CN111840245A - 一种达比加群酯药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明具体涉及一种达比加群酯药物组合物，其包含：1)含有外层包裹有机酸、粘合剂、抗粘剂的丸芯制得的有机酸层；2)在有机酸层外设有隔离层；3)在所述隔离层外设有含有活性成分达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物、抗粘剂、粘合剂混合制得的上药层；4)在所述上药层外设有保护层。本发明制备得到的达比加群酯组合物在体内吸收过程中，能稳定的溶出，从而达到良好的生物利用度。

Description

一种达比加群酯药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种达比加群酯药物组合物及其制备方法。
背景技术
本发明所述的达比加群酯活性物质的化学名称为3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯及其盐和水合物。达比加群酯化学结构如下图式Ⅰ所示。它是一种新型的合成的非肽类凝血酶抑制剂，是达比加群(dabigatran)的前体药物，主要用于手术后静脉血栓形成的预防。达比加群酯口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
Figure BDA0002043940170000011
由于达比加群酯在pH大于4的介质中仅有微量溶出，故酸性环境有利于主要活性成分达比加群酯从药物制剂中溶出和体内吸收。
申请号为201310047056.8，专利名称为含达比加群酯或其盐和水合物的药用组合，公开了依次由活性物质丸芯材料、隔离层、有机酸层、以及有机酸层外设有的隔离层或外包衣层，由于达比加群酯是pH依赖性的，pH值越小，溶解性越好，该专利将活性成分丸芯材料包裹在有机酸层内，有机酸层会较快的溶解，因此无法促进达比加群酯的溶出。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种达比加群酯药物组合物，其在体内吸收过程中，能稳定的溶出，从而达到良好的生物利用度。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种达比加群酯药物组合物，其包含：1)含有外层包裹有机酸、粘合剂、抗粘剂的丸芯制得的有机酸层；2)在有机酸层外设有隔离层；3)在所述隔离层外设有含有活性成分达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物、抗粘剂、粘合剂混合制得的上药层；4)在所述上药层外设有保护层。
本发明组合物中，所述有机酸选自药学上可接受的酸及其水合物或酸盐，所述有机酸为酒石酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、氨基酸中一种或多种；优选为酒石酸；进一步的，所述氨基酸选自酸性氨基酸；所述酸性氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸。
本发明组合物中，所述丸芯为酒石酸丸芯。采用酒石酸丸芯和酒石酸的组合有利于促进活性成分达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物的溶出。特别的丸芯采用酒石酸丸芯有助于稳定的使pH值保持在合适的值，促使活性成分溶出。
本发明微丸丸芯还可以采用空白的丸芯，相应的需要调整增加有机酸的量。具体本发明选自的是酒石酸，由于丸芯为空白丸芯不含酒石酸，相应的重新筛选酒石酸的量即可。
本发明选用的酒石酸丸芯为外购产品，成分为酒石酸和HPMC，尺寸为0.60～0.71mm的小丸，挤出滚圆设备制备。
有机酸层中有机酸的质量和占总处方量质量百分比为34-38％；优选为36％。此处的有机酸包括丸芯中所含有的酒石酸。
本发明所使用的粘合剂为HPMC、HPC、PVP和EC中一种或多种；优选为HPMC或HPC。
本发明所使用的抗粘剂为微粉硅胶、滑石粉和硬脂酸镁中一种或多种；优选为微粉硅胶。
本发明所述隔离层或保护层由药学上可接受的粘合剂、抗粘剂混合制成；进一步的，所述药学上可接受的粘合剂包括HPMC、HPC、PVP和/或EC；所述药学上可接受的抗粘剂包括微粉硅胶、滑石粉和/或硬脂酸镁。
本发明所述组合物可制备成包括胶囊剂制剂。
本发明还提供了达比加群酯药物组合物的制备方法，包括以下内容：
1)通过流化床将包含有有机酸、粘合剂和抗粘剂的酸层包衣液包裹在丸芯上，制得有机酸层丸芯；
2)通过流化床将包含有粘合剂、抗粘剂的隔离层包衣液包裹在有机酸层丸芯上，制得隔离层丸芯；
3)通过流化床将包含有粘合剂、活性成分的上药层包衣液包裹在隔离层丸芯上，制得上药层丸芯；
4)通过流化床将包含有粘合剂、抗粘剂的保护层包衣液包裹在上药层丸芯上，制得微丸丸芯。
最终将制备成颗粒状的微丸丸芯，转入胶囊中制成胶囊制剂，所述胶囊采用明胶等药物上常规的胶囊材料制成。
为了保证药物的稳定性，增加其有效期，最后可以在表面包覆一层保护层，所述包衣层包括药学上可接受的聚合物、粘合剂、抗粘剂制得。
具体的，有机酸层、隔离层、上药层、保护层分别通过流化床工艺制备得到：
有机酸层：将阿拉伯胶溶解至纯化水中，待完全溶解后加入的L-酒石酸，待完全溶解后加入胶态二氧化硅，搅拌均匀，得到酒石酸层的包衣液，将此包衣液包裹至酒石酸丸芯上。将酒石酸丸芯投入底喷包衣锅，包衣结束后干燥，过筛，筛除过粗和过细的小丸。
包衣参数：设定进风温度40～70℃，雾化压力1.5～2.8bar，供液泵转速20～150rpm。
隔离层：将羟丙甲纤维素分散至纯化水中，待其完全溶解后，加入乙醇，搅拌均匀，加入滑石粉，搅拌均匀，得到隔离层的包衣液。将此包衣液包裹至已包裹酒石酸液的小丸上。将酒石酸层包衣后的小丸投入底喷包衣锅，包衣结束后干燥，过筛，筛除过粗和过细的小丸。
包衣参数：设定进风温度35～50℃，雾化压力1.6～2.8bar，供液泵转速20～200rpm。
上药层：将羟丙基纤维素过20目筛分散至异丙醇中，搅拌待其完全溶解后，加入滑石粉和甲磺酸达比加群酯原料(微粉)，使其完全分散，搅拌均匀，将此包衣液进行高速剪切10min，且每30min进行一次循环，得到上药层的包衣液。将此包衣液包裹至已包裹隔离层的小丸上。将隔离层包衣后的小丸投入底喷包衣锅，包衣结束后干燥，过筛，筛除过粗和过细的小丸。
包衣参数：设定进风温度35～55℃，雾化压力1.8～2.8bar，维持出风风量1400m3/h以上，供液泵转速20～400rpm。
保护层：将羟丙甲纤维素分散至纯化水中，待其完全溶解后，加入乙醇，搅拌均匀，加入滑石粉，搅拌均匀，得到保护层的包衣液。将此包衣液包裹至已上药层的小丸上。将上药层包衣后的小丸投入底喷包衣锅，包衣结束后干燥，过筛，筛除过粗和过细的小丸。
包衣参数：设定进风温度35～50℃，雾化压力1.8～2.8bar，供液泵转速20～300rpm。
本发明有益效果：
一、本发明制备得到的达比加群酯组合物在体内吸收过程中，能稳定溶出，从而达到良好的生物利用度。
二、本发明通过优化组合物配方工艺和制备工艺，最终制得产品微丸丸芯圆整度高，自制样品的平均值为0.94，高于原研药(参比制剂)的平均值0.80，本发明制得产品更有利于活性成分的均匀溶出，体外溶出RSD小于参比制剂，说明自制样品稳定，体内变异较参比会减小，进行体内BE试验时所需例数可减少。
说明书附图
图1为参比制剂的溶出曲线图；
图2为本发明制剂的溶出曲线图；
图3为含有隔离层的溶出曲线图；
图4为参比制剂的显微镜图；
图5为自制产品的电镜图；
图6为自制产品的机构图。
图6中，1为丸芯；2为有机酸层；3为隔离层；4为上药层；5为保护层。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
根据原料药pH溶解度曲线得知，在pH＜3.0时，溶解度明显增加，因此为增加原料药的溶解度，需为原料药提供酸性微环境，以达到增溶的效果，而选择酒石酸来达到此目的，酒石酸的用量需要进行筛选。根据以下处方表中不同的酒石酸丸芯和L-酒石酸用量制备样品，通过pH3.0枸橼酸盐缓冲液和pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线对比，最终获得酒石酸丸芯和L-酒石酸的用量，溶出结果见表1。
Figure BDA0002043940170000071
*工艺过程中除去的溶剂
制备工艺：
有机酸层：将0.65kg的阿拉伯胶溶解至8.80kg的纯化水中，待完全溶解后加入2.89kg的L-酒石酸，待完全溶解后加入0.49kg的胶态二氧化硅，搅拌均匀，得到酒石酸层的包衣液，将此包衣液包裹至酒石酸丸芯上。将8.84kg的酒石酸丸芯投入底喷包衣锅，包衣结束后干燥，过筛，筛除过粗和过细的小丸。
包衣参数：设定进风温度45～70℃，雾化压力1.5～2.8bar，供液泵转速20～150rpm。
隔离层：将0.33kg的羟丙甲纤维素分散至3.50kg的纯化水中，待其完全溶解后，加入26.40kg的乙醇，搅拌均匀，加入2.06kg滑石粉，搅拌均匀，得到隔离层的包衣液。将此包衣液包裹至已包裹酒石酸液的小丸上。将酒石酸层包衣后的小丸投入底喷包衣锅，包衣结束后干燥，过筛，筛除过粗和过细的小丸。
包衣参数：设定进风温度35～50℃，雾化压力1.6～2.8bar，供液泵转速20～200rpm。
上药层：将2.61kg的羟丙基纤维素过20目筛分散至151.10kg的异丙醇中，搅拌过夜待其完全溶解后，加入0.47kg的滑石粉，13.06kg甲磺酸达比加群酯原料(微粉)，使其完全分散，搅拌均匀，将此包衣液进行高速剪切10min，且每30min进行一次循环，得到上药层的包衣液。将此包衣液包裹至已包裹隔离层的小丸上。将隔离层包衣后的小丸投入底喷包衣锅，包衣结束后干燥，过筛，筛除过粗和过细的小丸。
包衣参数：设定进风温度35～55℃，雾化压力1.8～2.8bar，维持出风风量1400m3/h以上，供液泵转速20～400rpm。
保护层：将0.23kg的羟丙甲纤维素分散至1.73kg的纯化水中，待其完全溶解后，加入13.08kg的乙醇，搅拌均匀，加入0.38kg的滑石粉，搅拌均匀，得到保护层的包衣液。将此包衣液包裹至已上药层的小丸上。将上药层包衣后的小丸投入底喷包衣锅，包衣结束后干燥，过筛，筛除过粗和过细的小丸。
包衣参数：设定进风温度35～50℃，雾化压力1.8～2.8bar，供液泵转速20～300rpm。
申请人考察了本发明制得产品在各pH值下的溶出情况，结果如表1。
表1不同pH值下的溶出情况
Figure BDA0002043940170000091
申请人进一步的通过实验考察本申请药物组合物的稳定性，进行了如下实验：
将此处方制备的样品和参比制剂胶囊裸放在光照、40℃±5℃、60℃±5℃条件下进行影响因素试验，检测pH2.0中的溶出曲线和有关物质，溶出条件如下：篮法，100rpm，溶出介质0.01NHCl(pH2.0)，溶出介质体积：900ml，取样时间：至45分钟，结果见表2。
有关物质检测方法：色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(推荐Phenomenex Gemini C18，4.6×250mm，5μm，或效能相当色谱柱)，以0.2％醋酸铵溶液(冰醋酸调节pH值至4.3)为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；
Figure BDA0002043940170000101
柱温35℃，流速为1.0ml/min，检测波长：采用DAD或性能相当检测器，检测波长为242nm、310nm、340nm。DBC-Z6检测波长为310nm，其他杂质(均按未知杂质计)的峰面积选择三个波长中吸收最强的波长处峰面积进行计算，结果见表3。
表2不同条件下的稳定性
Figure BDA0002043940170000102
其中批号011803的产品按照DB170617JL的处方制备样品。
表3
Figure BDA0002043940170000111
从以上溶出结果和有关物质结果看出，本发明的药物组合物较参比制剂更稳定。
申请人再一步的考察了保护层组成对药物组合物稳定的影响，实验结果如下：
不同保护层增重筛选：
筛选保护层的增重，通过测定各实施例在pH2.0中的溶出曲线来确定增重量及HPMC和滑石粉的比例。各实施例的保护层处方见表4，pH2.0中的溶出情况见表5。
表4保护层处方
Figure BDA0002043940170000112
表5pH2.0中的溶出
Figure BDA0002043940170000113
Figure BDA0002043940170000121
申请人再一步的对药物的圆整度进行了测量：
分别取参比制剂和自制样品的内容物，随机取小丸20粒，分别采用显微镜测定小丸的短径和长径，计算短径/长径(其中长径短径值越接近越圆整，即长径短径比越接近1越圆整)，参比制剂的的平均值为0.80，自制样品的平均值为0.94，具体测试结果如下表6。
表6测定结果
Figure BDA0002043940170000122
Figure BDA0002043940170000131
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种达比加群酯药物组合物，其特征在于，其包含：1)含有外层包裹有机酸、粘合剂、抗粘剂的丸芯制得的有机酸层；2)在有机酸层外设有隔离层；3)在所述隔离层外设有含有活性成分达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物、抗粘剂、粘合剂混合制得的上药层；4)在所述上药层外设有保护层。
2.根据权利要求1所述达比加群酯药物组合物，其特征在于：所述有机酸层中有机酸选自药学上可接受的酸及其水合物或酸盐；所述有机酸为酒石酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、氨基酸中一种或多种；优选为酒石酸；进一步的，所述氨基酸选自酸性氨基酸。
3.根据权利要求1所述达比加群酯药物组合物，其特征在于：所述有机酸层中丸芯为酒石酸丸芯。
4.根据权利要求1所述达比加群酯药物组合物，其特征在于：所述有机酸层中粘合剂为HPMC、HPC、PVP和EC中一种或多种；优选为HPMC或HPC。
5.根据权利要求1所述达比加群酯药物组合物，其特征在于：所述有机酸层中抗粘剂为微粉硅胶、滑石粉和硬脂酸镁中一种或多种；优选为微粉硅胶。
6.根据权利要求1所述达比加群酯药物组合物，其特征在于：有机酸层中有机酸的的质量和占总处方量质量百分比为34-38％；优选为36％。
7.根据权利要求1所述达比加群酯药物组合物，其特征在于：所述隔离层或保护层由药学上可接受的粘合剂、抗粘剂混合制成；所述药学上可接受的粘合剂包括HPMC、HPC、PVP和/或EC；所述药学上可接受的抗粘剂包括微粉硅胶、滑石粉和/或硬脂酸镁。
8.根据权利要求1所述达比加群酯药物组合物，其特征在于：所述组合物的制剂形式包括胶囊剂。
9.一种达比加群酯药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下内容：
1)通过流化床将包含有有机酸、粘合剂和抗粘剂的酸层包衣液包裹在丸芯上，制得有机酸层丸芯；
2)通过流化床将包含有粘合剂、抗粘剂的隔离层包衣液包裹在有机酸层丸芯上，制得隔离层丸芯；
3)通过流化床将包含有粘合剂、活性成分的上药层包衣液包裹在隔离层丸芯上，制得上药层丸芯；
4)通过流化床将包含有粘合剂、抗粘剂的保护层包衣液包裹在上药层丸芯上，制得微丸丸芯。
10.根据权利要求9所述达比加群酯药物组合物的制备方法，其特征在于：
步骤1)中包衣参数：设定进风温度40～70℃，雾化压力1.5～2.8bar，供液泵转速20～150rpm；
步骤2)中包衣参数：设定进风温度35～50℃，雾化压力1.6～2.8bar，供液泵转速20～200rpm；
步骤3)中包衣参数：设定进风温度35～55℃，雾化压力1.8～2.8bar，维持出风风量1400m3/h以上，供液泵转速20～400rpm；
步骤4)中包衣参数：设定进风温度35～50℃，雾化压力1.8～2.8bar，供液泵转速20～300rpm。
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