CN103998024A - 速释多单元微丸系统 - Google Patents

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G.伯克
G.拉特克
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Abstract

本发明涉及多单元微丸系统(MUPS)，其形式为含有药学活性成分的片剂，其特征在于所述MUPS是用于口服给药的任选包衣的速释药物剂型。

Description

速释多单元微丸系统
技术领域
本发明涉及含有药学活性成分的提供速释特性的口服多单元微丸系统，该药学活性成分优选式(I)达比加群酯或其药学上可接受的盐，优选达比加群酯甲磺酸盐，最优选达比加群酯甲磺酸盐多晶型I，以及其制备和给药方法。
背景技术
式(I)的化合物是现有技术已知的并首先公开于WO 98/37075中。它是一种强效的凝血酶抑制剂，可用于例如术后预防深部静脉血栓形成及预防中风，特别用于预防患有心房纤维性颤动患者的中风。WO 03/074056公开了特别有用的达比加群酯的甲磺酸加成盐(即：达比加群酯甲磺酸盐)。
该化合物通常为口服给药。具体而言，可使用所谓的微丸(pellet)制剂，如在例如WO 03/074056中所公开。根据WO 05/028468，达比加群酯的甲磺酸加成盐存在不同的多晶型形式。根据WO2009/118322，多晶型I是优选的多晶型。
发现多单元微丸系统(MUPS)结合口服改良释放产品(oral modifiedrelease product)在体内药物吸收的个体内和个体间差异性方面是较好的(Lehmann K，Petereit HU，Dreher D1993，Pharm Ind55:940-947)。可将这些微丸填入硬胶囊或将其与适当的填充剂和粘合剂一起压制成含崩解微丸的片剂中。现有技术的主要焦点是维持单一单元的改良释放性质，而不管其是通过膜包衣控制的还是通过将活性成分包埋入聚合物基质中控制的(AbdulS，Chandewar AV，Jaiswal SB2010.，J Control Release147:2-16)。尽管出于改善释放的目的，但是可将密封包衣的速释微丸配制入含有第二API的片剂基质以改善微丸的API的稳定性(Patel HP，Patel JK，Patel RR2010，Intl JPharm Sci2:448-456)。
然而，将微丸压制成崩解微丸的一个主要问题是释放控制聚合物包衣的损坏和/或产生在制片剂期间形成并由粘性包衣聚合物引起的非崩解微丸团聚体或者在较高微丸装载量下产生烧结微丸(Lopez-Rodriguez FJ，Torrado JJ，Escamilla C，Cadorniga R，Augsburger LL，Torrado S1993，Drug Dev Ind Pharm19:1369-1377)。为得到最优产物，应该满足下列要求(Wagner KG，Krumme M，Schmidt PC1999.Investigation of the pellet-distribution in single tablets viaimage analysis.Eur J Pharm Biopharm47:79-85)：
·填充剂基质需吸收压缩能量的主要部分并同时提供可接受的抗张强度值和硬度值。
·制剂内的微丸部分应不超过60–70％(w/w)。
·在应该将包衣微丸加工成片剂的情况下，聚合物包衣需要呈现适当的弹性以应付制片剂期间的部分变形而不破裂。
基于有利的塑性变形性能，建议将微晶纤维素(MCC)作为理想的填充剂(Bechard SR，Leroux JC1992，Drug Dev Ind Pharm18:1927-1944)。以细粒大小用作填充剂，含MCC的片剂相比于从微丸和粗质MCC颗粒压制的片剂呈现出较高的抗张强度(Alderborng，Nystrom C1982.IV,.Acta pharm suecica19:381-390)。同时，细粒大小的MCC类型用作不使混合物中按较大尺寸和/或密度梯度分离的稳定剂(Haubitz H，Mehnert W，KH1996.PharmInd 58:83-86)。Rey描述了由微丸(60％w/w，850–1700μm)和精细等级AvicelPH 101制备的含微丸片剂的大的片重差异，其归因于该混合物的不良流动性能(Rey H2003.Uniformity of multiunit tablets under pilot plant conditions asa function of unit size and filler composition.Tübingen)。
本发明的目的是提供一种口服速释组合物，用于给药治疗和/或预防有效量的药学活性成分，所述药学活性成分优选达比加群酯或其药学上可接受的盐，最优选达比加群酯甲磺酸盐。
本发明的另一目的是提供可用于以工业规模制备速释MUPS片剂的方法，该速释MUPS片剂含有达比加群酯或其药学上可接受的盐，优选达比加群酯甲磺酸盐。
本发明的进一步的目的是提供能够以可重现品质制造制剂的方法。
本发明的另一目的是提供可制造仅含有一种多晶型的活性成分达比加群酯或其药学上可接受的盐、优选达比加群酯甲磺酸盐的药物制剂的制造方法。
附图说明
图1 各种达比加群微丸制剂(110mg)的体外溶出。●＝达比加群微丸，■和□＝含微丸的片剂，◆＝HPMC胶囊中的微丸
图2a未包衣和包衣的MUPS片剂的应力稳定性：无干燥剂在60℃在封闭的拧开式棕色玻璃瓶中4周后的降解[％]和溶出(10min后的溶出％，900ml0.01M HCl，桨叶100rpm)。
图2b包衣MUPS片的稳定性：在25℃/60％相对湿度和30℃/70％相对湿度在吸塑铝(Aluminum blister)和PP瓶中12个月后的降解[％]和溶出(10min后的溶出％，900ml0.01M HCl，桨叶100rpm)。
图3达比加群酯微丸的结构
图4微丸在整个MUPS片剂中的均匀分布
具体实施方式
现已出乎意料地发现，如上所述的本发明目的可以通过本发明实现，本发明涉及多单元微丸系统(MUPS)，其形式为含有药学活性成分的片剂，其中该MUPS是用于口服给药的任选被包衣的速释药物剂型。
根据本发明的药物组合物用于口服使用并可以按未包衣MUPS片剂或膜包衣MUPS片剂的剂型使用。
根据本发明，优选的是MUPS片剂，其包含治疗和/或预防有效量的达比加群酯或其药学上可接受的盐，优选甲磺酸盐，更优选达比加群酯甲磺酸盐的多晶型I、多晶型II或者多晶型I和II的混合物，最优选达比加群酯甲磺酸盐的多晶型I。根据本发明的MUPS片剂优选是未被包衣的。最优选地，根据本发明的MUPS片剂具有100至1000mg、优选300至900mg、最优选360至800mg的片重以及低于3.5％(w/w)、优选低于3.0％、最优选低于2.5％的干燥失重。
本发明的另一目的是制备用于口服给药的药物组合物的方法，所述药物组合物包含具有pH-依赖性溶解度特性以及在pH>5时超过1的剂量数的活性物质或一种其药学上可接受的盐，所述方法包括以下步骤：
a)混合含有药学活性物质(优选达比加群酯或其药学上可接受的盐，更优选甲磺酸盐，最优选达比加群酯甲磺酸盐的多晶型I)的微丸与选自一种或多种填充剂、一种或多种润滑剂、一种或多种崩解剂和任选的一种或多种助流剂的赋形剂，以及
b)将步骤a)中获得的混合物压制成片剂。
根据本发明优选的方法中，步骤a)中使用的微丸可通过US2005/0095293或WO2009118322中所述的方法获得，该方法包括以下步骤：
i)通过碾盘法(pan method)、压丸板(pelleting plate)或通过挤出/滚制，由在20℃的水中溶解度超过1g/250ml的一种或多种药学上可接受的有机酸，任选加入粘合剂或其它工艺佐剂，合成所述囊心物质，
ii)将由一种或多种水溶性的药学上可接受的聚合物构成并任选加入增塑剂、分离剂和/或色素的隔离层施用至所述囊心物质，
iii)由含有粘合剂以及任选的分离剂的分散体施用所述活性物质，同时或随后干燥以除去分散剂，以及
iv)任选施用成膜剂、增塑剂以及任选的色素的包衣。
根据本发明还优选的方法中，步骤a)或a2)中使用的微丸含有达比加群酯或其药学上可接受的盐，更优选甲磺酸盐，最优选达比加群酯甲磺酸盐的多晶型I，其生物利用度基本上不依赖于胃部pH，用于口服给药，其在各种情况下如US2005/0095293中所述由以下物质合成
A)囊心物质，
B)隔离层，
C)活性物质层以及
D)任选的包衣，
其中所述囊心物质由在20℃的水中溶解度超过1g/250ml的一种或多种药学上可接受的有机酸，和任选加入的粘合剂或其它工艺佐剂构成。
根据本发明特别优选的方法中，所述混合步骤a)包括
a1)混合不同的填充剂和任选的助流剂，
a2)混合步骤a1)的共混物与含有药学活性物质的微丸，所述活性物质优选为达比加群酯或其药学上可接受的盐，更优选为甲磺酸盐，最优选为达比加群酯甲磺酸盐多晶型I，以及
a3)混合步骤a2)的共混物与一种或多种润滑剂。
根据本发明进一步优选的方法中，添加所述MUPS片剂的包衣步骤c)包括以下步骤
c1)制备包衣溶液
c2)在涂布机中预热所述片剂囊心。
c3)在所述涂布机内将包衣溶液喷涂在片剂囊心的表面上。
c4)干燥所述包衣片剂。
根据本发明进一步优选的方法中，步骤a)的填充剂是预先干燥的。
根据本发明特别优选的方法中，将步骤a1)中使用的填充剂在100至50℃、优选80至60℃、特别优选75至65℃的温度范围内预先干燥。
根据本发明进一步优选的方法中，步骤a)的填充剂选自MCC、微粉纤维素(microfine cellulose)、喷雾干燥乳糖MH、α-乳糖MH、β-乳糖AH、可压缩糖、淀粉、预胶化淀粉、二代磷酸钙(dibasic caldium phosphate)、三代磷酸钙(tribasic caldium phosphate)、硫酸钙、甘露醇、山梨醇、木糖醇、异麦芽糖、ludipress、pharmatose DCL40、cellactose、starlac和emdex，优选cellactose、ludipress、α-乳糖和甘露醇，更优选淀粉、微粉纤维素、喷雾干燥乳糖和喷雾干燥甘露醇，特别优选MCC。
根据本发明进一步优选的方法中，步骤a)的助流剂选自胶体二氧化硅、淀粉和滑石，优选淀粉，更优选滑石，特别优选胶体二氧化硅。
根据本发明进一步优选的方法中，步骤a)的润滑剂选自氢化硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、植物油、植物油、矿物油、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂富马酸钠，优选聚乙二醇和蔗糖脂肪酸酯，更优选硬脂酸和硬脂富马酸钠，特别优选硬脂酸镁。
本发明进一步的目标是可通过根据本发明的方法获得的MUPS片剂。
MUPS片剂可为任何尺寸和形状，优选该MUPS片剂的尺寸可为21.0x10.0x9.0至11.0x5.0x3.0mm，优选21.0x10.0x9.0至14.0x6.0x4.0mm，最优选21.0x10.0x8.0mm至15.0x7.0x4.0mm。
优选在一种MUPS片剂中，包含于微丸中的活性成分(优选达比加群酯或其药学上可接受的盐形式的达比加群酯)的量可为75至150mg，优选110至150mg，并可优选足以提供同时每日两次给药的每日剂量。
根据本发明进一步优选的步骤a)和b)的过程彼此独立地在0至20％的相对湿度(r.h.)进行。
本发明进一步涉及根据本发明的MUPS片剂用作药物。本发明进一步涉及根据本发明的MUPS片剂用于术后预防深部静脉血栓形成及预防中风，尤其用于预防患有心房纤维性颤动的患者的中风。
本发明具有多种优势，例如：
根据本发明的速释MUPS片剂呈现类似微丸的溶出特性。相比于胶囊中微丸，不缺乏崩解时间(图1)。
尽管是湿度敏感性微丸，但是满足了对于MUPS片剂的湿度和稳定性要求(图2a和2b)。
根据本发明的速释MUPS片剂表现出，微丸在整个片剂中的均匀分布(图4)。
使用的术语和定义
应当给予本文未明确定义的术语由本领域技术人员根据公开内容和上下文将给予其的含义。然而，如说明书中使用的，除非指定相反含义，以下术语和缩略语具有以下所指含义：
缩略语：
CU 含量均匀度
HPMC 羟丙甲纤维素
HPC 羟丙基纤维素
MCC 微晶纤维素
MUPS 多单元微丸系统
TA 酒石酸
PP 聚丙烯
应在最广泛意义上理解表述“层”，其还包括包衣或膜或任何类型(部分或全部)的包绕材料，其用于制药领域并具有指定的厚度。
如上文或下文使用的术语“药学上可接受的盐”优选涉及与无机酸或有机酸的生理学可接受的盐，所述酸特别优选选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸和甲磺酸，最优选甲磺酸。
特征在于熔点Tm.p.＝180±3℃的达比加群酯甲磺酸盐的多晶型I是优选的。
达比加群酯甲磺酸盐的多晶型II的特征在于熔点Tm.p.＝190±3℃。
如上文或下文使用的术语"体外溶出"是指如在用于发生活性成分从速释制剂释放的体外实验的一种常规使用的液体介质中获得的释放特性，即，例如在体外溶出介质中，但也可在体液或模拟体液中，更特别是在胃肠液体中。
在本发明的范围内，术语“速”释应表示依赖于或不依赖于pH值，在口服给药后，制剂确实立即释放全部剂量的活性成分。优选至少85％的剂量将在15min内溶出。因此，必能推断出，MUPS片剂与口服溶液相似的性能。
pH-非依赖性的释放特性是指释放特性在不同pH介质中实质相同。
活性物质的pH-依赖性溶解度特性可表示，取决于剂量，当口服给药常规组合物的固体制剂时，活性物质仅在患者胃中存在的液体具有足够低pH的情况下才完全溶解在患者胃中。若胃中pH提高(其可为正常生理变化、疾病或者共同给药提高胃部pH的药物组合物的结果)，则活性物质可能不能完全溶解。活性物质的剂量对其生物利用度的影响可通过(无量纲)剂量数(dosenumber,Do)的概念而定量描述。剂量数定义为：
Do＝(mo/vo)/cs，
其中
Mo＝剂量(mg)，
Vo＝存在的液体体积(ml)且
Cs＝饱和溶解度(mg/ml)。
根据常规假设，摄入制剂后胃中的液体体积为约250ml(R.，Amidon，G.L.:Modem bioavailability，bioequivalence and biopharmaceuticsclassification system.New scientific approaches to international regulatorystandards(Eur.J.Pharm.Biopharm.50(2000)3-12)。在给出小于1的剂量数的剂量，不发生溶解度问题。仅在超过临界剂量数1的情况下才可能出现显著的溶解度降低并因此减小生物利用度。通常，实际问题区域仅始于给出显著大于1的剂量数的剂量，因为至少部分已溶解的物质通过吸收过程从平衡中不断消除。包含于根据本发明的口服制剂中的活性物质基于pH<2(即足够酸性的胃部)的溶解度具有小于1的剂量数的值，以及基于pH>5(即无胃酸或难以察觉的低胃酸)的溶解度具有显著高于1的剂量数的值，即对于根据本发明的口服制剂，活性物质溶解度的pH依赖性程度以及活性物质的剂量大小二者都是有用的。
优选实施方案
表1中指明的赋形剂用途和范围是本文所述工艺步骤中所优选的：
表1 优选的赋形剂和范围[未包衣的MUPS片剂的重量％]
可进一步包含于所述MUPS制剂中的任选配制试剂可为所提及的试剂例如微晶纤维素、纤维素衍生物例如乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素、聚维酮(polyvidone)、淀粉、阿拉伯胶、明胶、海藻衍生物例如褐藻酸，褐藻酸钠和褐藻酸钙，纤维素，优选微晶纤维素和纤维素衍生物例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，它们具有有用的粘合和制粒性质。
根据本发明的MUPS片剂的膜包衣通常占组合物的2-4％、优选3％，并包含成膜剂、增塑剂、助流剂和任选的一种或多种色素。示例性包衣组合物优选包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化钛和任选的氧化铁。
增塑剂可优选选自柠檬酸三乙酯和三醋精，特别优选聚乙二醇，优选含量范围为20–50％(相对于包衣聚合物的干重)。
成膜剂可优选选自聚乙烯醇、聚乙烯醇甲基丙烯酸共聚物-C型混合物、以及氨酯甲基丙烯酸酯共聚物，特别优选羟丙甲纤维素，优选含量范围为1–3％(相对于片剂的囊心重量)。
色素可优选选自滑石、二氧化钛和氧化铁，特别优选滑石、二氧化钛和氧化铁，优选含量范围为30–100％(相对于包衣聚合物的干重)。
制备
工艺步骤a)中施用的微丸的制备方法
可如下制备工艺步骤a)中施用的微丸：
达比加群微丸的配制原则
达比加群酯甲磺酸盐对于特别是在低pH下的水解敏感。因此含有密切接触的有机酸以及药物物质二者的任何制剂的分解风险非常高，特别是在存在湿气的情况下。因此保持例如酒石酸和活性成分在制剂中分离直至施用时刻。
选择多微粒微丸途径。药物物质从异丙醇类混悬液分离成层到密封包衣的具有约0.6–0.8mm直径的球状酒石酸起始囊心上(图3是达比加群酯微丸的结构)。
采用物理分离酒石酸和活性成分的水溶性阻挡膜隔离酒石酸起始囊心。例如证实羟丙甲纤维素适合作为隔离密封包衣，以提供达比加群酯甲磺酸盐和酒石酸的物理分离。微丸制备的详细说明描述在US 2005/0095293和WO2009118322中。
摄入后，MUPS片剂和微丸溶解且胃液渗入药物层并溶解酒石酸。药物可溶解在所得酒石酸溶液中。
达比加群微丸的制造
达比加群酯微丸的总体制造方法可包括用于使活性成分微丸成层的旋转碾盘包衣法(WO 2009/118322A1)。其它制造方法包括用于使活性成分微丸成层的流化床法(WO 2010/007016A1)。
表2中阐明了微丸制造方法中的主要操作：
表2 微丸制造方法
例如根据US2005/0095293，所使用的囊心物质是在20℃的水中溶解度超过1g/250ml的药学上可接受的有机酸，例如酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸和天冬氨酸，包括其水合物和酸式盐(acid salis)，往其中任选加入少量适当的粘合剂，该量为1至10重量％，优选3至6重量％。例如若起始酸是通过碾盘堆积法(pan build-up process)制成的，则可能必须使用粘合剂。若使用挤出法或滚制法，则将需要其它工艺佐剂例如微晶纤维素以代替粘合剂。若可以获得具有足够窄的粒度范围的起始物质，则也可使用纯(100％)酸作为起始物质。所使用的药学上可接受的有机酸优选为酒石酸、富马酸、琥珀酸或柠檬酸；特别优选酒石酸。作为粘合剂，可使用阿拉伯树胶或者部分或完全合成的聚合物，该聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，或者这些聚合物的组合；优选阿拉伯树胶。球状囊心物质优选具有0.4-1.5mm的平均直径。药学上可接受的有机酸在囊心物质中的含量通常为30至100％。
为增加成品的耐久性，在施用活性物质之前采用基于水溶性的药学上可接受的聚合物的隔离层包衣囊心物质是有利的。此类水溶性聚合物的实例包括例如阿拉伯树胶或者部分或完全合成的聚合物，该聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，或者这些聚合物的组合。优选使用阿拉伯树胶或羟丙基甲基纤维素。若需要，采用水溶性的药学上可接受的聚合物进行包衣可通过加入适当的增塑剂、分离剂和色素进行，这些例如为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三醋精，聚乙二醇(增塑剂)，滑石、硅酸(分离剂)，二氧化钛或氧化铁色素(色素)。活性物质层含有活性物质以及粘合剂和任选的分离剂。适当的粘合剂包括例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物或这些聚合物的组合。优选使用羟丙基纤维素，或者N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。加入分离剂例如滑石、硬脂酸镁或硅酸用于防止颗粒在工艺期间聚集。优选的活性物质含量不超过药物组合物的60％，优选不超过50％。
根据工艺步骤a)和b)制备MUPS片剂的方法
方案1阐明根据本发明的方法：
将助流剂(例如胶体二氧化硅)和崩解剂(例如交联聚维酮)过筛(例如筛孔尺寸为0.8mm的锥形筛)至填充剂混合物(例如微晶纤维素101和200型)上作为去结块(delump)步骤。随后在适当的混合机(例如转鼓式混合机)中混合所得混合物，然后加入达比加群微丸部分，之后进行进一步的混合步骤。为完成混合物的制片剂过程，将适当的润滑剂(例如硬脂酸镁)过筛至所获得的的共混物上并进一步共混(例如转鼓式混合机)。使用适当的制片机(例如旋转压片机)将所得混合物进一步加工成片剂。干燥(例如用盘式干燥器)获得的片剂囊心以实现优选低于2.5％(w/w)的干燥失重(LOD)。任选地，该干燥步骤可与包衣步骤(例如用转鼓式涂布机)相组合，选择各自入口气体和喷雾条件。获得LOD低于2.5％(w/w)的片剂囊心的另一替代方式是使用预先干燥的填充剂(例如微晶纤维素)并在低于20％相对湿度的湿度进一步处理混合物。
实施例
以下实施例用于阐释经由制备根据本发明的MUPS片剂的实例进行的方法。应理解这些实施例为本发明的说明而不会将其限定为其主题内容。
片剂囊心的制备：
将填充剂微晶纤维素101和200型称入不锈钢转鼓中。称重崩解剂(交联聚维酮)和胶体二氧化硅，使其一起通过0.8mm筛到达该填充剂的混合物上。在转鼓式混合机中以32rpm混合所得混合物10min，然后往混合物中加入各自部分的达比加群微丸，并在32rpm进一步混合另外10min。最后，将硬脂酸镁通过0.8mm筛到达该赋形剂-微丸混合物上并使用转鼓式混合机在32rpm将其混合10min。
在旋转压片机(Fette P1200)上以50.000至125.000片/小时进一步加工所得制片混合物。使用16.2×7.9mm椭圆形模具以9±1kN的主要压制力压制530±10m的片剂g(对应于110mg达比加群游离碱)。
随后在盘式干燥器中在70℃干燥片剂囊心24小时。干燥后该片剂囊心显示低于2.5％(w/w)的干燥失重(105℃，15min，Mettler湿度分析器Hg63)。
或者，在盘式干燥器中在70℃预先干燥填充剂微晶纤维素101和200型24h，并如上所述在低于20％相对湿度的环境空气湿度进一步处理。
任选对片剂囊心的包衣：
通过将羟丙甲纤维素(Methocel E5prem.)溶于水中然后加入聚乙二醇(Macrogol6000)制备包衣分散体。待所有聚乙二醇溶解且在赋形剂溶解过程期间形成的任何泡沫复原后，使用均质机(Ultra Turrax，5000rpm15min)将所有色素(氧化铁黄、氧化铁红和氧化铁黑连同滑石以及二氧化钛)分散在该聚合物溶液中。
在转鼓式涂布机(GlattgMPC I)中使用以15rpm旋转的30cm直径的转鼓进行1.5kg片剂囊心的包衣。1.2mm开口直径的喷嘴在1.0巴的压力以及12g/min的喷涂速率工作。干燥空气在100m3/h和60℃流经涂布转鼓。
实施例1
表3中显示了达比加群MUPS片剂110mg(游离活性物质碱)的定性和定量组成的一种实施方式。
表3：
(1)对应于110mg游离活性物质碱
此实施方式中使用的达比加群微丸是根据WO2010/007016A1制造的。表4中描述了定性和定量组成。
表4
(2)对应于110mg游离活性物质碱
实施例2
表5中显示了达比加群MUPS片剂的定性和定量组成的一个实施方式。此实施方式中使用的达比加群微丸与实施例1中公开的组成相同(参见表4)。
表5：
(3)对应于110mg游离活性物质碱
仪器和分析方法
表6中所列仪器和条件可用于根据本发明的方法：
表6：生产设备和设置
表7中所列仪器和条件可用于本发明的分析：
表7
分析设备 工艺设备
鉴定和降解 HPLC(HP系列1100)
LOD Mettler湿度分析器hg63(105℃，15min)
溶出 设备2USP(Sotax AT7)
温度/湿度测量用于确定相对湿度 Thermokon WRF02-PT100/Vaisala HMD60U

Claims (15)

1.多单元微丸系统(MUPS)，其形式为含有药学活性成分的片剂，其特征在于所述MUPS是用于口服给药的任选包衣的速释药物剂型。
2.根据权利要求1的药物剂型，其特征在于所述MUPS片剂包含治疗和/或预防有效量的达比加群酯或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2的MUPS片剂，其特征在于所述MUPS未被包衣。
4.根据权利要求1至3中一项的MUPS片剂，其具有100至600mg的片重。
5.制备用于口服给药的药物组合物的方法，所述药物组合物包含具有pH-依赖性溶解特性以及在pH>5时超过1的剂量数的药学活性物质或一种其药学上可接受的盐，所述方法包括以下步骤：
a)混合含有活性物质的微丸与选自一种或多种填充剂、一种或多种润滑剂、一种或多种崩解剂和任选的一种或多种助流剂的赋形剂，以及
b)将步骤a)中获得的混合物压制成片剂。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于所述活性物质是达比加群酯或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求5或6的方法，其特征在于步骤a)中使用的微丸可通过包括以下步骤的方法获得：
i)通过碾盘法、压丸板或通过挤出/滚制，由在20℃的水中溶解度超过1g/250ml的一种或多种药学上可接受的有机酸，任选加入粘合剂或其它工艺佐剂，合成所述囊心物质，
ii)将由一种或多种水溶性的药学上可接受的聚合物构成并任选加入增塑剂、分离剂和/或色素的隔离层施用至所述囊心物质，
iii)由含有粘合剂以及任选的分离剂的分散体施用所述活性物质，同时或随后干燥以除去分散剂，以及
iv)任选施用成膜剂、增塑剂以及任选的色素的包衣。
8.根据权利要求5至7中一项的方法，其特征在于步骤a)中使用的所述微丸含有生物利用度基本上不依赖于胃部pH的达比加群酯或其药学上可接受的盐，用于口服给药，其由以下物质合成
A)囊心物质，
B)隔离层，
C)活性物质层以及
D)任选的包衣，
其中所述囊心物质由在20℃的水中溶解度超过1g/250ml的一种或多种药学上可接受的有机酸，和任选加入的粘合剂或其它工艺佐剂构成。
9.根据权利要求5至7中一项的方法，其特征在于所述混合步骤a)包括
a1)混合不同的填充剂和任选的助流剂，
a2)混合步骤a1)的共混物与含有药学活性物质的微丸，以及
a3)混合步骤a2)的共混物与一种或多种润滑剂。
10.根据权利要求5至9中一项的方法，其特征在于添加所述MUPS片剂的包衣步骤c)，其包括以下步骤
c1)制备包衣溶液
c2)在涂布机中预热所述片剂囊心。
c3)在所述涂布机内将包衣溶液喷涂在片剂囊心的表面上。
c4)干燥所述包衣片剂。
11.根据权利要求5的方法，其特征在于根据本发明的步骤a)和b)的工艺彼此独立地在0至20％的相对湿度进行。
12.根据权利要求5至11中一项的方法，其特征在于步骤a)的所述填充剂选自MCC、微粉纤维素、喷雾干燥乳糖MH、α-乳糖MH、β-乳糖AH、可压缩糖、淀粉、预胶化淀粉、二代磷酸钙、三代磷酸钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇、木糖醇、异麦芽糖、ludipress、pharmatose DCL40、cellactose、starlac和emdex。
13.根据权利要求5至12中一项的方法，其特征在于步骤a)的所述助流剂选自胶体二氧化硅、淀粉和滑石。
14.根据权利要求5至13中一项的方法，其特征在于步骤a)的所述润滑剂选自氢化硬脂酸钙、植物油、矿物油、聚乙二醇、硬脂酸和硬脂富马酸钠。
15.可通过根据权利要求5至14中一项的方法获得的MUPS片剂。
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