螺旋。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其与可检测标志物偶联。
21.双特异性抗体，其包括根据权利要求1至20中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
22.分离的核酸分子，其编码根据权利要求1至20中任一项所述的抗体或抗原结合片段或者所述抗体的VH或VL。
23.根据权利要求22所述的核酸分子，其中所述核酸分子是编码所述VH或VL的cDNA序列。
24.根据权利要求22或23所述的核酸分子，其与启动子可操作地连接。
25.载体，其包括根据权利要求22至24中任一项所述的核酸分子。
26.宿主细胞，其包括根据权利要求22至25中任一项所述的核酸分子或载体。
27.用于抑制冠状病毒感染的药物组合物，其包括有效量的根据上述权利要求中任一项所述的抗体、抗原结合片段、双特异性抗体、核酸分子或载体；以及
药学上可接受的载体。
28.产生特异性结合冠状病毒刺突蛋白的抗体或抗原结合片段的方法，其包括：
在宿主细胞中表达编码根据权利要求1至19中任一项所述的抗体、抗原结合片段的一种或更多种核酸分子；以及
纯化所述抗体或抗原结合片段。
29.检测来自受试者的生物样本中冠状病毒的存在的方法，其包括：
在足以形成免疫复合物的条件下，将所述生物样本与有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的抗体或抗原结合片段接触；以及
检测所述生物样本中所述免疫复合物的存在，其中所述生物样本中存在所述免疫复合物表明所述样本中存在冠状病毒。
30.根据权利要求29所述的方法，其中检测所述生物样本中所述免疫复合物的存在表明，所述受试者患有SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、OC43、NL63、229E或HKU1感染。
31.根据权利要求29所述的方法，其中检测所述生物样本中所述免疫复合物的存在表明，所述受试者患有SARS-CoV-2感染。
32.抑制受试者体内冠状病毒感染的方法，其包括：向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至27中任一项所述的抗体、抗原结合片段、核酸分子、载体或药物组合物，其中所述受试者患有冠状病毒感染或具有冠状病毒感染风险。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述冠状病毒为SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、OC43、NL63、229E或HKU1。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2。
35.根据权利要求1至27中任一项所述的抗体、抗原结合片段、核酸分子、载体或药物组合物在抑制受试者体内冠状病毒感染或检测生物样本中冠状病毒的存在中的应用。
36.根据权利要求33所述的应用，其中所述冠状病毒为SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、OC43、NL63、229E或HKU1。
37.根据权利要求33所述的应用，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2。
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