CN116964058A - Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用 - Google Patents

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兰宏
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Abstract

提供了一种具有KRAS G12D调节活性的化合物，以及这些化合物的制备方法和包含其的药物组合物。

Description

KRAS G12D抑制剂及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种新型化合物，其具有KRAS抑制活性，特别是KRAS G12D抑制活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。
背景技术
临床数据显示，RAS是人类肿瘤中发生突变率最高的基因，所有肿瘤中，约20-30％有RAS突变，大约98％的胰腺癌，52％的结肠癌,43％的多发性骨髓瘤，及32％的肺腺癌中存在RAS基因突变。RAS最常见的突变方式是点突变，经常发生在12、13、61密码子，其中又以第12位密码子突变最常见，例如G12C、G12D或G12V。
目前针对KRAS突变的药物研发是当前新药研究热点之一。KRAS G12C抑制剂AMG510(WO2018217651A1)和MRTX849(WO2019099524A1)已进入后期临床阶段；而MIRATI在G12D抑制剂(WO2021041671A1)研发上进展领先。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
其中，
环A选自C 3-6环烷基或3-6元杂环基；
L 1选自-O-(CH 2) 0-3、-S-(CH 2) 0-3、-NH-(CH 2) 0-3或C 1-3亚烷基；
L 2选自键或C 1-3亚烷基；
R 1独立地选自H、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
R 2选自C 3-14环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，所述C 3-14环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基任选进一步被1-4个选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6 烷氧基、C 1-6卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6羟烷基、-C 0-3亚烷基-N(R a) 2、环烷基、杂坏基、芳基和杂芳基的取代基所取代，所述R a独立地选自H或C 1-6烷基；
R 3选自H、卤素、C 1-6烷基或-OR 2a，所述R 2a选自C 1-6烷基、C 3-8环烷基或卤代烷基；
R 4选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地进一步被一个或多个R 3a取代；R 3a独立地选自H、＝O、＝S、酰基、羟基、氰基、卤素、硝基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-3亚烷基-OR b、-OC(＝O)C 1-6烷基、-C 0-3亚烷基-SR b、-C 0-3亚烷基-N(R b) 2、-C 0-3亚烷基-S(＝O)R b、-C 0-3亚烷基-S(＝O) 2R b、-C 0-3亚烷基-SR b、-C 0-3亚烷基-S(R b) 5、-C 0-3亚烷基-C(＝O)R b、-C 0-3亚烷基-C(＝O)OR b、-C 0-3亚烷基-C(＝O)N(R b) 2、取代或未取代的C 2-6烯基、取代或未取代的C 2-6炔基、取代或未取代的-C 0-3亚烷基-C 3-14环烷基、取代或未取代的-C 0-3亚烷基-(3-14元杂环烷基)、取代或未取代的-C 0-3亚烷基-C 6-14芳基或取代或未取代的-C 0-3亚烷基-(5-14元杂芳基)，每个R b独立地为H、C 1-6烷基、C 3-6环烷基或C 1-6卤代烷基；
R 5选自H、氨基、取代的氨基、C 1-6烷基、取代的C 1-6烷基、卤素、C 2-6烯基、取代的C 2-6烯基、C 3-6环烷基或取代的C 3-6环烷基；
R 6选自H、卤素或C 1-6烷基；
m选自0、1、2、3或4。
一些实施方式中，式(I)中的环A选自C 3-6环烷基；优选为环丙基；
一些实施方式中，式(I)中的L 1选自-O-(CH 2) 0-3、-NH-(CH 2) 0-3或C 1-3亚烷基；优选为-O-(CH 2) 0-3；
一些实施方式中，式(I)中的L 2选自C 1-3亚烷基；
一些实施方式中，式(I)中的R 1选自H、卤素或烷基；优选为H；
一些实施方式中，式(I)中的R 2选自C 3-14环烷基或3-14元杂环基；所述C 3-14环烷基或3-14元杂环基任选进一步被1-4个选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6羟烷基、-C 0-3亚烷基-N(R a) 2、环烷基、杂坏基、芳基和杂芳基的取代基所取代，所述R a独立地选自H或C 1-6烷基；
一些实施方式中，式(I)中的R 2选自
一些实施方式中，式(I)中的R 3选自H、卤素或-OR 2a，所述R 2a选自C 1-6烷基、C 3-8环烷基或卤代烷基；
一些实施方式中，式(I)中的R 4选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地进一步被一个或多个R 3a取代；所述R 3a独立地选自H、羟基、氰基、卤素、硝基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 1-6卤代烷基、取代或未取代的C 2-6烯基或取代或未取代的C 2-6炔基；
一些实施方式中，式(I)中的R 4选自
一些实施方式中，式(I)中的R 5选自H、C 1-6烷基、环丙基、卤素、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基。
一些实施方式中，式(I)中的R 6选自H。
一些实施方式中，式(I)所示的化合物选自式(IA)：
其中，
L 1选自-O-(CH 2) 0-3；
L 2选自C 1-3亚烷基；
R 2、R 3、R 4、R 5、R 6的定义同式(I)所示。
一些实施方式中，式(I)所示的化合物选自：
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物和药学上可接受的辅料的质量百分比为0.0001:1-10。
本发明提供了结构式(I)所示化合物或药物组合物在制备药物中的应用。
本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述应用为制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
本发明还提供了一种治疗和/或预防疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
除非另有说明，所述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“基 1-8烷基”中的“ 1-8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
“C 1-3亚烷基”是指亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基或1,2-亚异丙基。
“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式，即-O-烷基。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
术语“芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳环的原子的单环或稠环芳香基团。优选芳基为6到14元的单环或多环的芳香环基团。优选为苯基、萘基。最优选为苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基上，其中与母体 结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包括但不限于苯并环戊基。
术语“杂环基”，在本发明中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的未取代或取代的3-14元稳定环系统，其为饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至14个碳原子，其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。所述杂环基可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。
术语“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单环芳族环系统或未取代或取代的9-14元苯并稠合杂芳族环系统或多环杂芳族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。所述杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
术语“环烷基”是指具有3-14个碳原子的环状饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。所述环烷基可以稠合于芳基、杂环基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于H、＝O、＝S、酰基、氰基、卤素、硝基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-3亚烷基-OR b、-OC(＝O)C 1-6烷基、-C 0-3亚烷基-SR b、-C 0-3亚烷基-N(R b) 2、-C 0-3亚烷基-S(＝O)R b、-C 0-3亚烷基-S(＝O) 2R b、-C 0-3亚烷基-SR b、-C 0-3亚烷基-S(R b) 5、-C 0-3亚烷基-C(＝O)R b、-C 0-3亚烷基-C(＝O)OR b、-C 0-3亚烷基-C(＝O)N(R b) 2、C 2-6烯基、C 2-6炔基、取代或未取代的-C 0-3亚烷基-C 3-14环烷基、取代或未取代的-C 0-3亚烷基-(3-14元杂环烷基)、取代或未取代的-C 0-3亚烷基-C 6-14芳基或取代或未取代的-C 0-3亚烷基-(5-14元杂芳基)，每个R b独立地为H、C 1-6烷基、C 3-6环烷基或C 1-6卤代烷基。在一些实施例中，取代 基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH 3、-SC 2H 5、甲醛基、-C(OCH 3)、氰基、硝基、-CF 3、-OCF 3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
取代烷基的实例包括但不限于2,3-二羟基丙基、2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基、苯基甲基、二恶茂基甲基和哌嗪基甲基。
取代烷氧基的实例包括但不限于2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-氨基乙氧基、2,3-二羟基丙氧基、环丙基甲氧基、氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。
由于式(I)所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物用较重的同位素(例如氘)替代可能提供某些治疗优势，这是由于更大的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或减少剂量要求。
当式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“组合物”，在本发明中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也落入本发明的范围 内。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。
合成方案：
第I步：在碱性如碳酸铯等条件下通过取代反应引入取代基 得到化合物I-2，其中L可以是O、S或NL a；
第II步：在Pa催化剂如X-Phos Pd G2作用下，通过Suzuki偶联反应引入取代基R 4，得到化合物I-3；
第III步：化合物I-3在酸性如三氟乙酸条件下脱去保护基即得到目标产物I。
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。实施例中使用了下列缩略语：
CDI：羰基二咪唑；
DBU:1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DABCO：三乙烯二胺；
DIEA：N，N-二异丙基乙胺；
DCM:二氯甲烷；
Dioxane：二氧六环；
ESI-MS：电喷雾电离质谱；
EtOH：乙醇；
TBS-Cl：叔丁基二甲基氯硅烷；
NBS：N-溴代丁二酰亚胺；
Tf 2O：三氟甲磺酸酐；
HOAc：冰醋酸；
MeOH：甲醇；
POCl 3：三氯氧磷；
SOCl 2：二氯亚砜；
THF：四氢呋喃；
TFA：三氟乙酸；
LiAlH 4：氢化铝锂；
TBAF：四丁基氟化铵；
LiHMDS：双三甲基硅基胺基锂；
Pd(dppf)Cl 2·DCM：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
X-Phos Pd G2：氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；
Pre-HPLC：制备高效液相；
Pre-TLC：制备薄层板。
中间体M1的合成：
步骤1：化合物M1-2的合成
在室温下，向化合物M1-1(40g)，HOAc(77g)，EtOH(400mL)与H 2O(160mL)的混合物中逐份添加铁粉(27g)。所得混合物在室温下搅拌2小时，随后用NaOH(5N)溶液中和。随后用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥且真空浓缩得褐色油状的所要粗品产物(34g，98％产率)，即化合物M1-2。ESI-MS m/z:190[M+H] +。
步骤2：化合物M1-3的合成
将2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(66.4g)与Na 2SO 4(503.4g)溶于水(560mL)中，然后升温热至55℃。添加含有化合物M1-2(34g)的水(240mL)和35％HC1(72mL)，再添加盐酸羟胺(81.4g)的水溶液(100mL)。所得混合物在90℃搅拌3小时且形成黄色沉淀物。将混合物冷却至室温。通过过滤收集固体,用水冲洗,且风干,得到黄褐色固体产物(47g，99％产率)，即化合物M1-3。ESI-MS m/z:261[M+H] +。
步骤3：化合物M1-4的合成
在60℃，向浓硫酸(300mL)中添加化合物M1-3(47g),将温度升高至90℃且维持3小时，反应完全，将反应混合物冷却至室温且倾注入冰水中。通过过滤收集黄色沉淀物且干燥，得到黑色固体产物(43g，99％产率)，即化合物M1-4。
步骤4：化合物M1-5的合成
在0℃，将化合物M1-4(43g)于NaOH(2N)中的溶液中添加H 2O 2溶液(30％，80mL)且所得混合物在0℃搅拌30分钟。再移至室温下搅拌2小时，反应完全，将混合物倾注入冰水中再用浓HCI溶液酸化,通过过滤收集沉淀物且风干，得到呈白色固体状产物(20g， 49％产率)，即化合物M1-5。ESI-MS m/z:233[M+H] +。
步骤6：化合物M1-6的合成
在室温下，将二(咪唑-1-基)甲酮(2.70g)加入到粗品化合物M1-5(4.0g)的THF(20mL)中，再将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.4g)加入其中，混合物移至50℃反应，约反应2小时化合物M1-6基本完全转化为中间产物，接着将混合物逐滴加入到冰的氨水(35mL)中，搅拌5min即反应完全。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥且真空浓缩，剩余物通过快速硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝70:30)纯化，得到褐色固体状的所要目标产物化合物M1-6(1.6g)。
步骤7：化合物M1-7的合成
将化合物M1-6与脲的混合物在200℃搅拌反应3小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯洗涤固体，将固体干燥即得所要粗品固体产物M1-7(209mg,78％产率)。
步骤8：化合物M1-8的合成
在室温下，将DIPEA加入到M1-7的POCl 3的溶液中，110℃回流16小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩除去POCl 3，将残余物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100:1至50:1)纯化，得到呈棕色固体状所要产物M1-8(209mg,78％产率)。
步骤9：化合物M1的合成
在室温下，向M1-8(3.0g)溶于1,4-二氧六环(20ml)中，向溶液中添加叔丁基(1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(1.6g)及DIPEA(2.8g)，所得混合物在室温搅拌10分钟。使混合物真空浓缩，残余物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝75:25至65:35)纯化,得到呈黄色固体状的所要产物M1(2.5g，57％产率)。ESI-MS m/z:471[M+H] +。
中间体M2的合成：
步骤1：化合物M2-1的合成
在0℃下，将1,1-环丙基二甲酸单甲酯(667mg)溶于DCM(20mL)，滴加DMF(0.04mL)，再滴加草酰氯(1.57mL)，加完后升温至35℃搅拌3h。将反应液浓缩除去DCM和草酰氯。继续加入DCM(20mL)，冰浴下滴加三乙胺(3.2mL)，再加7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(450mg)，加完后室温搅拌3h。反应完成后，加DCM(20mL)稀释，用水(20mL)洗一遍，饱和食盐水(20mL)洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋干，得到化合物M2-1粗品(920 mg，产率89％)。ESI-MS m/z＝238[M+H] +。
步骤2：化合物M2的合成
在室温下将上述化合物M2-1(920mg)溶于THF(20mL)中，降温至-30℃，分批次加入四氢铝锂(313mg)，加完后缓慢升温至40℃并搅拌2h。反应完成后，降至室温，依次加入0.3mL水、0.3mL 15％氢氧化钠水溶液、1mL水，搅拌1h。加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩物经柱色谱分离纯化(MeOH:DCM＝0-20％)得到目标中间体M2(500mg，产率67％)。ESI-MS m/z＝182[M+H] +。
中间体M3的合成：
步骤1：化合物M3-1的合成
在室温下，将化合物乙炔基三异丙基硅烷(20g)溶于丙酮(500mL)中，加入NBS(21.08g)，再加入硝酸银(1.86g)，室温反应12小时。将反应液浓缩，向其中加入水(500mL)，石油醚(3x 500mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到化合物M3-1(28g，产率93％)。
步骤2：化合物M3-2的合成
在室温下，将上述化合物M3-1(4.89g),萘-1,3-二醇(2.5g),乙酸钾(3.06g)和二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(0.96g)溶于二氧六环(30mL)中，氮气置换三次，110℃反应12小时。冷却至室温，旋干，加入100mL水淬灭，乙酸乙酯(3x50mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，浓缩物经柱层析纯化得到化合物M3-2(4g，产率64％)。ESI-MS m/z＝341[M+H] +。
步骤3：化合物M3-3的合成
在室温下，将化合物M3-2(4.00g)溶于二氯甲烷(35mL)中，加入DIEA(4.95mL)，0℃下加入TBS-Cl(2.26g)，室温搅拌2小时。将反应液直接浓缩，浓缩物经柱层析分 离纯化得到化合物M3-3(4.4g，产率92％)。ESI-MS m/z＝455[M+H] +。
步骤4：化合物M3-4的合成
在室温下，将上述化合物M3-3(4.4g)和DIEA(4.56mL)溶于DCM(50mL)，在-40℃下滴加加入Tf 2O(2.32mL),在-40摄氏度下反应1小时。在-40摄氏度下滴加入5毫升水，缓慢升至室温，加入50毫升水，二氯甲烷(3x 40mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得到化合物M3-4(5g，产率83％)。ESI-MS m/z＝587[M+H] +。
步骤5：化合物M3的合成
在室温下，将上述化合物M3-4(5g)，4,4,4',4',5,5',5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧苯甲醛)(4.33g)，乙酸钾(2.93g)，Pd(dppf)Cl 2·DCM(0.7g)溶于甲苯(30mL)中，氮气置换三次，110℃反应1小时。冷却至室温，过滤，滤液旋干，加入75毫升水，乙酸乙酯(3x50mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得到目标中间体M3(2.8g，产率58％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.68(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.17(d,J＝2.5Hz,1H),1.43(s,12H),1.18–1.14(m,21H),1.02(s,9H),0.25(s,6H)。ESI-MS m/z＝565[M+H] +。
中间体M4的合成：
步骤1：化合物M4-1的合成
在室温下，向反应瓶中加入1,1-环丙基二甲酸单甲酯(2.50g)，二氯甲烷(35.00mL)，草酰氯(5.87mL)，N,N-二甲基甲酰胺(0.13mL)，40℃反应1h。将溶剂浓缩，加入二氯甲烷(35.00mL)溶解，降温至0℃，加入三乙胺(12.06mL)调pH＝8，然后加3-氮杂-二环[3.1.0]己烷(1.44g)，该温度下反应1h。用DCM和水萃取，有机相干燥，浓缩。浓缩物经柱层析分离纯化(PE:EA＝8:1)得到黄色液体M4-1(3.01g，产率82.93％)。
步骤2：化合物M4的合成
在反应瓶中加入M4-1(3.0g)，四氢呋喃(50.00mL)，降温至-5℃，分批加入四氢铝锂(2.5M in THF)(0.82g)，加完恢复室温反应2h。0℃下加入0.8mL水淬灭反应，加15％的NaOH水溶液0.8mL，再加2.4mL水，搅拌，加入无水硫酸镁，搅拌10min后过滤，滤饼用DCM洗三次。滤液浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得到黄色液体状目标中间体 M4(1.58g，产率65.89％)。
实施例1：化合物4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇的合成
步骤1：化合物1-1的合成
0℃下，向1-甲氧基羰基环丙烷-1-羧酸(3.00g)的DCM(75.00mL)中，加入草酰氯(7.05mL)，DMF(5滴)，0℃下反应10min，然后升温至35℃反应3h。将反应液减压浓缩，残留物用DCM 10ml带1次，残留物溶于60ml DCM，0℃下，加入TEA(14.47mL)，滴加含有(2S)-2-甲基吡咯烷(2.13g)的5ml DCM溶液，然后转为20℃下反应2h。反应液减压浓缩，浓缩物经过硅胶柱纯化(EA：PE＝1％-50％)得到浅棕色液体状目标产物1-1(3.20g，产率72.77％)。ESI-MS:212[M+H] +。
步骤2：化合物1-2的合成
在0℃下，向化合物1-1(1.60g)的四氢呋喃(24mL)溶液中，分批加入四氢锂铝(0.60g)，然后升温至20℃反应2h。反应液冷却至0℃，加入0.6ml清水，0.6ml 15％氢氧化钠溶液，1.8ml清水，然后20℃下搅拌0.5h，加入适量无水硫酸钠，过滤，减压浓缩得到无色油状目标产物1-2(1.12g，产率87.36％)。ESI-MS:170[M+H] +。
步骤3：化合物1-3的合成
在室温下，化合物1-2(129.16mg)加入到化合物M1(300.00mg)，DABCO(14.27mg), Cs 2CO 3(621.57mg)的DMF(6.00mL)溶液中，室温搅拌反应14h。过滤，滤饼用少许EA洗涤，滤液加入20ml清水中，加入15ml EA，分出有机相，水相弃，有机相饱和食盐水洗(2*15ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱纯化(MeOH：DCM＝1：10)得到无色油状目标产物1-3(266.00mg，产率69.19％)。ESI-MS:604[M+H] +。
步骤4：化合物1-4的合成
在室温下，向化合物1-3(150.00mg)加入到二甲基叔丁基-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环-2-基)萘-2-基]氧基硅烷(143.07mg,0.37mmol)，SPhos Pd G2(26.77mg)和K 3PO 4(157.99mg)的H 2O(0.40mL)和1,4-二氧六环(4.0mL)的混合溶液中，氮气保护下，升温至85℃反应40min。反应液冷却至室温，加入10ml清水，10ml EA，分出有机相，水相弃，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经pre-TLC纯化(MeOH：DCM＝1：12)得到浅棕色固体状目标产物1-4(140.00mg，产率72.15％)。ESI-MS:782[M+H] +。
步骤5：化合物1-5的合成
在室温下，向化合物1-4(100.00mg)的THF(2.00mL)中，加入TBAF(0.13mL)，20℃下反应15min。反应液减压浓缩(不加热)，加入10ml EA，饱和食盐水洗(2*10ml)，水相弃，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到浅棕色油状目标产物1-5(80.00mg，产率93.66％)，直接投下步。ESI-MS:668[M+H] +。
步骤6：化合物1的合成
在室温下，向上述化合物1-5(80.00mg)的DCM(3.60mL)溶液中，加入TFA(0.89mL)，20℃下反应1h。反应液加入10ml饱和碳酸氢钠溶液中，补加10ml DCM，分出有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经pre-HPLC纯化得到白色粉末状目标产物1(29.30mg，产率43.08％)。ESI-MS:568[M+H] +。
实施例65：化合物4-(2-((1-((7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基)环丙基)甲氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇的合成
步骤1：化合物65-1的合成
在0℃下，将中间体M2(500mg)溶于DMF(5mL)，分批次加NaH(340mg)，室温搅拌30min。在0℃下，将上述溶液滴加到中间体M1(1.01g，2.15mmol)的DMF(5mL)溶液中，加完后室温搅拌2-4h。反应完成后，将反应液倒入20mL饱和氯化铵中，加EA(20mL)萃取两次。有机相用饱和食盐水(20mL)洗一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经柱色谱分离纯化(MeOH:DCM＝0-10％)得到产物65-1(1.0g，产率75％)。ESI-MS m/z＝616[M+H] +。
步骤2：化合物65-2的合成
在室温下，在氮气氛围下，将中间体M3(275mg)、化合物65-1(200mg)、SPhos-Pd-G2(23.2mg)、碳酸铯(423mg)加入到环戊基甲基醚(2.5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中中，100℃搅拌1h。将反应液用5mL EA稀释，用3mL水洗一遍，3mL饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经柱色谱分离纯化(MeOH:DCM＝0-10％)得到产物65-2(100mg，产率32％)。ESI-MS m/z＝975[M+H] +。
步骤3：化合物65-3的合成
在室温下，将化合物65-2(100mg)溶于DCM(2mL)中，加入TFA(1mL)，加完后室温搅拌30min。反应结束后，将反应液滴加到10mL饱和碳酸氢钠溶液中，用4mL DCM萃取水相3遍。合并有机相，有机相用5mL饱和食盐水洗一遍，用无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经柱色谱分离纯化(MeOH:DCM＝1-10％，加1％氨水)得到产物65-3(70mg，产率78％)。ESI-MS m/z＝875[M+H] +。
步骤4：化合物65的合成
在室温下，将化合物65-3(70mg)溶于THF(2mL)，滴加TBAF(0.2mL，0.2mmol)，加完后室温搅拌2h。将反应液浓缩，浓缩物经柱色谱分离纯化(MeOH:DCM＝1-10％，加 1％氨水)得到目标产物65(11mg，产率18％)。ESI-MS m/z＝604[M+H] +。
下述的实施例采用上述方法合成，或使用相应中间体的类似方法合成。
实施例48： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,2H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.09(s,1H),7.04-6.93(m,2H),6.87(s,1H),4.39(d,J＝10.4Hz,1H),4.26-4.06(m,3H),3.41(d,J＝13.9Hz,2H),3.27(dd,J＝22.0,12.4Hz,2H),2.69(d,J＝11.4Hz,1H),2.55(s,4H),2.41(d,J＝10.0Hz,1H),1.67(s,4H),1.56(s,4H),0.58(s,2H),0.42(d,J＝11.5Hz,2H)。
实施例50： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(d,J＝6.4Hz,2H),7.31(dd,J＝15.1,7.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.14(dd,J＝17.9,10.5Hz,2H),7.02(s,1H),4.48-4.21(m,5H),3.64(d,J＝15.7Hz,2H),3.62-3.50(m,2H),3.01(s,2H),2.45(s,2H),2.28(s,2H),1.79(s,4H),1.24(d,J＝12.1Hz,2H),0.64(t,J＝10.1Hz,1H),0.57(s,2H),0.37(s,2H),0.22(d,J＝3.8Hz,1H)。
实施例51： 1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),9.34(d,J＝9.9Hz,1H),9.10(s,1H),8.88(s,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(t,J＝7.4Hz,2H),7.29-7.23(m,2H),7.09(d,J＝2.3Hz,1H),4.46(dd,J＝20.3,14.2Hz,2H),4.36(q,J＝11.6Hz,2H),4.22(d,J＝11.7Hz,4H),3.76(t,J＝15.2Hz,2H),3.16(d,J＝5.6Hz,2H),2.02(dt,J＝17.3,9.4Hz,4H),1.75-1.66(m,4H),1.23(s,4H),0.89-0.83(m,2H),0.81(d,J＝3.7Hz,2H)。
实施例52： 1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.17(dd,J＝14.4,6.1Hz,2H),7.08(s,1H), 4.54-4.42(m,3H),4.33(dd,J＝21.2,9.9Hz,2H),3.68-3.52(m,4H),3.16(dt,J＝11.3,5.8Hz,1H),2.90(dd,J＝10.8,3.7Hz,1H),2.77(dd,J＝13.2,7.0Hz,1H),2.66(dd,J＝15.5,9.5Hz,2H),2.51(t,J＝13.0Hz,1H),2.45-2.35(m,1H),2.11(ddd,J＝18.0,8.5,4.8Hz,1H),1.85(s,4H),0.73-0.62(m,2H),0.48(s,2H)。
实施例53： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(dd,J＝15.3,7.7Hz,1H),7.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.11(dd,J＝13.7,7.1Hz,2H),7.03-6.95(m,1H),5.07(d,J＝55.9Hz,1H),4.47-4.18(m,5H),3.59(s,2H),3.55-3.49(m,1H),3.43(d,J＝12.3Hz,1H),2.80(ddd,J＝22.3,16.5,8.6Hz,3H),2.60(dd,J＝36.1,12.5Hz,1H),2.52-2.36(m,2H),2.12-1.84(m,2H),1.74(s,4H),0.63(s,2H),0.44(d,J＝20.3Hz,2H)。
实施例54： 1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.97(s,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.27-7.19(m,3H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),4.38-4.23(m,3H),4.17(d,J＝10.9Hz,1H),3.57-3.41(m,4H),3.02(d,J＝8.7Hz,1H),2.77(t,J＝9.2Hz,1H),2.65-2.52(m,4H),2.32(d,J＝12.3Hz,1H),1.97(d,J＝5.7Hz,1H),1.79-1.61(m,5H),1.24(s,1H),0.63(s,2H),0.43(s,2H)。
实施例55： 1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.50-7.36(m,2H),7.29(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),4.63-4.49(m,2H),4.42(s,2H),3.86(s,2H),3.74-3.58(m,6H),2.63-2.38(m,6H),2.05-1.93(m,4H),0.71(t,J＝5.1Hz,2H),0.50(t,J＝5.0Hz,2H)。
实施例56： 1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.47-7.38(m,3H),7.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),4.78-4.62(m,2H),4.59-4.40(m,2H),4.29-4.16(m,3H),4.15-4.00(m,2H),3.98-3.80(m,4H),3.69-3.52(m,1H),3.50-3.34(m,1H),3.28-3.17(m,1H),2.86-2.66(m,1H),2.25-2.11(m,4H),1.37(s,3H),1.16-1.01(m,2H),1.00-0.87(m,1H),0.78(s,1H)。
实施例57： 1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),9.45(d,J＝9.6Hz,1H),9.28(s,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(t,J＝7.7Hz,3H),7.31-7.22(m,3H),7.11(s,1H),4.75(s,1H),4.68(s,1H),4.56-4.38(m,4H),4.25-4.16(m,4H),4.15(d,J＝9.7Hz,1H),3.84(d,J＝9.1Hz,1H),3.14(d,J＝10.6Hz,2H),2.31(d,J＝11.3Hz,1H),2.01(s,6H),0.95(d,J＝4.3Hz,1H),0.92-0.78(m,3H),0.74(d,J＝3.8Hz,1H)。
实施例59： 1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.96(s,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.48-7.36(m,2H),7.23(dd,J＝14.8,6.8Hz,3H),7.09(d,J＝2.3Hz,1H),5.47(s, 1H),4.43(t,J＝6.8Hz,2H),4.31(dd,J＝37.8,11.9Hz,2H),3.49(dd,J＝32.9,15.5Hz,4H),3.30(s,3H),2.87(s,2H),2.42(t,J＝6.6Hz,3H),2.30(s,2H),2.11(s,2H),1.76-1.59(m,4H),1.24(s,2H),0.39(t,J＝4.7Hz,2H),0.21(t,J＝4.8Hz,2H)。
实施例60： 1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.13(s,1H),7.34-7.19(m,1H),7.52-7.40(m,1H),7.90(d,J＝8.55Hz,1H),7.84(d,J＝8.20Hz,1H),2.42(s,1H),1.92(t,J＝13.60,13.60Hz,1H),1.83-1.62(m,1H),0.69(s,1H),0.46(s,1H),3.68-3.06(m,1H),4.47-4.21(m,1H),1.23(dd,J＝18.38,11.34Hz,1H)。
实施例62： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(s,2H),7.35-7.28(m,1H),7.19(s,1H),7.06(t,J＝26.8Hz,3H),4.34(dd,J＝45.6,27.8Hz,4H),3.59(d,J＝33.8Hz,2H),3.51-3.44(m,3H),3.42-3.33(m,1H),3.01(d,J＝18.1Hz,3H),2.47(d,J＝58.6Hz,2H),1.62(dd,J＝46.8,34.2Hz,9H),0.82(d,J＝45.2Hz,3H),0.67(s,2H),0.46(s,2H)。
实施例63： 1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.18(s,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.10(d,J＝1.9Hz,1H),6.06-5.77(m,1H),4.43(dd,J＝28.1,13.0Hz,2H),4.30(dd,J＝24.4,10.6Hz,2H),4.10(s,2H),3.76-3.67(m,2H),2.88-2.75(m,2H),2.35(dd,J＝23.9,14.6Hz,2H),1.97(s,7H),1.62(t,J＝10.6Hz,2H),1.40(d,J＝10.5Hz,1H),1.14(dd,J＝17.8,7.0Hz,1H),0.66(s,2H),0.42(s,2H)。
实施例64： 1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.96(s,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.23(dd,J＝16.3,9.4Hz,3H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),4.38-4.23(m,4H),3.48(dd,J＝30.6,17.5Hz,4H),2.71(s,2H),2.31(s,2H),2.20(s,2H),2.06(d,J＝12.5Hz,2H),1.83(d,J＝9.5Hz,2H),1.69(d,J＝9.9Hz,4H),1.24(s,2H),0.63(s,2H),0.39(s,2H)。
实施例66： 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.11(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝7.3Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.59(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.54-7.43(m,3H),4.85-4.69(m,2H),4.58(t,J＝14.4Hz,1H),4.49-4.36(m,1H),4.28(s,2H),3.93(dd,J＝40.3,28.2Hz,4H),3.49-3.35(m,1H),3.32(d,J＝3.4Hz,1H),3.15(s,2H),2.14(d,J＝24.8Hz,6H),1.97(d,J＝38.6Hz,2H),1.01-0.84(m,4H)。
实施例68： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.48(dd,J＝20.2,8.4Hz,2H),7.30-7.27(m,2H),7.12-7.04(m,2H),6.85-6.76(m,1H),4.45(d,J＝12.2Hz,1H),4.36-4.24(m,3H),3.69(d,J＝10.9Hz,2H),3.61(d,J＝12.1Hz,1H),3.52(s,1H),3.08(d,J＝8.2Hz,2H),2.52(s,2H),2.43 -2.31(m,2H),1.83(s,3H),1.30-1.22(m,3H),0.70-0.53(m,3H),0.41(s,2H),0.25(d,J＝4.0Hz,1H)。
药理实验
实施例1:细胞p-ERK检测试验
将两种KRas-G12D突变型肿瘤细胞AGS( CRL-1739 TM)或Panc 04.03( CRL-2555 TM)按5×10 4/孔的细胞密度铺于96孔板中，置于细胞培养箱隔夜培养。待细胞贴壁后，将待测化合物按照终浓度10000nM、3333nM、1111nM、370.4nM、123.4nM、41.15nM、13.72nM、4.57nM、1.52nM、0.51nM、0.1％DMSO加入96孔板中，培养3h后，利用MSD(Meso Scale Discovery)电化学发光免疫检测试剂盒中的lysis buffer(50μL)提取96孔板中各处理细胞样品的蛋白裂解液，利用BCA方法对蛋白裂解液进行定量，并利用lysis buffer将蛋白样品浓度稀释为0.1μg/μL。向MSD检测96孔板中加入25ul/孔的蛋白稀释液，室温孵育3h后加入25μL detection antibody solution，继续室温孵育1h，洗板后加入150μL 1×read buffer T。在SECTOR Imager上进行孔板读值，采集原始数据。
根据MSD检测方法中的公式，将读值转化为p-ERK％值：
p-ERK％值＝((2×磷酸化信号值)/(磷酸化信号值+总信号值))×100
根据以下公式，计算p-ERK抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-所测值)/(最大值-Blank)×100
(“最大值”来自0.1％DMSO对照孔，“Blank”来自空白对照孔，“所测值”来自化合物处理孔)。
利用GraphPad Prism软件进行曲线拟合并获取IC 50值。
表1
实施例2：细胞增殖实验(AGS)
将KRas-G12D突变型肿瘤细胞AGS( CRL-1739 TM)按1×10 3/孔的细胞密度铺于低吸附96孔板中，置于细胞培养箱隔夜培养。待细胞贴壁后，将待测化合物按照终浓度20000、6666.67、2222.22、740.74、246.91、82.30、27.43、9.14、3.05、0nM(DMSO终浓度均为0.5％)加入96孔板中，37℃培养96h后向各孔加入50μL Cell-titer GLO工作液，震荡混匀后室温孵育10min，在多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值数据计算转换为抑制百分数。并根据以下公式，计算细胞增殖抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-所测值)/(最大值-Blank)×100
(“最大值”来自0.1％DMSO对照孔，“Blank”来自空白对照孔，“所测值”来自化合物处理孔)。
利用GraphPad Prism软件进行曲线拟合并获取IC 50值。
表2
实施例3：细胞增殖实验(NCI-H1975)
将KRas-WT肿瘤细胞NCI-H1975( CRL-5908 TM)按1×10 3/孔的细胞密度铺于低吸附96孔板中，置于细胞培养箱隔夜培养。待细胞贴壁后，将待测化合物按照终浓度20000、6666.67、2222.22、740.74、246.91、82.30、27.43、9.14、3.05、0nM(DMSO终浓度均为0.5％)加入96孔板中，37℃培养96h后向各孔加入50μL Cell-titer GLO工作液，震荡混匀后室温孵育10min，在多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值数据计算转换为抑制百分数。并根据以下公式，计算细胞增殖抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-所测值)/(最大值-Blank)×100
(“最大值”来自0.1％DMSO对照孔，“Blank”来自空白对照孔，“所测值”来自化合物处理孔)。
利用GraphPad Prism软件进行曲线拟合并获取IC 50值。
本发明的化合物具有良好选择性。并且化合物2/50和65/51之间的选择性高于10倍，表明通式(I)中R 3为任选地被1-2个R 3a取代 时，X为炔基或卤素具有更好选择性。
表3
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (17)

  1. 一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
    其中，
    环A选自C 3-6环烷基或3-6元杂环基；
    L 1选自-O-(CH 2) 0-3、-S-(CH 2) 0-3、-NH-(CH 2) 0-3或C 1-3亚烷基；
    L 2选自键或C 1-3亚烷基；
    R 1独立地选自H、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
    R 2选自C 3-14环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，所述C 3-14环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基任选进一步被1-4个选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6羟烷基、-C 0-3亚烷基-N(R a) 2、环烷基、杂坏基、芳基和杂芳基的取代基所取代，所述R a独立地选自H或C 1-6烷基；
    R 3选自H、卤素、C 1-6烷基或-OR 2a，所述R 2a选自C 1-6烷基、C 3-8环烷基或卤代烷基；
    R 4选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地进一步被一个或多个R 3a取代；R 3a独立地选自H、＝O、＝S、酰基、羟基、氰基、卤素、硝基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-3亚烷基-OR b、-OC(＝O)C 1-6烷基、-C 0-3亚烷基-SR b、-C 0-3亚烷基-N(R b) 2、-C 0-3亚烷基-S(＝O)R b、-C 0-3亚烷基-S(＝O) 2R b、-C 0-3亚烷基-SR b、-C 0-3亚烷基-S(R b) 5、-C 0-3亚烷基-C(＝O)R b、-C 0-3亚烷基-C(＝O)OR b、-C 0-3亚烷基-C(＝O)N(R b) 2、取代或未取代的C 2-6烯基、取代或未取代的C 2-6炔基、取代或未取代的-C 0-3亚烷基-C 3-14环烷基、取代或未取代的-C 0-3亚烷基-(3-14元杂环烷基)、取代或未取代的-C 0-3亚烷基-C 6-14芳基或取代或未取代的-C 0-3亚烷基-(5-14元杂芳基)，每个R b独立地为H、C 1-6烷基、C 3-6环烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 5选自H、氨基、取代的氨基、C 1-6烷基、取代的C 1-6烷基、卤素、C 2-6烯基、取代的C 2-6烯基、C 3-6环烷基或取代的C 3-6环烷基；
    R 6选自H、卤素或C 1-6烷基；
    m选自0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，环A选自C 3-6环烷基；优选为环丙基；
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，L 1选自-O-(CH 2) 0-3、-NH-(CH 2) 0-3或C 1-3亚烷基；优选为-O-(CH 2) 0-3；
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，L 2选自C 1-3亚烷基；
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R 1选自H、卤素或烷基；优选为H；
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R 2选自C 3-14环烷基或3-14元杂环基；所述C 3-14环烷基或3-14元杂环基任选进一步被1-4个选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6羟烷基、-C 0-3亚烷基-N(R a) 2、环烷基、杂坏基、芳基和杂芳基的取代基所取代，所述R a独立地选自H或C 1-6烷基；
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R 2选自
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R 3选自H、卤素或-OR 2a，所述R 2a选自C 1-6烷基、C 3-8环烷基或卤代烷基；
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R 4选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地进一步被一个或多个R 3a取代；所述R 3a独立地选自H、羟基、氰基、卤素、硝基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 1-6卤代烷基、取代或未取代的C 2-6烯基或取代或未取代的C 2-6炔基；
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R 4选自
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R 5选自H、C 1-6烷基、环丙基、卤素、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基。
  12. 根据权利要求1-11任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R 6选自H。
  13. 根据权利要求1-12任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐选自式(IA)所示的化合物
    其中，
    L 1选自-O-(CH 2) 0-3；
    L 2选自C 1-3亚烷基；
    R 2、R 3、R 4、R 5、R 6的定义同权利要求1中式(I)所示。
  14. 一种化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其中，所述化合物选自：
  15. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
  16. 权利要求1-14中任一项所述的化合物或权利要求15所述的药物组合物在制备药物中的应用。
  17. 一种治疗和/或预防疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的化合物或权利要求15所述的药物组合物。
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