CN111033631B - 用于生成分子功能谱、对其进行可视化和分类的系统和方法 - Google Patents
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Abstract
提出和描述了多种方法、系统、计算机可读存储介质和图形用户界面(GUI),其使得对象、医生或用户能够精确地对多种癌症类型进行表征或分类。另外,本文中描述了使得能够为患有所鉴定癌症类型的患者更有效地指定治疗并改善结局的方法、系统、计算机可读存储介质和GUI。
Description
相关申请
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2017年6月13日提交的标题为“Systems andMethods for Identifying Cancer Treatments from Sequence Data”的美国临时专利申请序列号62/518,787以及2017年12月13日提交的题为“Systems and MethodsIdentifying Cancer Treatments from Sequence Data”的美国临时专利申请序列号62/598,440的申请日权益,其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本文中所述的技术的一些方面涉及生成癌症患者的分子功能(molecular-functional,MF)谱、对其进行可视化和分类。
本文中所述的技术的一些方面涉及生成用于使癌症患者的分子功能谱可视化的图形用户界面(graphical user interface,GUI)。
本文中所述的技术的一些方面涉及鉴定患者的MF谱的类型,并使用所鉴定的类型来预测预后、鉴定治疗和/或以其他方式有助于患者的个体化护理(personalized catre)。
背景技术
正确表征患者或对象患有的癌症类型并潜在地为该患者选择一种或更多种有效治疗对于该患者的存活和整体健康可以是至关重要的。需要在表征癌症、预测预后、鉴定有效治疗以及以其他方式有助于患癌症患者的个体化护理方面取得进展。
发明概述
本文中尤其提供了用于生成对象的分子功能(MF)谱并鉴定与所生成的MF谱相关的现有MF谱聚类(cluster)的系统和方法。在一些实施方案中,这样的信息在图形用户界面(GUI)中输出给用户。
在一些实施方案中,用于鉴定与对象的MF谱相关的分子功能(MF)谱聚类的系统和方法包括:获得对象的RNA表达数据和/或全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)数据;部分地通过使用RNA表达数据和/或WES数据确定基因群组集合(set ofgene group)中每个基因群组(gene group)的基因群组表达水平来确定对象的MF谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;以及从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述多个MF谱聚类通过以下生成:使用从多个对象的生物样品获得的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。本文中尤其提供了用于生成MF谱聚类的系统和方法。在一些实施方案中,这样的信息存储在一个或更多个数据库中。
在一些实施方案中,用于生成MF谱聚类的系统和方法包括:获得具有特定癌症类型的多个对象的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;部分地通过以下确定多个对象的相应多个MF谱:对于每个对象,使用RNA表达数据和/或WES数据确定基因群组集合中每个基因群组的相应基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类,其包含第一MF谱聚类、第二MF谱聚类、第三MF谱聚类和第四MF谱聚类;以及存储与鉴定特定癌症类型的信息相关的多个MF谱。
本文中尤其提供了用于使用至少四个(例如,至少五个)基因群组表达水平生成对象的分子功能(MF)谱并鉴定与生成的MF谱相关的现有MF谱聚类的系统和方法。在一些实施方案中,这样的信息在图形用户界面(GUI)中输出给用户。
在一些实施方案中,用于鉴定与对象的MF谱相关的分子功能(MF)谱聚类的系统和方法包括:获得对象的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;部分地通过使用RNA表达数据和/或WES数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的MF谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关且由肿瘤特性组组成的基因群组和与癌症微环境相关且由促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组组成的基因群组;以及从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述多个MF谱聚类通过以下生成:使用从多个对象的生物样品获得的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
本文中尤其提供了用于生成分子功能(MF)谱聚类、生成对象的MF谱,并使患者的MF谱与MF谱聚类相关的系统和方法。在一些实施方案中,这样的信息在图形用户界面(GUI)中输出给用户。
在一些实施方案中,用于生成分子功能(MF)谱聚类、生成对象的MF谱并使患者的MF谱与MF谱聚类相关的系统和方法包括:获得多个对象的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;部分地通过以下确定多个对象的相应多个MF谱:对于每个对象,使用RNA表达数据和/或WES数据确定基因群组集合中每个基因群组的相应基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类,其包含第一MF谱聚类、第二MF谱聚类、第三MF谱聚类和第四MF谱聚类;从对象获得第二RNA表达数据;部分地通过使用第二RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定该对象的MF谱;以及从多个MF谱聚类中鉴定与该对象的MF谱相关联的MF谱聚类。
本文中尤其提供了用于生成MF谱并生成用于在图形用户界面(GUI)中可视化MF谱的MF图像的系统和方法。
在一些实施方案中,用于生成MF谱并生成用于在图形用户界面(GUI)中可视化MF谱的MF图像的系统和方法包括:获得对象的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;部分地通过使用RNA表达数据和/或WES数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的MF谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;使用第一基因群组表达水平确定第一GUI元素的第一视觉特征;使用第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的第二视觉特征;生成针对对象进行个性化的个性化GUI;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
本文中尤其提供了用于通过确定例如四个或五个基因群组的表达水平来生成MF谱并生成用于在图形用户界面(GUI)中可视化MF谱的MF图像的系统和方法。
在一些实施方案中,用于通过确定例如四个或五个基因群组的表达水平来生成MF谱并生成用于在图形用户界面(GUI)中可视化MF谱的MF图像的系统和方法包括:获得对象的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;部分地通过使用RNA表达数据和/或WES数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的MF谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关且由X组成的基因群组和与癌症微环境相关且由促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组组成的基因群组;使用第一基因群组表达水平确定第一GUI元素的第一视觉特征;使用第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的第二视觉特征;生成针对对象进行个性化的个性化GUI;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;以及从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎(inflamed)且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎(non-inflamed)且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用从来自多个对象的生物样品获得的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;以及从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用从来自多个对象的生物样品获得的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;以及从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用从来自多个对象的生物样品获得的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:从来自多个对象的生物样品获得RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据,所述对象中的至少一些具有特定癌症类型;至少部分地通过以下确定多个对象的相应多个分子功能(MF)谱:对于多个对象中的每一个,使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类,其包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类;以及存储与鉴定特定癌症类型的信息相关的多个MF谱。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:从来自多个对象的生物样品获得RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据,所述对象中的至少一些具有特定癌症类型;至少部分地通过以下确定多个对象的相应多个分子功能(MF)谱:对于多个对象中的每一个,使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类,其包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类;以及存储与鉴定特定癌症类型的信息相关的多个MF谱。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:从来自多个对象的生物样品获得RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据,所述对象中的至少一些具有特定癌症类型;至少部分地通过以下确定多个对象的相应多个分子功能(MF)谱:对于多个对象中的每一个,使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类,其包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类;以及存储与鉴定特定癌症类型的信息相关的多个MF谱。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的第一基因群组和与癌症微环境相关的第二基因群组,其中第一基因群组与第二基因群组不同,所述确定包括:确定第一基因群组的第一基因群组表达水平,以及确定第二基因群组的第二基因群组表达水平;使用第一基因群组表达水平确定第一图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征;使用第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的第二视觉特征;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述GUI包含:与癌症恶性相关且包含具有第一视觉特征的第一GUI元素的第一GUI部分,以及与癌症微环境相关且包含具有第二视觉特征的第二GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的第一基因群组和与癌症微环境相关的第二基因群组,其中第一基因群组与第二基因群组不同,所述确定包括:确定第一基因群组的第一基因群组表达水平,以及确定第二基因群组的第二基因群组表达水平;使用第一基因群组表达水平确定第一图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征;使用第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的第二视觉特征;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述GUI包含:与癌症恶性相关且包含具有第一视觉特征的第一GUI元素的第一GUI部分,以及与癌症微环境相关且包含具有第二视觉特征的第二GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的第一基因群组和与癌症微环境相关的第二基因群组,其中第一基因群组与第二基因群组不同,所述确定包括:确定第一基因群组的第一基因群组表达水平,以及确定第二基因群组的第二基因群组表达水平;使用第一基因群组表达水平确定第一图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征;使用第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的第二视觉特征;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述GUI包含:与癌症恶性相关且包含具有第一视觉特征的第一GUI元素的第一GUI部分,以及与癌症微环境相关且包含具有第二视觉特征的第二GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由肿瘤特性组组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及访问指定该特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由肿瘤特性组组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及访问指定该特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由肿瘤特性组组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及访问指定该特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号转导组、RAS/RAF/MEK信号转导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组;以及访问指定该特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号转导组、RAS/RAF/MEK信号转导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组;以及访问指定该特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组;以及访问指定该特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组、和突变状态组;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和补体抑制组;以及访问指定该特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和补体抑制组;以及访问指定特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和补体抑制组;以及访问指定该特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:从来自多个对象的生物样品获得第一RNA表达数据和/或第一全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定多个对象的相应多个分子功能(MF)谱:对于多个对象中的每一个,使用第一RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类,其包括:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类;获得来自对象的生物样品的第二RNA表达数据;至少部分地通过使用第二RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的基因群组表达水平来确定该对象的分子功能(MF)谱;以及从MF谱聚类中鉴定与该对象的MF谱相关的特定MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:从来自多个对象的生物样品获得第一RNA表达数据和/或第一全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定多个对象的相应多个分子功能(MF)谱:对于多个对象中的每一个,使用第一RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类,其包括:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类;获得来自对象的生物样品的第二RNA表达数据;至少部分地通过使用第二RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的基因群组表达水平来确定该对象的分子功能(MF)谱;以及从MF谱聚类中鉴定与该对象的MF谱相关的特定MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:从来自多个对象的生物样品获得第一RNA表达数据和/或第一全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定多个对象的相应多个分子功能(MF)谱:对于多个对象中的每一个,使用第一RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类,其包括:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类;获得来自对象的生物样品的第二RNA表达数据;至少部分地通过使用第二RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的基因群组表达水平来确定该对象的分子功能(MF)谱;以及从MF谱聚类中鉴定与该对象的MF谱相关的特定MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由肿瘤特性组组成的第一基因群组;以及与癌症微环境相关且由促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组组成的第二基因群组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由肿瘤特性组组成的第一基因群组;以及与癌症微环境相关且由促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组组成的第二基因群组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由肿瘤特性组组成的第一基因群组;以及与癌症微环境相关且由促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组组成的第二基因群组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组和促肿瘤免疫组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组和促肿瘤免疫组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组和促肿瘤免疫组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组和补体抑制组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组和补体抑制组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组和补体抑制组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
附图简述
将参照以下附图描述多个方面和实施方案。这些图不一定按比例绘制。
图1A是根据本文中所述技术的一些实施方案用于确定分子功能谱(MF谱)中肿瘤功能特性的示例性生物信息学路线(pipeline)的图示。
图1B是根据本文中所述技术的一些实施方案包含28个功能模块的MF谱中肿瘤功能特性的图示。模块的大小与其强度率(intensity rate)相对应。颜色反映模块的促癌或抗癌活性。没有十字标记的实心阴影被分配给促进肿瘤生长的模块,而带有十字标记的阴影被分配给具有抗癌活性的模块。恶性模块汇集在肿瘤负荷区(Tumor Burden sector)中,其位于图示的右上四分之一。
图1C示出了根据本文中所述技术的一些实施方案的示例性MF谱。
图2A是在其中可实现本文中所述技术的一些实施方案的举例说明性环境200的框图。
图2B是根据本文中所述技术的一些实施方案的包括可呈现给用户(例如,医生)的患者数据的举例说明性图形用户界面250的框图。
图2C是根据本文中所述技术的一些实施方案的图2B中图形用户界面250的一个举例说明性实例。图3是示出了可向软件程序的用户显示的不同类型的屏幕的图。
图4是响应于用户登录软件程序而向用户呈现的用户帐户资料屏幕的屏幕截图。
图5是呈现响应于用户选择患者而向用户提供的所选患者信息的屏幕截图。
图6是呈现下载患者的肿瘤活检测序数据(如右下面板中所示)的屏幕截图。
图7是呈现包括与患者的测序数据、患者和患者的癌症相关的信息的所选患者报告的屏幕截图。
图8是呈现响应于在屏幕的免疫治疗生物标志物部分(如左侧面板中所示)中选择抗PD1免疫治疗(如突出显示的)而提供的与抗PD1免疫治疗相关的信息的屏幕截图。
图9是呈现用户对突变负荷生物标志物的选择的屏幕截图。
图10是呈现响应于用户选择突变负荷生物标志物而提供的与突变负荷生物标志物相关的信息(如中间面板中所示)的屏幕截图。
图11是呈现响应于用户选择突变负荷生物标志物(如突出显示的)而突出MF谱中突变状态基因群组和新抗原负荷基因群组的屏幕截图。
图12是呈现响应于用户选择CD8 T细胞生物标志物(如突出显示的)而突出MF谱中T细胞基因群组的屏幕截图。
图13是呈现响应于用户选择PDL1表达生物标志物而突出MF谱中检查点抑制基因群组的屏幕截图。
图14是呈现响应于在屏幕的靶向治疗生物标志物部分(如左侧面板中所示)中选择舒尼替尼(sunitinib)(如突出显示的)而提供的与舒尼替尼治疗相关的信息的屏幕截图。
图15是呈现响应于用户选择抗PD1免疫治疗(如左侧面板中所示)而提供的与患有IV期转移性黑素瘤的患者中抗PD1治疗功效相关的临床试验数据(如右侧面板中所示)的屏幕截图。
图16是呈现响应于用户选择抗CTLA4免疫治疗(如左侧面板中所示)而提供的与患有IV期转移性黑素瘤的患者中抗CTLA4治疗功效相关的临床试验数据(如右侧面板中所示)的屏幕截图。
图17是呈现响应于用户选择NCT01295827临床试验(如右侧面板中所示)而提供的与抗PD1治疗的NCT01295827临床试验相关的临床试验数据(如中间面板中所示)的屏幕截图。
图18是呈现响应于用户使治疗类别描述和药物描述部分最小化而提供的所选临床数据的治疗方案的屏幕截图。屏幕还可呈现与正在进行的临床试验相关的信息(由字母A标记)。
图19是呈现患者的MF谱(如中间面板中所示)的屏幕截图。
图20是呈现响应于选择肿瘤特性基因群组而向用户提供的与肿瘤特性基因群组相关的另外基因群组的屏幕截图。
图21是呈现响应于用户选择MF谱中肿瘤增殖速率基因群组(如突出显示的)而提供的与肿瘤增殖速率相关的信息(如右侧面板中所示)的屏幕截图。
图22是在肿瘤纯度部分中呈现与患者肿瘤的纯度相关的信息(如右下面板中所示)并在肿瘤克隆进化部分中呈现与患者肿瘤的克隆进化相关的信息(如右下面板中所示)的屏幕截图。
图23是呈现响应于用户选择抗肿瘤免疫环境基因群组而提供的与抗肿瘤免疫环境相关的信息(如左侧面板中所示)和响应于用户选择促肿瘤免疫环境基因群组的与促肿瘤免疫环境相关的信息(如右侧面板中所示)的屏幕截图。
图24是呈现响应于用户在MF谱中选择T细胞基因群组(如突出显示的)而在抗肿瘤微环境部分中提供的与决定肿瘤中T细胞活性的基因的表达相关的信息(如左下面板中所示)的屏幕截图。
图25是呈现响应于用户在MF谱中选择癌症相关成纤维细胞基因群组(如突出显示的)而在促肿瘤微环境部分中提供的与决定肿瘤中癌症相关成纤维细胞活性的基因的表达相关的信息(如右下面板中所示)的屏幕截图。
图26是呈现响应于用户在抗肿瘤免疫环境部分中选择肿瘤浸润(如左上面板中所示)而提供的与患者肿瘤中非恶性细胞的数目相关的信息(如左下面板中所示)的屏幕截图。
图27是呈现响应于用户在促肿瘤免疫环境部分中选择肿瘤浸润(如右上面板中所示)而提供的与患者肿瘤中TCR库相关的信息(如右下面板中所示)的屏幕截图。
图28是示出了呈现28个基因群组的MF谱(如中间面板中所示)的屏幕截图。
图29是呈现响应于选择组合治疗(combo therapy)部分(如中间面板中所示)而向用户提供的组合治疗部分(如右侧面板中所示)的屏幕截图。
图30是呈现并入到组合治疗部分中的抗PD1治疗(如右上面板中所示)的屏幕截图。
图31是响应于用户在靶向治疗生物标志物部分中选择舒尼替尼(如突出显示的)而在治疗生物影响部分中呈现与舒尼替尼治疗相关的信息(如中下面板中所示)的屏幕截图。
图32是呈现响应于用户选择舒尼替尼而将舒尼替尼并入组合治疗部分中的屏幕截图。
图33是呈现响应于在免疫治疗生物标志物部分中选择疫苗而向用户提供的潜在疫苗治疗例如个体化新抗原疫苗和现成疫苗(如左侧面板中所示)的屏幕截图。
图34是呈现响应于选择个体化新抗原疫苗(如突出显示的)而向用户提供的与用个体化新抗原疫苗进行的治疗相关的信息(如中下面板中所示)的屏幕截图。
图35是呈现响应于用户选择个体化新抗原疫苗而向用户提供的将该个体化新抗原疫苗并入组合治疗部分中的屏幕截图。
图36是呈现在组合治疗部分中的个体化新抗原疫苗治疗、抗PD1治疗和舒尼替尼治疗的屏幕截图,其响应于用户将这些治疗中的每一种并入到组合治疗部分中而向用户提供。
图37是呈现软件将以维罗非尼(vemurafenib)治疗替换舒尼替尼治疗识别为患者的不适当组合的警报的屏幕截图。
图38是可用于实现本文中所述技术的一些实施方案的举例说明性计算机系统的框图。
图39A是根据本文中所述技术的一些实施方案用于鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类的举例说明性方法3900的流程图。
图39B是根据本文中所述技术的一些实施方案用于使用从具有特定癌症类型的对象获得的RNA表达数据生成MF谱聚类的举例说明性方法3920的流程图。
图39C是根据本文中所述技术的一些实施方案用于鉴定与至少部分地通过确定对象的多个基因群组的表达水平而针对该对象确定的MF谱相关联的MF谱聚类的举例说明性方法3940的流程图。
图39D是根据本文中所述技术的一些实施方案用于使用从具有特定癌症类型的对象获得的RNA表达数据生成MF谱聚类并基于对象的MF谱使该对象与生成的MF聚类之一相关的举例说明性方法3960的流程图。
图40A是根据本文中所述技术的一些实施方案用于生成MF谱并生成用于在图形用户界面(GUI)中可视化MF谱的MF图像的举例说明性方法4000的流程图。
图40B是根据本文中所述技术的一些实施方案用于通过确定多个基因群组的表达水平生成MF谱并生成用于在图形用户界面(GUI)中可视化MF谱的MF图像的举例说明性方法4020的流程图。
图41A示出了根据本文中所述技术的一些实施方案的随机选择的黑素瘤患者(n=45)的一系列MF谱。
图41B示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自对由患者黑素瘤肿瘤(n=470位患者)的RNA-Seq数据计算的肿瘤功能过程进行无监督稠密子图网络聚类分析的数据。确定的聚类标记为类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)。
图41C示出了根据本文中所述技术的一些实施方案显示确定的聚类的患者的基于相关性的图网络的图示。每个点代表一位单独的黑素瘤患者,其以与其相关性值相对应的权重与其他患者连接。点的大小对应于顶点度。
图41D示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自对由黑素瘤肿瘤(n=470个患者肿瘤)的RNA-Seq数据计算的肿瘤功能过程进行k均值聚类分析的数据。确定的聚类标记为类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)。
图41E示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自使用MCP计数器和CIBERSORT分组到确定的聚类类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)中的黑素瘤肿瘤的细胞组成分析的数据。
图41F示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自分组到确定的聚类类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)中的黑素瘤肿瘤的基因集富集分析的数据。
图41G是根据本文中所述技术的一些实施方案与基于确定的聚类类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)的癌症分层的与肿瘤生长(例如,CAF、血管生成或增殖速率)或肿瘤内免疫浸润(例如,效应细胞或调节性T细胞(Treg))相关的功能过程强度的图示。
图41H示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自确定的聚类类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)的癌症之间过程活性(富集评分)的log(p值)t检验差异的数据。
图41I示出了根据本文中所述技术的一些实施方案根据使用无监督稠密子图网络聚类的MF谱确定的聚类类型(A-D型;其分别等同于本文中所述的1st-4th图像类型)分为组群的黑素瘤患者的Kaplan-Meier存活曲线。
图41J示出了根据本文中所述技术的一些实施方案根据使用k均值聚类的MF谱确定的聚类类型(A-D型;其分别等同于本文中所述的1st-4th图像类型)分为组群的黑素瘤患者的Kaplan-Meier存活曲线。
图41K示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自根据确定的聚类类型A-D(其分别等同于本文中所述的1st-4th图像类型)分组的黑素瘤肿瘤的纯度、突变负荷和突变状态分析的数据。
图42A示出了根据本文中所述技术的一些实施方案确定的A型(第一类型)MF谱。
图42B示出了根据本文中所述技术的一些实施方案确定的B型(第二类型)MF谱。
图42C示出了根据本文中所述技术的一些实施方案确定的C型(第三类型)MF谱。
图42D示出了根据本文中所述技术的一些实施方案确定的D型(第四类型)MF谱。
图43A示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自未经归一化过程富集评分的tSNE分析的数据。每个数据点对应于分析的单个肿瘤样品。不同的数据集(例如,癌症类型)由不同灰度强度指示。
图43B示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自在特定癌症类型中归一化的过程富集评分的tSNE分析的数据。每个数据点对应于分析的单个肿瘤样品。不同的数据集(例如,癌症类型)由不同灰度强度指不。
图43C示出了来自对由不同患者肿瘤的RNA-Seq数据计算的肿瘤功能过程进行无监督稠密子图网络聚类分析的数据。使用TCGA数据分析了以下癌症(列出的n值指示个体患者的数目):ACC-肾上腺皮质癌(n=80)、BLCA-膀胱尿路上皮癌(n=412)、BRCA-乳腺浸润癌(n=1100)、CESC-宫颈鳞状细胞癌和宫颈内腺癌(n=308)、COAD-结肠腺癌(n=461)、ESCA-食管癌(n=185)、KIRC-肾的肾透明细胞癌(n=536)、KIRP-肾的肾乳头状细胞癌(n=291)、LIHC-肝的肝细胞癌(n=377)、LUAD-肺腺癌(n=521)、LUSC-肺鳞状细胞癌(n=510)、OV-卵巢浆液性囊腺癌(n=586)、PAAD-胰腺癌(n=185)、PRAD-前列腺腺癌(n=498)、READ-直肠腺癌(n=172)、SKCM-皮肤的皮肤黑素瘤(n=470)、STAD-胃腺癌(n=445)、THCA-甲状腺癌(n=507)、UCEC-子宫体子宫内膜癌(n=548)、CHOL-胆管癌-(n=36)。
图43D示出了根据本文中所述技术的一些实施方案患有不同恶性肿瘤的患者中确定的癌症聚类类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)的频率。
图43E示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自对由患有不同恶性肿瘤的患者的RNA-Seq数据计算的肿瘤功能过程进行无监督稠密子图网络聚类分析的数据。确定的聚类标记为类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)。
图43F示出了根据本文中所述技术的一些实施方案根据确定的癌症聚类类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)分为组群的患有不同恶性肿瘤的患者的Kaplan-Meier存活曲线。
图44A示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自对由每个癌症样品的RNA-Seq数据计算的肿瘤功能过程进行k均值聚类分析的数据。确定的聚类标记为类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)。
图44B示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自对由合并的泛癌(pan-cancer)肿瘤的RNA-Seq数据计算的肿瘤功能过程进行k均值聚类分析的数据。确定的聚类标记为类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)。
图44C示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自合并的泛癌肿瘤的确定的癌症聚类类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)之间过程活性富集评分的log(p值)t检验差异的数据。
图44D示出了根据本文中所述技术的一些实施方案黑素瘤样品(n=470)与表达最高的10,000个基因之间的相关性的热图。使用通过全连接方法测量的欧几里得距离(Euclidean distance)对皮尔逊相关矩阵(pearson correlation matrices)进行聚类。稠密聚类(dense cluster)在柱条中突出。
图44E示出了根据本文中所述技术的一些实施方案黑素瘤样品(n=470)与构成功能过程的298个基因之间的相关性的热图。
图44F示出了根据本文中所述技术的一些实施方案黑素瘤样品(n=470)与28个功能过程评分之间的相关性的热图。
图44G示出了根据本文中所述技术的一些实施方案20种不同的癌肿瘤之间的相关性的热图。图(1)示出了与表达最高的10,000个基因的相关性;图(2)示出了与构成功能过程的298个基因的相关性;并且图(3)示出了与28个功能过程评分的相关性。使用通过全连接方法测量的欧几里得距离对皮尔逊相关矩阵进行聚类。稠密聚类在柱条中突出。
图45A示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自对由患者胶质母细胞瘤肿瘤(n=159)和胶质瘤肿瘤(n=516)的RNA-Seq数据计算的肿瘤功能过程进行无监督稠密子图网络聚类分析的数据。确定的聚类标记为类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)。
图45B示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自确定落入聚类类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)内的脑肿瘤之间过程活性富集评分的log(p值)t检验差异的数据。
图45C示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自对由患者肉瘤肿瘤(n=261)的RNA-Seq数据计算的肿瘤功能过程进行无监督稠密子图网络聚类分析的数据。确定的聚类标记为类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)。
图45D示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自确定落入聚类类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)内的肉瘤肿瘤之间过程活性富集评分的log(p值)t检验差异的数据。
图46A示出了显示根据本文中所述技术的一些实施方案用抗CTLA4治疗进行治疗的黑素瘤患者的肿瘤MF谱的过程的热图。响应者与非响应者、确定的聚类类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)的MF谱分类和突变总数的注释显示在热图上方。对应于来自热图的患者的平均MF谱以及具有指定肿瘤类型的患者的响应者(R)和非响应者(N)百分比显示在热图下方。
图46B示出了显示根据本文中所述技术的一些实施方案用抗PD1治疗进行治疗的黑素瘤患者的肿瘤MF谱的过程的热图。
图46C示出了显示根据本文中所述技术的一些实施方案用MAGE-A3疫苗进行治疗的黑素瘤患者的肿瘤MF谱的过程的热图。
图46D示出了显示根据本文中所述技术的一些实施方案用西妥昔单抗(cetuximab)进行治疗来自GSE5851的mCRC患者和来自GSE65021的HNSCC患者的肿瘤MF谱的过程的热图。还指示了EGFR表达状态。
图46E示出了显示根据本文中所述技术的一些实施方案用舒尼替尼进行治疗的ccRCC患者的肿瘤MF谱的过程的热图。
图46F示出了根据本文中所述技术的一些实施方案基于MF谱类型和AUC评分进行治疗响应预测的接受者操作特征的数据。
图46G示出了根据本文中所述技术的一些实施方案根据确定的MF谱类型(A-D型;分别为1st-4thMF谱聚类)分为组群的用抗CTLA4治疗进行治疗的黑素瘤患者的Kaplan-Meier存活曲线。
图46H示出了根据本文中所述技术的一些实施方案根据确定的MF谱类型(A-D型;分别为1st-4thMF谱聚类)分为组群的用抗PD1治疗进行治疗的黑素瘤患者的Kaplan-Meier存活曲线。
图46I示出了根据本文中所述技术的一些实施方案患有具有高增殖速率或低增殖速率的肿瘤的经舒尼替尼治疗患者的Kaplan-Meier存活曲线。
图47A示出了根据本文中所述技术的一些实施方案在来自MF谱的T细胞和癌症相关成纤维细胞过程强度(z评分)的二维坐标上的黑素瘤患者(点)的图示。针对每个患者指出MF谱类型(A-D型;分别为1st-4thMF谱聚类)。五位患者的肿瘤MF谱的动力学变化由箭头显示。较大的点指示治疗前肿瘤。
图47B示出了显示根据本文中所述技术的一些实施方案在用抗PD1治疗进行治疗之前和之后黑素瘤患者的确定的MF谱类型(A-D型;分别为1st-4thMF谱聚类)的过程的热图。响应者与非响应者、MF谱分类和突变总数的注释显示在热图上方。每位患者的治疗前MF谱显示在热图下方。
图47C示出了根据本文中所述技术的一些实施方案基于治疗之前的肿瘤分类进行治疗响应预测的接受者操作特征的图。
图48A示出了根据本文中所述技术的一些实施方案可用于设计组合治疗的示例性MF谱。
图48B示出了根据本文中所述技术的一些实施方案可用于设计组合治疗的示例性B型MF谱。
图48C示出了根据本文中所述技术的一些实施方案可用于设计组合治疗的示例性C型MF谱。
图48D示出了根据本文中所述技术的一些实施方案可用于设计组合治疗的示例性D型MF谱。
图49A是根据本文中所述技术的一些实施方案具有28个功能过程的示例性MF谱的图示。
图49B是显示根据本文中所述技术的一些实施方案具有19个功能过程的MF谱的可视化的图示。
图49C是显示根据本文中所述技术的一些实施方案具有5个功能过程的MF谱的可视化的图示。
图50A示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自形成肿瘤MF谱的基础的功能模块的皮尔逊相关性分析的数据。
图50B示出了根据本文中所述技术的一些实施方案来自效应细胞功能活性模块与NK细胞、检查点抑制、MHC II类和转移模块的皮尔逊相关性分析的数据。
图50C示出了显示根据本文中所述技术的一些实施方案在不同边权重阈值上的SKCM和泛癌图节点连通度(node connectivity)百分比(%)的图。实线显示1%节点连通度。
发明详述
个体化基因组测序和癌症基因组测序技术的最新进展使得可从获自个体患者的一个或更多个生物样品获得关于癌细胞(例如,肿瘤细胞)和癌症微环境的患者特异性信息。该信息可用于表征患者或对象具有的一种或更多种癌症类型并且可为患者选择一种或更多种有效治疗。该信息还可用于确定患者如何随时间对治疗作出响应并且如果需要的话,可根据需要为患者选择一种或更多种新治疗。该信息还可用于确定应将患者纳入临床试验之中还是排除参与临床试验。
发明人已经认识到并且了解,许多不同类型的癌症,包括但不限于黑素瘤、肉瘤和胶质母细胞瘤,可被表征为或分类为四个分子功能(MF)谱之一,其在本文中鉴定为第一MF谱(1stMF谱)、第二MF谱(2ndMF谱)、第三MF谱(3rdMF谱)和第四MF谱(4thMF谱)。
第一MF谱癌症也可被描述为“发炎/血管化”和/或“发炎/富含成纤维细胞”;第二MF谱癌症也可被描述为“发炎/非血管化”和/或“发炎/不富含成纤维细胞”;第三MF谱癌症也可被描述为“未发炎/血管化”和/或“未发炎/富含成纤维细胞”;并且第四MF谱癌症也可被描述为“未发炎/非血管化”和/或“未发炎/不富含成纤维细胞”和/或“免疫沙漠型”。MF聚类的这样的特征可以以多种方式计算。
本文中使用的“发炎的”是指与癌症(例如,肿瘤)中炎症相关的组成和过程的水平。在一些实施方案中,发炎的癌症(例如,肿瘤)被免疫细胞高度浸润,并且在抗原呈递和T细胞活化方面高度活跃。在一些实施方案中,发炎的癌症(例如,肿瘤)的NK细胞和/或T细胞z评分可为:例如至少.60、至少0.65、至少0.70、至少0.75、至少0.80、至少0.85、至少0.90、至少0.91、至少0.92、至少0.93、至少0.94、至少0.95、至少0.96、至少0.97、至少0.98或至少0.99。在一些实施方案中,发炎的癌症(例如,肿瘤)的NK细胞和/或T细胞z评分可为:例如不小于.60、不小于0.65、不小于0.70、不小于0.75、不小于0.80、不小于0.85、不小于0.90、不小于0.91、不小于0.92、不小于0.93、不小于0.94、不小于0.95、不小于0.96、不小于0.97、不小于0.98或不小于0.99。在一些实施方案中,未发炎的肿瘤被免疫细胞低浸润,并且在抗原呈递和T细胞活化方面具有低活性。在一些实施方案中,未发炎的癌症(例如,肿瘤)的NK细胞和/或T细胞z评分可为:例如小于-0.20、小于-0.25、小于-0.30、小于-0.35、小于-0.40、小于-0.45、小于-0.50、小于-0.55、小于-0.60、小于-0.65、小于-0.70、小于-0.75、小于-0.80、小于-0.85、小于-0.90、小于-0.91、小于-0.92、小于-0.93、小于-0.94、小于-0.95、小于-0.96、小于-0.97、小于-0.98或小于-0.99。在一些实施方案中,未发炎的癌症(例如,肿瘤)的NK细胞和/或T细胞z评分可为:例如不大于-0.20、不大于-0.25、不大于-0.30、大于-0.35、不大于-0.40、不大于-0.45、不大于-0.50、不大于-0.55、不大于-0.60、不大于-0.65、不大于-0.70、不大于-0.75、不大于-0.80、不大于-0.85、不大于-0.90、不大于-0.91、不大于-0.92、不大于-0.93、不大于-0.94、不大于-0.95、不大于-0.96、不大于-0.97、不大于-0.98或不大于-0.99。
本文中使用的“血管化的”是指癌症(例如,肿瘤)中血管的形成。在一些实施方案中,血管化的癌症(例如,肿瘤)包含高水平的与血管形成相关的细胞组成和过程。在一些实施方案中,血管化的癌症(例如,肿瘤)的血管生成z评分可为:例如至少.60、至少0.65、至少0.70、至少0.75、至少0.80、至少0.85、至少0.90、至少0.91、至少0.92、至少0.93、至少0.94、至少0.95、至少0.96、至少0.97、至少0.98或至少0.99。在一些实施方案中,血管化的癌症(例如,肿瘤)的NK细胞和/或T细胞z评分可为:例如不小于.60、不小于0.65、不小于0.70、不小于0.75、不小于0.80、不小于0.85、不小于0.90、不小于0.91、不小于0.92、不小于0.93、不小于0.94、不小于0.95、不小于0.96、不小于0.97、不小于0.98或不小于0.99。在一些实施方案中,非血管化的癌症(例如,肿瘤)包含很少或不包含与血管形成相关的组成和过程。在一些实施方案中,非血管化的癌症(例如,肿瘤)的血管生成z评分可为:例如小于-0.20、小于-0.25、小于-0.30、小于-0.35、小于-0.40、小于-0.45、小于-0.50、小于-0.55、小于-0.60、小于-0.65、小于-0.70、小于-0.75、小于-0.80、小于-0.85、小于-0.90、小于-0.91、小于-0.92、小于-0.93、小于-0.94、小于-0.95、小于-0.96、小于-0.97、小于-0.98或小于-0.99。在一些实施方案中,非血管化的癌症(例如,肿瘤)的血管生成z评分可为:例如不大于-0.20、不大于-0.25、不大于-0.30、不大于-0.35、不大于-0.40、不大于-0.45、不大于-0.50、不大于-0.55、不大于-0.60、不大于-0.65、不大于-0.70、不大于-0.75、不大于-0.80、不大于-0.85、不大于-0.90、不大于-0.91、不大于-0.92、不大于-0.93、不大于-0.94、不大于-0.95、不大于-0.96、不大于-0.97、不大于-0.98或不大于-0.99。
本文中使用的“富含成纤维细胞的”是指癌症(例如,肿瘤)中成纤维细胞的水平或量。在一些实施方案中,富含成纤维细胞的肿瘤包含高水平的成纤维细胞。在一些实施方案中,富含成纤维细胞的癌症(例如,肿瘤)的成纤维细胞(癌症相关成纤维细胞)z评分可为:例如至少.60、至少0.65、至少0.70、至少0.75、至少0.80、至少0.85、至少0.90、至少0.91、至少0.92、至少0.93、至少0.94、至少0.95、至少0.96、至少0.97、至少0.98或至少0.99。在一些实施方案中,富含成纤维细胞的癌症(例如,肿瘤)的NK细胞和/或T细胞z评分可为:例如不小于.60、不小于0.65、不小于0.70、不小于0.75、不小于0.80、不小于0.85、不小于0.90、不小于0.91、不小于0.92、不小于0.93、不小于0.94、不小于0.95、不小于0.96、不小于0.97、不小于0.98或不小于0.99。在一些实施方案中,不富含成纤维细胞的癌症(例如,肿瘤)包含很少或不包含成纤维细胞。在一些实施方案中,不富含成纤维细胞的癌症(例如,肿瘤)的成纤维细胞(癌症相关成纤维细胞)z评分可为:例如小于-0.20、小于-0.25、小于-0.30、小于-0.35、小于-0.40、小于-0.45、小于-0.50、小于-0.55、小于-0.60、小于-0.65、小于-0.70、小于-0.75、小于-0.80、小于-0.85、小于-0.90、小于-0.91、小于-0.92、小于-0.93、小于-0.94、小于-0.95、小于-0.96、小于-0.97、小于-0.98或小于-0.99。在一些实施方案中,不富含成纤维细胞的癌症(例如,肿瘤)的成纤维细胞(癌症相关成纤维细胞)z评分可为:例如不大于-0.20、不大于-0.25、不大于-0.30、不大于-0.35、不大于-0.40、不大于-0.45、不大于-0.50、不大于-0.55、不大于-0.60、不大于-0.65、不大于-0.70、不大于-0.75、不大于-0.80、不大于-0.85、不大于-0.90、不大于-0.91、不大于-0.92、不大于-0.93、不大于-0.94、不大于-0.95、不大于-0.96、不大于-0.97、不大于-0.98或不大于-0.99。
可使用k最近邻分类器向每个对象生物样品分配四个预限定MF谱聚类之一。可基于限定MF谱聚类的数据及其相应标记训练分类器。k最近邻分类器的样品矢量可见于下表1中。然后,分类器可利用对象样品的相对过程强度值来预测其MF谱的类型(MF谱聚类)。相对过程强度值可计算为ssGSEA算法输出的Z值(关于训练样品集的标准正态分布的参数),该ssGSEA算法输出是如本文中所述的由来自对象样品的RNA序列数据推断的。
表1.k最近邻分类器的样品矢量(z评分)。
MF谱类型 | 第一 | 第二 | 第三 | 第四 |
血管生成 | 0.727815 | -0.5907 | 0.71314 | -0.42704 |
癌症相关成纤维细胞 | 0.596986 | -0.4871 | 0.82218 | -0.49264 |
受体酪氨酸激酶 | 0.370197 | -0.4366 | 0.75614 | -0.33472 |
NK细胞 | 0.624648 | 0.75725 | -0.3987 | -0.89695 |
检查点抑制 | 0.671491 | 0.74881 | -0.3928 | -0.92683 |
效应细胞 | 0.652837 | 0.77783 | -0.3953 | -0.93822 |
T细胞 | 0.701067 | 0.74591 | -0.3827 | -0.9518 |
增殖速率 | -0.44244 | 0.10307 | -0.457 | 0.509505 |
如本文中所述的1st-4thMF谱聚类类型的鉴定和分类在本领域中是未知的,并且这样的分类提供了更精确的诊断,这可能是通过使用任何单个标志物或较不复杂的要素组合所不能看到的。本文中所述的基于这样的分类的方法、系统和图形用户界面(GUI)是新近可用的,并且不是先前描述的技术或存在以进行这些技术的要素的方法。此外,四个分子功能(MF)谱的存在在先前是未知的,并且因此在本领域中可没有动机来限定这些癌症类型。另外,在不了解可从基于所涉及因素的多样性和可变性的这样的复杂分析获得的潜在益处的情况下,本文中所述分析类型的进行将被认为过于费事、昂贵和/或费时。
本发明人已经认识到并了解,本文中描述的数个要素比本领域其他人所提出的众所周知的、常规的或传统的活动添加了更多内容。这些有意义的非常规步骤导致见于本文中所述方法、系统和GUI中的改进,并且包括但不限于:针对癌症恶性和癌症微环境二者分析基因表达水平和基因群组表达水平;本文中提供的基因群组(或模块)中使用的特定基因的组合;认识到许多不同的癌症可被分类使得其可被鉴定为1st-4thMF谱癌症类型之一;分析的技术改进允许更精确地鉴定癌症并引起患者结局改善;创建改进的图形用户界面以有助于将个体患者的癌症分析为1st-4thMF谱癌症类型癌症;基于患者中一种或更多种癌症的已鉴定分类(即1st-4thMF谱癌症类型)和/或关于患者或患者癌症的另外信息为个体患者指定治疗。
因此,本公开内容的一些方面涉及用于表征患者的或患者中一种或更多种癌症(例如,肿瘤)的方法和组合物。在一些实施方案中,表征癌症(例如,肿瘤)包括确定来自患有癌症(例如,肿瘤)的对象(例如,患者)的样品中差异表达的基因。在一些实施方案中,表征癌症(例如,肿瘤)包括确定来自患有癌症(例如,肿瘤)的对象的样品中的一个或更多个基因是否突变。在某些实施方案中,表征癌症(例如,肿瘤)包括将癌症(例如,肿瘤)鉴定为选自以下的特定癌症亚型:1stMF谱癌症类型(发炎/血管化和/或发炎/富含成纤维细胞);2ndMF谱癌症类型(发炎/非血管化和/或发炎/不富含成纤维细胞);3rdMF谱癌症类型(未发炎/血管化和/或未发炎/富含成纤维细胞);以及4thMF谱癌症类型(未发炎/非血管化和/或未发炎/不富含成纤维细胞;在本文中也鉴定为“免疫沙漠型”)。
这样的方法和组合物可用于临床目的,包括例如选择治疗、监测癌症进展、评估针对癌症的治疗效力、评价患者参与临床试验的适合性或者确定对象(例如,患者)的治疗过程。
本文中所述的方法和组合物还可用于非临床应用,包括(作为非限制性实例)研究目的,例如如研究癌症发生的机制和/或癌症中涉及的生物途径和/或生物过程,并基于这样的研究开发用于癌症的新治疗。
此外,将需要以全面且可用的形式呈现该信息的系统以便于对具有这样的情况的患者的治疗。因此,本文中提供了用于特定患者的癌症-免疫相互关系的模型和系统,其产生设计以简明且清楚地描述患者的癌细胞(例如,肿瘤细胞)的重要特征(在本文中称为例如“癌症恶性”),以及癌症(例如,肿瘤)微环境中的所相关键过程(在本文中讨论为例如“癌症微环境”)的谱。
这样的模型可考虑到癌症微环境中非恶性组分的全谱,包括成纤维细胞和胞外基质、血液与淋巴网络、组织巨噬细胞、树突细胞和肥大细胞、迁移至肿瘤或者在肿瘤中增殖的不同种类白细胞/淋巴细胞、以及恶性细胞的固有特性。
所描述的模型或系统的某些方面呈现了癌细胞(例如,肿瘤)的细胞组成,而另一些方面反映了生物样品和/或患者的癌细胞(例如,肿瘤细胞)的过程的强度。任何细胞类型的存在和数目都是重要但不足的参数,因为还必须了解这些细胞在构成癌症(例如,肿瘤)的过程中如何发挥作用。特定功能模块的大小(包括例如这些模块中正在进行的过程的强度)实际上包含细胞类型的浓度和功能活性二者。因此,包含具有对功能模块强度估计的功能模块的集合的癌症(例如,肿瘤)“谱”隐含地反映了癌症(例如,肿瘤)中不同细胞类型的含量。
因此,在一些实施方案中,本文中所述的模型能够研究特定患者的肿瘤和/或癌细胞的结构-功能组成,并且还允许在不同患者和患者组之间对其进行比较。作为一个非限制性实例,所描述的模型已用于对来自470位黑素瘤患者的人皮肤的皮肤黑素瘤(skincutaneous melanoma,SKCM)肿瘤进行比较。揭示了四种一般肿瘤类型(在此被描述为以下肿瘤类型:1stMF谱类型、2ndMF谱类型、3rdMF谱类型和4thMF谱类型),分别占黑素瘤患者的22%、28%、24%和24%(代表总患者的98%)。肿瘤类型1stMF谱类型和2ndMF谱类型的特征在于免疫系统中的细胞过度浸润(所谓的“发炎”或“热”肿瘤);并且3rdMF谱类型和4thMF谱类型被认为低浸润(所谓的“未发炎”或“冷”肿瘤),意指其不具有明显的炎症体征或免疫细胞募集。
一般来说,相对于用于分析医学数据例如评价表达数据(例如,RNA表达数据)并确定一种或更多种治疗(例如,靶向治疗和/或免疫治疗)是否有效治疗对象的常规计算机实现技术,本文中描述的技术提供了改进。另外,本文中提供的技术的一些实施方案涉及以紧凑且高度信息化的新方式呈现肿瘤学数据的图形用户界面。这些图形用户界面不仅降低了用其进行工作的用户的认知负荷,而且还可以通过在单个交互式界面中提供所有所需要信息而用于降低临床医师的错误并改善计算机的功能。这消除了临床医师查阅不同信息源(例如,查看多个不同的网页、使用多个不同应用程序等)的需要,否则这将给临床医师使用的计算机的处理、存储和通信资源带来另外的负担。
如本文中所述,一些实施方案涉及用于向用户(例如肿瘤学家或其他医生、医疗保健提供者、研究人员、患者等)提供与患者的癌症相关的信息的软件程序。所述软件程序可提供关于患者的信息,例如患者的年龄、总体状况、诊断和治疗史。
在另一个方面,所述软件程序可提供关于患者的癌症的信息,例如肿瘤组织学、肿瘤纯度、肿瘤克隆进化、肿瘤细胞组成、肿瘤细胞浸润、基因表达水平、基因突变、医学检查结果(例如,MRI结果)和测序数据(例如,RNA测序数据和/或全外显子组测序(WES)数据)。
在另一个方面,所述软件程序可提供关于潜在治疗的信息(例如,免疫治疗、靶向治疗等)和与潜在治疗相关的信息,例如预后因素、治疗效力、临床试验效力、正在进行的临床试验以及相关出版物。
在另一个方面,所述软件程序可提供关于患者的生物标志物的信息(例如,遗传生物标志物、细胞生物标志物和表达生物标志物)以及与患者的生物标志物相关的信息(例如,生物标志物的描述、如何计算生物标志物值、与其他患者相比的患者的特定生物标志物值,以及相关出版物)。
在另一个方面,所述软件程序还可以允许用户交互式地设计针对患者和/或针对患者的组合治疗的一组测序结果(例如,与指定生物标志物或基因的序列或水平相关的结果)。
本文中使用的术语“患者”意指任何哺乳动物,包括小鼠、兔和人。在一个实施方案中,患者是人或非人灵长类。术语“个体”或“对象”可与“患者”互换使用。
获得表达数据
如本文中所述的表达数据(例如,RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据)可从多种来源获得。在一些实施方案中,表达数据可通过分析来自患者的生物样品获得。生物样品可在进行本文中所述技术之前进行分析,所述技术包括用于生成MF聚类、使患者的MF谱与MF聚类之一相关、以及由患者的MF谱生成MF图像(MF portrait)以提供MF谱的可视化的技术。在一些这样的实施方案中,从生物样品获得的数据可已存储(例如,存储在数据库中)并在进行本文中所述的技术期间访问。在一些实施方案中,表达数据从包含至少一个患者的表达数据的数据库获得。
生物样品
任何方法、系统、测定或其他所要求保护的要素都可以使用或用于分析来自对象(即,患者或个体)的任何生物样品。在一些实施方案中,生物样品可以是来自已知或怀疑具有癌细胞或癌前细胞的对象的任何样品。
生物样品可以来自对象体内的任何来源,包括但不限于任何流体[例如血液(例如,全血、血清或血浆)、唾液、眼泪、滑液、脑脊液、胸膜液、心包液、腹水和/或尿]、毛发、皮肤(包括表皮、真皮和/或皮下组织的部分)、口咽、喉咽、食管、胃、支气管、唾液腺、舌、口腔、鼻腔、阴道腔、肛门腔、骨、骨髓、脑、胸腺、脾、小肠、阑尾、结肠、直肠、肛门、肝、胆道、胰、肾、输尿管、膀胱、尿道、子宫、阴道、外阴、卵巢、宫颈、阴囊、阴茎、前列腺、睾丸、精囊和/或任何类型的组织(例如,肌肉组织、上皮组织、结缔组织或神经组织)。
生物样品可以是任何类型的样品,包括例如体液、一个或更多个细胞、组织块或者器官的一些或全部的样品。在一些实施方案中,样品可来自癌组织或癌器官或者怀疑具有一种或更多种癌细胞的组织或器官。在一些实施方案中,样品可来自健康的(例如,非癌的)组织或器官。在一些实施方案中,来自对象的样品(例如,来自对象的活检物)可包括健康细胞和/或健康组织和癌细胞和/或癌组织二者。在某些实施方案中,从对象采集一个样品进行分析。在一些实施方案中,可以从对象采集多于一个(例如,2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个)样品进行分析。在一些实施方案中,分析来自对象的一个样品。在某些实施方案中,可分析多于一个(例如,2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个)样品。如果分析来自对象的多于一个样品,则样品可以同时获取(例如,可在同一操作中采集多于一个样品),或者样品可以在不同时间采集(例如在不同操作期间,包括在第一操作之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天;1、2、3、4、5、6、7、8、9、10周;1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个月;1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年,或者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个10年的操作)。可以从同一区域(例如,从同一肿瘤或组织区域)或不同区域(包括,例如不同的肿瘤)采集或获得另一或后续样品。另一或后续样品可以在一种或更多种治疗之后从对象采集或获得并且可以从同一区域或不同区域采集。作为一个非限制性实例,该另一或后续样品可用于确定每个样品中的癌症是否具有不同的特征(例如,在从患者中两个物理上分离的肿瘤采集的样品的情况下)或癌症是否已对一种或更多种治疗作出响应(例如,在治疗之前和之后来自同一肿瘤的两个或更多个样品的情况下)。
可以使用任何已知技术从对象获得本文所述的任何生物样品。在一些实施方案中,生物样品可以获自手术操作(例如,腹腔镜手术、显微控制的手术或内窥镜检查术)、骨髓活检、穿孔活检、内窥镜活检或针活检(例如,细针抽吸、针芯活检、真空辅助活检或图像引导活检)。在一些实施方案中,至少一个生物样品各自是体液样品、细胞样品或组织活检物。
在一些实施方案中,使用刮擦或刷涂法从对象获得一个或多于一个细胞(即,细胞样品)。细胞样品可以从在对象体内或来自对象身体的任何区域获得,包括例如从以下一个或更多个区域获得:宫颈、食管、胃、支气管或口腔。在一些实施方案中,可以使用来自对象的一个或多于一个组织块(例如,组织活检物)。在某些实施方案中,组织活检物可以包含来自已知或怀疑具有癌细胞的一个或更多个肿瘤或组织的一个或多于一个(例如,2、3、4、5、6、7、8、9、10或超过10个)样品。
样品分析
本文中所述的方法和组合物至少部分基于对存在于癌症(例如,肿瘤)内和/或周围的某些生物过程和/或分子和细胞组成的鉴定和表征。
在癌症(例如,肿瘤)内和/或周围的生物过程包括但不限于血管生成、转移、增殖、细胞活化(例如,T细胞活化)、肿瘤侵袭、免疫应答、细胞信号传导(例如,HER2信号传导)和凋亡。
在癌症(例如,肿瘤)内和/或周围的分子和细胞组成包括但不限于核酸(例如,DNA和/或RNA)、分子(例如,激素)、蛋白质(例如,野生型蛋白质和/或突变蛋白)和细胞(例如,恶性细胞和/或非恶性细胞)。
本文中使用的癌症微环境是指其中存在癌症(例如,肿瘤)的分子和细胞环境,包括但不限于在肿瘤周围和/或内部的血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓来源炎性细胞、淋巴细胞、信号传导分子和胞外基质(extracellular matrix,ECM)。
存在于肿瘤内和/或周围的分子和细胞组成以及生物过程可针对促进癌症(例如,肿瘤)的生长和存活(例如,促肿瘤)和/或抑制癌症(例如,肿瘤)的生长和存活(例如,抗肿瘤)。
癌症(例如,肿瘤)微环境可包含针对促进癌症(例如,肿瘤)的生长和存活(例如,促肿瘤微环境)和/或抑制癌症(例如,肿瘤)的生长和存活(例如,抗肿瘤微环境)的细胞组成和生物过程。在一些实施方案中,癌症(例如,肿瘤)微环境包含促癌(例如,促肿瘤)微环境。在一些实施方案中,癌症(例如,肿瘤)微环境包含抗癌(例如,抗肿瘤)微环境。在一些实施方案中,癌症(例如,肿瘤)微环境包含促癌(例如,促肿瘤)微环境和抗癌(例如,抗肿瘤)微环境。
与存在于癌症(例如,肿瘤)内和/或周围的分子和细胞组成以及生物过程相关的任何信息可用于如本文中所述的表征癌症(例如,肿瘤)的方法和组合物。在一些实施方案中,癌症(例如,肿瘤)可基于基因群组表达水平(例如,基于基因群组RNA表达水平)表征。在一些实施方案中,癌症(例如,肿瘤)基于蛋白质表达表征。在一些实施方案中,癌症(例如,肿瘤)基于不存在或存在至少一个突变(例如突变负荷)表征。在一些实施方案中,突变负荷由全外显子组测序(WES)数据进行估计。在一些实施方案中,癌症(例如,肿瘤)基于组织学表征。在一些实施方案中,癌症(例如,肿瘤)基于肿瘤纯度表征。肿瘤纯度可使用本领域中已知的任何方式来确定,包括但不限于基于细胞分选的技术(例如,荧光激活细胞分选(Fluorescent-Activated Cell Sorting,FACS))。在一些实施方案中,肿瘤纯度由成对肿瘤组织和非癌组织(例如正常组织)的全外显子组测序(WES)数据确定。在一些实施方案中,癌症(例如,肿瘤)基于新抗原的数目表征。新抗原的数目可使用本领域中已知的任何方式来确定,包括但不限于使用成对癌症组织(例如,肿瘤组织)和非癌组织的全外显子组测序(WES)数据。
如本文中所述的用于表征癌症的方法和组合物可应用于任何癌症(例如,任何肿瘤)。示例性癌症包括但不限于肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌、结肠腺癌、食管癌、肾的肾透明细胞癌、肾的肾乳头状细胞癌、肝的肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺癌、前列腺腺癌、直肠腺癌、皮肤的皮肤黑素瘤、胃腺癌、甲状腺癌、子宫体子宫内膜癌和胆管癌。
在一个实施方案中,任何类型的癌症(包括本文中列出的所有类型的癌症)可被分类为1stMF谱类型(发炎/血管化和/或发炎/富含成纤维细胞)、2nd MF谱类型(发炎/非血管化和/或发炎/不富含成纤维细胞)、3rd MF谱类型(未发炎/血管化和/或未发炎/富含成纤维细胞)或4th MF谱类型(未发炎/非血管化和/或未发炎/不富含成纤维细胞)癌症(例如,肿瘤)。
表达数据
多个基因的表达数据(例如,指示表达水平)可用于本文中所述的方法或组合物中的任一种。可检测的基因的数目可多至并且包括对象的所有基因。在一些实施方案中,可检测对象的所有基因的表达水平。作为一个非限制性实例,四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、13个或更多个、14个或更多个、15个或更多个、16个或更多个、17个或更多个、18个或更多个、19个或更多个、20个或更多个、21个或更多个、22个或更多个、23个或更多个、24个或更多个、25个或更多个、26个或更多个、27个或更多个、28个或更多个、29个或更多个、30个或更多个、40个或更多个、50个或更多个、60个或更多个、70个或更多个、80个或更多个、90个或更多个、100个或更多个、125个或更多个、150个或更多个、175个或更多个、200个或更多个、225个或更多个、250个或更多个、275个或更多个、或者300个或更多个基因可用于本文中所述的任何评价。作为另一组非限制性实例,至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个、至少23个、至少24个、至少25个、至少26个、至少27个、至少28个、至少29个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少125个、至少150个、至少175个、至少200个、至少225个、至少250个、至少275个、或至少300个基因可用于本文中所述的任何评价。在一些实施方案中,对于本文中所述的每个基因群组或模块评价,可检测至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个、至少23个、至少24个、至少25个、至少26个、至少27个、至少28个、至少29个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少125个、至少150个、至少175个、至少200个、至少225个、至少250个、至少275个或至少300个基因。在一些实施方案中,多至50个模块(例如,多至两个、多至三个、多至四个、多至五个、多至六个、多至七个、多至八个、多至九个、多至十个、多至十一个、多至12个、多至13个、多至14个、多至15个、多至16个、多至17个、多至18个、多至19个、多至20个、多至21个、多至22个、多至23个、多至24个、多至25个、多至26个、多至27个、多至28个、多至29个、多至30个、多至31个、多至32个、多至33个、多至34个、多至35个、多至36个、多至37个、多至38个、多至39个、多至40个、多至41个、多至42个、多至43个、多至44个、多至45个、多至46个、多至47个、多至48个、多至49个或多至50个模块)或基因群组可用于本文中所述的任何评价。
为了获取多种基因的表达数据(例如,指示表达水平),任何方法可用于来自对象的样品。作为一组非限制性实例,表达数据可以是RNA表达数据、DNA表达数据或蛋白质表达数据。
在一些实施方案中,DNA表达数据是指来自对象的样品中DNA的水平。与来自未患癌症的对象的样品中的DNA水平相比,来自患有癌症的对象的样品中的DNA水平可升高,例如在癌症患者的样品中基因重复。与来自未患癌症的对象的样品中的DNA水平相比,来自患有癌症的对象的样品中的DNA水平可降低,例如在癌症患者的样品中基因缺失。
在一些实施方案中,DNA表达数据是指样品中表达的DNA(或基因)的数据,例如,患者样品中表达的基因的测序数据。在一些实施方案中,这样的数据可用于确定患者是否具有与特定癌症相关的一种或更多种突变。
RNA表达数据可以使用本领域已知的任何方法来获取,包括但不限于:全转录物组测序、总RNA测序、mRNA测序、靶向RNA测序、小RNA测序、核糖体谱分析、RNA外显子组捕获测序和/或深度RNA测序。DNA表达数据可以使用本领域已知的任何方法来获取,包括任何已知的DNA测序方法。例如,DNA测序可用于鉴定对象的DNA中的一个或更多个突变。本领域中用于测序DNA的任何技术可用于本文所述的方法和组合物。作为一组非限制性实例,可以通过单分子实时测序、离子激流测序、焦磷酸测序、合成测序、连接测序(SOLiD测序)、纳米孔测序或Sanger测序(链终止测序)对DNA进行测序。蛋白质表达数据可以使用本领域已知的任何方法来获取,包括但不限于:N末端氨基酸分析、C末端氨基酸分析、Edman降解(包括通过使用诸如蛋白质测序仪的机器)、或质谱。
在一些实施方案中,表达数据包含全外显子组测序(WES)数据。在一些实施方案中,表达数据包含全基因组测序(whole genome sequencing,WGS)数据。在一些实施方案中,表达数据包含下一代测序(next-generation sequencing,NGS)数据。在一些实施方案中,表达数据包含微阵列数据。
在一些实施方案中,表达数据用于确定基因群组表达水平。在一些实施方案中,基因群组表达水平作为基因群组的基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)评分计算。在一些实施方案中,GSEA包括计算富集评分(enrichment score,ES),评估ES显著性,调整ES用于多重假设检验,以及对每个基因进行加权。在一些实施方案中,对每个基因进行等加权。在一些实施方案中,每个基因根据其与表型的联系进行加权。
在一些实施方案中,计算ES包括通过基因的表达差异对基因进行排名,对排名基因计算累积和,以及将与零的最大偏差记录为ES。在一些实施方案中,对排名基因计算累积和包括:当基因存在于基因群组中时,和(sum)增大;以及当基因不存在于基因群组中时,和减小。在一些实施方案中,增量大小取决于基因与表型的相关性。
在一些实施方案中,评估ES显著性包括置换表型标记。在一些实施方案中,评估ES显著性包括计算经置换数据的ES。在一些实施方案中,评估ES显著性包括将未经置换数据的ES与经置换数据的ES进行比较。
在一些实施方案中,调整ES用于多重假设检验包括确定经归一化富集评分(normalized enrichment score,NES)。在一些实施方案中,调整ES用于多重假设检验确定NES的错误发现率(false discovery rate,FDR)。在一些实施方案中,确定FDR包括对NES的观测分布与零分布的尾进行比较。在一些实施方案中,GSEA评分计算至少一次。在一些实施方案中,GSEA评分计算至少两次。在一些实施方案中,GSEA评分对正评分基因群组计算一次并对负评分基因群组计算一次。
数据集
如本文所述,包含表达数据的任何数据集均可用于生成MF谱。在一些实施方案中,可从一个或更多个数据库和/或任何其他合适的电子数据资源库获得表达数据。数据库的实例包括但不限于CGP(癌症基因组计划(Cancer Genome Project))、CPTAC(临床蛋白质组肿瘤分析联合会(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium))、ICGC(国际癌症基因组联合会(International Cancer Genome Consortium))和TCGA(癌症基因组图谱(TheCancer Genome Atlas))。在一些实施方案中,可从与临床试验相关的数据获得表达数据。在一些实施方案中,可基于一种或更多种类似药物(例如,相似类别的药物,例如PD-1抑制剂)结合临床试验来预测表达数据。在一些实施方案中,可以从医院数据库获得表达数据。在一些实施方案中,可以从商业测序供应商获得表达数据。在一些实施方案中,可以从对象(例如,患者)和/或对象的(例如,患者的)亲属、监护人或看护人获得表达数据。
测定
本文所述的任何生物样品均可用于使用常规测定或本文所述的那些获得表达数据。在一些实施方案中,表达数据包括基因表达水平。基因表达水平可以通过检测基因表达的产物例如mRNA和/或蛋白质来检测。
在一些实施方案中,通过检测样品中蛋白质的水平和/或通过检测样品中蛋白质的活性水平来确定基因表达水平。本文中使用的术语“确定”或“检测”可包括评估样品中物质的存在、不存在、数量和/或量(其可以是有效量),包括这样的物质的定性或定量浓度水平的推导,或者以其他方式评价来自对象的样品中这样的物质的值和/或分类。
蛋白质的水平可以使用免疫测定来测量。免疫测定的一些实例包括任何已知的测定(无限制),并且可以包括以下任一种:免疫印迹测定(例如Western印迹)、免疫组织化学分析、流式细胞术测定、免疫荧光测定(IF)、酶联免疫吸附测定(ELISA)(例如,夹心ELISA)、放射免疫测定、基于电化学发光的检测测定、磁免疫测定、侧向流动测定、及相关技术。本文提供的用于检测蛋白质水平的另外合适免疫测定对于本领域技术人员将是显而易见的。
这样的免疫测定可涉及使用对靶蛋白具有特异性的试剂(例如,抗体)。“特异性结合”靶蛋白的试剂例如抗体是本领域公知的术语,并且确定这样的特异性结合的方法也是本领域公知的。如果和抗体与替代蛋白质相比,该抗体更频繁、更迅速、以更大持续时间和/或以更高亲和力与特定靶蛋白反应或缔合,则认为该抗体表现出“特异性结合”。通过阅读该限定还应理解,例如,特异性结合第一靶肽的抗体可以或可以不特异性结合或优先结合第二靶肽。因此,“特异性结合”或“优先结合”并不一定需要(尽管其可以包括)排他性结合。通常但并非必须,提及结合是指优先结合。在一些实例中,“特异性结合”靶肽或其表位的抗体可以不结合其他肽或在同一抗原中的其他表位。在一些实施方案中,样品可以同时或依次与结合不同蛋白质的多于一种结合剂接触(例如,多重分析)。
本文中使用的术语“抗体”是指包含至少一个免疫球蛋白可变结构域或免疫球蛋白可变结构域序列的蛋白质。例如,抗体可包含重(H)链可变区(在本文中缩写为VH)和轻(L)链可变区(在本文中缩写为VL)。在另一个实例中,抗体包含两个重(H)链可变区和两个轻(L)链可变区。术语“抗体”涵盖抗体的抗原结合片段(例如,单链抗体、Fab和sFab片段、F(ab′)2、Fd片段、Fv片段、scFv和结构域抗体(domain antibody,dAb)片段(de Wildt etal.,Eur J Immunol.1996;26(3):629-39))以及完整抗体。抗体可以具有IgA、IgG、IgE、IgD、IgM(及其亚型)的结构特征。抗体可以来自任何来源,包括但不限于灵长类(人和非人灵长类)和灵长类化(例如人源化)抗体。
在一些实施方案中,本文所述的抗体可以与可检测标记缀合,并且可以基于从可检测标记释放的信号的强度来确定检测试剂与目的肽的结合。或者,可以使用对检测试剂具有特异性的二抗。一种或更多种抗体可以与可检测标记偶联。本领域已知的任何合适的标记可用于本文所述的测定方法。在一些实施方案中,可检测标记包含荧光团。本文中使用的术语“荧光团”(也称为“荧光标记”或“荧光染料”)是指在限定的激发波长下吸收光能并在不同波长下发射光能的部分。在一些实施方案中,检测部分是酶或包含酶。在一些实施方案中,酶是由无色底物产生有色产物的酶(例如,β-半乳糖苷酶)。
对于本领域技术人员而言显而易见的是,本公开内容不限于免疫测定。如本文所提供的,不基于抗体的检测测定(例如质谱)也可用于蛋白质和/或蛋白质水平的检测和/或定量。如本文所提供的,依赖于显色底物的测定也可用于蛋白质和/或蛋白质水平的检测和/或定量。
或者,可以通过常规方法测量样品中编码基因的核酸的水平。在一些实施方案中,测量编码基因的核酸的表达水平包括测量mRNA。在一些实施方案中,可以使用实时逆转录酶(RT)Q-PCR或核酸微阵列来测量编码基因的mRNA的表达水平。检测核酸序列的方法包括但不限于聚合酶链式反应(PCR)、逆转录酶PCR(RT-PCR)、原位PCR、定量PCR(Q-PCR)、实时定量PCR(RTQ-PCR)、原位杂交、Southern印迹、Northern印迹、序列分析、微阵列分析、报道基因检测或其他DNA/RNA杂交平台。
在一些实施方案中,可以通过杂交测定测量样品中编码基因的核酸的水平。在一些实施方案中,杂交测定包含至少一种结合配偶体。在一些实施方案中,杂交测定包含至少一种寡核苷酸结合配偶体。在一些实施方案中,杂交测定包含至少一种经标记的寡核苷酸结合配偶体。在一些实施方案中,杂交测定包含至少一对寡核苷酸结合配偶体。在一些实施方案中,杂交测定包含至少一对经标记的寡核苷酸结合配偶体。
特异性结合期望的核酸或蛋白质的任何结合剂可用于本文所述的方法和试剂盒,以测量样品中的表达水平。在一些实施方案中,结合剂是特异性结合期望的蛋白质的抗体或适配体。在另一些实施方案中,结合剂可以是与核酸或其一部分互补的一种或更多种寡核苷酸。在一些实施方案中,样品可以同时或依次与结合不同蛋白质或不同核酸的多于一种结合剂接触(例如,多重分析)。
为了测量蛋白质或核酸的表达水平,可以在合适的条件下使样品与结合剂接触。通常,术语“接触”是指使结合剂暴露于样品或从其收集的细胞持续足以在结合剂与样品中靶蛋白或靶核酸(如果有的话)之间形成复合物的合适时间。在一些实施方案中,接触通过毛细管作用进行,其中样品在支持膜的表面上移动。
在一些实施方案中,可以在低通量平台(包括单一测定形式)中进行测定。在一些实施方案中,可以在高通量平台中进行测定。这样的高通量测定可包括使用固定至固体支持物(例如,一个或更多个芯片)的结合剂。用于固定结合剂的方法将取决于诸如结合剂的性质和固体支持物的材料的因素,并且可需要特定的缓冲液。这样的方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。
基因
一般来说,本文中所述的各个基因使用人基因命名约定来命名。在一些实施方案中,各个基因在可公开获得的资源例如公布的期刊文章中描述。可通过使用以下将基因名称与另外信息(包括序列信息)相关联:例如可在www<dot>ncbi<dot>nlm<dot>nih<dot>gov获得的NCBI数据库;可在www<dot>genenames<dot>org获得的HUGO(人类基因组组织(Human Genome Organization))基因命名委员会(HUGO GeneNomination Committee,HGNC)数据库;可在www<dot>david<dot>ncifcrf<dot>gov获得的DAVID生物信息学资源。也可通过来自前述组织的印刷出版物使基因名称与另外信息相关联,为此目的,所述印刷出版物通过引用并入本文中。应当理解,基因可涵盖该基因的所有变体。对于除人对象之外的生物体或对象,可使用相应的特异性-特异性基因。异名、等同物和紧密相关的基因(包括来自其他生物体的基因)可使用类似的数据库(包括上述NCBI数据库)来鉴定。
在一些实施方案中,基因MK167可以被鉴定为登录号NM_002417.4或NM_001145966.1;基因ESCO2可以被鉴定为登录号NM_001017420.2;基因CETN3可以被鉴定为登录号NM_001297765.1、NM_004365.3或NM_001297768.1;基因CDK2可以被鉴定为登录号NM_001798.4、NM_052827.3或NM_001290230.1;基因CCND1可以被鉴定为登录号NM_053056.2;基因CCNE1可以被鉴定为登录号NM_001238.3、NM_001322259.1、NM_001322261.1或NM_001322262.1;基因AURKA可以被鉴定为登录号NM_198433.2、NM_003600.3、NM_198434.2、NM_198435.2、NM_198436.2、NM_198437.2、NM_001323303.1、NM_001323304.1或NM_001323305.1;基因AURKB可以被鉴定为登录号NM_004217.3、NM_001256834.2、NM_001284526.1、NM_001313950.1、NM_001313951.1、NM_001313952.1、NM_001313954.1、NM_001313953.2或NM_001313955.1;基因CDK4可以被鉴定为登录号NM_000075.3;基因CDK6可以被鉴定为登录号NM_001145306.1;基因PRC1可以被鉴定为登录号NM_199413.2或NM_003981.3.;基因E2F1可以被鉴定为登录号NM_005225.2;基因MYBL2可以被鉴定为登录号NM_002466.3或NM_001278610.1;基因BUB1可以被鉴定为登录号NM_004336.4、NM_001278616.1、NM_001278617.1;基因PLK1可以被鉴定为登录号NM_005030.5;基因CCNB1可以被鉴定为登录号NM_031966.3、NM_001354845.1、NM_001354844.1;基因MCM2可以被鉴定为登录号NM_004526.3.;基因MCM6可以被鉴定为登录号NM_005915.5;基因PIK3CA可以被鉴定为登录号NM_006218.3;基因PIK3CB可以被鉴定为登录号NM_006219.2或NM_001256045.1;基因PIK3CG可以被鉴定为登录号NM_002649.3、NM_001282427.1或NM_001282426.1;基因PIK3CD可以被鉴定为登录号NM_005026.4、NM_001350234.1或NM_001350235.1;基因AKT1可以被鉴定为登录号NM_005163.2、NM_001014431.1或NM_001014432.1;基因MTOR可以被鉴定为登录号NM_004958.3;基因PTEN可以被鉴定为登录号NM_001304717.2、NM_000314.6或NM_001304718.1;基因PRKCA可以被鉴定为登录号NM_002737.2;基因AKT2可以被鉴定为登录号NM_001330511.1、NM_001243027.2、NM_001243028.2、NM_001626.5;基因AKT3可以被鉴定为登录号NM_005465.4、NM_181690.2或NM_001206729.1;基因BRAF可以被鉴定为登录号NM_001354609.1或NM_004333.5;基因FNTA可以被鉴定为登录号NM_002027.2;基因FNTB可以被鉴定为登录号NM_002028.3;基因MAP2K1可以被鉴定为登录号NM_002755.3;基因MKNK1可以被鉴定为登录号NM_003684.6、NM_198973.4或NM_001135553.3;基因MKNK2可以被鉴定为登录号NM_017572.3或NM_199054.2。
MF谱
如本文中所述的“分子功能肿瘤图像(MF谱)”是指关于存在于肿瘤内和/或周围的分子和细胞组成以及生物过程对肿瘤的图形描绘。存在于肿瘤内和/或周围的相关组成和过程在MF谱的功能模块(在本文中还描述为“基因群组”)中呈现。
在一些实施方案中,MF谱可由正常组织和/或肿瘤组织的基因表达数据(例如测序数据,例如全外显子组测序数据、RNA测序数据或其他基因表达数据)构建。图1A示出了用于由测序数据构建肿瘤图像的示例性生物信息学路线。根据图1A中生物信息学路线生成的MF谱可包含描绘为圆圈的功能模块,并且如图1B中所示以圆形图案布置。图1B中MF谱的每个圆圈代表一个功能模块,其用线标记。相关的功能模块可被组合成单个功能模块。例如,图1B显示抗转移因子模块、转移因子模块和肿瘤抑制因子模块可组合成恶性细胞特性模块。
图1C示出了如本文中所提供的MF谱的一个实施方案。如图1C中所示,MF谱100包含28个功能模块,其中三个被标记为110、120和130。模块大小指示模块强度。例如,模块110大于模块120,指示与模块120相比,模块110具有提高的模块强度。模块的十字影线的存在或不存在指示模块是促肿瘤模块还是抗肿瘤模块。促肿瘤模块(例如,模块120)以无其十字标记的实心阴影示出,以及抗肿瘤模块(例如,模块130)以具有其十字标记示出。模块的阴影深度指示模块强度。与肿瘤恶性相关的模块140示出在圆的右上四分之一。
MF谱模块
如本文中所述的“功能模块”或“基因群组”涉及存在于肿瘤内和/或周围的相关组成和过程。
例如,免疫应答/炎症模块提供与肿瘤内免疫系统组成和活性相关的信息。在免疫应答/炎症模块中呈现的肿瘤内免疫系统组成和活性的一些实例包括但不限于独特肿瘤抗原的数目、MHC限制性抗原呈递、参与T细胞活化的共刺激化合物的表达、适应性免疫应答和固有免疫应答的激活和效应阶段的强度、肿瘤内不同淋巴样和髓样细胞群体的比例、促癌和抗癌细胞因子的表达比率,以及免疫应答过程的强度(例如,免疫抑制细胞的活性和免疫检查点抑制分子的表达)。
MF谱中的示例性模块可包括但不限于主要组织相容性复合体I(Majorhistocompatibility complex I,MHCI)模块、主要组织相容性复合体II(MHCII)模块、共激活分子模块、效应细胞模块、效应T细胞模块;自然杀伤细胞(NK细胞)模块、T细胞运输模块、T细胞模块、B细胞模块、B细胞运输模块、良性B细胞模块、恶性B细胞标志物模块、M1标签模块、Th1标签模块、抗肿瘤细胞因子模块、检查点抑制(或检查点分子)模块、滤泡树突细胞模块、滤泡B辅助性T细胞模块、促肿瘤细胞因子模块、调节性T细胞(Treg)模块、Treg运输模块、髓源性抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cell,MDSC)模块、MDSC与TAM运输模块、粒细胞模块、粒细胞运输模块、嗜酸性粒细胞标签模型、中性粒细胞标签模型、肥大细胞标签模块、M2标签模块、Th2标签模块、Th17标签模块、促肿瘤细胞因子模块、补体抑制模块、成纤维网状细胞模块、癌症相关成纤维细胞(Cancer associated fibroblast,CAF)模块、基质形成(或基质)模块、血管生成模块、内皮模块、缺氧因子模块、凝血模块、血管内皮模块(Blood endothelium module)、淋巴管内皮模块(Lymphatic endothelium module)、增殖速率(或肿瘤增殖速率)模块、癌基因模块、PI3K/AKT/mTOR信号传导模块、RAS/RAF/MEK信号传导模块、受体酪氨酸激酶表达模块、生长因子模块、肿瘤抑制因子模块、转移标签模块、抗转移因子模块和突变状态模块。在某些实施方案中,模块可被描述为“基因群组”。
在一些实施方案中,模块的基因群组可包含至少两个基因(例如,至少两个基因、至少三个基因、至少四个基因、至少五个基因、至少六个基因、至少七个基因、至少八个基因、至少九个基因、至少十个基因或多于十个基因,如下面列表中所示的;在一些实施方案中,所有列出的基因均选自每个群组;并且在一些实施方案中,在所选择的每个群组中的基因的数目不同)。
在一些实施方案中,MF谱中的模块可包含以下或由以下组成:主要组织相容性复合体I(MHCI)模块、主要组织相容性复合体II(MHCII)模块、共激活分子模块、效应细胞(或效应T细胞)模块、自然杀伤细胞(NK细胞)模块、T细胞模块、B细胞模块、M1标签模块、Th1标签模块、抗肿瘤细胞因子模块、检查点抑制(或检查点分子)模块、调节性T细胞(Treg)模块、髓源性抑制细胞(MDSC)模块、中性粒细胞标签模型、M2标签模块、Th2标签模块、促肿瘤细胞因子模块、补体抑制模块、癌症相关成纤维细胞(CAF)模块、血管生成模块、内皮模块、增殖速率(或肿瘤增殖速率)模块、PI3K/AKT/mTOR信号传导模块、RAS/RAF/MEK信号传导模块、受体酪氨酸激酶表达模块、生长因子模块、肿瘤抑制因子模块、转移标签模块和抗转移因子模块。MF谱可另外包含:T细胞运输模块、抗肿瘤细胞因子模块、Treg运输模块、MDSC与TAM运输模块、粒细胞或粒细胞运输模块、嗜酸性粒细胞标签模型、肥大细胞标签模块、Th17标签模块、基质形成(或基质)模块和缺氧因子模块。这样的MF谱可用于患有实体癌(例如,黑素瘤)的对象。
在一些实施方案中,MF谱中的模块可包含以下或由以下组成:效应细胞(或效应T细胞)模块、自然杀伤细胞(NK细胞)模块、T细胞模块、恶性B细胞标志物模块、M1标签模块、Th1标签模块、检查点抑制(或检查点分子)模块、滤泡树突细胞模块、滤泡B辅助性T细胞模块、促肿瘤细胞因子模块、调节性T细胞(Treg)模块、中性粒细胞标签模型、M2标签模块、Th2标签模块、补体抑制模块、成纤维网状细胞模块、血管生成模块、血管内皮模块、增殖速率(或肿瘤增殖速率)模块、癌基因模块和肿瘤抑制因子模块。MF谱可另外包含:主要组织相容性复合体I(MHCI)模块、主要组织相容性复合体II(MHCII)模块、共激活分子模块、B细胞运输模块、良性B细胞模块、抗肿瘤细胞因子模块、Treg运输模块、肥大细胞标签模块、Th17标签模块、基质形成(或基质)模块、缺氧因子模块、凝血模块和淋巴管内皮模块。这样的MF谱可用于患有滤泡性淋巴瘤的对象。在一些实施方案中,模块的基因群组可包含至少两个基因(例如,至少两个基因、至少三个基因、至少四个基因、至少五个基因、至少六个基因、至少七个基因、至少八个基因、至少九个基因、至少十个基因或多于十个基因,如下面列表中所示的;在一些实施方案中,所有列出的基因均选自每个群组;并且在一些实施方案中,在所选择的每个群组中的基因的数目不同):主要组织相容性复合体I(MHCI)模块:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1和TAP2;主要组织相容性复合体II(MHCII)模块:HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2和HLA-DRB6;共激活分子模块:CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、CD28;效应细胞模块:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A和CD8B;效应T细胞模块:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A和CD8B;自然杀伤细胞(NK细胞)模块:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、EOMES、CLIC3、FGFBP2、KLRF1和SH2D1B;T细胞运输模块:CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4和CCL5;T细胞模块:EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、TRAT1、CD5和CD28;B细胞模块:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、BLK、FCRL5、PAX5和STAP1;B细胞运输模块:CXCL13和CXCR5;良性B细胞模块:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;恶性B细胞标志物模块:MME、CD70、CD20、CD22和PAX5;M1标签模块:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B和SOCS3;Th1标签模块:IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA和IL21;抗肿瘤细胞因子模块:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;检查点抑制(或检查点分子)模块:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;滤泡树突细胞模块:CR1、FCGR2A、FCGR2B、FCGR2C、CR2、FCER2、CXCL13、MADCAM1、ICAM1、VCAM1、BST1、LTBR和TNFRSF1A;滤泡B辅助性T细胞模块:CXCR5、B3GAT1、ICOS、CD40LG、CD84、IL21、BCL6、MAF和SAP;促肿瘤细胞因子模块:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、TNFSF13B、IL6和IL7;调节性T细胞(Treg)模块:TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF18、TNFR2和TNFRSF1B;Treg运输模块:CCL17、CXCL12、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;髓源性抑制细胞(MDSC)模块:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4和CD33;MDSC与TAM运输模块:CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;粒细胞模块:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、FCGR3B、CXCR1、CXCR2、CD177、PI3、FFAR2、PGLYRP1、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13和SIGLEC8:粒细胞运输模块:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3和CCL26;嗜酸性粒细胞标签模型:PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8和PRG3;中性粒细胞标签模型:MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、FCGR3B、CXCR1、CXCR2、CD177、PI3、FFAR2和PGLYRP1;肥大细胞标签模块:CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13和SIGLEC8;M2标签模块:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163和CSF1R;Th2标签模块:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25和GATA3;Th17标签模块:IL17A、IL22、IL26、IL17F、IL21和RORC;促肿瘤细胞因子模块:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22和MIF;补体抑制模块:CFD、CFI、CD55、CD46、CR1和CD59;成纤维网状细胞模块:DES、VIM、PDGFRA、PDPN、NT5E、THY1、ENG、ACTA2、LTBR、TNFRSF1A、VCAM1、ICAM1和BST1;癌症相关成纤维细胞(CAF)模块:COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2、COL6A3、FBLN1、LUM、MFAP5、LGALS1和PRELP;基质形成(或基质)模块:MMP9、FN1、COL1A1、COL1A2、COL3A1、COL4A1、CA9、VTN、LGALS7、TIMP1、MMP2、MMP1、MMP3、MMP12、LGALS9、MMP7和COL5A1;血管生成模块:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;内皮模块:VEGFA、NOS3、KDR、FLT1、VCAM1、VWF、CDH5、MMRN1、CLEC14A、MMRN2和ECSCR;缺氧因子模块:LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;凝血模块:HPSE、SERPINE1、SERPINB2、F3和ANXA2;血管内皮模块:VEGFA、NOS3、KDR、FLT1、VCAM1、VWF、CDH5和MMRN1;淋巴管内皮模块:CCL21和CXCL12;增殖速率(或肿瘤增殖速率)模块:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、PRC1、CCNB1、MCM2、MCM6、CDK4和CDK6;癌基因模块:MDM2、MYC、AKT1、BCL2、MME和SYK;PI3K/AKT/mTOR信号传导模块:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;RAS/RAF/MEK信号传导模块:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;受体酪氨酸激酶表达模块:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、PDGFRB和ABL1;生长因子模块:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7和FGF2;肿瘤抑制因子模块:TP53、MLL2、CREBBP、EP300、ARID1A、HIST1H1、EBF1、IRF4、IKZF3、KLHL6、PRDM1、CDKN2A、RB1、EPHA7、TNFAIP3、TNFRSF14、FAS、SHP1、SOCS1、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和MITF;转移标签模块:ESRP1、HOXA1、SMARCA4、TWIST1、NEDD9、PAPPA、CTSL、SNAI2和HPSE;抗转移因子模块:NCAM1、CDH1、KISS1、BRMS1、ADGRG1、TCF21、PCDH10和MITF;以及突变状态模块:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。在某些实施方案中,来自所列模块的任意组合的两个或更多个基因可包含在MF图像中。
在一些实施方案中,模块的基因群组可包含至少两个基因(例如,至少两个基因、至少三个基因、至少四个基因、至少五个基因、至少六个基因、至少七个基因、至少八个基因、至少九个基因、至少十个基因或多于十个基因,如下面列表中所示的;在一些实施方案中,所有列出的基因均选自每个群组;并且在一些实施方案中,在所选择的每个群组中的基因的数目不同):主要组织相容性复合体I(MHCI)模块:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1和TAP2;主要组织相容性复合体II(MHCII)模块:HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2和HLA-DRB6;共激活分子模块:CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、CD28;效应细胞(或效应T细胞)模块:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A和CD8B;自然杀伤细胞(NK细胞)模块:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GNLY、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、EOMES、CLIC3、FGFBP2、KLRF1和SH2D1B;T细胞模块:TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、TRAT1、CD5和CD28;B细胞模块:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、BLK、FCRL5、PAX5和STAP1;M1标签模块:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B和SOCS3;Th1标签模块:IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA和IL21;检查点抑制(或检查点分子)模块:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;调节性T细胞(Treg)模块:TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10和TNFRSF1B;髓源性抑制细胞(MDSC)模块:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4和CD33;中性粒细胞标签模型:MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、FCGR3B、CXCR1、CXCR2、CD177、PI3、FFAR2和PGLYRP1;M2标签模块:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163和CSF1R;Th2标签模块:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25和GATA3;促肿瘤细胞因子模块:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22和MIF;补体抑制模块:CFD、CFI、CD55、CD46和CR1;癌症相关成纤维细胞(CAF)模块:COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2、COL6A3、FBLN1、LUM、MFAP5和PRELP;血管生成模块:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、VCAM1和MMRN1;内皮模块:VEGFA、NOS3、KDR、FLT1、VCAM1、VWF、CDH5、MMRN1、CLEC14A、MMRN2和ECSCR;增殖速率(或肿瘤增殖速率)模块:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、MCM6、CDK4和CDK6;PI3K/AKT/mTOR信号传导模块:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;RAS/RAF/MEK信号传导模块:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;受体酪氨酸激酶表达模块:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、PDGFRB和ABL1;生长因子模块:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7和FGF2;肿瘤抑制因子模块:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、RB1和MITF;转移标签模块:ESRP1、HOXA1、SMARCA4、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;以及抗转移因子模块:NCAM1、CDH1、KISS1和BRMS1。在一些实施方案中,模块的基因群组可进一步包含至少两个基因(例如,至少两个基因、至少三个基因、至少四个基因、至少五个基因、至少六个基因、至少七个基因、至少八个基因、至少九个基因、至少十个基因或多于十个基因,如下面列表中所示的;在一些实施方案中,所有列出的基因均选自每个群组;并且在一些实施方案中,在所选择的每个群组中的基因的数目不同):T细胞运输模块:CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4和CCL5;抗肿瘤细胞因子模块:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;Treg运输模块:CCL17、CXCL12、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;MDSC与TAM运输模块:CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;粒细胞运输模块:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3和CCL26;嗜酸性粒细胞标签模型:PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8和PRG3;肥大细胞标签模块:CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13和SIGLEC8;Th17标签模块:IL17A、IL22、IL26、IL17F、IL21和RORC;基质形成(或基质)模块:FN1、CA9、MMP1、MMP3、MMP12、LGALS9、MMP7、MMP9、COL1A1、COL1A2、COL4A1和COL5A1;以及缺氧因子模块:LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3。在某些实施方案中,包含来自每个所列出的模块的两个或更多个基因。任何前述模块组均可用于患有实体癌(例如,黑素瘤)的对象的MF图像。
在一些实施方案中,模块的基因群组可包含至少两个基因(例如,至少两个基因、至少三个基因、至少四个基因、至少五个基因、至少六个基因、至少七个基因、至少八个基因、至少九个基因、至少十个基因或多于十个基因,如下面列表中所示的;在一些实施方案中,所有列出的基因均选自每个群组;并且在一些实施方案中,在所选择的每个群组中的基因的数目不同):效应T细胞模块:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A和CD8B;自然杀伤细胞(NK细胞)模块:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4和KIR2DS5;T细胞模块:EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;良性B细胞模块:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;恶性B细胞标志物模块:MME、CD70、CD20、CD22和PAX5;M1标签模块:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B和SOCS3;Th1标签模块:IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA和IL21;检查点抑制(或检查点分子)模块:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA和HAVCR2;滤泡树突细胞模块:CR1、FCGR2A、FCGR2B、FCGR2C、CR2、FCER2、CXCL13、MADCAM1、ICAM1、VCAM1、BST1、LTBR和TNFRSF1A;滤泡B辅助性T细胞模块:CXCR5、B3GAT1、ICOS、CD40LG、CD84、IL21、BCL6、MAF和SAP;促肿瘤细胞因子模块:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、TNFSF13B、IL6和IL7;调节性T细胞(Treg)模块:TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF18和TNFR2;中性粒细胞标签模型:MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;M2标签模块:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163和CSF1R;Th2标签模块:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25和GATA3;补体抑制模块:CFD、CFI、CD55、CD46、CR1和CD59;成纤维网状细胞模块:DES、VIM、PDGFRA、PDPN、NT5E、THY1、ENG、ACTA2、LTBR、TNFRSF1A、VCAM1、ICAM1和BST1;血管生成模块:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF和CDH5;血管内皮模块:VEGFA、NOS3、KDR、FLT1、VCAM1、VWF、CDH5和MMRN1;增殖速率(或肿瘤增殖速率)模块:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;癌基因模块:MDM2、MYC、AKT1、BCL2、MME和SYK;以及肿瘤抑制因子模块:TP53、MLL2、CREBBP、EP300、ARID1A、HIST1H1、EBF1、IRF4、IKZF3、KLHL6、PRDM1、CDKN2A、RB1、EPHA7、TNFAIP3、TNFRSF14、FAS、SHP1和SOCS1。在一些实施方案中,模块的基因群组可进一步包含至少两个基因(例如,至少两个基因、至少三个基因、至少四个基因、至少五个基因、至少六个基因、至少七个基因、至少八个基因、至少九个基因、至少十个基因或多于十个基因,如下面列表中所示的;在一些实施方案中,所有列出的基因均选自每个群组;并且在一些实施方案中,在所选择的每个群组中的基因的数目不同):共激活分子模块:TNFRSF4和CD28;B细胞运输模块:CXCL13和CXCR5;抗肿瘤细胞因子模块:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10、FASLG;Treg运输模块:CCL17、CCR4、CCL22和CXCL13;嗜酸性粒细胞标签模型:PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8和PRG3;肥大细胞标签模块:CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13和SIGLEC8;Th17标签模块:IL17A、IL22、IL26、IL17F、IL21和RORC;基质形成(或基质)模块:MMP9、FN1、COL1A1、COL1A2、COL3A1、COL4A1、CA9、VTN、LGALS7、TIMP1和MMP2;缺氧因子模块:LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;凝血模块:HPSE、SERPINE1、SERPINB2、F3和ANXA2;以及淋巴管内皮模块:CCL21和CXCL12。在某些实施方案中,包含来自每个所列出模块的两个或更多个基因。任何前述模块组均可用于患有滤泡性淋巴瘤的对象的MF图像。
在一些实施方案中,与癌症恶性相关的多个基因群组(或模块)是肿瘤特性组。在一些实施方案中,与癌症微环境相关的多个基因群组是促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组。
在某些实施方案中,与癌症恶性相关的多个基因群组包含来自下组的至少三个基因(例如,从每组选择至少三个基因、至少四个基因、至少五个基因、至少六个基因、至少七个基因、至少八个基因、至少九个基因、至少十个基因或多于十个基因;在一些实施方案中,所有所列出的基因均选自每组):肿瘤特性组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、MCM6、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、AKT3、BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、MKNK2、ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、PDGFRB、NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、FGF2、TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、RB1、ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、HPSE、KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、MITF、APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。在某些实施方案中,与癌症微环境相关的多个基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因(例如,从每组选择至少三个基因、至少四个基因、至少五个基因、至少六个基因、至少七个基因、至少八个基因、至少九个基因、至少十个基因或多于十个基因;在一些实施方案中,所有所列出的基因均选自每组):抗肿瘤免疫微环境组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、CD28、IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、TRAT1、CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、BLK、NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;促肿瘤免疫微环境组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、VSIR、CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、CCL28、IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、CXCL8、CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1;成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;以及血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3。在一些实施方案中,可从每个所列出组选择不等数目的基因以使用。在一些具体的实施方案中,使用所有或几乎所有所列出的基因。
在一些实施方案中,与癌症恶性相关的多个基因群组是:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组。在一些实施方案中,与癌症微环境相关的多个基因群组是:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组和促肿瘤免疫组。
在一些实施方案中,与癌症恶性相关的多个基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因(例如,从每组选择至少三个基因、至少四个基因、至少五个基因、至少六个基因、至少七个基因、至少八个基因、至少九个基因、至少十个基因或多于十个基因):增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;PI3K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。
在一些实施方案中,与癌症微环境相关的多个基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因(例如,从每组选择至少三个基因、至少四个基因、至少五个基因、至少六个基因、至少七个基因、至少八个基因、至少九个基因、至少十个基因或多于十个基因):癌症相关成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;抗原呈递组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28;细胞毒性T细胞和NK细胞组:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;B细胞组:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;抗肿瘤微环境组:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;检查点抑制组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;Treg组:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;MDSC组:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;粒细胞组:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;促肿瘤免疫组:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1。在一些实施方案中,可从每个所列出组选择不等数目的基因以使用。在一些具体的实施方案中,使用所有或几乎所有所列出的基因。
在一些实施方案中,与癌症恶性相关的多个基因群组是:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组。在一些实施方案中,与癌症微环境相关的多个基因群组是:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组和补体抑制组。
在一些实施方案中,与癌症恶性相关的多个基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因(例如,从每组选择至少三个基因、至少四个基因、至少五个基因、至少六个基因、至少七个基因、至少八个基因、至少九个基因、至少十个基因或多于十个基因):增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;PI3K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;生长因子组:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7和FGF2;肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。在一些实施方案中,与癌症微环境相关的多个基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:癌症相关成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;MHCI组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1和TAP2;MHCII组:HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2和HLA-DRB6;共激活分子组:CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28;效应细胞组:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A和CD8B;NK细胞组:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4和KIR2DS5;T细胞运输组:CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4和CCL5;T细胞组:EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;B细胞组:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;M1标签组:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B和SOCS3;Th1标签组:IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA和IL21;抗肿瘤细胞因子组:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;检查点抑制组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;Treg组:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;MDSC组:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;粒细胞组:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;M2标签组:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163和CSF1R;Th2标签组:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25和GATA3;促肿瘤细胞因子组:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22和MIF;以及补体抑制组:CFD、CFI、CD55、CD46和CR1。在一些实施方案中,可从每个所列出组选择不等数目的基因以使用。在一些具体的实施方案中,使用所有或几乎所有所列出的基因。
MF谱可使用区别特征(例如,颜色、阴影或图案、尺寸和/或形状)描绘模块或基因群组的强度(例如,量)。本文中使用的“强度”是指MF谱中基因群组表达水平的量。例如,2ndMF谱类型癌症具有指示这样的癌症的高增殖速率的强增殖速率模块。因此,在2ndMF谱类型癌症中,增殖速率模块以较大尺寸描绘,作为该模块在该肿瘤中比其他模块更丰富的指示。在一些实施方案中,MF谱包含多种尺寸的模块,其中模块尺寸指示模块强度。在一些实施方案中,MF谱包含递增尺寸的模块,其中递增模块尺寸指示递增模块强度。
MF谱可使用区别特征(例如,颜色、阴影或图案、尺寸和/或形状)将模块描绘为促肿瘤模块或抗肿瘤模块。在一些实施方案中,MF谱包含为一种颜色或图案的促肿瘤模块和为另一种颜色或图案的抗肿瘤模块。在一些实施方案中,MF谱包含为勃艮第酒红(burgundy)或其阴影的促肿瘤模块和为蓝色或其阴影的抗肿瘤模块。在一些实施方案中,MF谱包含为无十字标记的实心阴影的促肿瘤模块和为具有十字标记的阴影的抗肿瘤模块。
MF谱可包含任意数目的功能模块。在一些实施方案中,MF谱包含至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个、至少23个、至少24个、至少25个、至少26个、至少27个或至少28个模块。在一些实施方案中,MF谱包含多至2个、多至3个、多至4个、多至5个、多至6个、多至7个、多至8个、多至9个、多至10个、多至11个、多至12个、多至13个、多至14个、多至15个、多至16个、多至17个、多至18个、多至19个、多至20个、多至21个、多至22个、多至23个、多至24个、多至25个、多至26个、多至27个或多至28个模块。
MF谱类型
本公开内容部分地基于以下发现:可将多种癌症(例如,肿瘤)基于癌症或肿瘤的某些特性(例如表达数据)分类为四种类型(即,第一MF谱类型或“1stMF谱”、第二MF谱类型或“2ndMF谱”、第三MF谱类型或“3rdMF谱”、和第四MF谱类型或“4thMF谱”癌症)。
本文中使用的术语“癌症类型”、“肿瘤类型”或“MF谱类型”是指具有某些特征的癌症(例如,肿瘤),所述特征包括某些分子和细胞组成以及生物过程。
在一些实施方案中,MF谱类型可提供与肿瘤内和/或周围免疫细胞的水平相关的信息。例如,“发炎”或“热”MF谱类型包括被免疫细胞高度浸润的癌症(例如,肿瘤),“未发炎”或“冷”MF谱类型描述被免疫细胞低浸润的癌症(例如,肿瘤)。在一些实施方案中,将癌症描述为1stMF谱类型癌症指示该癌症(例如,肿瘤)是发炎的。在一些实施方案中,将癌症描述为2ndMF谱类型癌症指示该癌症(例如,肿瘤)是发炎的。在一些实施方案中,将癌症描述为3rdMF谱类型癌症指示该癌症(例如,肿瘤)是未发炎的。在一些实施方案中,将癌症描述为4thMF谱类型癌症指示该癌症(例如,肿瘤)是未发炎的。
在一些实施方案中,MF谱类型提供与肿瘤的恶性细胞与非恶性细胞的平均比(例如,肿瘤纯度)相关的信息。在一些实施方案中,恶性细胞与非恶性细胞的平均比随MF谱类型而提高。例如,对于恶性细胞与非恶性细胞的平均比,4thMF谱>3rdMF谱>2ndMF谱>1stMF谱。
在一些实施方案中,将癌症描述为1stMF谱类型癌症指示该肿瘤具有为恶性细胞约2倍(两倍)多的非恶性细胞。在一些实施方案中,将癌症描述为1stMF谱类型癌症指示该肿瘤的恶性细胞与非恶性细胞的平均比为0.4至0.6。在一些实施方案中,将癌症描述为1stMF谱类型癌症指示该癌症的恶性细胞与非恶性细胞的平均比为约0.5。
在一些实施方案中,将癌症描述为2ndMF谱类型癌症指示该癌症具有为恶性细胞约1.5倍多的非恶性细胞。在一些实施方案中,将癌症描述为2ndMF谱类型癌症指示该癌症的恶性细胞与非恶性细胞的平均比为0.6至0.7。在一些实施方案中,将癌症描述为2ndMF谱类型癌症指示该癌症的恶性细胞与非恶性细胞的平均比为约0.65。
在一些实施方案中,将癌症描述为3rdMF谱类型癌症指示该癌症具有为恶性细胞约1.3倍多的非恶性细胞。在一些实施方案中,将癌症描述为3rdMF谱类型癌症指示该癌症的恶性细胞与非恶性细胞的平均比为0.7至0.8。在一些实施方案中,将癌症描述为3rdMF谱类型癌症指示该肿瘤的恶性细胞与非恶性细胞的平均比为约0.8。
在一些实施方案中,将癌症描述为4thMF谱类型癌症指示该癌症具有为恶性细胞约1.1倍多的非恶性细胞。在一些实施方案中,将癌症描述为4thMF谱类型癌症指示该癌症的恶性细胞与非恶性细胞的平均比为0.8至0.9。在一些实施方案中,将癌症描述为4thMF谱类型癌症指示该癌症的恶性细胞与非恶性细胞的平均比为约0.85。
在一些实施方案中,MF谱类型提供与肿瘤血管形成相关的信息。在一些实施方案中,将癌症描述为1stMF谱类型癌症指示该癌症(例如,肿瘤)是血管化的。在一些实施方案中,将癌症描述为2ndMF谱类型癌症指示该癌症(例如,肿瘤)是非血管化的。在一些实施方案中,将癌症描述为3rdMF谱类型癌症指示该癌症(例如,肿瘤)是血管化的。在一些实施方案中,将癌症描述为4thMF谱类型癌症指示该癌症(例如,肿瘤)是非血管化的。
在一些实施方案中,MF谱类型提供与在肿瘤内和/或周围的癌症相关成纤维细胞(CAF)的水平相关的信息。在一些实施方案中,将癌症描述为1stMF谱类型癌症指示该癌症(例如,肿瘤)包含CAF。在一些实施方案中,将癌症描述为2ndMF谱类型癌症指示该癌症(例如,肿瘤)缺乏CAF。在一些实施方案中,将癌症描述为3rdMF谱类型癌症指示该癌症(例如,肿瘤)包含CAF。在一些实施方案中,将癌症描述为4thMF谱类型癌症指示该癌症(例如,肿瘤)缺乏CAF。
在一些实施方案中,MF谱类型提供与肿瘤增殖速率相关的信息。在一些实施方案中,将癌症描述为1stMF谱类型癌症指示该癌症(例如,肿瘤)具有平均增殖速率。在一些实施方案中,将癌症描述为2ndMF谱类型癌症指示该癌症(例如,肿瘤)具有高增殖速率。在一些实施方案中,将癌症描述为3rdMF谱类型癌症指示该癌症(例如,肿瘤)具有平均增殖速率。在一些实施方案中,将癌症描述为4thMF谱类型癌症指示该癌症(例如,肿瘤)具有高增殖速率。
在一些实施方案中,MF谱类型提供与患者存活率相关的信息。在一些实施方案中,患者存活率随MF谱类型而提高。例如,对于患者存活率,1stMF谱>2ndMF谱>3rdMF谱>4thMF谱。
在一些实施方案中,将癌症描述为1stMF谱类型癌症指示良好的患者存活率。在一些实施方案中,将癌症描述为2ndMF谱类型癌症指示最佳患者存活率。在一些实施方案中,将癌症描述为3rdMF谱类型癌症指示低患者存活率。在一些实施方案中,将癌症描述为4thMF谱类型癌症指示低患者存活率。
在一些实施方案中,MF谱类型提供与患者治疗相关的信息。在一些实施方案中,MF谱类型提供与治疗的预期治疗结局相关的信息。在一些实施方案中,MF谱指示推荐特定治疗选择。在一些实施方案中,MF谱指示特定治疗选择是非治愈性的。在一些实施方案中,MF谱指示特定治疗选择取决于肿瘤的特定特征,例如肿瘤的突变状态。
在一些实施方案中,将癌症鉴定为1stMF谱类型癌症指示应推荐或使用选自以下的治疗:血管生成抑制剂、CAF抑制剂、免疫抑制因子抑制剂、MDSC抑制剂、Treg抑制剂、转移活性抑制剂和免疫治疗。在一些实施方案中,将癌症鉴定为1stMF谱类型癌症指示应推荐或使用使用取决于肿瘤特定特征(例如,突变状态)的生长因子抑制剂的治疗。
在一些实施方案中,将癌症鉴定为2ndMF谱类型癌症指示应推荐或使用选自以下的治疗:免疫抑制因子抑制剂、MDSC抑制剂、Treg抑制剂、转移活性抑制剂、检查点抑制剂和免疫治疗。在一些实施方案中,将癌症鉴定为2ndMF谱类型癌症指示应推荐或使用使用取决于肿瘤特定特征(例如,突变状态)的生长因子抑制剂的治疗。
在一些实施方案中,将癌症鉴定为3rdMF谱类型指示应推荐或使用选自以下的治疗:血管生成抑制剂、CAF抑制剂、免疫抑制因子抑制剂、M2巨噬细胞抑制剂、MDSC抑制剂和Treg抑制剂。在一些实施方案中,将癌症鉴定为3rdMF谱类型指示应推荐或使用检查点抑制剂。
在一些实施方案中,将癌症鉴定为4thMF谱类型癌症指示应推荐或使用例如血管生成抑制剂和/或免疫治疗的治疗。在一些实施方案中,将癌症鉴定为4thMF谱类型指示非治愈性治疗选择可选自激酶抑制剂、放射治疗和化学治疗。
MF谱的可视化
在一些实施方案中,软件程序可使用交互式图形用户界面(GUI)为用户提供患者的MF谱和/或与患者的癌症相关的其他信息的视觉表示。
响应于启动,交互式GUI可为软件程序的用户提供与患者的癌症相关的初始信息。随后,用户可与GUI进行交互以获得与患者的癌症相关的另外和/或替代信息。图3至37示出了交互式图形用户界面的举例说明性屏幕截图,并在下文进行描述。
图3是示出可向软件程序的用户显示的不同类型的屏幕的图。图3中所示的每个不同屏幕可用于向用户呈现不同类型的信息。软件程序的控制屏的屏幕截图示于图3的中间。控制屏包括用于呈现与治疗选择、肿瘤特性和治疗效力的临床证据相关的信息的部分,并且将根据图7至37进一步描述。
用户可以与控制屏进行交互以获得关于例如免疫治疗选择、靶向治疗选择、组合治疗设计、肿瘤特性和肿瘤微环境、靶向治疗效力的临床证据以及免疫治疗效力的临床证据的另外信息。用户可以选择控制屏的一部分(例如,免疫治疗部分)以查看呈现与所选部分相关的信息的一个或更多个另外的屏幕。如图3所示,箭头从控制屏的可以被选择的部分指向呈现与所选择部分相关的另外信息的屏幕。
例如,用户可以选择控制屏的免疫治疗选择部分以查看呈现与以下相关的信息的一个或更多个屏幕:多种免疫治疗、与免疫治疗相关的生物标志物(例如,遗传生物标志物、细胞生物标志物和表达生物标志物)、患者肿瘤的免疫细胞特性和临床试验(例如,来自和/或关于已发表的临床试验和正在进行的临床试验的信息)。
在另一个实例中,用户可以选择控制屏的靶向治疗选择部分以查看呈现与以下相关的信息的一个或更多个屏幕:多种靶向治疗、与靶向治疗相关的生物标志物(例如,遗传生物标志物、细胞生物标志物和/或表达生物标志物)、与靶向治疗相关的患者肿瘤的特性,以及临床试验(例如,已发表的临床试验和正在进行的临床试验)。
在另一个实例中,用户可以选择控制屏的分子功能图像(MF谱)部分以查看呈现与患者肿瘤微环境相关的信息的一个或更多个屏幕。这样的信息可包括关于肿瘤特性(例如,增殖速率)、血管生成、转移、细胞组成、癌症相关成纤维细胞、促肿瘤免疫环境和抗肿瘤免疫环境的信息。
在另一个实例中,用户可以选择控制屏的治疗效力的临床证据部分以查看呈现与治疗(例如,免疫治疗或靶向治疗)相关的信息的一个或更多个屏幕。这样的信息可以包括对治疗、治疗效力、潜在不良作用、相关出版物、治疗方案和患者存活数据的描述。
软件程序的用户可与GUI进行交互以登录软件程序。图4是响应于用户登录软件程序而呈现给用户的用户帐户资料屏幕的屏幕截图。用户帐户资料屏幕可在患者选择部分(如左上面板中所示)中提供一位或更多位患者的信息,例如患者鉴定和诊断(例如Hugo27,黑素瘤,阶段:IV)。用户帐户资料屏幕也可在报告布局部分(如右侧面板中所示)中提供软件程序由患者信息生成的报告。报告布局部分可为用户提供用于查看已预先由软件程序生成的已存储报告或用于创建新报告的部分。
响应于用户的选择,GUI的所选择部分可在视觉上突出。作为一组非限制性实例,“在视觉上突出”的元素可以通过以下来突出:通过字体差异(例如,通过斜体、粗体和/或下划线)、通过用视觉对象(例如,框)包围该部分、通过“弹出”元素(例如,通过增大该元素的缩放)、通过更改元素的颜色、通过对元素加阴影、通过将运动并入到元素中(例如,通过使元素移动)、在元素的一部分或全部中进行上述的任意组合,或以任何其他合适的方式。
如果用户帐户资料屏幕提供关于一位患者的信息,则用户可选择该患者以查看呈现患者信息的屏幕。如果用户帐户资料屏幕提供关于多于一位患者的信息,则用户可选择任一位患者以查看呈现所选患者信息的屏幕。用户可选择已存储的报告以查看呈现与所选报告相关的信息的屏幕。用户可选择创建新报告部分以查看创建新报告的屏幕。例如,用户可选择患者Hugo27,如左上面板中所示的。
图5是呈现响应于用户选择患者而向用户提供的所选患者信息的屏幕截图。患者信息的概述呈现于患者概述部分(如左侧面板中所示),包括患者疾病的临床特征(例如组织学报告)。提供了关于患者或患者癌症的另外信息,包括总体状况、疾病特征和一般推荐(如中上面板中所示)。与所选患者的测序数据相关的信息呈现于数据文件部分(如右侧面板中所示),包括全外显子组测序数据(WES)。用户可使用屏幕的上传数据文件部分以上传患者肿瘤活检测序数据。
图6是呈现下载患者肿瘤活检测序数据(如右下面板中所示)的屏幕截图。用户可在屏幕的启动分析部分中选择开始(如中下面板中所示),以查看由患者的测序数据和与患者或患者癌症相关的其他信息创建的报告。
图7是呈现所选患者报告的屏幕截图,其包括与患者的测序数据、患者和患者的癌症相关的信息。治疗生物标志物部分(如左侧面板所示)呈现与可用治疗(例如,免疫治疗和靶向治疗)及其在所选患者中预测效力相关的信息。在机器预测部分和另外的部分(如左侧面板所示)中提供了对治疗在患者中效力的另外预测。MF图谱部分呈现与肿瘤的分子特征(包括肿瘤遗传学、促肿瘤微环境因子和抗肿瘤免疫应答因子)相关的信息(如中间面板所示)。临床试验部分提供与临床试验相关的信息(如右侧面板所示)。用户可以选择单一治疗或组合治疗部分(如中间面板所示),以交互方式为患者设计个体化治疗。
用户可以选择屏幕的各个部分以查看另外的信息。例如,用户可以在屏幕的免疫治疗生物标志物部分中选择抗PD1(如左侧面板所示),以查看与抗PD1治疗相关的信息,包括与抗PD1相关的生物标志物以及与抗PD1治疗相关的肿瘤细胞过程。
图8是呈现响应于在屏幕的免疫治疗生物标志物部分(如左侧面板所示)中选择抗PD1免疫治疗(如突出显示的)而提供的与抗PD1免疫治疗相关的信息的屏幕截图。在生物标志物部分提供了和与抗PD1免疫治疗相关的生物标志物相关的信息(如右侧面板所示)。生物标志物部分呈现遗传生物标志物、细胞生物标志物和表达生物标志物,以及与这些生物标志物相关的患者特异性信息。
用户可以选择在生物标志物标志物部分中呈现的任一种生物标志物,以查看与该生物标志物相关的另外信息,包括关于所选生物标志物的一般信息、与所选生物标志物相关的患者特异性信息、与和所选生物标志物相关的肿瘤分子过程相关的信息,以及与所选生物标志物相关的治疗相关信息。
响应于用户的选择,可对所选生物标志物进行突出。图9是呈现用户选择突变负荷生物标志物(如突出显示的)的屏幕截图。用户可选择突变负荷生物标志物的另一部分以查看呈现与突变负荷生物标志物相关的信息例如相关出版物的屏幕。
图10是呈现响应于用户选择突变负荷生物标志物而提供的与突变负荷生物标志物相关的信息(如中间面板中所示)的屏幕截图。该信息可包括对生物标志物的描述、生物标志物如何计算、与其他患者相比的患者特定生物标志物值(如直方图中所示)以及来自与所选生物标志物相关的出版物的信息。
生物标志物指示在肿瘤微环境中发生的分子过程。因此,患者的生物标志物提供针对患者肿瘤微环境的信息。系统允许用户交互式地查看与肿瘤中分子过程相关的生物标志物信息。响应于选择特定生物标志物,突出和与该生物标志物相关的肿瘤分子过程相关的基因群组。
图11至13是显示响应于用户选择生物标志物而突出在MF谱中呈现的与所选生物标志物相关的肿瘤分子过程基因群组的屏幕截图。
例如,用户可选择突变负荷生物标志物,其与肿瘤微环境中的突变状态基因群组和新抗原负荷基因群组相关。图11是呈现响应于用户选择突变负荷生物标志物(如突出显示的)而突出MF谱中突变状态基因群组和新抗原负荷基因群组的屏幕截图。
在另一个实例中,用户可选择CD8 T细胞生物标志物,其与肿瘤微环境中的T细胞基因群组相关。图12是呈现响应于用户选择CD8 T细胞生物标志物(如突出显示的)而突出MF谱中T细胞基因群组的屏幕截图。
在另一个实例中,用户可选择PDL1表达生物标志物,其与肿瘤微环境中的检查点抑制基因群组相关。图13是呈现响应于用户选择PDL1表达生物标志物而突出MF谱中检查点抑制基因群组的屏幕截图。
用户可选择靶向治疗以查看与用所选靶向治疗进行的治疗相关的信息,包括与所选治疗相关的生物标志物和与所选治疗相关的肿瘤细胞过程。例如,用户可选择靶向治疗舒尼替尼。
图14是呈现响应于在屏幕的靶向治疗生物标志物部分(如左侧面板中所示)中选择舒尼替尼(如突出显示的)而提供的与舒尼替尼治疗相关的信息的屏幕截图。和与舒尼替尼治疗相关的生物标志物相关的信息在生物标志物部分(如右侧面板中所示)中提供。生物标志物部分呈现遗传生物标志物、细胞生物标志物和表达生物标志物,以及与这些生物标志物相关的患者特异性信息。
生物标志物可预测治疗的效力。因此,患者的生物标志物可预测患者对治疗的响应。系统允许用户交互式地查看与针对治疗的预测响应相关的生物标志物信息。用户可交互式地查看治疗(例如,免疫治疗或靶向治疗)的治疗效力的临床证据。图15至18是显示用户可选择治疗以查看呈现与所选治疗相关的临床试验数据的屏幕的屏幕截图。
例如,用户可选择使用抗PD1免疫治疗进行的治疗。图15是呈现响应于用户选择抗PD1免疫治疗(如左侧面板中所示)而提供的与患有IV期转移性黑素瘤的患者中抗PD1治疗功效相关的临床试验数据(如右侧面板中所示)的屏幕截图。
在另一个实例中,用户可选择使用抗CTLA4免疫治疗进行的治疗。图16是呈现响应于用户选择抗CTLA4免疫治疗(如左侧面板中所示)而提供的与患有IV期转移性黑素瘤的患者中抗CTLA4治疗功效相关的临床试验数据(如右侧面板中所示)的屏幕截图。
可选择特定的临床试验以查看与该临床试验相关的另外信息,例如治疗效力、治疗的不良作用、治疗方案和公布的结果。图17是呈现响应于用户选择NCT01295827临床试验(如右侧面板中所示)而提供的与抗PD1治疗的NCT01295827临床试验相关的临床试验数据(如中间面板中所示)的屏幕截图。
用户可交互式地查看与临床试验相关的信息。例如,用户可将信息的各个部分最小化以查看在其他部分中的信息。图18是呈现响应于用户将治疗类别描述和药物描述部分最小化而提供的所选临床数据的治疗方案的屏幕截图。屏幕还可呈现与正在进行的临床试验相关的信息(由字母A标记)。
与患者肿瘤微环境相关的信息是基于肿瘤微环境中基因的表达。MF谱是肿瘤微环境中基因群组的视觉表示,其提供关于肿瘤特性、肿瘤过程(例如,血管生成)、肿瘤免疫环境和细胞组成(例如,癌症相关成纤维细胞)的信息。图19至37是显示用户可选择MF谱的各部分以查看呈现与肿瘤微环境相关的信息的屏幕的屏幕截图。
图19是呈现患者MF谱(如中间面板中所示)的屏幕截图。MF谱可呈现任意数目的基因群组。作为一个非限制性实例,图19呈现了五个基因群组,包括肿瘤特性基因群组、血管生成基因群组、癌症相关成纤维细胞基因群组(成纤维细胞组)、促肿瘤免疫环境基因群组(促肿瘤免疫微环境组)和抗肿瘤免疫环境基因群组(抗肿瘤免疫微环境组)。可选择这些基因群组中的任一个,以查看呈现与所选基因群组相关的另外基因群组以及与所选基因群组相关的信息的屏幕。例如,用户可选择MF谱中的肿瘤特性基因群组以查看与肿瘤特性基因群组相关的另外基因群组以及与特定肿瘤特性相关的信息(例如,肿瘤遗传学和肿瘤细胞特性)。
图20是呈现响应于选择肿瘤特性基因群组而向用户提供的与肿瘤特性基因群组相关的另外基因群组的屏幕截图。这些基因群组包括突变状态基因群组、抗转移因子基因群组、转移因子(转移标签)基因群组、肿瘤生长因子(生长因子)基因群组、肿瘤抑制因子基因群组、癌基因基因群组(激活的信号传导途径;包括PI3K/AKT/mTOR信号传导、RAS/RAF/MEK信号传导和受体酪氨酸激酶表达)以及增殖速率基因群组。响应于用户选择肿瘤特性基因群组而提供了与肿瘤遗传学(如左侧面板中所示)和肿瘤细胞特性(如右侧面板中所示)相关的信息。可选择另外基因群组中的每一个以查看与所选基因群组相关的信息。例如,用户可在MF谱中选择增殖速率基因群组。
图21是呈现响应于用户在MF谱中选择肿瘤增殖速率基因群组(如突出显示的)而提供的与肿瘤增殖速率相关的信息(如右侧面板中所示)的屏幕截图。用户还可查看与患者肿瘤特性相关的另外信息。
用户可查看呈现与不同肿瘤特性相关的信息的不同屏幕,例如呈现与肿瘤纯度和肿瘤克隆进化相关的信息的屏幕。图22是在肿瘤纯度部分中呈现与患者肿瘤的纯度相关的信息(如右下面板中所示)并在肿瘤克隆进化部分中呈现与患者肿瘤的克隆进化相关的信息(如右下面板中所示)的屏幕截图。
MF谱提供与促肿瘤免疫环境(促肿瘤免疫微环境)和抗肿瘤免疫环境(抗肿瘤免疫微环境)相关的信息。例如,用户可在MF谱中选择抗肿瘤免疫环境(抗肿瘤免疫微环境)基因群组以查看与抗肿瘤免疫环境相关的信息,并且用户可在MF谱中选择促肿瘤免疫环境(促肿瘤免疫微环境)基因群组以查看与促肿瘤免疫环境(促肿瘤免疫微环境)相关的信息。
图23是呈现以下信息的屏幕截图:响应于用户选择抗肿瘤免疫环境(抗肿瘤免疫微环境)基因群组而提供的与抗肿瘤免疫环境相关的信息(如左侧面板中所示;抗肿瘤免疫微环境);以及响应于用户选择促肿瘤免疫环境(促肿瘤免疫微环境)基因群组的与促肿瘤免疫环境相关的信息(如右侧面板中所示;促肿瘤免疫微环境)。响应于在MF谱中选择抗肿瘤免疫环境和促肿瘤免疫环境(抗肿瘤免疫微环境和促肿瘤免疫微环境)基因群组而在MF谱中呈现与肿瘤微环境相关的另外基因群组(如中间面板中所示)。
可在MF谱中选择这些另外基因群组中的任一个以查看与该基因群组相关的信息。例如,用户可在MF谱中选择T细胞基因群组。图24是呈现响应于用户在MF谱中选择T细胞基因群组(如突出显示的)而在抗肿瘤微环境部分中提供的与决定肿瘤中T细胞活性的基因的表达相关的信息(如左下面板中所示)的屏幕截图。
图25是呈现响应于用户在MF谱中选择癌症相关成纤维细胞(成纤维细胞)基因群组(如突出显示的)而在促肿瘤微环境(抗肿瘤免疫微环境)部分中提供的与决定肿瘤中癌症相关成纤维细胞活性的基因的表达相关的信息(如右下面板中所示)的屏幕截图。
用户可选择抗肿瘤免疫环境部分(如左侧面板中所示;抗肿瘤免疫微环境)和促肿瘤免疫环境部分(如右侧面板中所示;促肿瘤免疫微环境)中的各部分以查看与肿瘤微环境(抗肿瘤免疫微环境和促肿瘤免疫微环境)中抗肿瘤细胞和促肿瘤(或肿瘤促进)细胞相关的另外信息。
图26是呈现响应于用户在抗肿瘤免疫环境部分中选择肿瘤浸润(如左上面板中所示)而提供的与患者肿瘤中非恶性细胞的数目相关的信息(如左下面板中所示)的屏幕截图。
图27是呈现响应于用户在促肿瘤免疫环境部分中选择肿瘤浸润(如右上面板中所示;促肿瘤免疫浸润)而提供的与患者肿瘤中TCR库相关的信息(如右下面板中所示)的屏幕截图。
如本文中所公开的,MF谱可呈现五个基因群组,包括肿瘤特性基因群组、血管生成基因群组、癌症相关成纤维细胞基因群组(成纤维细胞组)、促肿瘤免疫环境基因群组(促肿瘤免疫微环境组)和抗肿瘤免疫环境基因群组(抗肿瘤免疫微环境组)。用户可选择这些基因群组中的每一个以查看相关的基因群组。当选择这些基因群组中的每一个时,MF谱可呈现28个基因群组。呈现呈现28个基因群组(也在本文中其他地方描述)的MF谱的屏幕示于图28中(如中间面板中所示)。
“组合治疗”部分可用于设计基于一种或更多种治疗的组合治疗。组合治疗可被设计成靶向MF谱中呈现的癌症(例如,肿瘤)特性。例如,可为其中MF谱显示活跃促肿瘤过程的患者设计包含抑制促肿瘤过程的治疗的组合治疗。
组合治疗部分可向用户呈现与所选治疗相关的信息,包括对所选治疗、所选治疗靶向的基因群组、与所选治疗相关的临床数据以及基于与患者和患者癌症相关的信息对患者对所选治疗的响应的预测的描述。图29至37是显示用户可使用组合治疗部分交互式地设计组合治疗的屏幕截图。
图29是呈现响应于选择组合治疗部分(如中间面板中所示)而向用户提供的组合治疗部分(如右侧面板中所示)的屏幕截图。
图30是呈现并入组合治疗部分中的抗PD1治疗(如右上面板中所示)的屏幕截图。MF谱中由抗PD1治疗靶向的基因群组标有箭头。与抗PD1治疗的生物影响相关的信息呈现于治疗生物影响部分(如中下面板中所示)。
图31是响应于用户在靶向治疗生物标志物部分中选择舒尼替尼(如突出显示的)而在治疗生物影响部分中呈现与舒尼替尼治疗相关的信息(如中下面板中所示)的屏幕截图。用户可基于该信息来决定是否应将所选治疗并入组合治疗中。
图32是呈现响应于用户选择舒尼替尼而将舒尼替尼并入组合治疗部分中的屏幕截图。抗PD1与舒尼替尼组合治疗靶向的基因群组在MF谱中标有箭头。与抗PD1和舒尼替尼治疗的组合相关的信息呈现于提出的功效部分中(如右侧面板中所示)和潜在不良作用部分中(如右侧面板中所示)。和与所选组合治疗匹配的已公布和正进行的临床试验相关的信息呈现于正进行和已完成的组合试验部分中(如右侧面板中所示)。
组合治疗可包括多于两种治疗。例如,用户可向由该用户设计的抗PD1与舒尼替尼组合治疗添加疫苗治疗。
图33是呈现响应于在免疫治疗生物标志物部分中选择疫苗而向用户提供的潜在疫苗治疗例如个体化新抗原疫苗和现成疫苗(如左侧面板中所示)的屏幕截图。
图34是呈现响应于选择个体化新抗原疫苗(如突出显示的)而向用户提供的与用个体化新抗原疫苗进行的治疗相关的信息(如中下面板中所示)的屏幕截图。
图35是呈现响应于用户选择个体化新抗原疫苗而向用户提供的将该个性化新抗原疫苗并入组合治疗部分中的屏幕截图。
图36是呈现在组合治疗部分中的个体化新抗原疫苗治疗、抗PD1治疗和舒尼替尼治疗的屏幕截图,其响应于用户将这些治疗中的每一种并入组合治疗部分中而向用户提供。
组合治疗中的任一种治疗都可被不同的治疗替代。然而,特定的组合治疗可能不适合于患者。响应于用户设计不适合的组合治疗,软件将向用户提供警报,指示所设计的组合治疗不适合于患者或者可能不适合于患者。如果所设计的治疗组合具有低功效评分,用户也可收到警报。
图37是呈现软件将用维罗非尼治疗替代舒尼替尼治疗识别为患者的不适合组合的警报的屏幕截图。
用于生成MF谱、对其进行可视化和分类的计算机实现方法
本文中所述的技术的一些方面提供了用于生成癌症患者的分子功能(MF)谱、对其进行可视化和分类的计算机实现方法。
在一些实施方案中,软件程序可使用交互式图形用户界面(GUI)为用户提供患者的MF谱和/或与患者的癌症相关的其他信息的视觉表示。这这样的软件程序可以在任何合适的计算环境中执行,包括但不限于云计算环境、与用户共处一地的设备(例如,用户的膝上计算机、台式机、智能手机等)、远离用户的一个或更多个设备(例如,一个或更多个服务器)等。
例如,在一些实施方案中,可以在图2A所示的举例说明性环境200中实现本文描述的技术。如图2A所示,在举例说明性环境200中,可以将患者202的一个或更多个生物样品提供给实验室204。实验室204可以处理生物样品以获得表达数据(例如,DNA、RNA和/或蛋白质表达数据),并通过网络208将其提供给至少一个数据库206,其存储关于患者202的信息。
网络208可以是广域网(例如,因特网)、局域网(例如,公司内部网)和/或任何其他合适类型的网络。图2A中所示的任何设备都可以使用一个或更多个有线链路、一个或更多个无线链路和/或其任意合适组合连接到网络208。
在图2A的举例说明性实施方案中,至少一个数据库206可以存储患者的表达数据、患者的病史数据、患者的测试结果数据和/或关于患者202的任何其他合适的信息。存储的患者的测试结果数据的一些实例包括活检测试结果、成像测试结果(例如,MRI结果)和血液测试结果。存储在至少一个数据库206中的信息可以以任何合适的格式和/或使用任何合适的数据结构来存储,因为本文描述的技术的方面在此方面不受限制。至少一个数据库206可以以任何合适的方式存储数据(例如,一个或更多个数据库、一个或更多个文件)。至少一个数据库206可以是单个数据库或多个数据库。
如图2A所示,举例说明性环境200包括一个或更多个外部数据库216,其可以存储患者202以外的患者的信息。例如,外部数据库216可以存储一个或更多个患者的表达数据(任何合适类型)、一个或更多个患者的病史数据、一个或更多个患者的测试结果数据(例如,成像结果、活检结果、血液测试结果)、一个或更多个患者的人口统计学和/或传记信息、和/或任何其他合适类型的信息。在一些实施方案中,外部数据库216可以存储在一个或更多个可公开访问的数据库例如TCGA(癌症基因组图谱)、一个或更多个临床试验信息数据库和/或由商业测序供应商维护的一个或更多个数据库中可获得的信息。外部数据库216可以使用任何合适的硬件以任何合适的方式存储这样的信息,因为本文描述的技术的方面在这方面不受限制。
在一些实施方案中,至少一个数据库206和外部数据库216可以是同一数据库,可以是同一数据库系统的一部分,或者可以在物理上共定位,因为本文描述的技术的方面在这方面不受限制。
在一些实施方案中,存储在患者信息数据库206中和/或外部数据库216中的信息可用于执行与确定对象是可能对免疫检查点阻断治疗作出积极响应还是不可能对免疫检查点阻断治疗作出积极响应相关的本文中所述的任何技术。例如,存储在数据库206和或216中的信息可通过在服务器210上执行的软件经由网络208访问以执行本文中所述的任意一种或更多种技术,包括参照图39A、39B、39C、39D、40A和40B。
例如,在一些实施方案中,服务器210可访问存储在数据库206和/或216中的信息,并使用该信息来执行参照图39A描述的方法3900,用于鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类。
作为另一个实例,在一些实施方案中,服务器210可访问存储在数据库206和/或216中的信息,并使用该信息来执行参照图39B描述的方法3920,用于使用从具有特定癌症类型的对象获得的RNA表达数据生成MF谱聚类。
作为另一个实例,在一些实施方案中,服务器210可访问存储在数据库206和/或216中的信息,并使用该信息来执行参照图39C描述的方法3940,用于鉴定与至少部分地通过确定对象的多个基因群组的表达水平针对该对象确定的MF谱相关联的MF谱聚类。
作为另一个实例,在一些实施方案中,服务器210可访问存储在数据库206和/或216中的信息,并使用该信息来执行参照图39D描述的方法3960,用于使用从具有特定癌症类型的对象获得的RNA表达数据生成MF谱聚类并基于对象的MF谱使对象与生成的MF聚类之一相关。
作为另一个实例,在一些实施方案中,服务器210可访问存储在数据库206和/或216中的信息,并使用该信息来执行参照图40A描述的方法4000,用于生成对象的MF谱并生成用于在图形用户界面中可视化MF谱的MF图像。
作为另一个实例,在一些实施方案中,服务器210可访问存储在数据库206和/或216中的信息并使用该信息来执行参照图40B描述的方法4020,用于向用户呈现生成的个性化图形用户界面(GUI)。
在一些实施方案中,服务器210可以包括一个或多个计算设备。当服务器210包括多个计算设备时,一个或更多个设备可以在物理上共定位(例如,在单个室中)或分布在多个物理位置上。在一些实施方案中,服务器210可以是云计算基础设施的一部分。在一些实施方案中,一个或更多个服务器210可以共定位在由医生214所附属的实体(例如,医院、研究机构)操作的设施中。在这样的一些实施方案中,可以更容易地允许服务器210访问患者202的私人医学数据。
如图2A所示,在一些实施方案中,由服务器210执行的分析的结果可以通过计算设备214(其可以是便携式计算设备,例如膝上计算机或智能手机,或者固定计算设备,例如台式机)提供给医生214。结果可以以书面报告、电子邮件、图形用户界面和/或任何其他合适的方式提供。应当理解,尽管在图2A的实施方案中,将结果提供给医生,但是在另一些实施方案中,可以将分析结果提供给患者202或患者202的看护人、健康护理提供者(例如护士)或者与临床试验相关的人。
在一些实施方案中,结果可以是经由计算设备212呈现给医生214的图形用户界面(GUI)的一部分。在一些实施方案中,GUI可以作为由在计算设备212上执行的万维网浏览器显示的网页的一部分呈现给用户。在一些实施方案中,可以使用在计算设备212上执行的应用程序(不同于万维网浏览器)将GUI呈现给用户。例如,在一些实施方案中,计算设备212可以是移动设备(例如,智能手机),并且可以通过在移动设备上执行的应用程序(例如,“app”)将GUI呈现给用户。
在计算设备212上呈现的GUI以紧凑且信息丰富的新方式提供与患者和患者的癌症二者相关的广泛多种肿瘤学数据。以前,肿瘤学数据是从多个数据源和在多个时间获得的,使得从时间和财务两个角度来看获得这样的信息的过程昂贵。使用本文所示的技术和图形用户界面,用户可以一次访问相同量的信息,且对用户的要求更低以及对提供这样的信息所需的计算资源的要求更低。对用户的低要求有助于降低与搜索各种信息源相关的临床医生错误。对计算资源的低要求有助于降低提供广泛多种肿瘤学数据所需的处理器能力、网络带宽和内存,这是对计算技术的一种改进。
图2B示出了包含关于患者202的信息的举例说明性GUI 250的框图。GUI 250可以包括提供关于患者202的不同类型的信息的单独部分。举例说明性GUI 150包括以下部分:患者信息部分252、分子功能(MF)图像部分260、临床试验信息部分262、免疫治疗部分254、效力预测部分256和靶向治疗选择部分258。
患者信息部分252可提供关于患者和患者癌症的一般信息。关于患者的一般信息可包括诸如以下的信息:患者的姓名和出生日期、患者的保险提供者、以及患者的联系信息,例如地址和电话号码。关于患者癌症的一般信息可包括患者的诊断、患者复发史和/或缓解史以及与患者癌症的阶段相关的信息。患者信息部分252还可以提供与患者的潜在治疗选择和/或先前施用的治疗相关的信息。
分子功能(MF)图像部分260可包括分子功能肿瘤图像(MF图谱),其指的是关于肿瘤的分子和细胞组成以及存在于肿瘤内和/或周围的生物过程对肿瘤的图形描述。本文中提供了与患者的MF谱相关的另一些方面。
临床试验信息部分262可以包括与可能和/或将要施用于患者的治疗的临床试验相关的信息。临床试验信息部分262可以提供相关正在进行的临床试验或完成的临床试验的信息。可以在临床试验信息部分262中提供的信息可以包括与临床试验中使用的治疗相关的信息,例如剂量和给药方案,参与临床试验的患者的数目和诊断,以及患者结局。
免疫治疗部分254可以包括与免疫治疗相关的患者特异性信息。免疫治疗部分254可以提供不同的免疫治疗的这样的信息,例如,免疫检查点阻断治疗、抗癌疫苗治疗和T细胞治疗。与免疫治疗相关的患者特异性信息可包括关于患者的信息(例如与免疫治疗相关的患者生物标志物)和/或关于患者癌症的信息(例如患者肿瘤中免疫细胞的组成)。
效力预测部分256可以包括基于免疫治疗部分254中呈现的患者特异性信息来指示患者对免疫治疗的预测响应的信息。
靶向治疗选择部分258可以包括与靶向治疗相关的患者特异性信息。靶向治疗选择部分258可以提供不同靶向治疗的这样的信息,例如激酶抑制剂治疗、化学治疗和抗癌抗体治疗。与靶向治疗相关的患者特异性信息可包括关于患者的信息(例如与靶向治疗相关的患者生物标志物)和/或关于患者癌症的信息(例如患者的肿瘤中是否存在突变)。
图2B的图形用户界面250的一个举例说明性实例被示为图2C的图形用户界面270。如图2C所示,患者信息部分272可以在不同面板中提供不同的信息,例如,总体状况面板、疾病特征面板和一般推荐面板。在一些实施方案中,总体状况面板可以提供关于患者的一般信息,例如患者姓名和患者年龄。在一些实施方案中,疾病特征面板可以提供关于患者癌症的信息,例如癌症类型和癌症阶段。在一些实施方案中,一般推荐面板可以为患者提供先前的治疗和可能的治疗选择。
临床试验信息部分282a提供了与抗PD1治疗的临床试验相关的信息。临床试验信息部分282a(如上面的部分所示)显示了提供针对抗PD1治疗和另一些治疗(例如疫苗或IFNα治疗)的患者总体响应率(overall response rate,ORR)的图。用户可以选择临床试验信息部分282a的一些部分以访问与患者无进展存活(progression-free survival,PFS)和/或患者总体存活(overall survival,OS)相关的信息。临床试验信息部分282a(如下面的部分所示)提供了可呈现给用户的与不同临床试验相关的信息,包括对临床试验的简要说明。
临床试验信息部分282b提供了与不同靶向治疗的临床试验相关的信息。临床试验信息部分282b(如上面的部分所示)显示了提供针对不同靶向治疗(包括舒尼替尼(sunitinib,SU)、伊马替尼(imatinib,IM)、维罗非尼(vemurafenib,VER)和达拉非尼(dabrafenib,DAB))的患者总体响应率(ORR)的图。用户可以选择临床试验信息部分282b的一些部分以访问与患者无进展存活(PFS)和/或患者总体存活(OS)相关的信息。临床试验信息部分282b(如下面的部分所示)提供了可呈现给用户的与不同临床试验相关的信息,包括对临床试验的简要说明。
免疫治疗部分274提供了与免疫治疗相关的患者特异性信息,以及指示患者对该免疫治疗的预测响应的信息。免疫治疗部分274提供抗PD1治疗、治疗性癌症疫苗、IFNα治疗、IL2治疗、抗CTLA4治疗和抗血管生成治疗的这样的信息。在免疫治疗部分274中显示的患者特异性信息包括与多种免疫治疗相关的患者生物标志物信息以及由其生物标志物计算的患者治疗评分。
效力预测部分276a提供了基于在免疫治疗部分274中呈现的患者特异性信息指示患者对抗PD1治疗的预测响应的信息。效力预测部分276b提供了基于在免疫治疗部分274中呈现的患者特异性信息指示患者对抗CTLA4治疗的预测响应的信息。
靶向治疗选择部分278提供了与靶向治疗相关的患者特异性信息,以及指示患者对靶向治疗的预测响应的信息。靶向治疗选择部分278提供了舒尼替尼(SU)、伊马替尼(IM)、维罗非尼(VER)、达拉非尼(DAB)、曲美替尼(trametinib)和帕唑帕尼(pazopanib)的这样的信息。在靶向治疗选择部分278中显示的患者特异性信息包括与多种靶向治疗相关的患者生物标志物信息以及由其生物标志物计算的患者治疗评分。
在图38中示出了可以与本文描述的技术的任何实施方案结合使用的计算机系统3800的举例说明性实现。计算机系统600可以包括一个或更多个计算机硬件处理器3800和一个或更多个制品,其包含非暂时性计算机可读存储介质(例如,存储器3820和一个或更多个非易失性存储设备3830)。处理器3810可以以任何合适的方式控制向存储器3820和非易失性存储设备3830写入数据和从中读取数据。为了执行本文所述的任何功能,处理器3810可以执行存储在一个或更多个非暂时性计算机可读存储介质(例如,存储器3820)中的一个或更多个处理器可执行指令,所述存储介质可以用作存储用于由处理器3810执行的处理器可执行指令的非暂时性计算机可读存储介质。
本文中所述的系统和方法允许计算对象的MF谱并使MF谱与现有MF谱聚类相关。例如,用于计算对象的MF谱并使所计算的MF谱与现有MF谱聚类相关的计算机实现方法参照图39A和39C进行描述。
图39A是根据本文中所述技术的一些实施方案用于鉴定与对象(例如,癌症患者)的MF谱相关联的MF谱聚类的举例说明性计算机实现方法3900的流程图。方法3900可通过任何合适的计算设备执行。例如,可通过膝上计算机、台式计算机、一个或更多个服务器在云计算环境中或以任何其他合适的方式来执行。
方法3900开始于动作3902,其中获得对象的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据。RNA表达数据可使用本领域中已知的任何方法例如全转录物组测序、总RNA测序和mRNA测序来获取。在一些实施方案中,获得RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据包括从来自患者的生物样品和/或从存储这样的表达数据的数据库获得表达数据。与获得表达数据相关的另一些方面在标题为“获得表达数据”的部分中提供。
接下来,方法3900进行至动作3904,其中通过确定基因群组集合的相应表达水平集合来确定对象的MF谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性和癌症微环境相关的基因群组。MF谱可针对具有任何癌症类型(包括本文中所述的任何类型)的对象来确定。MF谱可使用与存在于对象肿瘤内和/或周围的组成和方法相关的任意数目的基因群组来确定。在一些实施方案中,基因群组表达水平可计算为基因群组的基因集富集(GSEA)评分。与确定MF谱相关的另一些方面在标题为“MF谱”的部分中提供。
接下来,方法3900进行至动作3906,其中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类。对象的MF谱可与本文中所述的MF谱聚类类型中的任何类型相关。对象的MF谱可以以任何合适的方式与一个或多个MF谱聚类相关。例如,可使用相似性度量使MF谱与MF谱聚类之一相关(例如,通过根据相似性度量使MF谱与重心最接近该MF谱的MF谱聚类相关)。作为另一个实例,可训练统计学分类器(例如,k均值分类器或任何其他合适类型的统计学分类器)以将MF谱分类为属于一个或多个MF聚类。与确定MF谱相关的另一些方面在部分“MF谱”中提供。
任选地,方法3900进行至动作3908,其中基于所鉴定的MF谱聚类来鉴定用于对象的治疗。鉴定的治疗可以是任何类型的抗癌治疗,这取决于患者的癌症及其鉴定的MF谱聚类。单一抗癌治疗或抗癌治疗组合可在动作3908中鉴定。基于MF谱聚类鉴定治疗包括排除可对对象无效或有害的那些治疗,以鉴定用于对象的合适治疗。与使用患者的鉴定的MF谱聚类用于临床目的相关的另一些方面在部分“应用”中提供。
在一些实施方案中,对象的MF谱可通过以下输出给用户:在图形用户界面(GUI)中向用户显示MF谱(包括在报告中关于MF谱的信息)、向用户发送电子邮件、和/或以任何其他合适的方式。例如,对象的MF谱和其他患者相关信息可以如图3至37中所示在GUI中提供给用户。
以这种方式,可鉴定患者的MF谱并将其用于多种临床目的,包括评估癌症治疗的效力和/或评价患者参与临床试验的适合性。
图39C是根据本文中所述技术的一些实施方案用于鉴定与对象(例如,癌症患者)的MF谱相关的现有MF谱聚类的举例说明性计算机实现方法3940的流程图。方法3940可通过任何合适的计算设备执行。例如,可通过膝上计算机、台式计算机、一个或更多个服务器在云计算环境中或以任何其他合适的方式来执行。
方法3940开始于动作3942,其中获得具有特定癌症类型的对象的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据。RNA表达数据可使用本领域中已知的任何方法例如全转录物组测序、总RNA测序和mRNA测序来获取。在一些实施方案中,获得RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据包括从来自患者的生物样品和/或从存储这样的表达数据的数据库获得表达数据。与获得表达数据相关的另一些方面在部分“获得表达数据”中提供。
接下来,方法3940进行至动作3944,其中通过确定基因群组集合的相应表达水平集合来确定对象的MF谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的至少一个基因群组和与癌症微环境相关的至少四个基因群组。在一些实施方案中,与癌症恶性相关的至少一个基因群组由肿瘤特性基因群组组成。在一些实施方案中,与癌症微环境相关的至少四个基因群组由促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组组成。
应当理解,动作3944可使用与癌症恶性和癌症微环境相关的任意数目的基因群组来执行。例如,MF谱可使用包含19个基因群组的基因群组集合来确定,其中与癌症恶性相关的基因群组由以下组成:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及与癌症微环境相关的基因群组由以下组成:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组。
在另一个实例中,MF谱可使用包含30个基因群组的基因群组集合来确定,其中与癌症恶性相关的基因群组由以下组成:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及与癌症微环境相关的基因群组由以下组成:MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和补体抑制组。
MF谱可使用与存在于对象肿瘤内和/或周围的组成和过程相关的任意数目的基因群组(或功能模块)来确定。基因群组可包含任意数目的基因,并且可与任何组成和过程相关。与基因群组相关的另一些方面在部分“MF谱模块”中提供。在一些实施方案中,基因群组表达水平可计算为基因群组的基因集富集(GSEA)评分。与确定MF谱相关的另一些方面在部分“MF谱”中提供。
接下来,方法3940进行至动作3946,其中访问指定特定癌症类型的MF谱聚类的信息。对于不同的癌症,访问不同的MF谱聚类。例如,当对患有肺癌的患者执行方法3940时,访问与肺癌相关联的MF谱聚类,而对患有黑素瘤的患者执行方法3940时,访问与黑素瘤相关联的MF谱聚类。可访问特定癌症的任意数目的MF谱聚类,包括至少2个、至少5个、至少10个或至少20个。在一些实施方案中,访问的MF谱的数目可以为2至20、2至10、或15至20。访问的MF谱聚类的数目可根据与MF谱聚类相关的特定癌症而变化。例如,当特定癌症类型是肺癌时,可访问5个MF谱聚类,而当特定癌症是黑素瘤时,可访问12个MF谱聚类。访问指定特定癌症的MF谱聚类的信息可包括访问来自多个来源和/或多个数据库的信息。
接下来,方法3940进行至动作3948,其中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类。对象的MF谱可与本文中所述的MF谱聚类类型中的任何类型相关。对象的MF谱可以以任何合适的方式与一个或多个MF谱聚类相关。例如,可使用相似性度量使MF谱与MF谱聚类之一相关(例如,通过根据相似性度量使MF谱与重心最接近该MF谱的MF谱聚类相关)。作为另一个实例,可训练统计学分类器(例如,k均值分类器或任何其他合适类型的统计学分类器)以将MF谱分类为属于一个或多个MF聚类。与确定MF谱相关的另一些方面在部分“MF谱”中提供。
在一些实施方案中,对象的MF谱可通过以下输出给用户:在图形用户界面(GUI)中向用户显示MF谱(包括在报告中关于MF谱的信息)、向用户发送电子邮件、和/或以任何其他合适的方式。例如,对象的MF谱和其他患者相关信息可以如图3至37中所示在GUI中提供给用户。
以这种方式,可鉴定患者的MF谱并将其用于多种临床目的,包括评估癌症治疗的效力和/或评价患者参与临床试验的适合性。
本文中所述的系统和方法允许生成MF谱聚类并且允许生成患者的MF谱并使该MF谱与生成的MF聚类相关。例如,用于使用从具有特定癌症类型的对象获得的RNA表达数据生成MF谱聚类的计算机实现方法3920参照图39B描述。作为另一个实例,用于使用从具有特定癌症类型的对象获得的RNA表达数据生成MF谱聚类并基于对象的MF谱使该对象与生成的MF聚类之一相关的计算机实现方法3960参照图39D描述。
图39B是根据本文中所述技术的一些实施方案用于使用从具有特定癌症类型的对象获得的表达数据生成MF谱聚类的举例说明性计算机实现方法3920的流程图。对于任何癌症,可使用从具有该癌症类型的患者获得的表达数据生成MF谱聚类。例如,与黑素瘤相关联的MF谱聚类可使用来自黑素瘤患者的表达数据来生成。在另一个实例中,与肺癌相关联的MF谱聚类可使用来自肺癌患者的表达数据来生成。
方法3920开始于动作3922,其中获得患有特定癌症的多个对象的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据。获得表达数据的多个对象可包括任意数目的患有特定癌症的患者。例如,可获得多个黑素瘤患者例如100个黑素瘤患者、1000个黑素瘤患者或任意数目的黑素瘤患者的表达数据,因为本技术不受此限制。RNA表达数据可使用本领域中已知的任何方法例如全转录物组测序、总RNA测序和mRNA测序来获取。与获得表达数据相关的另一些方面在部分“获得表达数据”中提供。
接下来,方法3920进行至动作3924,其中通过确定基因群组集合的相应表达水平集合来确定多个对象中每个对象的MF谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性和癌症微环境相关的基因群组。MF谱可使用与存在于对象肿瘤内和/或周围的组成和过程相关的任意数目的基因群组来确定。在一些实施方案中,基因群组表达水平可计算为基因群组的基因集富集(GSEA)评分。与确定MF谱相关的另一些方面在标题为“MF谱”的部分中提供。
接下来,方法3920进行至动作3926,其中对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。可使用本文中所述的任何技术对MF谱进行聚类,包括例如社团发现聚类(communitydetection clustering)、稠密聚类(dense clustering)、k均值聚类或层次聚类。对于任何癌症类型,可使用对具有该癌症类型的患者生成的MF谱对MF谱进行聚类。在一些实施方案中,MF谱聚类包含1stMF谱聚类、2ndMF谱聚类、3rdMF谱和4thMF谱。1st-4thMF聚类的相对尺寸可在癌症类型之间变化。例如,ACC(肾上腺皮质癌)的3rdMF谱聚类(以C示出)的尺寸大于BLCA(膀胱尿路上皮癌)的3rdMF谱聚类的尺寸。如实施例4中所示,针对不同的癌症对MF谱进行聚类。与MF谱聚类相关的另一些方面在标题为“MF谱”的部分中提供。
接下来,方法3920进行至动作3928,其中存储与鉴定特定癌症类型的信息相关的多个MF谱。MF谱可以以任何合适的格式和/或使用任何合适的数据结构存储在数据库中,因为本文中所述技术的方面在该方面不受限制。数据库可以以任何合适的方式例如一个或更多个数据库和/或一个或更多个文件存储数据。数据库可以是单个数据库或多个数据库。
以这种方式,可存储MF谱聚类并将其用作可与患者的MF谱相关的现有MF谱聚类。在一些实施方案中,如根据图39C描述的,现有MF谱聚类可与使用五个基因群组、19个基因群组或30个基因群组生成的患者MF谱相关。
图39D是根据本文中所述技术的一些实施方案用于使用从具有特定癌症类型的对象获得的表达数据生成MF谱聚类并基于对象的MF谱使该对象与生成的MF聚类之一相关的举例说明性计算机实现方法3960的流程图。方法3960可通过任何合适的计算设备执行。例如,可通过膝上计算机、台式计算机、一个或更多个服务器在云计算环境中或以任何其他合适的方式执行。
方法3960开始于动作3962,其中获得具有特定癌症类型的多个对象中每个对象的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据。RNA表达数据可使用本领域中已知的任何方法例如全转录物组测序、总RNA测序和mRNA测序来获取。在一些实施方案中,获得RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据包括从来自患者的生物样品和/或从存储这样的表达数据的数据库获得表达数据。与获得表达数据相关的另一些方面在部分“获得表达数据”中提供。
接下来,方法3960进行至动作3964,其中通过确定基因群组集合的相应表达水平集合来确定多个对象中每个对象的MF谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的至少一个基因群组和与癌症微环境相关的至少四个基因群组。MF谱可使用与存在于对象肿瘤内和/或周围的组成和过程相关的任意数目的基因群组(或功能模块)来确定。基因群组可包含任意数目的基因,并且可与任何组成和过程相关。与基因群组相关的另一些方面在部分“MF谱模块”中提供。在一些实施方案中,基因群组表达水平可计算为基因群组的基因集富集(GSEA)评分。与确定MF谱相关的另一些方面在部分“MF谱”中提供。
接下来,方法3960进行至动作3966,其中对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。可使用本文中所述的任何技术对MF谱进行聚类,包括例如社团发现聚类、稠密聚类、k均值聚类或层次聚类。对于任何癌症类型,可使用对具有该癌症类型的患者生成的MF谱对MF谱进行聚类。在一些实施方案中,MF谱聚类包含1stMF谱聚类、2ndMF谱聚类、3rdMF谱和4thMF谱。1st-4thMF聚类的相对尺寸可在癌症类型之间变化。例如,ACC(肾上腺皮质癌)的3rdMF谱聚类(以C示出)的尺寸大于BLCA(膀胱尿路上皮癌)的3rdMF谱聚类的尺寸。如实施例4中所示,针对不同的癌症对MF谱进行聚类。与MF谱聚类相关的另一些方面在标题为“MF谱”的部分中提供。
接下来,方法3960进行至动作3968,其中获得另外对象的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据。另外对象的表达数据可通过任何合适的方式获得,如在部分“获得表达数据”中更详细描述的。该另外对象的表达数据可以以用于获得多个对象的表达数据的相同方式获得。作为替代或补充,该另外对象的表达数据可以以与用于获得多个对象的表达数据的方式不同的方式获得。与获得表达数据相关的另一些方面在部分“获得表达数据”中提供。
接下来,方法3960进行至动作3970,其中使用另外对象的表达数据来确定另外对象的MF谱。另外对象的MF谱通过确定基因群组集合的相应表达水平集合来确定,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的至少一个基因群组和与癌症微环境相关的至少四个基因群组。MF谱可使用与存在于对象肿瘤内和/或周围的组成和过程相关的任意数目的基因群组(或功能模块)来确定。基因群组可包含任意数目的基因,并且可与任何组成和过程相关。与基因群组相关的另一些方面在部分“MF谱模块”中提供。在一些实施方案中,基因群组表达水平可计算为基因群组的基因集富集(GSEA)评分。与确定MF谱相关的另一些方面在部分“MF谱”中提供。
接下来,方法3960进行至动作3972,其中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类。对象的MF谱可与在动作3966中确定的任何MF谱聚类类型相关。对象的MF谱可以以任何合适的方式与一个或多个MF谱聚类相关。例如,可使用相似性度量使MF谱与MF谱聚类之一相关(例如,通过根据相似性度量使MF谱与重心最接近该MF谱的MF谱聚类相关)。作为另一个实例,可训练统计学分类器(例如,k均值分类器或任何其他合适类型的统计学分类器)以将MF谱分类为属于一个或多个MF聚类。与确定MF谱相关的另一些方面在部分“MF谱”中提供。
任选地,方法3960进行至动作3974,其中基于所鉴定的MF谱聚类来鉴定用于对象的治疗。鉴定的治疗可以是任何类型的抗癌治疗,这取决于患者的癌症及其鉴定的MF谱聚类。单一抗癌治疗或抗癌治疗组合可在动作3974中鉴定。基于MF谱聚类鉴定治疗包括排除可对对象无效或有害的那些治疗,以鉴定用于对象的合适治疗。与使用患者的鉴定的MF谱聚类用于临床目的相关的另一些方面在部分“应用”中提供。
在一些实施方案中,对象的MF谱可通过以下输出给用户:在图形用户界面(GUI)中向用户显示MF谱(包括在报告中关于MF谱的信息)、向用户发送电子邮件、和/或以任何其他合适的方式。例如,对象的MF谱和其他患者相关信息可以如图3至37中所示在GUI中提供给用户。
以这种方式,可鉴定患者的MF谱并将其用于多种临床目的,包括评估癌症治疗的效力和/或评价患者参与临床试验的适合性。
本文中所述的系统和方法允许生成患者的MF谱并作为MF图像使生成的MF谱可视化。例如,用于生成MF谱和相关MF图像的计算机实现方法示于图40A中,以及用于生成使用五个基因群组的MF谱和相关MF图像的计算机实现方法示于图40B中。
图40A是根据本文中所述技术的一些实施方案用于生成MF谱和相关MF图像的举例说明性计算机实现方法4000的流程图。方法4000可通过任何合适的计算设备执行。例如,可通过膝上计算机、台式计算机、一个或更多个服务器在云计算环境中或以任何其他合适的方式来执行。
方法4000开始于动作4002,其中获得具有特定癌症类型的对象的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据。RNA表达数据可使用本领域中已知的任何方法例如全转录物组测序、总RNA测序和mRNA测序来获取。在一些实施方案中,获得RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据包括从来自患者的生物样品和/或从存储这样的表达数据的数据库获得表达数据。与获得表达数据相关的另一些方面在部分“获得表达数据”中提供。
接下来,方法4000进行至动作4004,其中通过确定基因群组集合的相应表达水平集合来确定对象的MF谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的基因群组。MF谱可针对具有任何癌症类型(包括本文中所述的任何类型)的对象来确定。MF谱可使用与存在于对象肿瘤内和/或周围的组成和过程相关的任意数目的基因群组(或功能模块)来确定。在一些实施方案中,基因群组表达水平可计算为基因群组的基因集富集(GSEA)评分。与确定MF谱相关的另一些方面在部分“MF谱”中提供。
接下来,方法4000进行至动作4006,其中使用第一基因群组表达水平确定第一多个GUI元素的第一视觉特征集合。GUI元素的视觉特征的一些实例包括颜色、阴影或图案、大小和/或形状。视觉特征集合可包含任意数目的视觉特征。GUI元素例如包括基因、基因群组、生物标志物和生物标志物信息。多个GUI元素可包含任意数目的GUI元素。视觉特征和GUI元素的另一些方面示于图3至37中和/或参照图3至37描述。
接下来,方法4000进行至动作4008,其中使用第二基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合。GUI元素的视觉特征的一些实例包括颜色、阴影或图案、大小和/或形状。视觉特征集合可包含任意数目的视觉特征。GUI元素例如包括基因、基因群组、生物标志物和生物标志物信息。多个GUI元素可包含任意数目的GUI元素。视觉特征和GUI元素的另一些方面示于图3至37中和/或参照图3至37描述。
接下来,方法4000进行至动作4010,其中生成包含含有第一GUI元素的第一部分和含有第二GUI元素的第二部分的GUI。例如,对象的MF谱和其他患者相关信息可以如图3至37中所示在GUI中提供给用户。与如图3至37中所示的GUI相关的另一些方面在部分“MF谱的可视化”中提供。
接下来,方法4000进行至动作4012,其中将所生成的个性化GUI呈现给用户。在一些实施方案中,GUI可作为由万维网浏览器显示的网页的一部分呈现给用户。在一些实施方案中,可使用应用程序(不同于万维网浏览器)将GUI呈现给用户。例如,在一些实施方案中,GUI可通过在移动设备上执行的应用程序(例如,“app”)呈现给用户。
图40B是根据本文中所述技术的一些实施方案用于使用与癌症恶性相关的至少一个基因群组和与癌症微环境相关的至少四个基因群组生成MF谱并生成相关MF图像的举例说明性计算机实现方法4020的流程图。方法4020可通过任何合适的计算设备执行。例如,可通过膝上计算机、台式计算机、一个或更多个服务器在云计算环境中或以任何其他合适的方式执行。
方法4020开始于动作4022,其中获得具有特定癌症类型的对象的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据。RNA表达数据可使用本领域中已知的任何方法例如全转录物组测序、总RNA测序和mRNA测序来获取。在一些实施方案中,获得RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据包括从来自患者的生物样品和/或从存储这样的表达数据的数据库获得表达数据。与获得表达数据相关的另一些方面在部分“获得表达数据”中提供。
接下来,方法4020进行至动作4024,其中通过确定基因群组集合的相应表达水平集合来确定对象的MF谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的至少一个基因群组和与癌症微环境相关的至少四个基因群组。在一些实施方案中,与癌症恶性相关的至少一个基因群组由肿瘤特性基因群组组成。在一些实施方案中,与癌症微环境相关的至少四个基因群组由促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组组成。
应当理解,动作4024可使用与癌症恶性和癌症微环境相关的任意数目的基因群组来执行。例如,MF谱可使用包含19个基因群组的基因群组集合来确定,其中与癌症恶性相关的基因群组由以下组成:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及与癌症微环境相关的基因群组由以下组成:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组。
在另一个实例中,MF谱可使用包含30个基因群组的基因群组集合来确定,其中与癌症恶性相关的基因群组由以下组成:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及与癌症微环境相关的基因群组由以下组成:MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和补体抑制组。
MF谱可使用与存在于对象肿瘤内和/或周围的组成和过程相关的任意数目的基因群组(或功能模块)来确定。基因群组可包含任意数目的基因,并且可与任何组成和过程相关。与基因群组相关的另一些方面在部分“MF谱模块”中提供。在一些实施方案中,基因群组表达水平可计算为基因群组的基因集富集(GSEA)评分。与确定MF谱相关的另一些方面在部分“MF谱”中提供。
接下来,方法4020进行至动作4026,其中使用第一基因群组表达水平确定第一多个GUI元素的第一视觉特征集合。GUI元素的视觉特征的一些实例包括颜色、阴影或图案、大小和/或形状。视觉特征集合可包含任意数目的视觉特征。GUI元素例如包括基因、基因群组、生物标志物和生物标志物信息。多个GUI元素可包含任意数目的GUI元素。视觉特征和GUI元素的另一些方面示于图3至37中和/或参照图3至37描述。
接下来,方法4020进行至动作4028,其中使用第二基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合。GUI元素的视觉特征的一些实例包括颜色、阴影或图案、大小和/或形状。视觉特征集合可包含任意数目的视觉特征。GUI元素例如包括基因、基因群组、生物标志物和生物标志物信息。多个GUI元素可包含任意数目的GUI元素。视觉特征和GUI元素的另一些方面示于图3至37中和/或参照图3至37描述。
接下来,方法4020进行至动作4030,其中生成包含含有第一GUI元素的第一部分和含有第二GUI元素的第二部分的GUI。例如,对象的MF谱和其他患者相关信息可以如图3至37中所示在GUI中提供给用户。与如图3至37中所示的GUI相关的另一些方面在部分“MF谱的可视化”中提供。
接下来,方法4020进行至动作4032,其中将所生成的个性化GUI呈现给用户。在一些实施方案中,GUI可作为由万维网浏览器显示的网页的一部分呈现给用户。在一些实施方案中,可使用应用程序(不同于万维网浏览器)将GUI呈现给用户。例如,在一些实施方案中,GUI可通过在移动设备上执行的应用程序(例如,“app”)呈现给用户。
在GUI中提供的这样的MF图像可用于本文中所述的多种临床目的,包括评估癌症治疗的效力和/或评价患者参与临床试验的适合性。
应用
如本文中所述用于肿瘤类型表征的方法和组合物可用于多种临床目的,包括但不限于:监测对象中癌症的进展、评估癌症治疗的效力、鉴定适合于特定治疗的患者、评价患者参与临床试验的适合性和/或预测对象中的复发。因此,本文中描述了基于本文中所述肿瘤类型的用于癌症治疗的诊断和预后方法。
本文中所述的方法和组合物可用于评价癌症治疗(例如本文中所述的那些)的效力,提供癌症类型(例如,肿瘤类型)与癌症预后之间的相关性。例如,可在治疗前后或在治疗过程期间从进行该治疗的对象收集多个生物样品,例如本文中所述的那些。来自对象的生物样品中的癌症类型(例如,肿瘤类型)可使用本文中所述的任何方法来确定。例如,如果癌症类型指示对象的预后差并且在治疗之后或在治疗过程期间癌症类型改变为指示有利预后的癌症类型(例如,与较早收集的样品中的4thMF谱癌症类型相比,较晚收集的样品中的1stMF谱癌症类型),这指示治疗有效。
如果基于癌症类型,对象被鉴定为不对治疗作出响应(例如,未响应于治疗鉴定到癌症类型改变),可向鉴定的对象施用更高剂量和/或更高频率的抗癌治疗剂给药。或者,可向发现不对第一或后续治疗作出响应的对象施用替代治疗。在一些实施方案中,在被鉴定为对治疗作出响应或不需要进一步治疗的对象中,维持、降低或停止治疗剂的剂量或剂量频率。在某些实施方案中,在被鉴定为不对治疗作出响应的对象中提高治疗剂的剂量或剂量频率。在一些实施方案中,停止第一治疗剂并且使用新的(第二)治疗剂来治疗对象;或者(替代地),在被鉴定为不对第一治疗剂作出响应的对象中添加另外的(第二)治疗剂。
在一些实施方案中,癌症类型还可用于鉴定可使用特定抗癌治疗剂(例如化学治疗)治疗的癌症。为了实践该方法,可使用本文中所述的方法确定从患有癌症的对象收集的样品(例如,肿瘤活检物)中的癌症类型。如果癌症类型被鉴定为对用抗癌治疗剂进行的治疗敏感,则该方法还可包括向患有癌症的该对象施用有效量的该抗癌治疗剂。
在一些实施方案中,如本文中所述用于癌症类型表征的方法和组合物可用于开发癌症的新治疗剂。在一些实施方案中,癌症类型可指示或预测新治疗剂在对象中的效力或在施用新治疗之前、期间或之后对象中癌症的进展。
在一些实施方案中,如本文中所述用于癌症类型表征的方法和组合物可用于评价患者参与临床试验的适合性。在一些实施方案中,癌症类型可用于将患者纳入临床试验中。在一些实施方案中,具有指定癌症类型(例如,A型或1stMF谱)的患者被纳入临床试验中。本文中,癌症类型A至D分别对应于1st-4thMF谱类型。在一些实施方案中,具有两种指定癌症类型中任一种(例如,1stMF谱或4thMF谱)的患者被纳入临床试验中。在一些实施方案中,具有三种指定癌症类型中任一种的患者(例如,具有1stMF谱、2ndMF谱或3rdMF谱的患者)被纳入临床试验中。在一些实施方案中,具有四种指定癌症类型中任一种的患者(例如,具有1stMF谱、2ndMF谱、3rdMF谱或4thMF谱的患者)被纳入临床试验中。
在一些实施方案中,癌症类型可用于将患者排除在临床实验中。在一些实施方案中,具有指定癌症类型(例如,1stMF谱)的患者被排除在临床试验之外。在一些实施方案中,具有两种指定癌症类型中任一种(例如,1stMF谱或4thMF谱)的患者被排除在临床试验之外。在一些实施方案中,具有三种指定癌症类型中任一种的患者(例如,具有1stMF谱、2ndMF谱或3rdMF谱的患者)被排除在临床试验之外。在一些实施方案中,具有四种指定癌症类型中任一种的患者(例如,具有1stMF谱、2ndMF谱、3rdMF谱或4thMF谱的患者)被排除在临床试验之外。
此外,如本文中所述用于肿瘤类型表征的方法和组合物可适用于非临床用途,包括例如用于研究目的。在一些实施方案中,本文中所述的方法可用于研究癌细胞功能。例如,本文中所述的方法可用于评价肿瘤过程(例如,肿瘤转移),这可用于多种目的,包括鉴定特异性地影响所评价的肿瘤过程的靶标。
治疗方法
在本文所述的某些方法中,可以通过合适的途径(例如,静脉内施用)向需要治疗的对象(例如,人)施用或推荐施用有效量的本文所述的抗癌治疗。
通过本文描述的方法治疗的对象可以是患有癌症、怀疑患有癌症或处于癌症风险之中的人患者。癌症的实例包括但不限于黑素瘤、肺癌、脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、皮肤癌、肾癌、膀胱癌或前列腺癌。通过本文描述的方法治疗的对象可以是哺乳动物(例如,可以是人)。哺乳动物包括但不限于:农场动物(例如,牲畜)、运动动物、实验动物、宠物、灵长类、马、狗、猫、小鼠和大鼠。
患有癌症的对象可以通过常规医学检查,例如实验室检查、活检、PET扫描、CT扫描或超声来鉴定。怀疑患有癌症的对象可显示疾病的一种或更多种症状,例如,原因不明的体重减轻、发热、疲劳、咳嗽、疼痛、皮肤变化、异常的出血或排出物,和/或身体部位的增厚或肿块。处于癌症风险之中的对象可以是具有该疾病的一种或更多种风险因素的对象。例如,与癌症相关的风险因素包括但不限于(a)病毒感染(例如,疱疹病毒感染)、(b)年龄、(c)家族史、(d)重度饮酒、(e)肥胖、以及(f)烟草使用(tobacco use)。
本文中使用的“有效量”是指单独或与一种或更多种其他活性剂组合赋予对象以治疗作用所需的每种活性剂的量。如本领域技术人员所认识的,有效量根据以下而变化:所治疗的特定病症;病症的严重程度;个体患者参数,包括年龄、身体状况、身高、性别和体重;治疗的持续时间;并行治疗的性质(如果有的话);具体施用途径以及在健康实践者的知识和专长内的类似因素。这些因素是本领域普通技术人员公知的,并且通过常规实验即可解决。一般优选使用单独组分或其组合的最大剂量,即根据合理医学判断的最高安全剂量。然而,本领域普通技术人员将理解,由于医学原因、心理原因或实际上任何其他原因,患者可能坚持使用较低剂量或可耐受剂量。
经验考虑因素,例如治疗性化合物的半衰期,一般有助于剂量的确定。例如,与人免疫系统相容的抗体,例如人源化抗体或完全人抗体,可用于延长抗体的半衰期并防止抗体被宿主免疫系统攻击。施用频率可在治疗过程期间确定和调节,并且一般(但并非必须)基于癌症的治疗和/或抑制和/或改善和/或延迟。或者,抗癌治疗剂的持续连续释放制剂可以是合适的。用于实现持续释放的多种制剂和装置是本领域中已知的。
在一些实施方案中,用于本文中所述的抗癌治疗剂的剂量可以在已施用一个或更多个剂量的抗癌治疗剂的个体中凭经验确定。可对个体施用递增剂量的抗癌治疗剂。为了评估所施用的抗癌治疗剂的效力,可分析癌症的一个或更多个方面(例如,肿瘤形成、肿瘤生长,或者A至D型癌症或肿瘤)。
一般来说,对于本文中所述任何抗癌抗体的施用,初始候选剂量可以为约2mg/kg。出于本公开内容的目的,典型的日剂量可以为约0.1μg/kg至3μg/kg至30μg/kg至300μg/kg至3mg/kg、至30mg/kg至100mg/kg或更高中的任一个,这取决于上述因素。对于在数天或更久期间的重复施用,根据病症,治疗持续直至出现症状的所期望抑制或改善或者直至达到足够的治疗剂水平以减轻癌症或其一种或更多种症状。一种示例性的给药方案包括施用约2mg/kg的初始剂量,随后施用约1mg/kg抗体的周维持剂量,或随后每隔一周施用约1mg/kg的维持剂量。然而,根据实践者(例如,医师)希望达到的药动学衰减模式,其他剂量方案可以是可用的。例如,每周一至四次的给药在考虑之内。在一些实施方案中,可使用以约3μg/mg至约2mg/kg(例如约3μg/mg、约10μg/mg、约30μg/mg、约100μg/mg、约300μg/mg、约1mg/kg和约2mg/kg)给药。在一些实施方案中,给药频率为每周、每2周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周或每10周一次;或者每月、每2个月或每3个月或更长时间一次。这种治疗的进程可通过常规技术和测定和/或通过如本文中所述监测癌症类型A至D(分别为1st至4thMF谱聚类)来监测。给药方案(包括使用的治疗剂)可随时间而变化。
当抗癌治疗剂不是抗体时,其可以以分成一至三个剂量的约0.1至300mg/kg患者体重的比率或如本文中所公开进行施用。在一些实施方案中,对于正常体重的成年患者,可施用约0.3至5.00mg/kg的剂量。特定的给药方案,例如剂量、时机和/或重复,将取决于特定的对象和该个体的病史,以及单独药剂的特性(例如药剂的半衰期,以及本领域中公知的其他考虑因素)。
出于本公开内容的目的,抗癌治疗剂的合适剂量将取决于所采用的特定抗癌治疗剂(或其组合物)、癌症的类型和严重程度、是出于预防目的还是治疗目的施用抗癌治疗剂、先前治疗、患者的临床史和针对该抗癌治疗剂的响应以及主治医师的判断力。通常来说,临床医师将施用抗癌治疗剂,例如抗体,直至达到实现所期望结果的剂量。
抗癌治疗剂的施用可以是连续的或间歇的,这取决于例如接受者的生理状况、施用的目的是治疗性的还是预防性的以及技术人员已知的其他因素。抗癌治疗剂(例如,抗癌抗体)的施用可以在预选时间段内基本上连续,或者可以以一系列间隔剂量进行,例如在发生癌症之前、期间或之后。
本文中使用的术语“治疗”是指将包含一种或更多种活性剂的组合物应用于或施用于患有癌症、具有癌症症状或易患癌症的对象,目的是治愈、治疗、减轻、缓解、改变、救治、改良、改善或影响癌症或者癌症的一种或更多种症状,或者对癌症的倾向性。
减轻癌症包括延迟疾病的发生或进展,或者降低疾病严重程度。减轻疾病并非必须要求治愈性结果。如本文中使用的,“延迟”疾病(例如癌症)的发生意指推迟、阻碍、减慢、阻止、稳定和/或延缓疾病的进展。该延迟可具有不同的时长,这取决于疾病的病史和/或所治疗的个体。“延迟”疾病的发生或减轻疾病或者延迟疾病的发作的方法是这样的方法:与未使用该方法相比时,其降低在给定的时间范围内发生疾病的一种或更多种症状的可能性和/或降低在给定的时间范围内症状的程度。这样的比较通常基于使用足以给出统计学显著结果的多个对象的临床研究。
疾病的“发生”或“进展”意指疾病的初始表现和/或随后的进展。疾病的发生可使用本领域中已知的临床技术来检测和评估。作为本领域中已知的临床技术的替代或补充,疾病的发生可基于本文中所述的癌症类型(1st至4thMF谱类型)来检测和评估。然而,发生也指可能检测不到的进展。出于本公开内容的目的,发生或进展是指症状的生物过程。“发生”包括出现、复发和发作。如本文中使用的,癌症的“发作”或“出现”包括初始发作和/或复发。
在一些实施方案中,本文中所述的抗癌治疗剂(例如,抗体)以足以使癌症(例如,肿瘤)生长降低至少10%(例如20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更高)的量施用于需要治疗的对象。在一些实施方案中,本文中所述的抗癌治疗剂(例如,抗体)以足以使癌细胞数或肿瘤尺寸降低至少10%(例如20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更高)的量施用于需要治疗的对象。在另一些实施方案中,抗癌治疗剂以有效改变癌症类型(例如,从癌症类型D至癌症类型A)的量施用。或者,抗癌治疗剂以有效降低肿瘤形成或转移的量施用。
根据待治疗的疾病类型或疾病部位,可使用医学领域中普通技术人员已知的常规方法将抗癌治疗剂施用于对象。抗癌治疗剂也可以通过其他常规途径施用,例如经口、肠胃外、通过吸入喷雾剂、表面、经直肠、经鼻、口含、经阴道或通过植入的储库施用。本文中使用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。另外,抗癌治疗剂可通过可注射储库施用途径例如使用1、3或6个月可注射储库或可生物降解材料和方法施用于对象。
可注射组合物可包含多种载体,例如植物油;二甲基乳酰胺;二甲基甲酰胺;乳酸乙酯;碳酸乙酯;肉豆蔻酸异丙酯;乙醇;以及多元醇(例如,甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)。对于静脉内注射,水溶性抗癌治疗剂可通过滴注法施用,通过该方法输注包含抗体和生理学上可接受的赋形剂的药物制剂。生理学上可接受的赋形剂可包括,例如5%右旋糖、0.9%盐水、林格液(Ringer’s solution)和/或其他合适的赋形剂。可将肌内制剂,例如抗癌治疗剂的合适可溶性盐形式的无菌制剂在药用赋形剂例如注射用水、0.9%盐水和/或5%葡萄糖溶液中溶解并施用。
在一个实施方案中,抗癌治疗剂通过位点特异性或靶向局部递送技术施用。位点特异性或靶向局部递送技术的一些实例包括药剂的多种可植入储库源;或局部递送导管,例如输注导管、留置导管或针导管;合成移植物;外膜包裹物(adventitial wrap);分流器和支架或其他可植入装置;位点特异性载体;直接注射;或直接施用。参见,例如,PCT公开No.WO 00/53211和美国专利No.5,981,568,为此目的将其各自的内容通过引用并入本文中。
还可使用包含反义多核苷酸、表达载体或亚基因组多核苷酸的治疗性组合物的靶向递送。受体介导的DNA递送技术在以下中描述:例如Findeis et al.,TrendsBiotechnol.(1993)11:202;Chiou et al.,Gene Therapeutics:Methods AndApplications Of Direct Gene Transfer(J.A.Wolff,ed.)(1994);Wu et al.,J.Biol.Chem.(1988)263:621;Wu et al.,J.Biol.Chem.(1994)269:542;Zenke et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)87:3655;Wu et al.,J.Biol.Chem.(1991)266:338。为此目的,前述各自的内容通过引用并入本文中。
包含多核苷酸的治疗性组合物可以以约100ng至约200mg DNA施用以用于在基因治疗方案中的局部施用。在一些实施方案中,在基因治疗方案期间还可使用约500ng至约50mg、约1μg至约2mg、约5μg至约500μg、以及约20μg至约100μgDNA或更高的浓度范围。
治疗性多核苷酸和多肽可使用基因递送载剂来递送。基因递送载剂可以是病毒或非病毒来源的(例如,Jolly,Cancer Gene Therapy(1994)1:51;Kimura,Human GeneTherapy(1994)5:845;Connelly,Human Gene Therapy(1995)1:185;以及Kaplitt,NatureGenetics(1994)6:148)。为此目的,将前述各自的内容通过引用并入本文中。这样的编码序列的表达可使用内源性哺乳动物或异源启动子和/或增强子来诱导。编码序列的表达可以是组成型或受调节的。
用于递送所期望多核苷酸和在所期望细胞中表达的基于病毒的载体是本领域中公知的。示例性的基于病毒的载剂包括但不限于重组逆转录病毒(参见,例如PCT公开No.WO90/07936、WO 94/03622、WO 93/25698、WO 93/25234、WO 93/11230、WO 93/10218、WO 91/02805,美国专利No.5,219,740和4,777,127,英国专利No.2,200,651,以及EP专利No.0 345242);基于甲病毒属的载体(例如,辛德毕斯病毒载体(Sindbis virus vector)、塞姆利基森林病毒(Semliki forest virus)(ATCC VR-67;ATCC VR-1247)、罗斯河病毒(Ross Rivervirus)(ATCC VR-373;ATCC VR-1246)和委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equineencephalitis virus)(ATCC VR-923;ATCC VR-1250;ATCC VR 1249;ATCC VR-532));以及腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)载体(参见,例如PCT公开No.WO 94/12649、WO93/03769、WO 93/19191、WO 94/28938、WO 95/11984和WO 95/00655)。还可使用如Curiel,Hum.Gene Ther.(1992)3:147中描述的与经杀灭腺病毒连接的DNA的施用。为此目的,将前述各自的内容通过引用并入本文中。
还可使用非病毒递送载剂和方法,包括但不限于与经杀灭腺病毒连接或单独的未与其连接的聚阳离子凝缩DNA(参见,例如Curiel,Hum.Gene Ther.(1992)3:147);配体连接的DNA(参见,例如Wu,J.Biol.Chem.(1989)264:16985);真核细胞递送载剂细胞(参见,例如美国专利No.5,814,482;PCT公开No.WO 95/07994;WO 96/17072;WO 95/30763;以及WO 97/42338)以及核电荷(nucleic charge)中和或与细胞膜融合。还可使用裸DNA(naked DNA)。示例性裸DNA引入方法在PCT公开No.WO 90/11092和美国专利No.5,580,859中描述。可用作基因递送载剂的脂质体在以下中描述:美国专利No.5,422,120;PCT公开No.WO 95/13796;WO 94/23697;WO 91/14445;以及欧洲专利No.0524968。另外的方法在Philip,Mol.Cell.Biol.(1994)14:2411中和在Woffendin,Proc.Natl.Acad.Sci.(1994)91:1581中描述。为此目的,将前述各自的内容通过引用并入本文中。
同样明显的是,表达载体可用于任何基于蛋白质的抗癌治疗剂(例如,抗癌抗体)的直接表达。例如,引起生物活性的能够阻断(部分阻断至完全阻断)癌症的肽抑制剂是本领域中已知的。
在一些实施方案中,可向需要治疗的对象施用多于一种的抗癌治疗剂,例如抗体和小分子抑制化合物。药剂可以是相同类型或彼此不同的类型。可共施用至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种不同的药剂。一般来说,用于施用的抗癌剂具有不会不利影响彼此的互补活性。抗癌治疗剂也可与用于增强和/或补充该药剂的有效性的其他药剂联合使用。
可通过本领域中公知的方法例如在进行治疗的患者中监测肿瘤生长或形成来评估治疗效力。作为替代或补充,可通过在治疗过程内(例如,在治疗之前、期间和之后)监测肿瘤类型来评估治疗效力。参见,例如下文的实施例5。
组合治疗
与单一治疗相比,治疗方法的组合在许多研究中均显示出更高的效力,但对于待组合的救治方法的选择和设计组合治疗方案仍保留推测。鉴于可能的组合的数目现在非常高,非常需要有助于基于关于特定患者的客观信息来选择药物和救治组合的手段。使用癌症MF谱来设计或挑选特定组合治疗为选择最佳制剂组合奠定了科学基础。
当使用MF谱用于设计组合治疗时,可限定图像细节的合理水平。可建议创建具有已知治疗效应因子的模块的图像,而可排除目前不能使用医学方法影响的模块。同时,可存在对疾病结局重要、不具有在药物或其他治疗(例如,辐射、细胞治疗、溶瘤病毒等)中体现的效应因子的模块。这样的模块可具有科学价值并且其在旨在用于研究工作的图像中的保存是合理的。
如上所述,本文中还提供了使用抗癌治疗剂或者一种或更多种抗癌治疗剂与一种或更多种另外治疗(例如,手术和/或放射治疗)的任意组合来治疗癌症或推荐治疗癌症的方法。本文中使用的术语组合治疗包括以依次方式施用多于一种的治疗(例如,抗体与小分子或抗体与放射治疗),即其中每种治疗剂在不同的时间施用;以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂、或者药剂或治疗中的至少两种。
每种药剂或治疗的依次施用或基本上同时施用可受任何合适途径影响,所述途径包括但不限于经口途径、静脉内途径、肌内、皮下途径以及通过黏膜组织直接吸收。药剂或治疗可通过相同途径或通过不同途径施用。例如,第一药剂(例如小分子)可经口施用,以及第二药剂(例如,抗体)可静脉内施用。
除非另有指明,否则本文中使用的术语“依次”意指以规则的次序或顺序为特征,例如,如果剂量方案包括抗体和小分子的施用,则依次剂量方案可包括在施用小分子之前、同时、基本上同时或之后施用抗体,但是两种药剂将以规则的次序或顺序施用。除非另有指明,否则术语“分开”意指使彼此分开。除非另有指明,否则术语“同时”意指在相同时间发生或进行,即,本发明的药剂在相同时间施用。术语“基本上同时”意指药剂在彼此的数分钟之内(例如,在彼此的10分钟之内)施用,并且旨在包括联合施用以及连续施用,但是如果施用是连续的,则其在时间上仅短期(例如,医学实践者分开施用两种药剂所耗费的时间)分开。如本文中使用的,并行施用和基本上同时施用可互换使用。依次施用是指本文中所述的药剂或治疗在时间上分开的施用。
组合治疗还可包括与其他生物活性成分(例如,维生素)和非药物治疗(例如,手术或放射治疗)进一步组合施用抗癌治疗剂(例如,抗体)。
应当理解,可以以任意次序使用抗癌治疗剂的任意组合来治疗癌症。本文中所述的组合可基于许多因素来选择,所述因素包括但不限于改变鉴定的肿瘤类型(例如,类型A至D)、降低肿瘤形成或肿瘤生长、和/或减轻与癌症相关的至少一种症状的有效性,或者减轻组合中另一种药剂的副作用的有效性。例如,如本文中提供的组合治疗可降低与组合中每个单独成员相关的任何副作用,例如与所施用的抗癌剂相关的副作用。
在一些实施方案中,抗癌治疗剂是抗体、免疫治疗、放射治疗、手术治疗和/或化学治疗。
抗体抗癌剂的实例包括但不限于阿仑单抗(alemtuzumab)(Campath)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(赫赛汀(Herceptin))、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)(泽娃灵(Zevalin))、本妥昔单抗(Brentuximab vedotin)(Adcetris)、恩美曲妥珠单抗(Ado-trastuzumab emtansine)(Kadcyla)、博纳吐单抗(blinatumomab)(Blincyto)、贝伐单抗(Bevacizumab)(安维汀(Avastin))、西妥昔单抗(Cetuximab)(爱必妥(Erbitux))、伊匹单抗(ipilimumab)(Yervoy)、纳武单抗(nivolumab)(欧狄沃(Opdivo))、派姆单抗(可瑞达(Keytruda))、阿特珠单抗(atezolizumab)(Tecentriq)、阿维鲁单抗(avelumab)(Bavencio)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(Imfinzi)和帕尼单抗(panitumumab)(维克替比(Vectibix))。
免疫治疗的实例包括但不限于PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、过继性细胞转移、治疗性癌症疫苗、溶瘤病毒治疗、T细胞治疗和免疫检查点抑制剂。
放射治疗的实例包括但不限于电离辐射、γ辐射、中子束放射治疗、电子束放射治疗、质子治疗、近程治疗、全身放射性同位素和放射增敏剂。
手术治疗的实例包括但不限于治愈性手术(例如,肿瘤切除手术)、预防性手术、腹腔镜手术和激光手术。
化学治疗剂的实例包括但不限于卡铂(Carboplatin)或顺铂(Cisplatin)、多西他赛(Docetaxel)、吉西他滨(Gemcitabine)、纳米白蛋白结合型紫杉醇(Nab-Paclitaxel)、紫杉醇(Paclitaxel)、培美曲塞(Pemetrexed)和长春瑞滨(Vinorelbine)。
化学治疗的另外的实例包括但不限于:铂酸盐化剂(Platinatingagent),例如卡铂、奥沙利铂(Oxaliplatin)、顺铂、奈达铂(Nedaplatin)、沙铂(Satraplatin)、洛铂(Lobaplatin)、三铂(Triplatin)、四硝酸盐(Tetranitrate)、吡铂(Picoplatin)、Prolindac、Aroplatin及其他衍生物;拓扑异构酶I抑制剂,例如喜树碱、拓扑替康、伊立替康/SN38、鲁吡替康(rubitecan)、倍罗替康(Belotecan)及其他衍生物;拓扑异构酶II抑制剂,例如依托泊苷(VP-16)、柔红霉素、多柔比星剂(例如,多柔比星、盐酸多柔比星、多柔比星类似物、或者在脂质体中的多柔比星及其盐或类似物)、米托蒽醌、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、安吖啶、吡柔比星、戊柔比星(Valrubicin)、佐柔比星、替尼泊苷及其他衍生物;抗代谢物,例如叶酸家族(甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞(Raltitrexed)、氨基蝶呤,及其相关物或衍生物);嘌呤拮抗剂(硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨(Cladribine)、6-巯基嘌呤、喷司他丁、氯法拉滨,及其相关物或衍生物)和嘧啶拮抗剂(阿糖胞苷、氟尿苷、阿扎胞苷、替加氟(Tegafur)、卡莫氟、卡巴他滨(Capacitabine)、吉西他滨、羟基脲、5-氟尿嘧啶(5FU),及其相关物或衍生物);烷基化剂,例如氮芥类(例如,环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、双氯甲基二乙胺、异环磷酰胺、双氯甲基二乙胺、曲磷胺、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀(Uramustine)、雌氮芥,及其相关物或衍生物);亚硝基脲类(例如,卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链脲霉素,及其相关物或衍生物);三氮烯类(例如,达卡巴嗪、六甲蜜胺、替莫唑胺,及其相关物或衍生物);烷基磺酸酯类(例如,白消安、甘露舒凡(Mannosulfan)、苏消安(Treosulfan),及其相关物或衍生物);丙卡巴肼;二溴甘露醇(Mitobronitol)和氮丙啶类(例如,卡波醌、三亚胺醌、噻替哌、三亚乙基蜜胺(triethylenemalamine),及其相关物或衍生物);抗生素,例如羟基脲、蒽环类(例如,多柔比星剂、柔红霉素、表柔比星,及其相关物或衍生物);蒽二酮类(例如,米托蒽醌及其相关物或衍生物);链霉菌(Streptomyces)家族抗生素(例如,博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素和普卡霉素(Plicamycin));以及紫外光。
实施例
为了可以更充分地理解本文中所述的发明,陈述了以下实施例。本申请中描述的实施例提供以举例说明本文中提供的方法、组合物和系统,并且不以任何方式解释为限制其范围。
实施例1:方法
分子和临床数据
通过TCGA数据门户(https://tcga-data.nci.nih.gov)下载来自癌症基因组图谱(TCGA)的23种实体瘤的基因组、转录物组和临床数据。从相应的TCGA MAF文件获得突变。下载RNA测序数据并以FPKM单位进行处理。使用肿瘤样品。
创建生物学相关基因集以评价肿瘤微环境中的过程
为了可视化患者肿瘤微环境的组成以及在肿瘤中发生的免疫系统过程,使用基于标签基因列表分析的方法。该分析需要使靶基因表达与生物过程和/或细胞功能相关。该分析中使用的标签包含适应性和固有免疫细胞类型,以及肿瘤组织功能和生长相关过程的多样化集合。后者包括微环境的肿瘤支持组分:癌症相关成纤维细胞、肿瘤脉管系统丰度和血管生成诱导过程。指示肿瘤中恶性细胞百分比的肿瘤纯度(细胞构成)也包括在患者的癌症-免疫图像的可视化中以代表恶性区室的尺寸。免疫相关基因表达标签包含327个基因。选择对其描述的功能过程具有高特异性的基因。
基因集注释的列表示于表2中。将创建的基因集与分子标签数据库(TheMolecular Signatures Database,MSigDB)进行比较,该数据库是所注释基因集的公开可用的集合。所提出的基因集与MSigDB集合之间的相似性使用超几何检验(FDR<0.05)计算。每个基因均经过科学验证以表示其对指定其的过程的真正影响。基因注释(geneannotation)使用科学出版物确认。
表2.基因集注释的列表。
过程强度的定量
ssGSEA富集评分(ES)使用GSVA R包用默认参数(类型=“ssgsea”的gsea方法;经归一化=真)计算。然后,将ES转换为z评分并针对每个数据集中的每个功能过程修剪到范围[-4,4]。
对于肿瘤纯度估计,使用从Aran et al.Systematic pan-cancer analysis oftumour purity.Nat Commun.Nature Publishing Group;2015;6:8971获得的CPE度量值。将肿瘤浸润细胞数(非恶性细胞数)计算为1-肿瘤纯度。
从TCGA MAF文件获得突变数据,包括“突变状态”节点的非同义突变的总数和驱动突变的存在。
使用解卷积方法对肿瘤微环境进行定量
细胞类型解卷积使用CIBERSORT用LM22矩阵和MCP计数器进行,其能够根据基因表达对组织浸润免疫细胞和基质细胞群的丰度进行估计。另外,作为基因集富集分析(GSEA)的扩展形式的单样本GSEA(ssGSEA)对免疫浸润的广泛使用的基因标签进行。
过程的分级组织
描述肿瘤微环境和肿瘤过程的生物特性根据其相关生物学进行分级组织。从最高至最低粒度根据描述生成聚类图结构,包括基因、生物过程(包括高级过程和低级过程)和生物类别。高级过程选择如下:肿瘤(例如肿瘤负荷或肿瘤纯度)、肿瘤非恶性微环境(包含血管生成模块)、癌症相关成纤维细胞、促肿瘤免疫浸润和抗肿瘤免疫浸润。作为一个非限制性实例,CD80基因作为“共激活分子”过程的一部分,该过程是“抗原呈递”过程的一部分,而“抗原呈递”过程转而是“抗肿瘤免疫浸润”模块的一部分。每个高级或低级过程的基因注释示于表2中。使用肿瘤过程的确定的分级组织,将癌症-免疫图像在不同细节级别可视化。
癌症-免疫图像的可视化
使用Mathematica 11标准包(Wolfram Research,USA)作为基于图的结构使图像可视化。描述在特定患者中过程强度的节点尺寸根据针对过程强度计算的经归一化评分获得。将每个过程的ssGSEA富集评分的分布通过在相应TCGA组群中的累积分布函数(cumulative distribution function,CDF)映射至(0,1)的范围。在肿瘤特性组中,将影响治疗和预后结局的驱动突变描述为“突变状态”节点,其表示在患者肿瘤中发现的非同义突变的总数,而由该节点产生的上位基因则显示复发性突变。还将“突变状态”节点尺寸通过CDF根据相应的组群分布转换为(0,1)的范围。
将所有过程均标记为抗肿瘤或促肿瘤。抗肿瘤过程以蓝色梯度着色,促肿瘤过程以勃艮第酒红梯度着色。强度(即,阴影或暗度/明度的强度)表示过程强度。与过程使用相同方法对基因节点分配固定的尺寸和颜色。“恶性细胞”以及“非恶性微环境”节点的尺寸基于肿瘤纯度可视化。相同的可视化原理适用于具有不同细节级别的分子功能图像。
存活分析
根据Kaplan-Meier方法计算存活曲线,并使用对数秩检验(log-rank test)评估曲线之间的差异。
稠密聚类
代表<40%样品相关性的边被除去以得到具有<1%节点连通度(对于泛癌和SKCM,约0.6%)的连通图。节点连通度使用NetworkX python包计算。权重>50的所有边均除去,从而导致图连通度断开。
肿瘤样品的相似性使用过程强度(ssGSEA富集评分)之间的皮尔逊相关性(Pearson correlation)[-1,1]来测量。使用python pandas和SciPy计算28个过程的距离的相似性。距离矩阵如下转换为NetworkX图:每个样品形成一个节点;两个结点形成权重等于其皮尔逊相关性的边。权重<0.4的后边被除去。应用Louvain社团发现算法使用python-louvain用默认参数对图进行计算,划分为聚类。最终分区被标记为类型A至D(分别为1st至4thMF谱聚类)。
稠密聚类在Cytoscape(v3.4.0)中可视化。使用“Perfuse force directedlayout”(默认spring系数=1e-5,迭代数=100)对节点进行组织。节点尺寸表示其近邻(邻边)的数目。除非另有指明,否则节点颜色对应于肿瘤亚型(A至D)。
K均值聚类
使用皮尔逊相关性作为距离度量,使用GENE-E k-均值算法进行20,000次迭代将28个功能过程组织成四个聚类。
通过过程值对聚类进行的比较
通过t检验进行聚类对之间每个过程活性的比较。通过Fisher精确检验分析驱动基因中突变的各聚类流行性和缺乏。
热图
使用Python-matplotlib(v1.5.1)或python-seaborn(v0.7.1)或GENE-E创建热图。使用皮尔逊相关性作为相关矩阵的默认相似性度量(除非另有提及)。层次聚类使用全连接和相关矩阵聚类的欧几里得距离进行。
tSNE
tSNE分析通过Rtsne(v0.13)包在R中进行,并通过R绘图功能可视化。
验证癌症的流行(主导)分子功能类型
为了验证所提出的癌症组织的分子功能类型,进行另外的分析。该另外的分析显示了20种上皮癌中MF谱的主导聚类。该另外的分析还显示通过功能过程评分的定量黑素瘤微环境活性形成明确的聚类,但是由于由多个不必要和不相关基因的添加产生的提高噪声,表达最高的10,000个基因的潜在表达则没有。从这个意义上讲,与功能过程评分的表达谱相比,构成功能过程的298个基因的表达谱显示出具有更少独特聚类的更模糊结构。泛癌患者相关性分析也确认了独特类型的癌症分子功能图像的形成。
流行类型分析
将MCP计数器、CIBERSORT和细胞解卷积算法应用于470位黑素瘤患者的RNA-Seq数据。该分析显示,使用MCP计数器使类型A、B、C和D聚类(分别为1st至4thMF谱聚类)分开,而用CIBERSORT则没有。明显地,MCP计数器揭示白细胞和淋巴细胞、肿瘤相关成纤维细胞和内皮细胞的主要类型。
使用LM22矩阵的CIBERSORT提供了白细胞/淋巴细胞浸润的组成,但未考虑内皮细胞和CAF。然而,使用CIBERSORT/LM22使显示主导CD8 T细胞的类型A和B(分别为第一和第二MF谱聚类)黑素瘤与显示主导肿瘤相关巨噬细胞(例如,M2巨噬细胞)的类型C和D(分别为第三和第四MF谱聚类)分开。
分析由Senbabaoglu et al.提出的基于基因集的解卷积方法。参见Senbabaogluet al.Tumor immune microenvironment characterization in clear cell renal cellcarcinoma identifies prognostic and immunotherapeutically relevant messengerRNA signatures;Genome Biology(2016)17:231,为此目的,将其通过引用并入本文中。然而,该分析不能区分对应于类型A至D(分别为1st至4thMF谱聚类)的四个肿瘤细胞聚类。
驱动突变被认为是肿瘤发生的关键因素。为了分析驱动突变是否与黑素瘤的四种流行类型中的任一种相关,对每个聚类中这样的突变的丰度以及其在聚类中的富集或缺乏进行计算。Fisher精确检验用于评价包含任何给定基因中突变的样品的聚类富集。然而,在多重检验校正之后,未显示出驱动基因的显著(FDR<0.05)富集。在D型黑素瘤中,APC基因(FDR=0.084)几乎达到了显著的截止值,被过度表示(发病率2.38)。
在不同黑素瘤类型中发现的38个驱动突变的结果提供于表3。标记在单检验中具有统计学显著性(p值<0.05)的值。富含突变的黑素瘤类型(加下划线的)的相对丰度超过1.0,而突变缺陷型黑素瘤类型(加粗的)的相对丰度低于1.0。
表3.黑素瘤组群(470位患者)中具有指定突变的患者的百分比和这些突变的相对丰度。
流行黑素瘤类型显示在个别驱动突变集合中富集或缺乏。显示,关键MAPK途径基因根据在四种黑素瘤类型之间的突变率而变化。另外,没有单因素将黑素瘤类型明确限定于特定突变。综上所述,这些结果表明,突变与这些癌症相关,但并不能决定这些癌症的分子功能类型(即,癌症类型A至D;分别为1st至4thMF谱聚类)。
分为四种流行类型的肿瘤组织分类
以下操作用于预处理来自TCGA的数据:
1)使用ssGSEA计算TCGA X癌症组群过程值。计算每个过程的平均值和标准值。获得Z评分TCGA X癌症组群。
2)使用ssGSEA计算患者的过程值。使用来自上一步癌症组群的平均值和标准值来获得Z评分患者过程值。
3)根据从患者过程Z评分矢量到MFP癌症组群重心的距离最近(最小)的MF谱类型对患者的样品进行分类。
4)将距离计算为z评分过程距离中的欧几里得距离或(1-皮尔逊/斯皮尔曼相关性)。
5)在中间情况的情况下(如果例如患者的样品非常接近于2种流行类型,引起来自两种类型的混合特征),则将针对每个MF谱类型的1-距离处理为相似性度量。
以下操作用于预处理其他数据类型(例如,来自DNA微阵列、其他参考文献的数据、来自投影到2-dimm空间的TCGA X癌症组群PCA的无关患者数据):
1)使用ssGSEA、Z评分TCGA X癌症组群计算TCGA X癌症组群过程值。
2)获得X癌症患者的组群A,与患者以类似方式对其进行处理(>40个样品)。使用ssGSEA计算组群A过程值。
3)使用ssGSEA计算患者的过程值。获得组合的组群A和患者的Z评分。
4)如果将z评分TCGA X癌症组群和z评分组群A在组合的PCA2-dimm投影上混合,则该操作将继续本文中所述的步骤3。
实施例2:创建肿瘤的分子功能(MF)图像
构建生物信息学路线以确定肿瘤特性(例如,恶性特性、非恶性特性)并在分子功能图像(MF谱)中描绘肿瘤特性。将MF谱设计成描绘肿瘤细胞组成和功能活性,并促进这样的信息在癌症治疗中的实际使用。用于构建肿瘤图像的一个示例性生物信息学路线示于图1A。一个示例性MF谱示于图1B。
简言之,生物信息学路线用于(i)评价肿瘤细胞的固有特性,例如致癌途径、增殖速率、上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)和转移能力;(ii)重建肿瘤微环境的综合免疫、间质和脉管网络;(iii)对不同肿瘤相关细胞类型的功能活性进行定量;以及(iv)确定共同刺激或抑制进行性肿瘤生长的过程的强度。
使用计算机方法由肿瘤组织和正常组织的RNA-Seq和Exome-Seq数据(以推断肿瘤纯度)并通过对表达谱进行解卷积(以评估浸润性造血细胞和基质细胞二者的功能子集)重建肿瘤细胞组成。RNA-Seq数据也提供了基于特定基因标签的表达的某些细胞过程的度量,所述特定基因标签与在不同细胞类型中分布的限定生物功能(例如抗原呈递、转移和炎症)相关。
通过分析多于373篇出版物制定了综合癌症模型,并得到表2中列出的28个功能模块。“突变状态”模块的强度通过对38个驱动基因中的突变进行定量来评价。剩余27个模块的强度通过对定制标签进行基因集富集分析(ssGSEA)来评价,这能够对不同瘤内过程的活性进行估计。综上所述,这些模块固有地反映了肿瘤组织中主要细胞类型的相对含量。
作为28个功能模块中过程的强度的定性和定量功能特性图示于图1B中。模块尺寸对应于其在同一TCGA组群中归一化的ssGSEA富集评分(或突变计数)。颜色反映模块的促癌或抗癌活性。将无十字标记的实心阴影分配给促进肿瘤生长的模块,而将具有十字标记的阴影分配给具有抗癌活性的模块。模块的颜色还取决于ssGSEA评分。
实施例3:根据由MF谱揭示的黑素瘤结构-功能组织的黑素瘤的流行类型
本文中所述的可视化方法使用户能够研究特定患者肿瘤的结构和功能组成,以及对来自不同患者的肿瘤进行比较。使用可从TCGA获得的数据构建470位患者人皮肤的皮肤黑素瘤(SKCM)肿瘤的MF谱。每个特定患者肿瘤的MF谱是独特的,但是模型清楚地揭示了不同患者之间肿瘤MF谱的相似性(图41A)。
基于对患者相关性图中相似患者的紧密连接网络的检测,使用无监督稠密聚类分析进一步揭示了黑素瘤肿瘤的流行类型(图41B)。该分析揭示,该图包含四个不同的稠密亚群(图41C)。这四种肿瘤类型被标记为类型A、B、C和D(分别为1st至4thMF谱聚类)。对肿瘤类型丰度的分析显示,类型A、B、C和D肿瘤分别存在于22%、28%、24%和24%的黑素瘤患者中。换言之,可确定98%的黑素瘤患者具有四种流行肿瘤类型之一。
作为一种替代方法,应用k均值聚类,这与无监督稠密聚类方法生成几乎相同的患者聚类(图41D)。这些聚类还通过使用MCP计数器单元(图41E)、CIBERSORT解卷积算法(图41E)的肿瘤剖析以及通过基于表型特异性基因标签的剖析(图41F)而得到支持。
这四种MF谱类型根据28个功能模块的活性显著不同。聚类间分析揭示,聚类之间的差异在于其根本过程的活性(图41G)。聚类对之间的过程活性使用t检验进行比较。每对聚类的不同之处在于至少六个过程的活性,其中p值<10-7(图41H)。
根据患者预后和驱动突变的丰度对四种肿瘤类型进行表征。与患有C和D型黑素瘤(分别为第三和第四MF谱聚类)的患者相比,患有A和B型(分别为第一和第二MF谱聚类)黑素瘤的患者具有显著更长的存活时间(图41I和图41J)。这四种流行黑素瘤类型显示在个别驱动突变集合中富集或缺乏,但是已揭示突变是相关的,但不能决定黑素瘤肿瘤的分子功能类型(图41K)。
代表A至D型黑素瘤(分别为1st-4thMF谱聚类)的详细MF谱示于图42A至42D。类型A和类型B(分别为第一和第二MF谱聚类)被表征为“发炎的”肿瘤,而类型C和类型D(分别为第三和第四MF谱聚类)被表征为“未发炎的”肿瘤。“发炎的”肿瘤的特征在于免疫细胞过度浸润。“未发炎的”肿瘤被造血细胞低浸润。
表征为MF谱类型A的人皮肤的皮肤黑素瘤的特征在于免疫细胞的大量浸润和向T细胞的抗原呈递及其激活所必需的因子(例如,MHC I类和II类、CD80、CD86、CD40等)的存在。恶性细胞与非恶性细胞的平均比(肿瘤纯度)在该类型的黑素瘤中为0.57。A型肿瘤具有已知具有抗癌效应子活性的免疫细胞(例如,细胞毒性T细胞、NK细胞、Th1细胞和M1细胞)的肿瘤浸润的显著迹象。在针对抗癌(例如,抗肿瘤)过程的平衡下,A型肿瘤还表现出检查点抑制剂分子的活跃表达和抑制细胞(例如,MDSC和Treg)以及支持肿瘤生长的其他类型细胞(例如,M2和Th2)的募集。A型肿瘤具有高度发达的血管网络和提高的癌症相关成纤维细胞浓度,这促进了上皮-间充质转化和恶性细胞转移扩散。综上所述,该分析揭示A型肿瘤的特征在于抗癌和促癌免疫过程二者的高强度。
B型黑素瘤肿瘤与A型黑素瘤肿瘤具有类似的特征,不同之处在于B型肿瘤表现出较低的肿瘤免疫/炎性浸润强度,并且缺乏广泛的血管生成和CAF网络。B型黑素瘤肿瘤平均具有0.64的肿瘤纯度。
C型黑素瘤肿瘤和D型黑素瘤肿瘤显示具有低白细胞/淋巴细胞浸润或不具有白细胞/淋巴细胞浸润。C型黑素瘤肿瘤具有广泛的血管形成以及提高的CAF水平。相比之下,在D型黑素瘤肿瘤中未发现过度的血管生成和CAF网络。C型黑素瘤肿瘤和D型黑素瘤肿瘤的平均肿瘤纯度分别为0.81和0.85,反映了恶性细胞的优势。
B型黑素瘤肿瘤和D型黑素瘤肿瘤的特征在于高肿瘤增殖速率、以及密集血管生成和CAF网络的缺乏。
总之,在大黑素瘤患者组群(n=470)中揭示的高度流行MF谱表明黑素瘤肿瘤在其功能组织方面包含有限数目的主要变体,其包含与抗肿瘤免疫微环境动态平衡的促肿瘤微环境。
黑素瘤肿瘤类型A至D(分别为1st至4thMF谱聚类)的特征与患者存活、细胞浸润强度(例如免疫细胞、基质细胞和炎性细胞)以及肿瘤血管形成相关,提供对四个黑素瘤MF谱的简要描述。从治疗角度(例如,良好、最佳、差)和细胞浸润(例如,免疫、血管化、纤维化)方面将已鉴定的MF谱简要描述为:
A-良好(免疫、血管化、纤维化);
B-最佳(免疫);
C-差(免疫抑制、血管化、纤维化);以及
D-差(免疫“沙漠”)。
实施例4:通过不同癌症揭示四种一般MF谱类型
为了确定MF谱分类方法是否显示组织特异性,对20个上皮癌(n=7920,TCGA)的过程活性值(ES评分)进行t分布随机近邻嵌入(t-distributed stochastic neighborembedding,tSNE)分析。该分析显示过程活性值形成独特的来源组织特异性样本子集(图43A)。结肠癌(COAD)和直肠癌(READ)的共同聚类与当前观点一致:其具有相似的分子和细胞起源。为了最小化癌症特异性,通过在每种癌症类型中的Z评分转换对过程活性值进行归一化。在这样的归一化之后,MF谱在tSNE分析中形成统一单个集合(图43B)。
如本文中所述的建立肿瘤MF谱的方法应用于不同组织来源的癌。使用可从TCGA获得的癌症患者的NGS数据,进行无监督稠密子图聚类分析,并重建患有20种不同上皮癌的7920位患者的肿瘤MF谱。在所研究的不同癌患者中,鉴定出四种流行分子功能组织类型,其与黑素瘤的MF谱组织极为类似。A、B、C和D聚类的相对尺寸在癌症类型之间变化(图43C)。四种MF谱类型在20种癌症类型的组合数据集的分析中也清楚明显(图43E)。通过k均值泛癌聚类算法获得类似结果(图44A至图44G)。
评价不同癌症的MF谱类型和患者存活。癌患者的C型(例如免疫抑制、血管化、纤维化)聚类与最差总体存活相关,而B型(例如免疫)聚类的预后最好(图43F)。这些结果类似于在黑素瘤组群中观察到的结果。
分析非上皮肿瘤(包括肉瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤)的分子功能组织。该分析揭示,可以以类似于癌的方式对胶质母细胞瘤和胶质瘤(图45A至图45B)以及肉瘤(图45C至图45D)类型进行分类。然而,所分析的非上皮癌的类型A-D(分别为1st-4thMF谱聚类)显示将一种类型与另一种类型区分开的不同分子过程集合(图45B和图45D)。
实施例5:作为针对免疫治疗和靶向治疗的响应的基础的肿瘤类型
MF谱被创建为患者肿瘤微环境的个性化图片。因此,其可用作了解微环境对不同治疗的效力的影响的基础。
为了检查四种流行肿瘤组织类型是否指示患者对某些治疗的响应,对患者的MF谱与治疗响应之间的联系进行分析。
免疫检查点阻断治疗(例如抗CTLA-4和抗PD-1)的效力取决于肿瘤微环境中活性免疫浸润的量和肿瘤抗原性。免疫检查点抑制剂分子的表达水平单独不能预测检查点阻断治疗的效力。基于使用抗CTLA-4治疗的患者的链接数据集(Nathanson et al.,2016;VanAllen et al.,2015),已确定具有高瘤内免疫含量和高突变负荷的具有肿瘤MF类型A和B(分别为第一和第二MF谱聚类)的患者更可能对治疗作出响应(图46A)。然而,患有免疫抑制性纤维化MF类型C肿瘤(第三MF谱聚类)的患者显示完全无响应,无论其肿瘤中的突变负荷如何。参见Nathanson T et al.Somatic Mutations and Neoepitope Homology inMelanomas Treated with CTLA-4 Blockade.Cancer Immunol Res.2017Jan;5(1):84-91。还参见Van Allen EM et al.Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade inmetastatic melanoma.Science.2015 Oct 9;350(6257):207-211。前述每个参考文献通过引用整体并入本文中。
分析通过抗PD1治疗的患者组群(Hugo et al.)得到了类似的结果。参见Hugo Wet al.Genomic and Transcriptomic Features of Response to Anti-PD-1 Therapy inMetastatic Melanoma.Cell.2016 Mar 24;165(1):35-44,其在此通过引用整体并入。具有肿瘤类型C的患者未对治疗作出响应(图46B)。MF谱B患者对免疫治疗作出响应,而与其肿瘤突变状态无关(图46B),这与类型B肿瘤的表征一致,如具有低促肿瘤血管生成和纤维化活性水平。然而,该分析揭示免疫和纤维化过程二者的水平均提高的类型A肿瘤需要具有高突变负荷以提高响应的可能性。已确定具有高免疫含量的肿瘤(例如,类型A)也可独立于T细胞检查点抑制机制而包含很多抑制T细胞活化的高抑制性癌症相关成纤维细胞。
将MF谱应用于使用抗CTLA-4和抗PD-1治疗进行治疗的患者的数据集分别得到响应预测的0.72和0.76AUC评分(图46F)。关于治疗响应,患有B型肿瘤的患者显示最有利的存活率,而患有C型肿瘤的患者显示出不利的存活率(图46G至图46H)。
治疗性MAGEA3-疫苗使用的效力取决于肿瘤MF类型(图46F;AUC评分为0.72)。如以针对检查点抑制剂治疗类似的方式确定的,B型肿瘤与针对疫苗接种的响应提高相关(图46C)。非响应者具有“免疫沙漠”D型肿瘤,其没有免疫浸润以驱动抗肿瘤免疫应答(图46C)。
MF谱也与靶向治疗结局相关。当选择合适的靶向治疗时,个体患者的突变状态显示是最重要的特征,但是某些靶向治疗也影响肿瘤微环境,并且因此发现针对其的响应强烈取决于肿瘤组织。
将来自两个独立组群(GSE5851、GSE65021)的用西妥昔单抗(EGFR抑制剂)治疗的患者按从免疫最高至免疫最低的肿瘤类型(B、A、D、C)排列,并按EGFR表达状态分层。具有肿瘤类型A和B(分别为第一和第二MF谱聚类)的患者不太可能受益于抗EGFR治疗(图46D)。相反,在具有肿瘤类型C和D(分别为第三和第四MF谱聚类)的患者中,响应者的数目更高(图46D)。这些肿瘤类型显示强烈取决于通过EGFR发挥作用的生长因子的活性。实际上,肿瘤MF类型分类(类型D和C)与EGFR表达状态的组合提高了响应预测,高至80%的患者,并且具有0.8的总AUC评分(图46D和图46F)。
以上实例表明,通过将肿瘤类型与例如突变负荷或EGFR表达状态的特征组合而对患者肿瘤MF谱进行附加个体化导致可在不同癌症中使用图像并预测针对多种治疗的响应。
或者,肿瘤MF谱中所包含的过程中仅有一个可用作某些治疗有效性的关键预测因子。例如,舒尼替尼(一种泛酪氨酸激酶抑制剂)的治疗效力仅取决于肿瘤增殖速率(AUC评分0.91),其构成MF谱的单个过程(图46E至46F和图46I)。
实施例6:肿瘤MF谱的动力学进化预测针对免疫检查点抑制剂的响应
获得用抗PD1治疗进行治疗的3位非响应者和2位响应者黑素瘤患者的数据集,这些患者的肿瘤在治疗之前和之后进行了测量。将每位患者的肿瘤的动力学绘制在使用470位黑素瘤患者(TCGA)创建的图上。
将三位非响应患者的治疗前肿瘤根据其MF谱分类为C型(Pt3、Pt4)和A型(Pt5)肿瘤。这些肿瘤类型与低突变负荷相关,低突变负荷根据Hugo et al.数据集的分析与不存在响应相关。在PCA上绘制并根据MF谱类型着色的黑素瘤患者的图上可清楚地看到非响应者肿瘤的进化(图47A)。非响应患者(Pt3、Pt4、Pt5)深入移动到C型肿瘤中,其根据Hugo etal.数据集的分析构成非响应者的“坏”区域(图47A至47B)。
或者,在治疗之前,将响应者肿瘤分类为具有高和中等突变数目的免疫富集类型B(Pt2)和免疫沙漠类型D(Pt1)。在治疗之后,响应者肿瘤甚至进一步移动至肿瘤类型B(Pt1)和A(Pt2)的“最佳响应者”区域(图47A)。在类型D患者(Pt1)中,免疫细胞数目提高,并且患者的肿瘤变成B型(图47B)。确定在用AUC评分基于治疗之前肿瘤分类进行治疗响应预测的接受者操作特征(图47C)。
实施例7:肿瘤MF谱用于个体化组合治疗设计的应用
肿瘤分子功能图像(MF谱)可促进组合治疗的开发。例如,如果没有可见的MDSC肿瘤浸润,则没有理由使用针对MDSC的救治方案。相反,当在过表达脉管网络的肿瘤中有明显体征时,这指示在治疗期间应用抗血管生成剂的合理需求。另外,如果一个功能模块很重要,则可选择针对调节该功能模块的治疗。在另一个实例中,如果一个肿瘤模块不存在,则可选择诱导该模块的出现的治疗,应当存在合适的诱导物。
为了促进特定组合治疗的开发,用针对特定功能模块的已知药物化合物的列表对MF谱进行补充(图48A至48D)。MF谱使用户能够指定待靶向的功能模块。最终,由临床医师决定是否使用特定选择,以及如果使用的话,则如何将其使用。图48A至48D中示出的示意图是为了使用户客观地评价患者肿瘤是否存在现有治疗干预方式的主要分子和细胞靶标而创建的界面的表示。重要的是,该示意图容易由于不存在某些救治方案针对的功能模块而放弃与该特定患者无关的这些救治方案。
A至D型(分别为1st-4thMF谱聚类)肿瘤的流行MF谱构成了设计与这四种肿瘤类型中每一个相关的治疗方案的基础。本文中描述了针对具有A、B、C和D型(分别为1st-4thMF谱聚类)MF谱的肿瘤的预编组合治疗设计,从后面的开始因为其具有最简单的分子功能组织。
D型肿瘤(第四MF谱聚类)代表最简单的MF谱,其几乎没有任何模块,但是具有表达提高的癌症信号传导途径和高恶性细胞增殖活性(图42D)。对于患有D型肿瘤的患者,可应用化学治疗方案、放射治疗、靶向酪氨酸激酶或周期蛋白依赖性激酶抑制剂来阻断细胞分裂,但是这些标准护理治疗极有可能均将不具有治愈性,而且肿瘤可能会复发。在这样的患者中,需要以破坏可逃避常规治疗的肿瘤细胞变体的方式引发免疫系统。有效地将细胞毒性T细胞、Th1和NK细胞吸引到肿瘤中的治疗选择可对这样的“未发炎”癌症有用。
C型肿瘤也被鉴定为“非发炎的”或“未发炎的”(图42C)。同时,其具有提高的癌症信号传导途径表达和/或转移能力。C型肿瘤的特征还在于显著的促肿瘤CAF、广泛发展的肿瘤脉管系统网络以及提高的促肿瘤细胞因子表达。另外,极大促进肿瘤进展的髓谱系区室(MDSC、粒细胞、M2巨噬细胞)在C型肿瘤中显著。因此,当设计用于C型肿瘤患者的组合治疗时(图48B),可能使用干扰细化癌症信号传导途径的治疗、以及血管生成、CAF和/或由这些细胞产生的免疫抑制因子(例如TGFβ)的抑制剂。另外,能够进行M2巨噬细胞和MDSC重编程的救治方案可能可用于患有C型肿瘤的患者的组合治疗。
对于“发炎”肿瘤的治疗策略更为多样。对于患有B型肿瘤的患者(图48C),可使用与Treg、MDSC和免疫抑制(例如,TGFβ、IDO-1)因子的阻断剂组合的检查点抑制剂。与B型(第二类型)肿瘤相比,A型(第一类型)肿瘤(图42A)需要添加血管生成和CAF抑制剂。由于浸润性T细胞区室在A和B型肿瘤(分别为第一类型和第二类型肿瘤)中表达良好,因此可通过应用个体化疫苗或基于共有肿瘤特异性抗原的疫苗或者二者来充分利用它们。另外,对于A和B型肿瘤(分别为第一类型和第二类型)的治疗,可使用:已提及治疗与抑制恶性细胞的转移或生长信号传导活性的治疗的组合,或者与阻断肿瘤生长因子作用的治疗的组合,如果所述肿瘤生长因子在特定患者的MF谱中显著表达的话。
对于A、B、C和D型肿瘤(分别为第一至第四类型肿瘤)编制的治疗组合可适合特定患者。鉴定和描述的癌症MF谱为选择治疗性组分的功能相关组合提供了客观基础。对于A至D型(分别为1st-4th类型)肿瘤的特定治疗组合(“治疗标准”)可预先设计并通过基于患者肿瘤的独特特征添加或排除某些救治方案来调整。
鉴于靶向抑制剂的效力和广泛应用,MF谱进一步扩展至包含代表癌基因中最重要复发和治疗相关突变的突变状态模块。这些突变的存在可用作选择靶向抑制剂的生物标志物。在另一个实例中,对MF谱进行修改以设计包含与在黑素瘤患者的肿瘤中发现的驱动突变(KIT)相关的靶向抑制剂的组合治疗(图48D)。鉴定的突变也可为设计个体化新抗原疫苗提供有用的信息。
实施例8:MF谱复杂性
MF谱的详细程度通过折叠相关功能过程从28个模块(图49A)减少至19个模块(图49B)或5个模块(图49C)。模块复杂性的降低通过合并内在相关模块来实现。例如,将T细胞、T细胞运输和细胞毒性T细胞模块与NK细胞模块合并在组合的效应T细胞和NK细胞模块中。类似地,将Th2细胞、M2巨噬细胞和促肿瘤细胞因子加入促肿瘤免疫浸润模块中。
细节级别可根据任务进行选择。例如,最简化的MF谱可用于分类肿瘤主要类型,例如“未发炎”或“发炎”,或者具有广泛的血管生成,或者包含过量的癌症相关成纤维细胞,或者表现出抑制细胞肥大。更复杂的MF谱可用于肿瘤功能组织的细化分析,特别是鉴定以下:浸润性免疫细胞的组成;抗癌细胞毒性机制的强度;免疫抑制细胞和分子的类型;CAF的数目、分化期和活性;以及最后是,癌细胞的恶性详情。
实施例9:功能模块之间的关系分析
A至D型肿瘤(分别为1st-4th类型肿瘤)的MF谱因分配给28个功能模块的过程的强度而不同。这些过程反映了某些细胞类型-多种分化谱系的恶性细胞、内皮细胞、成纤维细胞以及白细胞/淋巴细胞的存在和功能活性。每种细胞类型的存在和功能状态影响肿瘤微环境中另一些细胞类型的存在和功能,这转而影响在前细胞类型的存在和功能。
发生细胞类型之间相互作用的三个主要变化形式,并且因此其影响功能模块之间的相互作用。第一变化形式是两种特定细胞类型或两个功能模块的协同作用,这意指一个模块的激活促进另一个模块的激活。第二变化形式是两种特定细胞类型或两个功能模块的拮抗作用,当一个模块的激活抑制另一个模块时。第三变化形式是两个模块彼此不存在任何相互影响。
在正相关的情况下,功能上联系的模块可被共激活或共消灭(例如,不激活)。拮抗性功能模块的强度应相反-一种活跃,另一种则不是。在不存在相互影响的情况下,模块应在图像之间随机变化而无联系迹象。
对28个功能模块中任意两个之间关系的皮尔逊相关性分析揭示了由正相关性约束的两组模块(图50A至50C)。具有正相关性的在第一组中的模块包含T细胞标签模块、T细胞运输模块、Th1细胞模块、效应T细胞模块、NK细胞模块、MHC II类表达模块以及检查点抑制模块和Treg模块。在具有较低正相关系数的情况下,MHC I类模块、共激活分子模块、抗肿瘤细胞因子模块和B细胞模块与该组模块相邻。该第一组的模块一般与有效的抗肿瘤应答相关。显著地,这些模块与肿瘤恶性模块例如肿瘤增殖速率模块和癌症信号传导(RAS/RAF/MEK)模块具有负相关性。换言之,肿瘤的恶性越差,在肿瘤中的免疫应答就越不发生。相反,如果肿瘤没有显著恶性体征,则观察到强免疫应答。
具有拮抗关系的在第二组中的模块包含CAF模块、血管生成模块和促肿瘤生长因子模块、以及促肿瘤细胞因子模块、M2巨噬细胞模块、粒细胞模块和MDSC模块。该第二组模块的功能是在抑制控制肿瘤过生长的免疫应答的同时促进肿瘤的生长、存活和转移。另外,该第二组模块与癌症信号传导(RAS/RAF/MEK)模块和增殖模块负相关。
综上所述,模块之间的关系表明包含驱动突变和/或高增殖速率的肿瘤缺乏肿瘤免疫防御和促肿瘤模块(例如,CAF、血管生成、M2、MDSC)。因此,某些细胞的恶性形成“未发炎”肿瘤发生的基础,其中微环境的活性降低至最小。
示例性实施方案
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;以及从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用从来自多个对象的生物样品获得的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个都包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;以及从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用从来自多个对象的生物样品获得的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个都包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;以及从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用从来自多个对象的生物样品获得的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个都包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一些实施方案中,与癌症恶性相关的基因群组是肿瘤特性组;并且对象的MF谱包括确定肿瘤特性组的基因群组表达水平。在一些实施方案中,与癌症微环境相关的基因群组是促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组;并且确定对象的MF谱包括确定促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组中每一个的基因群组表达水平。在一些实施方案中,与癌症恶性相关的基因群组包含来自下组的至少三个基因:肿瘤特性组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、MCM6、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、AKT3、BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、MKNK2、ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、PDGFRB、NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、FGF2、TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、RB1、ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、HPSE、KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、MITF、APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。
在一些实施方案中,确定MF图像包括:使用由肿瘤特性组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定肿瘤特性组的基因群组表达水平。在某些实施方案中,与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:抗肿瘤免疫微环境组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、CD28、IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、TRAT1、CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、BLK、NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;促肿瘤免疫微环境组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、VSIR、CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、CCL28、IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、CXCL8、CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1;成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;以及血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3。在一些实施方案中,确定MF图像包括:使用由抗肿瘤免疫微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定抗肿瘤免疫微环境组的基因群组表达水平;使用由促肿瘤免疫微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定促肿瘤免疫微环境组的基因群组表达水平;使用由成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定成纤维细胞组的基因群组表达水平;以及使用由血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定血管生成组的基因群组表达水平。在某些实施方案中,与癌症恶性相关的基因群组是:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;并且确定对象的MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组。在一些实施方案中,与癌症微环境相关的基因群组是:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组;并且确定对象的MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组。
在某些实施方案中,与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;PI3K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。在某些实施方案中,确定MF图像包括:使用由增殖速率组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定增殖速率组的基因群组表达水平;使用由PI3K/AKT/mTOR信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定PI3K/AKT/mTOR信号传导组的基因群组表达水平;使用由RAS/RAF/MEK信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定RAS/RAF/MEK信号传导组的基因群组表达水平;使用由受体酪氨酸激酶表达组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定受体酪氨酸激酶表达组的基因群组表达水平;使用由肿瘤抑制因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定肿瘤抑制因子组的基因群组表达水平;使用由转移标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定转移标签组的基因群组表达水平;使用由抗转移因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定抗转移因子组的基因群组表达水平;以及使用由突变状态组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定突变状态组的基因群组表达水平。在某些实施方案中,与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:癌症相关成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;抗原呈递组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28;细胞毒性T细胞和NK细胞组:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;B细胞组:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;抗肿瘤微环境组:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;检查点抑制组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;Treg组:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;MDSC组:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;粒细胞组:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;促肿瘤免疫组:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1。在某些实施方案中,确定MF图像包括:使用由癌症相关成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定癌症相关成纤维细胞组的基因群组表达水平;使用由血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定血管生成组的基因群组表达水平;使用由抗原呈递组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定抗原呈递组的基因群组表达水平;使用由细胞毒性T细胞和NK细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定细胞毒性T细胞和NK细胞组的基因群组表达水平;使用由B细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定B细胞组的基因群组表达水平;使用由抗肿瘤微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定抗肿瘤微环境组的基因群组表达水平;使用由检查点抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定检查点抑制组的基因群组表达水平;使用由Treg组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定Treg组的基因群组表达水平;使用由MDSC组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定MDSC组的基因群组表达水平;使用由粒细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定粒细胞组的基因群组表达水平;以及使用由促肿瘤免疫组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定促肿瘤免疫组的基因群组表达水平。
在一些实施方案中,与癌症恶性相关的基因群组是:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;并且确定对象的MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组。在某些实施方案中,与癌症微环境相关的基因群组是:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组和补体抑制组;并且确定对象的MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组和补体抑制组。在某些实施方案中,与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;P13K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;生长因子组:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7和FGF2;肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。在某些实施方案中,确定MF图像包括:使用由增殖速率组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定增殖速率组的基因群组表达水平;使用由P13K/AKT/mTOR信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定PI3K/AKT/mTOR信号传导组的基因群组表达水平;使用由RAS/RAF/MEK信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定RAS/RAF/MEK信号传导组的基因群组表达水平;使用由受体酪氨酸激酶表达组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定受体酪氨酸激酶表达组的基因群组表达水平;使用由生长因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定生长因子组的基因群组表达水平;使用由肿瘤抑制因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定肿瘤抑制因子组的基因群组表达水平;使用由转移标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定转移标签组的基因群组表达水平;使用由抗转移因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定抗转移因子组的基因群组表达水平;以及使用由突变状态组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定突变状态组的基因群组表达水平。
在一些实施方案中,与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:癌症相关成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;MHCI组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1和TAP2;MHCII组:HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2和HLA-DRB6;共激活分子组:CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28;效应细胞组:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A和CD8B;NK细胞组:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4和KIR2DS5;T细胞运输组:CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4和CCL5;T细胞组:EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;B细胞组:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;M1标签组:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B和SOCS3;Th1标签组:IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA和IL21;抗肿瘤细胞因子组:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;检查点抑制组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;Treg组:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;MDSC组:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;粒细胞组:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;M2标签组:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163和CSF1R;Th2标签组:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25和GATA3;促肿瘤细胞因子组:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22和MIF;以及补体抑制组:CFD、CFI、CD55、CD46和CR1。在某些实施方案中,确定MF图像包括:使用由癌症相关成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定癌症相关成纤维细胞组的基因群组表达水平;使用由血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定血管生成组的基因群组表达水平;使用由MHCI组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定MHCI组的基因群组表达水平;使用由MHCII组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定MHCII组的基因群组表达水平;使用由共激活分子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定共激活分子组的基因群组表达水平;使用由效应细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定效应细胞组的基因群组表达水平;使用由NK细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定NK细胞组的基因群组表达水平;使用由T细胞运输组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定T细胞运输组的基因群组表达水平;使用由T细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定T细胞组的基因群组表达水平;使用由B细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定B细胞组的基因群组表达水平;使用由M1标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定M1标签组的基因群组表达水平;使用由Th1标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定Th1标签组的基因群组表达水平;使用由抗肿瘤细胞因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定抗肿瘤细胞因子组的基因群组表达水平;使用由检查点抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定检查点抑制组的基因群组表达水平;使用由Treg组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定Treg组的基因群组表达水平;使用由MDSC组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定MDSC组的基因群组表达水平;使用由粒细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定粒细胞组的基因群组表达水平;使用由M2标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定M2标签组的基因群组表达水平;使用由Th2标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定Th2标签组的基因群组表达水平;使用由促肿瘤细胞因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定促肿瘤细胞因子组的基因群组表达水平;以及使用由补体抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定补体抑制组的基因群组表达水平。
在一些实施方案中,所述系统、方法或计算机可读存储介质还包括:基于所鉴定的MF谱聚类来鉴定用于对象的至少一种第一治疗。在一些实施方案中,鉴定至少一种第一治疗由鉴定单一治疗组成。在一些实施方案中,鉴定至少一种第一治疗由鉴定两种或更多种治疗组成。在一些实施方案中,鉴定至少一种治疗包括鉴定选自以下的至少一种治疗:化学治疗、抗体药物缀合物、激素治疗、病毒治疗、遗传治疗、非免疫蛋白质治疗、抗血管生成剂、抗癌疫苗、放射治疗、可溶性受体治疗、基于细胞的治疗、免疫治疗和靶向治疗。在某些实施方案中,鉴定至少一种治疗包括鉴定选自以下的至少一种治疗:HGFR抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、PDGF抑制剂、CXR2抑制剂、CXCR4抑制剂、DPP-4抑制剂、半乳凝素抑制剂、抗纤维化剂、LPR1抑制剂、TGF-β抑制剂、IL5抑制剂、IL4抑制剂、IL13抑制剂、IL22抑制剂、CSF1R抑制剂、IDO抑制剂、LPR1抑制剂、CD25抑制剂、GITR抑制剂、PD1抑制剂、CTLA1抑制剂、PDL1抑制剂、LAG3抑制剂、TIM3抑制剂、疫苗、PRIMA-1类似物、CD40激动剂、ICOS激动剂、OX40激动剂、Bcl-2抑制剂、AKT抑制剂、靶向MYC的siRNA、泛酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、极光激酶A抑制剂(Aurora A inhibitor)、疫苗、LAG3抑制剂和任何抗体-药物缀合物。在某些实施方案中,鉴定至少一种治疗包括鉴定选自以下的至少一种治疗:HGFR抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、PDGF抑制剂、CXR2抑制剂、半乳凝素抑制剂、抗纤维化剂、LPR1抑制剂、TGF-β抑制剂、IL5抑制剂、IL4抑制剂、IL13抑制剂、IL22抑制剂、CSF1R抑制剂、IDO抑制剂、CXCR4抑制剂、CD25抑制剂、GITR抑制剂、PD1抑制剂、CTLA1抑制剂、PDL1抑制剂、LAG3抑制剂、TIM3抑制剂、以及疫苗。在某些实施方案中,鉴定至少一种治疗包括鉴定选自以下的至少一种治疗:HGFR抑制剂、EGFR抑制剂、PRIMA-1类似物、TGF-β抑制剂、IL22抑制剂、CSF1R抑制剂、IDO抑制剂、LPRI抑制剂、CXCR4抑制剂、CD25抑制剂、GITR抑制剂、CD40激动剂、ICOS激动剂、OX40激动剂、以及疫苗。在一些实施方案中,鉴定至少一种治疗包括鉴定选自以下的至少一种治疗:Bcl-2抑制剂、AKT抑制剂、靶向MYC的siRNA、PRIMA-1类似物、VEGF抑制剂、PDGF抑制剂、CXR2抑制剂、半乳凝素抑制剂、抗纤维化剂、LPR1抑制剂、TGF-β抑制剂、IL5抑制剂、IL4抑制剂、IL13抑制剂、CSF1R抑制剂、IDO抑制剂、CXCR4抑制剂、以及疫苗。
在一些实施方案中,鉴定至少一种治疗包括鉴定选自以下的至少一种治疗:抗体-药物缀合物、HGFR抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、PDGF抑制剂、CXCR2抑制剂、半乳凝素抑制剂、抗纤维化剂、LPR1抑制剂、TGF-β抑制剂、IL22抑制剂和CXCL10干扰抑制剂。在某些实施方案中,鉴定至少一种治疗包括鉴定选自以下的至少一种治疗:Bcl-2抑制剂、AKT抑制剂、靶向MYC的siRNA、化学治疗、泛酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、极光激酶A抑制剂和DPP-4抑制剂。
在一些实施方案中,获得RNA表达数据是使用全转录物组测序或mRNA测序来进行的。在某些实施方案中,生物样品各自来自已知或怀疑具有癌细胞的肿瘤或组织。
在一些实施方案中,所述系统、方法或计算机可读存储介质还包括生成MF谱聚类,所述生成包括:从获自多个对象获得的生物样品获得RNA表达数据;确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个都包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。在某些实施方案中,对多个MF谱进行聚类是通过使用k均值聚类技术来进行的。
在一些实施方案中,所述系统、方法或计算机可读存储介质还包括:使用与癌症恶性相关的至少一个基因群组的第一基因群组表达水平确定第一图形用户界面(GUI)元素的至少一个视觉特征并使用与癌症微环境相关的至少一个基因群组的第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的至少一个视觉特征;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述GUI包含:与癌症恶性相关且包含第一GUI元素的第一部分;以及与癌症微环境相关且包含第二GUI元素的第二部分,其中第二部分与第一部分不同;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。在一些实施方案中,确定第一GUI元素的至少一个视觉特征包括使用第一基因群组表达水平确定第一GUI元素的大小。在某些实施方案中,确定第一GUI元素的至少一个视觉特征包括使用第一基因群组表达水平确定第一GUI元素的颜色。在某些实施方案中,第一部分包含第一多个GUI元素,其代表与癌症恶性相关的相应多个基因群组。在某些实施方案中,第二部分包含第二多个GUI元素,其代表与癌症微环境相关的相应多个基因群组。
在一些实施方案中,所述系统、方法或计算机可读存储介质还包括:获得在施用至少一种第一治疗之后从对象获得的至少一个另外生物样品的RNA表达数据;使用在施用至少一种治疗之后从对象获得的至少一个另外生物样品的RNA表达数据确定对象的第二MF谱,其中所述第二MF谱至少部分地通过以下确定:使用在施用至少一种治疗之后从对象获得的至少一个另外生物样品的RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;以及从MF谱聚类中鉴定与对象的该MF谱相关联的MF谱聚类。
在某些实施方案中,所述系统、方法或计算机可读存储介质还包括确定至少一种第一治疗在对象的治疗中是有效的。在一些实施方案中,所述系统、方法或计算机可读存储介质还包括:确定至少一种第一治疗在对象的治疗中是无效的;以及基于第二MF谱聚类鉴定用于对象的至少一种第二治疗。在某些实施方案中,确定对象的MF谱包括:使用基因集富集分析(GSEA)技术确定与癌症恶性相关的基因群组中第一基因群组的第一基因群组表达水平;以及使用基因集富集分析(GSEA)技术确定与癌症微环境相关的基因群组中第二基因群组的第二基因群组表达水平。
在一些实施方案中,确定对象的MF谱包括:使用突变计数技术确定与癌症恶性相关的基因群组中第一基因群组的第一基因群组表达水平;以及使用突变计数技术确定与癌症微环境相关的基因群组中第二基因群组的第二基因群组表达水平。在一些实施方案中,WES数据用于对肿瘤负荷(纯度)进行定量、鉴定特异性突变,和/或用于计算新抗原的数目。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:从来自多个对象的生物样品获得RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据,所述对象中的至少一些具有特定癌症类型;至少部分地通过以下确定多个对象的相应多个分子功能(MF)谱:对于多个对象中的每一个,使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类,其包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类;以及存储与鉴定特定癌症类型的信息相关的多个MF谱。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:从来自多个对象的生物样品获得RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据,所述对象中的至少一些具有特定癌症类型;至少部分地通过以下确定多个对象的相应多个分子功能(MF)谱:对于多个对象中的每一个,使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类,其包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类;以及存储与鉴定特定癌症类型的信息相关的多个MF谱。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:从来自多个对象的生物样品获得RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据,所述对象中的至少一些具有特定癌症类型;至少部分地通过以下确定多个对象的相应多个分子功能(MF)谱:对于多个对象中的每一个,使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类,其包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类;以及存储与鉴定特定癌症类型的信息相关的多个MF谱。
在一些实施方案中,所述系统、方法或计算机可读存储介质还包括:获得从另外对象获得的至少一个生物样品的RNA表达数据;使用从该另外对象获得的至少一个另外生物样品的RNA表达数据确定该另外对象的MF谱,其中该另外对象的MF谱至少部分地通过以下确定:使用从该另外对象获得的至少一个另外生物样品的RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;以及从MF谱聚类中鉴定与该另外对象的MF谱相关联的MF谱聚类。
在一些实施方案中,所述系统、方法或计算机可读存储介质还包括:使用与癌症恶性相关的至少一个基因群组的第一基因群组表达水平确定第一图形用户界面(GUI)元素的至少一个视觉特征并使用与癌症微环境相关的至少一个基因群组的第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的至少一个视觉特征;生成针对另外对象进行个性化的个性化GUI,所述GUI包含:与癌症恶性相关且包含第一GUI元素的第一部分;以及与癌症微环境相关且包含第二GUI元素的第二部分,其中第二部分与第一部分不同;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在某些实施方案中,第一部分包含第一多个GUI元素,其代表与癌症恶性相关的相应多个基因群组。在某些实施方案中,第二部分包含第二多个GUI元素,其代表与癌症微环境相关的相应多个基因群组。在一些实施方案中,确定基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平使用基因集富集分析(GSEA)技术来进行。在一些实施方案中,确定基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平使用突变计数技术来进行。在某些实施方案中,聚类使用社团发现聚类技术来进行。在某些实施方案中,聚类使用k均值聚类技术来进行。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的第一基因群组和与癌症微环境相关的第二基因群组,其中第一和第二基因群组不同,所述确定包括:确定第一基因群组的第一基因群组表达水平,以及确定第二基因群组的第二基因群组表达水平;使用第一基因群组表达水平确定第一图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征;使用第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的第二视觉特征;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述GUI包含:与癌症恶性相关且包含具有第一视觉特征的第一GUI元素的第一GUI部分,以及与癌症微环境相关且包含具有第二视觉特征的第二GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的第一基因群组和与癌症微环境相关的第二基因群组,其中第一和第二基因群组不同,所述确定包括:确定第一基因群组的第一基因群组表达水平,以及确定第二基因群组的第二基因群组表达水平;使用第一基因群组表达水平确定第一图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征;使用第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的第二视觉特征;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述GUI包含:与癌症恶性相关且包含具有第一视觉特征的第一GUI元素的第一GUI部分,以及与癌症微环境相关且包含具有第二视觉特征的第二GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的第一基因群组和与癌症微环境相关的第二基因群组,其中第一和第二基因群组不同,所述确定包括:确定第一基因群组的第一基因群组表达水平,以及确定第二基因群组的第二基因群组表达水平;使用第一基因群组表达水平确定第一图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征;使用第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的第二视觉特征;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述GUI包含:与癌症恶性相关且包含具有第一视觉特征的第一GUI元素的第一GUI部分,以及与癌症微环境相关且包含具有第二视觉特征的第二GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一些实施方案中,确定第一GUI元素的第一视觉特征包括使用第一基因群组表达水平确定第一GUI元素的大小;以及确定第二GUI元素的第二视觉特征包括使用第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的大小。在一些实施方案中,确定第一GUI元素的第一视觉特征包括使用第一基因群组表达水平确定第一GUI元素的颜色和/或图案;以及确定第二GUI元素的第二视觉特征包括使用第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的颜色和/或图案。在一些实施方案中,确定第一GUI元素的第一视觉特征包括使用第一基因群组表达水平确定第一GUI元素的形状;以及确定第二GUI元素的第二视觉特征包括使用第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的形状。在某些实施方案中,响应于用户对第一GUI元素的选择,GUI被配置成呈现关于与癌症恶性相关的至少一个另外基因群组的信息。在某些实施方案中,响应于用户对第二GUI元素的选择,GUI被配置成呈现关于与癌症微环境相关的至少一个另外基因群组的信息。
在一些实施方案中,生成个性化GUI包括生成包含以下的GUI:与癌症恶性相关且包含第一GUI元素的第一部分;以及与癌症微环境相关且包含第二GUI元素的第二部分,其中第二部分与第一部分不同。
在一些实施方案中,第一部分包含第一多个GUI元素,其包括与癌症恶性相关的基因群组中每一个的GUI元素,其中第一多个GUI元素包含第一GUI元素;以及第二部分包含第二多个GUI元素,其包括与癌症微环境相关的基因群组中每一个的GUI元素,其中第二多个GUI元素包含第二GUI元素。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由肿瘤特性组组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组;以及访问指定特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个都包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由肿瘤特性组组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组;以及访问指定特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个都包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由肿瘤特性组组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组;以及访问指定特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个都包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组;以及访问指定特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个都包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组;以及访问指定特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个都包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组;以及访问指定特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个都包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和补体抑制组;以及访问指定特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个都包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和补体抑制组;以及访问指定特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个都包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定对象的分子功能(MF)谱:使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及使用该RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和补体抑制组;以及访问指定特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;从多个MF谱聚类中鉴定与对象的MF谱相关联的MF谱聚类,所述MF谱聚类包含:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类,其中所述MF谱聚类通过以下生成:使用参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个都包含基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类。
在一些实施方案中,与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;PI3K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;生长因子组:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7和FGF2;肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。
在一些实施方案中,确定MF图像包括:使用由增殖速率组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定增殖速率组的基因群组表达水平;使用由PI3K/AKT/mTOR信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定PI3K/AKT/mTOR信号传导组的基因群组表达水平;使用由RAS/RAF/MEK信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定RAS/RAF/MEK信号传导组的基因群组表达水平;使用由受体酪氨酸激酶表达组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定受体酪氨酸激酶表达组的基因群组表达水平;使用由生长因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定生长因子组的基因群组表达水平;使用由肿瘤抑制因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定肿瘤抑制因子组的基因群组表达水平;使用由转移标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定转移标签组的基因群组表达水平;使用由抗转移因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定抗转移因子组的基因群组表达水平;以及使用由突变状态组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定突变状态组的基因群组表达水平。
在一些实施方案中,确定对象的MF谱包括:使用基因集富集分析(GSEA)技术确定与癌症恶性相关的第一基因群组集合中第一基因群组的第一基因群组表达水平;以及使用基因集富集分析(GSEA)技术确定与癌症微环境相关的第二基因群组集合中第二基因群组的第二基因群组表达水平。
在一些实施方案中,确定对象的MF谱包括:使用突变计数技术确定与癌症恶性相关的第一基因群组集合中第一基因群组的第一基因群组表达水平;以及使用突变计数技术确定与癌症微环境相关的第二基因群组集合中第二基因群组的第二基因群组表达水平。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:从来自多个对象的生物样品获得第一RNA表达数据和/或第一全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定多个对象的相应多个分子功能(MF)谱:对于多个对象中的每一个,使用第一RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类,其包括:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类;获得来自对象的生物样品的第二RNA表达数据;至少部分地通过使用第二RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的基因群组表达水平来确定该对象的分子功能(MF)谱;以及从MF谱聚类中鉴定与该对象的MF谱相关的特定MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:从来自多个对象的生物样品获得第一RNA表达数据和/或第一全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定多个对象的相应多个分子功能(MF)谱:对于多个对象中的每一个,使用第一RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类,其包括:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类;获得来自对象的生物样品的第二RNA表达数据;至少部分地通过使用第二RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的基因群组表达水平来确定该对象的分子功能(MF)谱;以及从MF谱聚类中鉴定与该对象的MF谱相关的特定MF谱聚类。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:从来自多个对象的生物样品获得第一RNA表达数据和/或第一全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过以下确定多个对象的相应多个分子功能(MF)谱:对于多个对象中的每一个,使用第一RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;对多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类,其包括:与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类、与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类、与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类;获得来自对象的生物样品的第二RNA表达数据;至少部分地通过使用第二RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的基因群组表达水平来确定该对象的分子功能(MF)谱;以及从MF谱聚类中鉴定与该对象的MF谱相关的特定MF谱聚类。
在一些实施方案中,第一部分包含第一多个GUI元素,其代表与癌症恶性相关的相应多个基因群组;以及第二部分包含第二多个GUI元素,其代表与癌症微环境相关的相应多个基因群组。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由肿瘤特性组组成的第一基因群组;以及与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由肿瘤特性组组成的第一基因群组;以及与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由肿瘤特性组组成的第一基因群组;以及与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一些实施方案中,确定第一多个GUI元素的第一视觉特征集合使用针对第一基因群组确定的基因表达水平确定第一多个GUI元素中每一个的大小;以及确定第一多个GUI元素的第二视觉特征集合使用针对第二基因群组确定的基因表达水平确定第二多个GUI元素中每一个的大小。
在一些实施方案中,确定对象的MF谱包括使用基因集富集分析(GSEA)技术确定第一基因群组中每一个的基因表达水平;以及确定对象的MF谱包括使用基因集富集分析(GSEA)技术确定第二基因群组中每一个的基因表达水平。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组和促肿瘤免疫组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、癌症抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组和促肿瘤免疫组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、癌症抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组和促肿瘤免疫组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了系统,其包含:至少一个计算机硬件处理器;以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组和补体抑制组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了方法,其包括:使用至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组和补体抑制组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
在一个方面,本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使至少一个计算机硬件处理器执行:获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序(WES)数据;至少部分地通过使用RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定对象的分子功能(MF)谱,所述基因群组集合包含:与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组和补体抑制组;使用针对第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面(GUI)元素的第一视觉特征集合;使用针对第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;生成针对对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及将所生成的个性化GUI呈现给用户。
等同方案和范围
本文中在一般意义上使用术语“程序”或“软件”来指代可用于对计算机或其他处理器(物理或虚拟的)进行编程以实现如上所述的实施方案的多个方面的任何类型的计算机代码或处理器可执行指令集。另外,根据一个方面,当执行时进行本文中描述的技术方法的一个或更多个计算机程序不必位于单个计算机或处理器上,而是可以以模块化的方式分布在不同的计算机或处理器之间以实现本文中所述的技术的多个方面。
处理器可执行指令可以采用许多形式,例如由一个或更多个计算机或其他设备执行的程序模块。通常来说,程序模块包括执行特定任务或实现特定抽象数据类型的例程、程序、对象、分量、数据结构等。通常来说,程序模块的功能可以组合或分布。
而且,数据结构可以以任何合适的形式存储在一个或更多个非暂时性计算机可读存储介质中。为了简化说明,可以将数据结构显示为具有通过在数据结构中的位置而相关的字段。这样的关系同样可以通过为字段存储分配非暂时性计算机可读介质中在字段之间传递关系的位置来实现。但是,可以使用任何合适的机制来建立数据结构的字段中信息之间的关系,包括通过使用指针、标签或在数据元素之间建立关系的其他机制。
各个本发明构思可以体现为一种或更多种方法,已经提供了其实例。可以以任何合适的方式对作为每种方法的一部分执行的动作进行排序。因此,可以构建其中以与所示出的顺序不同的顺序执行动作的实施方案,这也可以包括同时执行一些动作,即使在举例说明性实施方案中被示出为顺序动作。
如本文在说明书和权利要求书中所使用的,在提及一个或更多个要素的列表时,短语“至少一个”应被理解为是指选自要素列表中任意一个或更多个要素的至少一个要素,但是未必包括要素列表中具体列出的每个和每一个要素中的至少一个,并且不排除要素列表中要素的任意组合。该定义还允许可任选地存在除了短语“至少一个”所指代的在要素列表中具体标识的要素之外的要素,无论与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此,例如,“A和B中的至少一个”(或等同地“A或B中的至少一个”,或等同地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方案中可以指至少一个A,任选包括多于一个A,并且不存在B(并且任选包括B以外的要素);在另一个实施方案中是指至少一个B,任选包括多于一个B,并且不存在A(并且任选包括A以外的要素);在又一个实施方案中,是指至少一个A,任选包括多于一个A,以及至少一个B,任选包括多于一个B(并且任选包括其他要素);等。
如本文在说明书和权利要求书中所使用的,短语“和/或”应理解为是指这样连接的要素,即在某些情况下共同存在而在另一些情况下分别存在的要素中的“任一个或二者”。用“和/或”列出的多个要素应以相同的方式解释,即,如此连接的要素中的“一个或更多个”。除了由“和/或”子句具体标识的要素之外,还可以任选地存在其他要素,无论与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此,作为一个实例,在与诸如“包含”的开放式语言结合使用时,对“A和/或B”的引用在一个实施方案中可以仅指A(任选地包括B以外的要素);在另一个实施方案中,仅指B(任选地包括A以外的要素);在又一个实施方案中,指A和B二者(任选地包括其他要素);等。
除非相反地指出或在其他情况下从上下文中明显看出,否则在权利要求书中,没有数量词修饰的名词可以意指一个/种或更多个/种。除非相反地指出或在其他情况下从上下文中明显看出,否则如果一个、多于一个或全部组成员存在于给定产品或方法中、在给定产品或方法中使用或者以其他方式与给定产品或方法相关,则在组的一个或更多个成员之间包括“或/或者”的权利要求和描述应被认为符合要求。本公开内容包括其中恰好一个组成员存在于给定产品或方法中、在给定产品或方法中使用或者以其他方式与给定产品或方法相关的实施方案。本公开内容包括其中多于一个或全部组成员存在于给定产品或方法中、在给定产品或方法中使用或者以其他方式与给定产品或方法相关的实施方案。
此外,所描述的方法和系统涵盖其中将来自一项或更多项所列权利要求的一个或更多个限制、要素、从句和描述性术语引入另一权利要求中的所有变型、组合和排列。例如,可以将从属于另一权利要求的任何权利要求修改为包含存在于从属于同一基础权利要求的任何其他权利要求中的一个或更多个限制。在要素以列表(例如以马库什(Markush)组形式)表示的情况下,还公开了要素的每个亚组,并且可以从组中移除任何要素。应当理解,通常来说,在本文中描述的系统和方法(或其一些方面)被提及包含特定要素和/或特征的情况下,该系统和方法或其一些方面的某些实施方案由或基本上由这样的要素和/或特征组成。为了简单起见,这些实施方案未在本文中用这些语言(haec verba)具体阐述。
还应注意,术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”、“涉及”旨在是开放式的,并允许包括另外的要素或步骤。在给出范围时,包括端点。此外,除非另外指明或在其他情况下从上下文和本领域普通技术人员的理解中显而易见,否则表示为范围的值在所描述的系统和方法的不同实施方案中可以采用在所述范围内的任何特定值或子范围,至该范围下限的单位的十分之一,除非上下文中另有明确规定。
在权利要求书中使用诸如“第一”、“第二”、“第三”等的序数术语来修饰权利要求要素本身并不意味着一个权利要求要素相对于另一个的任何优先性、优先序或顺序,或者其中进行方法的动作的时间顺序。这样的术语仅用作标记,以将具有某名称的一个权利要求要素与具有相同名称(但使用了序数术语)的另一个要素区别开。
另外,如本文中所使用的,术语“患者”和“对象”可以互换使用。这样的术语可以包括但不限于人对象或患者。这样的术语还可以包括非人灵长类或其他动物。
本申请引用了多个已授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物,所有这些都通过引用并入本文。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突,则以本说明书为准。另外,落入现有技术范围内的本公开内容的任何特定实施方案可以明确地从任意一项或更多项权利要求排除。由于这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的,因此即使在本文中没有明确提出排除,也可以将它们排除。可以由于任何原因而将本文中所述的系统和方法的任何特定实施方案从任何权利要求排除,而无论是否与现有技术的存在相关。
本领域技术人员将认识或能够仅使用常规实验即可确定本文中所述的特定实施方案的许多等同方案。本文中描述的本发明实施方案的范围不旨在限于以上说明书,而是如所附权利要求书中所阐述。本领域普通技术人员将理解,可以在不脱离如所附权利要求书限定的本公开内容的精神或范围的情况下对本说明书进行多种改变和修改。
Claims (187)
1.一种鉴定与对象的分子功能谱即MF谱相关联的MF谱聚类的系统,其包含:
至少一个计算机硬件处理器;以及
存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由所述至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行:
获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序数据即WES数据;
至少部分地通过使用所述RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定所述对象的分子功能谱,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;其中所述与癌症恶性相关的基因群组包含来自下组的至少三个基因:
肿瘤特性组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、MCM6、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、AKT3、BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、MKNK2、ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、PDGFRB、NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、FGF2、TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、RB1、ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、HPSE、KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、MITF、APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL,
其中所述与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
抗肿瘤免疫微环境组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、CD28、IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、TRAT1、CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、BLK、NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
促肿瘤免疫微环境组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、VSIR、CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、CCL28、IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、CXCL8、CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1;
成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;以及
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3
以及
从多个MF谱聚类中鉴定与所述对象的所述MF谱相关联的MF谱聚类,
其中所述MF谱聚类通过以下生成:
使用从来自多个对象的生物样品获得的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含所述基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及
对所述多个MF谱进行聚类以获得所述MF谱聚类。
2.权利要求1所述的系统,
其中所述与癌症恶性相关的基因群组是肿瘤特性组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定肿瘤特性组的基因群组表达水平。
3.权利要求1所述的系统,
其中所述与癌症微环境相关的基因群组是促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组。
4.权利要求1所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述肿瘤特性组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤特性组的基因群组表达水平。
5.权利要求1所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述抗肿瘤免疫微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤免疫微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述促肿瘤免疫微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤免疫微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述成纤维细胞组的基因群组表达水平;以及
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平。
6.权利要求1所述的系统,
其中所述与癌症恶性相关的基因群组是:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组。
7.权利要求1所述的系统,
其中所述与癌症微环境相关的基因群组是:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组。
8.权利要求6所述的系统,其中所述与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;
PI3K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;
RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;
受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;
肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;
转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;
抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及
突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。
9.权利要求8所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述增殖速率组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述增殖速率组的基因群组表达水平;
使用由所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述RAS/RAF/MEK信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述RAS/RAF/MEK信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述受体酪氨酸激酶表达组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述受体酪氨酸激酶表达组的基因群组表达水平;
使用由所述肿瘤抑制因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤抑制因子组的基因群组表达水平;
使用由所述转移标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述转移标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗转移因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗转移因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述突变状态组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述突变状态组的基因群组表达水平。
10.权利要求7所述的系统,其中所述与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
癌症相关成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;
抗原呈递组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28;
细胞毒性T细胞和NK细胞组:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;
B细胞组:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;
抗肿瘤微环境组:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
检查点抑制组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;
Treg组:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;
MDSC组:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;
粒细胞组:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;
促肿瘤免疫组:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1。
11.权利要求10所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述癌症相关成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述癌症相关成纤维细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平;
使用由所述抗原呈递组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗原呈递组的基因群组表达水平;
使用由所述细胞毒性T细胞和NK细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述细胞毒性T细胞和NK细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述B细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述B细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述抗肿瘤微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述检查点抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述检查点抑制组的基因群组表达水平;
使用由所述Treg组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Treg组的基因群组表达水平;
使用由所述MDSC组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MDSC组的基因群组表达水平;
使用由所述粒细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述粒细胞组的基因群组表达水平;以及
使用由所述促肿瘤免疫组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤免疫组的基因群组表达水平。
12.权利要求1所述的系统,
其中所述与癌症恶性相关的基因群组是:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组。
13.权利要求1所述的系统,
其中所述与癌症微环境相关的基因群组是:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组和补体抑制组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组和补体抑制组。
14.权利要求12所述的系统,其中所述与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;
PI3K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;
RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;
受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;
生长因子组:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7和FGF2;
肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;
转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;
抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及
突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。
15.权利要求14所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述增殖速率组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述增殖速率组的基因群组表达水平;
使用由所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述RAS/RAF/MEK信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述RAS/RAF/MEK信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述受体酪氨酸激酶表达组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述受体酪氨酸激酶表达组的基因群组表达水平;
使用由所述生长因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述生长因子组的基因群组表达水平;
使用由所述肿瘤抑制因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤抑制因子组的基因群组表达水平;
使用由所述转移标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述转移标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗转移因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗转移因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述突变状态组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述突变状态组的基因群组表达水平。
16.权利要求13所述的系统,其中所述与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
癌症相关成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;
MHCI组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1和TAP2;
MHCII组:HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2和HLA-DRB6;
共激活分子组:CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28;
效应细胞组:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A和CD8B;
NK细胞组:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4和KIR2DS5;
T细胞运输组:CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4和CCL5;
T细胞组:EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;
B细胞组:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;
M1标签组:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B和SOCS3;
Th1标签组:IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA和IL21;
抗肿瘤细胞因子组:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
检查点抑制组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;
Treg组:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;
MDSC组:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;
粒细胞组:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;
M2标签组:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163和CSF1R;
Th2标签组:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25和GATA3;
促肿瘤细胞因子组:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22和MIF;以及
补体抑制组:CFD、CFI、CD55、CD46和CR1。
17.权利要求16所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述癌症相关成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述癌症相关成纤维细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平;
使用由所述MHCI组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MHCI组的基因群组表达水平;
使用由所述MHCII组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MHCII组的基因群组表达水平;
使用由所述共激活分子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述共激活分子组的基因群组表达水平;
使用由所述效应细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述效应细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述NK细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述NK细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述T细胞运输组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述T细胞运输组的基因群组表达水平;
使用由所述T细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述T细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述B细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述B细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述M1标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述M1标签组的基因群组表达水平;
使用由所述Th1标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Th1标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗肿瘤细胞因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤细胞因子组的基因群组表达水平;
使用由所述检查点抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述检查点抑制组的基因群组表达水平;
使用由所述Treg组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Treg组的基因群组表达水平;
使用由所述MDSC组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MDSC组的基因群组表达水平;
使用由所述粒细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述粒细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述M2标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述M2标签组的基因群组表达水平;
使用由所述Th2标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Th2标签组的基因群组表达水平;
使用由所述促肿瘤细胞因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤细胞因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述补体抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述补体抑制组的基因群组表达水平。
18.权利要求1所述的系统,其中所述系统还包括:基于所鉴定的MF谱聚类来鉴定用于所述对象的至少一种第一治疗。
19.权利要求18所述的系统,其中鉴定至少一种第一治疗由鉴定单一治疗组成。
20.权利要求18所述的系统,其中鉴定至少一种第一治疗由鉴定两种或更多种治疗组成。
21.权利要求18所述的系统,其中鉴定至少一种治疗包括鉴定选自以下的至少一种治疗:化学治疗、抗体药物缀合物、激素治疗、病毒治疗、遗传治疗、非免疫蛋白质治疗、抗血管生成剂、抗癌疫苗、放射治疗、可溶性受体治疗、基于细胞的治疗、免疫治疗和靶向治疗。
22.权利要求18所述的系统,其中鉴定至少一种治疗包括鉴定选自以下的至少一种治疗:HGFR抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、PDGF抑制剂、CXR2抑制剂、CXCR4抑制剂、DPP-4抑制剂、半乳凝素抑制剂、抗纤维化剂、LPR1抑制剂、TGF-β抑制剂、IL5抑制剂、IL4抑制剂、IL13抑制剂、IL22抑制剂、CSF1R抑制剂、IDO抑制剂、LPR1抑制剂、CD25抑制剂、GITR抑制剂、PD1抑制剂、CTLA1抑制剂、PDL1抑制剂、LAG3抑制剂、TIM3抑制剂、疫苗、PRIMA-1类似物、CD40激动剂、ICOS激动剂、OX40激动剂、Bcl-2抑制剂、AKT抑制剂、靶向MYC的siRNA、泛酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、极光激酶A抑制剂、疫苗、LAG3抑制剂和任何抗体-药物缀合物。
23.权利要求18所述的系统,其中鉴定至少一种治疗包括鉴定选自以下的至少一种治疗:HGFR抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、PDGF抑制剂、CXR2抑制剂、半乳凝素抑制剂、抗纤维化剂、LPR1抑制剂、TGF-β抑制剂、IL5抑制剂、IL4抑制剂、IL13抑制剂、IL22抑制剂、CSF1R抑制剂、IDO抑制剂、CXCR4抑制剂、CD25抑制剂、GITR抑制剂、PD1抑制剂、CTLA1抑制剂、PDL1抑制剂、LAG3抑制剂、TIM3抑制剂、以及疫苗。
24.权利要求18所述的系统,其中鉴定至少一种治疗包括鉴定选自以下的至少一种治疗:HGFR抑制剂、EGFR抑制剂、PRIMA-1类似物、TGF-β抑制剂、IL22抑制剂、CSF1R抑制剂、IDO抑制剂、LPR1抑制剂、CXCR4抑制剂、CD25抑制剂、GITR抑制剂、CD40激动剂、ICOS激动剂、OX40激动剂、以及疫苗。
25.权利要求18所述的系统,其中鉴定至少一种治疗包括鉴定选自以下的至少一种治疗:Bcl-2抑制剂、AKT抑制剂、靶向MYC的siRNA、PRIMA-1类似物、VEGF抑制剂、PDGF抑制剂、CXR2抑制剂、半乳凝素抑制剂、抗纤维化剂、LPR1抑制剂、TGF-β抑制剂、IL5抑制剂、IL4抑制剂、IL13抑制剂、CSF1R抑制剂、IDO抑制剂、CXCR4抑制剂、以及疫苗。
26.权利要求18所述的系统,其中鉴定至少一种治疗包括鉴定选自以下的至少一种治疗:抗体-药物缀合物、HGFR抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、PDGF抑制剂、CXCR2抑制剂、半乳凝素抑制剂、抗纤维化剂、LPR1抑制剂、TGF-β抑制剂、IL22抑制剂和CXCL10干扰抑制剂。
27.权利要求18所述的系统,其中鉴定至少一种治疗包括鉴定选自以下的至少一种治疗:Bcl-2抑制剂、AKT抑制剂、靶向MYC的siRNA、化学治疗、泛酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、极光激酶A抑制剂和DPP-4抑制剂。
28.权利要求1所述的系统,其中获得所述RNA表达数据是使用全转录物组测序或mRNA测序来进行的。
29.权利要求1所述的系统,其中所述生物样品各自来自已知或怀疑具有癌细胞的肿瘤或组织。
30.权利要求1所述的系统,其还包括生成所述MF谱聚类,所述生成包括:
从获自多个对象的生物样品获得RNA表达数据;
确定所述多个对象的相应多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含所述基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及
对所述多个MF谱进行聚类以获得所述MF谱聚类。
31.权利要求30所述的系统,其中对所述多个MF谱进行聚类是通过使用k均值聚类技术来进行的。
32.权利要求1所述的系统,其中所述系统还包括:
使用与癌症恶性相关的至少一个基因群组的第一基因群组表达水平确定第一图形用户界面元素即第一GUI元素的至少一个视觉特征并使用与癌症微环境相关的至少一个基因群组的第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的至少一个视觉特征;
生成针对所述对象进行个性化的个性化GUI,所述GUI包含:
与癌症恶性相关且包含所述第一GUI元素的第一部分;以及
与癌症微环境相关且包含所述第二GUI元素的第二部分,其中所述第二部分与所述第一部分不同;以及
将所生成的个性化GUI呈现给用户。
33.权利要求32所述的系统,其中确定所述第一GUI元素的所述至少一个视觉特征包括使用所述第一基因群组表达水平确定所述第一GUI元素的大小。
34.权利要求32所述的系统,其中确定所述第一GUI元素的所述至少一个视觉特征包括使用所述第一基因群组表达水平确定所述第一GUI元素的颜色。
35.权利要求32所述的系统,其中所述第一部分包含第一多个GUI元素,其代表与癌症恶性相关的相应多个基因群组。
36.权利要求32所述的系统,其中所述第二部分包含第二多个GUI元素,其代表与癌症微环境相关的相应多个基因群组。
37.权利要求1所述的系统,其中所述系统还包括:
获得在施用至少一种第一治疗之后从所述对象获得的至少一个另外生物样品的RNA表达数据;
使用所述在施用至少一种第一治疗之后从所述对象获得的至少一个另外生物样品的RNA表达数据确定所述对象的第二MF谱,其中所述第二MF谱至少部分地通过以下确定:使用所述在施用至少一种第一治疗之后从所述对象获得的至少一个另外生物样品的RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;以及
从所述MF谱聚类中鉴定与所述对象的所述MF谱相关联的MF谱聚类。
38.权利要求37所述的系统,其中所述系统还包括确定所述至少一种第一治疗在所述对象的治疗中是有效的。
39.权利要求37所述的系统,其中所述系统还包括:
确定所述至少一种第一治疗在所述对象的治疗中是无效的;以及
基于所述第二MF谱的聚类鉴定用于所述对象的至少一种第二治疗。
40.权利要求1所述的系统,其中确定所述对象的所述MF谱包括:
使用基因集富集分析技术即GSEA技术确定所述与癌症恶性相关的基因群组中第一基因群组的第一基因群组表达水平;以及
使用所述基因集富集分析技术确定所述与癌症微环境相关的基因群组中第二基因群组的第二基因群组表达水平。
41.权利要求1所述的系统,其中确定所述对象的所述MF谱包括:
使用突变计数技术确定所述与癌症恶性相关的基因群组中第一基因群组的第一基因群组表达水平;以及
使用所述突变计数技术确定所述与癌症微环境相关的基因群组中第二基因群组的第二基因群组表达水平。
42.权利要求1所述的系统,其中所述WES数据用于对肿瘤负荷进行定量、鉴定特异性突变,和/或用于计算新抗原的数目。
43.权利要求1所述的系统,其中所述WES数据用于对肿瘤纯度进行定量、鉴定特异性突变,和/或用于计算新抗原的数目。
44.权利要求1所述的系统,其中所述MF谱聚类包含:
与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类,
与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类,
与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及
与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类。
45.一种确定多个对象的相应多个分子功能谱即MF谱的系统,其包含:
至少一个计算机硬件处理器;以及
存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由所述至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行:
从来自多个对象的生物样品获得RNA表达数据和/或全外显子组测序数据即WES数据,所述对象中的至少一些具有特定癌症类型;
至少部分地通过以下确定所述多个对象的相应多个分子功能谱:
对于所述多个对象中的每一个,
使用所述RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;
其中所述与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
肿瘤特性组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、MCM6、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、AKT3、BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、MKNK2、ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、PDGFRB、NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、FGF2、TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、RB1、ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、HPSE、KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、MITF、APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL,
其中所述与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
抗肿瘤免疫微环境组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、CD28、IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、TRAT1、CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、BLK、NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
促肿瘤免疫微环境组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、VSIR、CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、CCL28、IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、CXCL8、CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1;
成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;以及
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3,
对所述多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类,其包含第一MF谱聚类、
第二MF谱聚类、
第三MF谱聚类以及
第四MF谱聚类;以及
存储与鉴定所述特定癌症类型的信息相关的所述多个MF谱。
46.权利要求45所述的系统,
其中所述与癌症恶性相关的基因群组是肿瘤特性组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定肿瘤特性组的基因群组表达水平。
47.权利要求45所述的系统,
其中所述与癌症微环境相关的基因群组是促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组。
48.权利要求45所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述肿瘤特性组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤特性组的基因群组表达水平。
49.权利要求45所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述抗肿瘤免疫微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤免疫微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述促肿瘤免疫微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤免疫微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述成纤维细胞组的基因群组表达水平;以及
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平。
50.权利要求45所述的系统,
其中所述与癌症恶性相关的基因群组是:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组。
51.权利要求45所述的系统,
其中所述与癌症微环境相关的基因群组是:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组。
52.权利要求50所述的系统,其中所述与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;
PI3K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;
RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;
受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;
肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;
转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;
抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及
突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。
53.权利要求52所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述增殖速率组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述增殖速率组的基因群组表达水平;
使用由所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述RAS/RAF/MEK信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述RAS/RAF/MEK信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述受体酪氨酸激酶表达组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述受体酪氨酸激酶表达组的基因群组表达水平;
使用由所述肿瘤抑制因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤抑制因子组的基因群组表达水平;
使用由所述转移标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述转移标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗转移因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗转移因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述突变状态组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述突变状态组的基因群组表达水平。
54.权利要求51所述的系统,其中所述与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
癌症相关成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;
抗原呈递组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28;
细胞毒性T细胞和NK细胞组:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;
B细胞组:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;
抗肿瘤微环境组:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
检查点抑制组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;
Treg组:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;
MDSC组:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;
粒细胞组:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;
促肿瘤免疫组:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1。
55.权利要求54所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述癌症相关成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述癌症相关成纤维细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平;
使用由所述抗原呈递组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗原呈递组的基因群组表达水平;
使用由所述细胞毒性T细胞和NK细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述细胞毒性T细胞和NK细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述B细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述B细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述抗肿瘤微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述检查点抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述检查点抑制组的基因群组表达水平;
使用由所述Treg组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Treg组的基因群组表达水平;
使用由所述MDSC组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MDSC组的基因群组表达水平;
使用由所述粒细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述粒细胞组的基因群组表达水平;以及
使用由所述促肿瘤免疫组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤免疫组的基因群组表达水平。
56.权利要求45所述的系统,
其中所述与癌症恶性相关的基因群组是:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组。
57.权利要求45所述的系统,
其中所述与癌症微环境相关的基因群组是:MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和补体抑制组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和补体抑制组。
58.权利要求56所述的系统,其中所述与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;
PI3K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;
RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;
受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;
生长因子组:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7和FGF2;
肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;
转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;
抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及
突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。
59.权利要求58所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述增殖速率组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述增殖速率组的基因群组表达水平;
使用由所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述RAS/RAF/MEK信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述RAS/RAF/MEK信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述受体酪氨酸激酶表达组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述受体酪氨酸激酶表达组的基因群组表达水平;
使用由所述生长因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述生长因子组的基因群组表达水平;
使用由所述肿瘤抑制因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤抑制因子组的基因群组表达水平;
使用由所述转移标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述转移标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗转移因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗转移因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述突变状态组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述突变状态组的基因群组表达水平。
60.权利要求57所述的系统,其中所述与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
癌症相关成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;
MHCI组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1和TAP2;
MHCII组:HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2和HLA-DRB6;
共激活分子组:CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28;
效应细胞组:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A和CD8B;
NK细胞组:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4和KIR2DS5;
T细胞运输组:CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4和CCL5;
T细胞组:EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;
B细胞组:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;
M1标签组:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B和SOCS3;
Th1标签组:IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA和IL21;
抗肿瘤细胞因子组:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
检查点抑制组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;
Treg组:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;
MDSC组:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;
粒细胞组:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;
M2标签组:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163和CSF1R;
Th2标签组:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25和GATA3;
促肿瘤细胞因子组:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22和MIF;以及
补体抑制组:CFD、CFI、CD55、CD46和CR1。
61.权利要求60所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述癌症相关成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述癌症相关成纤维细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平;
使用由所述MHCI组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MHCI组的基因群组表达水平;
使用由所述MHCII组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MHCII组的基因群组表达水平;
使用由所述共激活分子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述共激活分子组的基因群组表达水平;
使用由所述效应细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述效应细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述NK细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述NK细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述T细胞运输组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述T细胞运输组的基因群组表达水平;
使用由所述T细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述T细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述B细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述B细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述M1标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述M1标签组的基因群组表达水平;
使用由所述Th1标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Th1标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗肿瘤细胞因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤细胞因子组的基因群组表达水平;
使用由所述检查点抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述检查点抑制组的基因群组表达水平;
使用由所述Treg组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Treg组的基因群组表达水平;
使用由所述MDSC组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MDSC组的基因群组表达水平;
使用由所述粒细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述粒细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述M2标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述M2标签组的基因群组表达水平;
使用由所述Th2标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Th2标签组的基因群组表达水平;
使用由所述促肿瘤细胞因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤细胞因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述补体抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述补体抑制组的基因群组表达水平。
62.权利要求45所述的系统,其中获得所述RNA表达数据是使用全转录物组测序或mRNA测序来进行的。
63.权利要求45所述的系统,其中所述生物样品各自来自已知或怀疑具有癌细胞的肿瘤或组织。
64.权利要求45所述的系统,其中对所述多个MF谱进行聚类是通过使用k均值聚类技术来进行的。
65.权利要求45所述的系统,其中所述系统还包括:
获得从另外对象获得的至少一个生物样品的RNA表达数据;
使用从所述另外对象获得的至少一个另外生物样品的RNA表达数据确定所述另外对象的MF谱,其中所述另外对象的所述MF谱至少部分地通过以下确定:使用从所述另外对象获得的至少一个另外生物样品的RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;以及
从所述MF谱聚类中鉴定与所述另外对象的所述MF谱相关联的MF谱聚类。
66.权利要求65所述的系统,其中所述系统还包括:
使用与癌症恶性相关的至少一个基因群组的第一基因群组表达水平确定第一图形用户界面元素即第一GUI元素的至少一个视觉特征并使用与癌症微环境相关的至少一个基因群组的第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的至少一个视觉特征;
生成针对所述另外对象进行个性化的个性化GUI,所述GUI包含:
与癌症恶性相关且包含所述第一GUI元素的第一部分;以及
与癌症微环境相关且包含所述第二GUI元素的第二部分,其中所述第二部分与所述第一部分不同;以及
将所生成的个性化GUI呈现给用户。
67.权利要求66所述的系统,其中确定所述第一GUI元素的所述至少一个视觉特征包括使用所述第一基因群组表达水平确定所述第一GUI元素的大小。
68.权利要求66所述的系统,其中确定所述第一GUI元素的所述至少一个视觉特征包括使用所述第一基因群组表达水平确定所述第一GUI元素的颜色。
69.权利要求66所述的系统,其中所述第一部分包含第一多个GUI元素,其代表与癌症恶性相关的相应多个基因群组。
70.权利要求67所述的系统,其中所述第二部分包含第二多个GUI元素,其代表与癌症微环境相关的相应多个基因群组。
71.权利要求45所述的系统,其中确定所述基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平使用基因集富集分析技术即GSEA技术来进行。
72.权利要求45所述的系统,其中确定所述基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平使用突变计数技术来进行。
73.权利要求45所述的系统,其中所述聚类使用社团发现聚类技术来进行。
74.权利要求45所述的系统,其中所述聚类使用k均值聚类技术来进行。
75.权利要求45所述的系统,其中所述WES数据用于对肿瘤负荷进行定量、鉴定特异性突变,和/或用于计算新抗原的数目。
76.权利要求45所述的系统,其中所述WES数据用于对肿瘤纯度进行定量、鉴定特异性突变,和/或用于计算新抗原的数目。
77.权利要求45所述的系统,其中,
所述第一MF谱聚类是与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的MF谱聚类,
所述第二MF谱聚类是与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的MF谱聚类,
所述第三MF谱聚类是与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的MF谱聚类,以及
所述第四MF谱聚类是与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的MF谱聚类。
78.一种对对象的分子功能谱即MF谱进行可视化的系统,其包含:
至少一个计算机硬件处理器;以及
存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由所述至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行:
获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序数据即WES数据;
至少部分地通过以下确定所述对象的分子功能谱:
使用所述RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的第一基因群组和与癌症微环境相关的第二基因群组,其中所述第一基因群组与所述第二基因群组不同,所述确定包括:
确定所述第一基因群组的第一基因群组表达水平,以及
确定所述第二基因群组的第二基因群组表达水平;
使用所述第一基因群组表达水平确定第一图形用户界面元素即第一GUI元素的第一视觉特征;
使用所述第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的第二视觉特征;
生成针对所述对象进行个性化的个性化GUI,所述GUI包含:
与癌症恶性相关且包含具有所述第一视觉特征的所述第一GUI元素的第一GUI部分,以及
与癌症微环境相关且包含具有所述第二视觉特征的所述第二GUI元素的第二GUI部分;以及
将所生成的个性化GUI呈现给用户。
79.权利要求78所述的系统,
其中确定所述第一GUI元素的所述第一视觉特征包括使用所述第一基因群组表达水平确定所述第一GUI元素的大小;并且
其中确定所述第二GUI元素的所述第二视觉特征包括使用所述第二基因群组表达水平确定所述第二GUI元素的大小。
80.权利要求78所述的系统,
其中确定所述第一GUI元素的所述第一视觉特征包括使用所述第一基因群组表达水平确定所述第一GUI元素的颜色和/或图案;并且
其中确定所述第二GUI元素的所述第二视觉特征包括使用所述第二基因群组表达水平确定所述第二GUI元素的颜色和/或图案。
81.权利要求78所述的系统,
其中确定所述第一GUI元素的所述第一视觉特征包括使用所述第一基因群组表达水平确定所述第一GUI元素的形状;并且
其中确定所述第二GUI元素的所述第二视觉特征包括使用所述第二基因群组表达水平确定所述第二GUI元素的形状。
82.权利要求78所述的系统,其中响应于用户对所述第一GUI元素的选择,所述GUI被配置成呈现关于与癌症恶性相关的至少一个另外基因群组的信息。
83.权利要求78所述的系统,其中响应于用户对所述第二GUI元素的选择,所述GUI被配置成呈现关于与癌症微环境相关的至少一个另外基因群组的信息。
84.权利要求78所述的系统,其中生成所述个性化GUI包括生成包含以下的GUI:
与癌症恶性相关且包含所述第一GUI元素的第一部分;以及
与癌症微环境相关且包含所述第二GUI元素的第二部分,其中所述第二部分与所述第一部分不同。
85.权利要求84所述的系统,
其中所述第一部分包含第一多个GUI元素,其包括与癌症恶性相关的基因群组中每一个的GUI元素,其中所述第一多个GUI元素包含所述第一GUI元素;并且
其中所述第二部分包含第二多个GUI元素,其包括与癌症微环境相关的基因群组中每一个的GUI元素,其中所述第二多个GUI元素包含所述第二GUI元素。
86.权利要求78所述的系统,
其中与癌症恶性相关的基因群组是肿瘤特性组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定肿瘤特性组的基因群组表达水平。
87.权利要求78所述的系统,
其中与癌症微环境相关的基因群组是促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组。
88.权利要求86所述的系统,其中所述与癌症恶性相关的基因群组包含来自下组的至少三个基因:
肿瘤特性组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、MCM6、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、AKT3、BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、MKNK2、ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、PDGFRB、NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、FGF2、TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、RB1、ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、HPSE、KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、MITF、APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。
89.权利要求88所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述肿瘤特性组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤特性组的基因群组表达水平。
90.权利要求87所述的系统,其中所述与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
抗肿瘤免疫微环境组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、CD28、IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、TRAT1、CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、BLK、NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
促肿瘤免疫微环境组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、VSIR、CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、CCL28、IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、CXCL8、CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1;
成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;以及
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3。
91.权利要求90所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述抗肿瘤免疫微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤免疫微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述促肿瘤免疫微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤免疫微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述成纤维细胞组的基因群组表达水平;以及
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平。
92.权利要求78所述的系统,
其中与癌症恶性相关的基因群组是:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组。
93.权利要求78所述的系统,
其中与癌症微环境相关的基因群组是:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组。
94.权利要求92所述的系统,其中所述与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;
PI3K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;
RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;
受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;
肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;
转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;
抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及
突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。
95.权利要求94所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述增殖速率组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述增殖速率组的基因群组表达水平;
使用由所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述RAS/RAF/MEK信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述RAS/RAF/MEK信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述受体酪氨酸激酶表达组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述受体酪氨酸激酶表达组的基因群组表达水平;
使用由所述肿瘤抑制因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤抑制因子组的基因群组表达水平;
使用由所述转移标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述转移标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗转移因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗转移因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述突变状态组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述突变状态组的基因群组表达水平。
96.权利要求94所述的系统,其中所述与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
癌症相关成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;
抗原呈递组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28;
细胞毒性T细胞和NK细胞组:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;
B细胞组:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;
抗肿瘤微环境组:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
检查点抑制组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;
Treg组:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;
MDSC组:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;
粒细胞组:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;
促肿瘤免疫组:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1。
97.权利要求96所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述癌症相关成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述癌症相关成纤维细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平;
使用由所述抗原呈递组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗原呈递组的基因群组表达水平;
使用由所述细胞毒性T细胞和NK细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述细胞毒性T细胞和NK细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述B细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述B细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述抗肿瘤微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述检查点抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述检查点抑制组的基因群组表达水平;
使用由所述Treg组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Treg组的基因群组表达水平;
使用由所述MDSC组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MDSC组的基因群组表达水平;
使用由所述粒细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述粒细胞组的基因群组表达水平;以及
使用由所述促肿瘤免疫组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤免疫组的基因群组表达水平。
98.权利要求78所述的系统,
其中与癌症恶性相关的基因群组是:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组。
99.权利要求78所述的系统,
其中与癌症微环境相关的基因群组是:MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和补体抑制组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和补体抑制组。
100.权利要求98所述的系统,其中所述与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;
PI3K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;
RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;
受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;
生长因子组:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7和FGF2;
肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;
转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;
抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及
突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。
101.权利要求100所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述增殖速率组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述增殖速率组的基因群组表达水平;
使用由所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述RAS/RAF/MEK信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述RAS/RAF/MEK信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述受体酪氨酸激酶表达组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述受体酪氨酸激酶表达组的基因群组表达水平;
使用由所述生长因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述生长因子组的基因群组表达水平;
使用由所述肿瘤抑制因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤抑制因子组的基因群组表达水平;
使用由所述转移标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述转移标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗转移因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗转移因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述突变状态组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述突变状态组的基因群组表达水平。
102.权利要求99所述的系统,其中所述与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
癌症相关成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;
MHCI组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1和TAP2;
MHCII组:HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2和HLA-DRB6;
共激活分子组:CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28;
效应细胞组:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A和CD8B;
NK细胞组:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4和KIR2DS5;
T细胞运输组:CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4和CCL5;
T细胞组:EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;
B细胞组:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;
M1标签组:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B和SOCS3;
Th1标签组:IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA和IL21;
抗肿瘤细胞因子组:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
检查点抑制组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;
Treg组:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;
MDSC组:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;
粒细胞组:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;
M2标签组:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163和CSF1R;
Th2标签组:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25和GATA3;
促肿瘤细胞因子组:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22和MIF;以及
补体抑制组:CFD、CFI、CD55、CD46和CR1。
103.权利要求102所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述癌症相关成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述癌症相关成纤维细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平;
使用由所述MHCI组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MHCI组的基因群组表达水平;
使用由所述MHCII组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MHCII组的基因群组表达水平;
使用由所述共激活分子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述共激活分子组的基因群组表达水平;
使用由所述效应细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述效应细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述NK细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述NK细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述T细胞运输组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述T细胞运输组的基因群组表达水平;
使用由所述T细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述T细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述B细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述B细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述M1标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述M1标签组的基因群组表达水平;
使用由所述Th1标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Th1标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗肿瘤细胞因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤细胞因子组的基因群组表达水平;
使用由所述检查点抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述检查点抑制组的基因群组表达水平;
使用由所述Treg组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Treg组的基因群组表达水平;
使用由所述MDSC组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MDSC组的基因群组表达水平;
使用由所述粒细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述粒细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述M2标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述M2标签组的基因群组表达水平;
使用由所述Th2标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Th2标签组的基因群组表达水平;
使用由所述促肿瘤细胞因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤细胞因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述补体抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述补体抑制组的基因群组表达水平。
104.权利要求78所述的系统,其中确定所述对象的所述MF谱包括:
使用基因集富集分析技术即GSEA技术确定与癌症恶性相关的基因群组中第一基因群组的第一基因群组表达水平;以及
使用所述基因集富集分析技术确定与癌症微环境相关的基因群组中第二基因群组的第二基因群组表达水平。
105.权利要求78所述的系统,其中确定所述对象的所述MF谱包括:
使用突变计数技术确定与癌症恶性相关的基因群组中第一基因群组的第一基因群组表达水平;以及
使用所述突变计数技术确定与癌症微环境相关的基因群组中第二基因群组的第二基因群组表达水平。
106.权利要求78所述的系统,其中所述WES数据用于对肿瘤负荷进行定量、鉴定特异性突变,和/或用于计算新抗原的数目。
107.权利要求78所述的系统,其中所述WES数据用于对肿瘤纯度进行定量、鉴定特异性突变,和/或用于计算新抗原的数目。
108.一种鉴定与对象的分子功能谱即MF谱相关联的MF谱聚类的系统,其包含:
至少一个计算机硬件处理器;以及
存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由所述至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行:
获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序数据即WES数据;
至少部分地通过以下确定所述对象的分子功能谱:
使用所述RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由肿瘤特性组组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平,其中与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
肿瘤特性组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、MCM6、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、AKT3、BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、MKNK2、ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、PDGFRB、NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、FGF2、TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、RB1、ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、HPSE、KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、MITF、APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL;以及
使用所述RNA表达数据和所述参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平,其中与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
抗肿瘤免疫微环境组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、CD28、IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、TRAT1、CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、BLK、NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
促肿瘤免疫微环境组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、VSIR、CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、CCL28、IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、CXCL8、CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1;
成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;以及
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;以及
访问指定所述特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;
从所述多个MF谱聚类中鉴定与所述对象的所述MF谱相关联的MF谱聚类,
其中所述MF谱聚类通过以下生成:
使用所述参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含所述基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及
对所述多个MF谱进行聚类以获得所述MF谱聚类。
109.权利要求108所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述肿瘤特性组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤特性组的基因群组表达水平。
110.权利要求108所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述抗肿瘤免疫微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤免疫微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述促肿瘤免疫微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤免疫微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述成纤维细胞组的基因群组表达水平;以及
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平。
111.权利要求108所述的系统,其中获得所述RNA表达数据是使用全转录物组测序或mRNA测序来进行的。
112.权利要求108所述的系统,其中所述生物样品各自来自已知或怀疑具有癌细胞的肿瘤或组织。
113.权利要求108所述的系统,其中对所述多个MF谱进行聚类是通过使用k均值聚类技术来进行的。
114.权利要求108所述的系统,其中所述系统还包括:
使用与癌症恶性相关的至少一个基因群组的第一基因群组表达水平确定第一图形用户界面即第一GUI元素的至少一个视觉特征并使用与癌症微环境相关的至少一个基因群组的第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的至少一个视觉特征;
生成针对所述对象进行个性化的个性化GUI,所述GUI包含:
与癌症恶性相关且包含所述第一GUI元素的第一部分;以及
与癌症微环境相关且包含所述第二GUI元素的第二部分,其中所述第二部分与所述第一部分不同;以及
将所生成的个性化GUI呈现给用户。
115.权利要求114所述的系统,其中确定所述第一GUI元素的所述至少一个视觉特征包括使用所述第一基因群组表达水平确定所述第一GUI元素的大小。
116.权利要求114所述的系统,其中确定所述第一GUI元素的所述至少一个视觉特征包括使用所述第一基因群组表达水平确定所述第一GUI元素的颜色。
117.权利要求114所述的系统,其中所述第一部分包含第一多个GUI元素,其代表与癌症恶性相关的相应多个基因群组。
118.权利要求114所述的系统,其中所述第二部分包含第二多个GUI元素,其代表与癌症微环境相关的相应多个基因群组。
119.权利要求108所述的系统,其中所述WES数据用于对肿瘤负荷进行定量、鉴定特异性突变,和/或用于计算新抗原的数目。
120.权利要求108所述的系统,其中所述WES数据用于对肿瘤纯度进行定量、鉴定特异性突变,和/或用于计算新抗原的数目。
121.权利要求108所述的系统,其中所述MF谱聚类包含:
与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类,
与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类,
与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及
与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类。
122.一种鉴定与对象的分子功能谱即MF谱相关联的MF谱聚类的系统,其包含:
至少一个计算机硬件处理器;以及
存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由所述至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行:
获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序数据即WES数据;
至少部分地通过以下确定所述对象的分子功能谱:
使用所述RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组,其中与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;
PI3K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;
RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;
受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;
肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;
转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;
抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及
突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL;以及
使用所述RNA表达数据和所述参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组,其中与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
癌症相关成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;
抗原呈递组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28;
细胞毒性T细胞和NK细胞组:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;
B细胞组:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;
抗肿瘤微环境组:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
检查点抑制组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;
Treg组:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;
MDSC组:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;
粒细胞组:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;
促肿瘤免疫组:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1;以及
访问指定所述特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;
从所述多个MF谱聚类中鉴定与所述对象的所述MF谱相关联的MF谱聚类,
其中所述MF谱聚类通过以下生成:
使用所述参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含所述基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及
对所述多个MF谱进行聚类以获得所述MF谱聚类。
123.权利要求122所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述增殖速率组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述增殖速率组的基因群组表达水平;
使用由所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述RAS/RAF/MEK信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述RAS/RAF/MEK信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述受体酪氨酸激酶表达组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述受体酪氨酸激酶表达组的基因群组表达水平;
使用由所述肿瘤抑制因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤抑制因子组的基因群组表达水平;
使用由所述转移标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述转移标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗转移因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗转移因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述突变状态组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述突变状态组的基因群组表达水平。
124.权利要求122所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述癌症相关成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述癌症相关成纤维细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平;
使用由所述抗原呈递组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗原呈递组的基因群组表达水平;
使用由所述细胞毒性T细胞和NK细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述细胞毒性T细胞和NK细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述B细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述B细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述抗肿瘤微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述检查点抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述检查点抑制组的基因群组表达水平;
使用由所述Treg组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Treg组的基因群组表达水平;
使用由所述MDSC组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MDSC组的基因群组表达水平;
使用由所述粒细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述粒细胞组的基因群组表达水平;以及
使用由所述促肿瘤免疫组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤免疫组的基因群组表达水平。
125.权利要求122所述的系统,其中所述MF谱聚类包含:
与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类,
与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类,
与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及
与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类。
126.一种鉴定与对象的分子功能谱即MF谱相关联的MF谱聚类的系统,其包含:
至少一个计算机硬件处理器;以及
存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由所述至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行:
获得来自具有特定癌症类型的对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序数据即WES数据;
至少部分地通过以下确定所述对象的分子功能谱:
使用所述RNA表达数据和参考RNA表达数据确定与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组,其中与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;
PI3K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;
RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;
受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;
生长因子组:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7和FGF2;
肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;
转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;
抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及
突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL;以及
使用所述RNA表达数据和所述参考RNA表达数据确定与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平:MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和补体抑制组,其中与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
癌症相关成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;
MHCI组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1和TAP2;
MHCII组:HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2和HLA-DRB6;
共激活分子组:CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28;
效应细胞组:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A和CD8B;
NK细胞组:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4和KIR2DS5;
T细胞运输组:CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4和CCL5;
T细胞组:EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;
B细胞组:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;
M1标签组:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B和SOCS3;
Th1标签组:IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA和IL21;
抗肿瘤细胞因子组:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
检查点抑制组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;
Treg组:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;
MDSC组:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;
粒细胞组:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;
M2标签组:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163和CSF1R;
Th2标签组:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25和GATA3;
促肿瘤细胞因子组:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22和MIF;以及
补体抑制组:CFD、CFI、CD55、CD46和CR1;以及
访问指定所述特定癌症类型的多个MF谱聚类的信息;
从所述多个MF谱聚类中鉴定与所述对象的所述MF谱相关联的MF谱聚类,
其中所述MF谱聚类通过以下生成:
使用所述参考RNA表达数据和来自从多个对象获得的生物样品的RNA表达数据确定相应多个对象的多个MF谱,所述多个MF谱中的每一个包含所述基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平;以及
对所述多个MF谱进行聚类以获得所述MF谱聚类。
127.权利要求126所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述增殖速率组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述增殖速率组的基因群组表达水平;
使用由所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述RAS/RAF/MEK信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述RAS/RAF/MEK信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述受体酪氨酸激酶表达组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述受体酪氨酸激酶表达组的基因群组表达水平;
使用由所述生长因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述生长因子组的基因群组表达水平;
使用由所述肿瘤抑制因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤抑制因子组的基因群组表达水平;
使用由所述转移标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述转移标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗转移因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗转移因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述突变状态组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述突变状态组的基因群组表达水平。
128.权利要求126所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述癌症相关成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述癌症相关成纤维细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平;
使用由所述MHCI组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MHCI组的基因群组表达水平;
使用由所述MHCII组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MHCII组的基因群组表达水平;
使用由所述共激活分子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述共激活分子组的基因群组表达水平;
使用由所述效应细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述效应细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述NK细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述NK细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述T细胞运输组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述T细胞运输组的基因群组表达水平;
使用由所述T细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述T细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述B细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述B细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述M1标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述M1标签组的基因群组表达水平;
使用由所述Th1标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Th1标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗肿瘤细胞因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤细胞因子组的基因群组表达水平;
使用由所述检查点抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述检查点抑制组的基因群组表达水平;
使用由所述Treg组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Treg组的基因群组表达水平;
使用由所述MDSC组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MDSC组的基因群组表达水平;
使用由所述粒细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述粒细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述M2标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述M2标签组的基因群组表达水平;
使用由所述Th2标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Th2标签组的基因群组表达水平;
使用由所述促肿瘤细胞因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤细胞因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述补体抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述补体抑制组的基因群组表达水平。
129.权利要求126所述的系统,其中确定所述对象的所述MF谱包括:
使用基因集富集分析技术即GSEA技术确定所述与癌症恶性相关的第一基因群组集合中第一基因群组的第一基因群组表达水平;以及
使用所述基因集富集分析技术确定所述与癌症微环境相关的第二基因群组集合中第二基因群组的第二基因群组表达水平。
130.权利要求126所述的系统,其中确定所述对象的所述MF谱包括:
使用突变计数技术确定所述与癌症恶性相关的第一基因群组集合中第一基因群组的第一基因群组表达水平;以及
使用所述突变计数技术确定所述与癌症微环境相关的第二基因群组集合中第二基因群组的第二基因群组表达水平。
131.权利要求126所述的系统,所述MF谱聚类包含:
与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第一MF谱聚类,
与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第二MF谱聚类,
与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的第三MF谱聚类,以及
与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的第四MF谱聚类。
132.一种鉴定与对象的分子功能谱即MF谱相关联的MF谱聚类的系统,其包含:
至少一个计算机硬件处理器;以及
存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由所述至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行:
从来自多个对象的生物样品获得第一RNA表达数据和/或第一全外显子组测序数据即WES数据;
至少部分地通过以下确定所述多个对象的相应多个分子功能谱:
对于所述多个对象中的每一个,
使用所述第一RNA表达数据确定基因群组集合中每个群组的相应基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;其中所述与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
肿瘤特性组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、MCM6、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、AKT3、BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、MKNK2、ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、PDGFRB、NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、FGF2、TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、RB1、ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、HPSE、KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、MITF、APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL,
其中所述与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
抗肿瘤免疫微环境组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、CD28、IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、TRAT1、CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、BLK、NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
促肿瘤免疫微环境组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、VSIR、CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、CCL28、IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、CXCL8、CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1;
成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;以及
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3,
对所述多个MF谱进行聚类以获得MF谱聚类,其包括
第一MF谱聚类、
第二MF谱聚类、
第三MF谱聚类以及
第四MF谱聚类;
获得来自对象的生物样品的第二RNA表达数据;
至少部分地通过以下来确定所述对象的分子功能谱:使用所述第二RNA表达数据确定所述基因群组集合中每个群组的基因群组表达水平;以及
从所述MF谱聚类中鉴定与所述对象的所述MF谱相关的特定MF谱聚类。
133.权利要求132所述的系统,
其中所述与癌症恶性相关的基因群组是肿瘤特性组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定肿瘤特性组的基因群组表达水平。
134.权利要求133所述的系统,
其中所述与癌症微环境相关的基因群组是促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组。
135.权利要求132所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述肿瘤特性组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤特性组的基因群组表达水平。
136.权利要求132所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述抗肿瘤免疫微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤免疫微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述促肿瘤免疫微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤免疫微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述成纤维细胞组的基因群组表达水平;以及
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平。
137.权利要求132所述的系统,
其中所述与癌症恶性相关的基因群组是:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组。
138.权利要求132所述的系统,
其中所述与癌症微环境相关的基因群组是:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、癌症相关成纤维细胞组、血管生成组和促肿瘤免疫组。
139.权利要求137所述的系统,其中所述与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;
PI3K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;
RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;
受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;
肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;
转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;
抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及
突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。
140.权利要求139所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述增殖速率组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述增殖速率组的基因群组表达水平;
使用由所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述RAS/RAF/MEK信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述RAS/RAF/MEK信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述受体酪氨酸激酶表达组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述受体酪氨酸激酶表达组的基因群组表达水平;
使用由所述肿瘤抑制因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤抑制因子组的基因群组表达水平;
使用由所述转移标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述转移标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗转移因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗转移因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述突变状态组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述突变状态组的基因群组表达水平。
141.权利要求138所述的系统,其中所述与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
癌症相关成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;
抗原呈递组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28;
细胞毒性T细胞和NK细胞组:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;
B细胞组:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;
抗肿瘤微环境组:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
检查点抑制组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;
Treg组:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;
MDSC组:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;
粒细胞组:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;
促肿瘤免疫组:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1。
142.权利要求141所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述癌症相关成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述癌症相关成纤维细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平;
使用由所述抗原呈递组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗原呈递组的基因群组表达水平;
使用由所述细胞毒性T细胞和NK细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述细胞毒性T细胞和NK细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述B细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述B细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述抗肿瘤微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述检查点抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述检查点抑制组的基因群组表达水平;
使用由所述Treg组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Treg组的基因群组表达水平;
使用由所述MDSC组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MDSC组的基因群组表达水平;
使用由所述粒细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述粒细胞组的基因群组表达水平;以及
使用由所述促肿瘤免疫组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤免疫组的基因群组表达水平。
143.权利要求132所述的系统,
其中所述与癌症恶性相关的基因群组是:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组。
144.权利要求132所述的系统,
其中所述与癌症微环境相关的基因群组是:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组和补体抑制组;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括确定以下各组的基因群组表达水平:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组和补体抑制组。
145.权利要求143所述的系统,其中所述与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;
PI3K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;
RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;
受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;
生长因子组:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7和FGF2;
肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;
转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;
抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及
突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。
146.权利要求145所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述增殖速率组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述增殖速率组的基因群组表达水平;
使用由所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述RAS/RAF/MEK信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述RAS/RAF/MEK信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述受体酪氨酸激酶表达组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述受体酪氨酸激酶表达组的基因群组表达水平;
使用由所述生长因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述生长因子组的基因群组表达水平;
使用由所述肿瘤抑制因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤抑制因子组的基因群组表达水平;
使用由所述转移标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述转移标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗转移因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗转移因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述突变状态组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述突变状态组的基因群组表达水平。
147.权利要求144所述的系统,其中所述与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
癌症相关成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;
MHCI组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1和TAP2;
MHCII组:HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2和HLA-DRB6;
共激活分子组:CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28;
效应细胞组:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A和CD8B;
NK细胞组:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4和KIR2DS5;
T细胞运输组:CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4和CCL5;
T细胞组:EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;
B细胞组:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;
M1标签组:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B和SOCS3;
Th1标签组:IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA和IL21;
抗肿瘤细胞因子组:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
检查点抑制组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;
Treg组:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;
MDSC组:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;
粒细胞组:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;
M2标签组:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163和CSF1R;
Th2标签组:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25和GATA3;
促肿瘤细胞因子组:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22和MIF;以及
补体抑制组:CFD、CFI、CD55、CD46和CR1。
148.权利要求147所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述癌症相关成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述癌症相关成纤维细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平;
使用由所述MHCI组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MHCI组的基因群组表达水平;
使用由所述MHCII组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MHCII组的基因群组表达水平;
使用由所述共激活分子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述共激活分子组的基因群组表达水平;
使用由所述效应细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述效应细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述NK细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述NK细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述T细胞运输组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述T细胞运输组的基因群组表达水平;
使用由所述T细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述T细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述B细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述B细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述M1标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述M1标签组的基因群组表达水平;
使用由所述Th1标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Th1标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗肿瘤细胞因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤细胞因子组的基因群组表达水平;
使用由所述检查点抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述检查点抑制组的基因群组表达水平;
使用由所述Treg组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Treg组的基因群组表达水平;
使用由所述MDSC组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MDSC组的基因群组表达水平;
使用由所述粒细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述粒细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述M2标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述M2标签组的基因群组表达水平;
使用由所述Th2标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Th2标签组的基因群组表达水平;
使用由所述促肿瘤细胞因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤细胞因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述补体抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述补体抑制组的基因群组表达水平。
149.权利要求132所述的系统,其中所述系统还包括:基于所鉴定的MF谱聚类来鉴定用于所述对象的至少一种第一治疗。
150.权利要求132所述的系统,其中获得所述RNA表达数据是使用全转录物组测序或mRNA测序来进行的。
151.权利要求132所述的系统,其中所述生物样品各自来自已知或怀疑具有癌细胞的肿瘤或组织。
152.权利要求132所述的系统,其中所述系统还包括:
使用与癌症恶性相关的至少一个基因群组的第一基因群组表达水平确定第一图形用户界面元素即第一GUI元素的至少一个视觉特征并使用与癌症微环境相关的至少一个基因群组的第二基因群组表达水平确定第二GUI元素的至少一个视觉特征;
生成针对所述对象进行个性化的个性化GUI,所述GUI包含:
与癌症恶性相关且包含所述第一GUI元素的第一部分;以及
与癌症微环境相关且包含所述第二GUI元素的第二部分,其中所述第二部分与所述第一部分不同;以及
将所生成的个性化GUI呈现给用户。
153.权利要求152所述的系统,其中确定所述第一GUI元素的所述至少一个视觉特征包括使用所述第一基因群组表达水平确定所述第一GUI元素的大小。
154.权利要求152所述的系统,其中确定所述第一GUI元素的所述至少一个视觉特征包括使用所述第一基因群组表达水平确定所述第一GUI元素的颜色。
155.权利要求152所述的系统,
其中所述第一部分包含第一多个GUI元素,其代表与癌症恶性相关的相应多个基因群组;并且
其中所述第二部分包含第二多个GUI元素,其代表与癌症微环境相关的相应多个基因群组。
156.权利要求132所述的系统,其中所述系统还包括:
获得在施用至少一种第一治疗之后从所述对象获得的至少一个另外生物样品的RNA表达数据;
使用所述在施用至少一种第一治疗之后从所述对象获得的至少一个另外生物样品的RNA表达数据确定所述对象的第二MF谱,其中所述第二MF谱至少部分地通过以下确定:使用所述在施用至少一种第一治疗之后从所述对象获得的至少一个另外生物样品的RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平,所述基因群组集合包含与癌症恶性相关的基因群组和与癌症微环境相关的不同基因群组;以及
从所述MF谱聚类中鉴定与所述对象的所述MF谱相关联的MF谱聚类。
157.权利要求156所述的系统,其中所述系统还包括确定所述至少一种第一治疗在所述对象的治疗中是有效的。
158.权利要求156所述的系统,其中所述系统还包括:
确定所述至少一种第一治疗在所述对象的治疗中是无效的;以及
基于所述第二MF谱的聚类鉴定用于所述对象的至少一种第二治疗。
159.权利要求132所述的系统,其中确定所述对象的所述MF谱包括:
使用基因集富集分析技术即GSEA技术确定所述与癌症恶性相关的基因群组中第一基因群组的第一基因群组表达水平;以及
使用所述基因集富集分析技术确定所述与癌症微环境相关的基因群组中第二基因群组的第二基因群组表达水平。
160.权利要求132所述的系统,其中所述WES数据用于对肿瘤负荷进行定量、鉴定特异性突变,和/或用于计算新抗原的数目。
161.权利要求132所述的系统,其中所述WES数据用于对肿瘤纯度进行定量、鉴定特异性突变,和/或用于计算新抗原的数目。
162.权利要求132所述的系统,其中,
所述第一MF谱聚类是与发炎且血管化生物样品和/或发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的MF谱聚类,
所述第二MF谱聚类是与发炎且非血管化生物样品和/或发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的MF谱聚类,
所述第三MF谱聚类是与未发炎且血管化生物样品和/或未发炎且富含成纤维细胞生物样品相关的MF谱聚类,以及
所述第四MF谱聚类是与未发炎且非血管化生物样品和/或未发炎且不富含成纤维细胞生物样品相关的MF谱聚类。
163.一种对对象的分子功能谱即MF谱进行可视化的系统,其包含:
至少一个计算机硬件处理器;以及
存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由所述至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行:
获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序数据即WES数据;
至少部分地通过使用所述RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定所述对象的分子功能谱,所述基因群组集合包含:
与癌症恶性相关且由肿瘤特性组组成的第一基因群组;以及
与癌症微环境相关且由促肿瘤免疫微环境组、抗肿瘤免疫微环境组、血管生成组和成纤维细胞组组成的第二基因群组,
使用针对所述第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面元素即第一多个GUI元素的第一视觉特征集合;
使用针对所述第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;
生成针对所述对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:
生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的所述第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及
生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的所述第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及
将所生成的个性化GUI呈现给用户。
164.权利要求163所述的系统,
其中确定所述第一多个GUI元素的所述第一视觉特征集合使用针对所述第一基因群组确定的基因表达水平确定所述第一多个GUI元素中每一个的大小;并且
其中确定所述第一多个GUI元素的所述第二视觉特征集合使用针对所述第二基因群组确定的基因表达水平确定所述第二多个GUI元素中每一个的大小。
165.权利要求164所述的系统,
其中确定所述对象的所述MF谱包括使用基因集富集分析技术即GSEA技术确定所述第一基因群组中每一个的基因表达水平;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括使用所述基因集富集分析技术确定所述第二基因群组中每一个的基因表达水平。
166.权利要求163所述的系统,其中与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
肿瘤特性组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、MCM6、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、AKT3、BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、MKNK2、ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、PDGFRB、NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、FGF2、TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、RB1、ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、HPSE、KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、MITF、APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。
167.权利要求163所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述肿瘤特性组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤特性组的基因群组表达水平。
168.权利要求163所述的系统,其中与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
抗肿瘤免疫微环境组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、CD28、IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、TRAT1、CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、BLK、NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;以及
促肿瘤免疫微环境组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、VSIR、CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、CCL28、IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、CXCL8、CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1;
成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;以及
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3。
169.权利要求168所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述抗肿瘤免疫微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤免疫微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述促肿瘤免疫微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤免疫微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述成纤维细胞组的基因群组表达水平;以及
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平。
170.一种对对象的分子功能谱即MF谱进行可视化的系统,其包含:
至少一个计算机硬件处理器;以及
存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由所述至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行:
获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序数据即WES数据;
至少部分地通过使用所述RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定所述对象的分子功能谱,所述基因群组集合包含:
与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及
与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、抗原呈递组、细胞毒性T细胞和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组和促肿瘤免疫组;
使用针对所述第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面GUI元素即第一多个GUI元素的第一视觉特征集合;
使用针对所述第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;
生成针对所述对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:
生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的所述第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及
生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的所述第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及
将所生成的个性化GUI呈现给用户。
171.权利要求170所述的系统,
其中确定所述第一多个GUI元素的所述第一视觉特征集合使用针对所述第一基因群组确定的基因表达水平确定所述第一多个GUI元素中每一个的大小;并且
其中确定所述第一多个GUI元素的所述第二视觉特征集合使用针对所述第二基因群组确定的基因表达水平确定所述第二多个GUI元素中每一个的大小。
172.权利要求171所述的系统,
其中确定所述对象的所述MF谱包括使用基因集富集分析技术即GSEA技术确定所述第一基因群组中每一个的基因表达水平;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括使用所述基因集富集分析技术确定所述第二基因群组中每一个的基因表达水平。
173.权利要求170所述的系统,其中与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;
PI3K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;
RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;
受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;
肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;
转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;
抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及
突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。
174.权利要求173所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述增殖速率组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述增殖速率组的基因群组表达水平;
使用由所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述RAS/RAF/MEK信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述RAS/RAF/MEK信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述受体酪氨酸激酶表达组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述受体酪氨酸激酶表达组的基因群组表达水平;
使用由所述肿瘤抑制因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤抑制因子组的基因群组表达水平;
使用由所述转移标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述转移标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗转移因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗转移因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述突变状态组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述突变状态组的基因群组表达水平。
175.权利要求170所述的系统,其中与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
癌症相关成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;
抗原呈递组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28;
细胞毒性T细胞和NK细胞组:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;
B细胞组:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;
抗肿瘤微环境组:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
检查点抑制组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;
Treg组:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;
MDSC组:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;
粒细胞组:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;
促肿瘤免疫组:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1。
176.权利要求175所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述癌症相关成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述癌症相关成纤维细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平;
使用由所述抗原呈递组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗原呈递组的基因群组表达水平;
使用由所述细胞毒性T细胞和NK细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述细胞毒性T细胞和NK细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述B细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述B细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述抗肿瘤微环境组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤微环境组的基因群组表达水平;
使用由所述检查点抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述检查点抑制组的基因群组表达水平;
使用由所述Treg组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Treg组的基因群组表达水平;
使用由所述MDSC组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MDSC组的基因群组表达水平;
使用由所述粒细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述粒细胞组的基因群组表达水平;以及
使用由所述促肿瘤免疫组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤免疫组的基因群组表达水平。
177.权利要求170所述的系统,其中获得所述RNA表达数据是使用全转录物组测序或mRNA测序来进行的。
178.权利要求170所述的系统,其中所述生物样品各自来自已知或怀疑具有癌细胞的肿瘤或组织。
179.权利要求170所述的系统,其中所述WES数据用于对肿瘤负荷进行定量、鉴定特异性突变,和/或用于计算新抗原的数目。
180.权利要求170所述的系统,其中所述WES数据用于对肿瘤纯度进行定量、鉴定特异性突变,和/或用于计算新抗原的数目。
181.一种对对象的分子功能谱即MF谱进行可视化的系统,其包含:
至少一个计算机硬件处理器;以及
存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质,所述处理器可执行指令当由所述至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行:
获得来自对象的生物样品的RNA表达数据和/或全外显子组测序数据即WES数据;
至少部分地通过使用所述RNA表达数据确定基因群组集合中每个基因群组的基因群组表达水平来确定所述对象的分子功能谱,所述基因群组集合包含:
与癌症恶性相关且由以下组成的第一基因群组:增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号传导组、RAS/RAF/MEK信号传导组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组和突变状态组;以及
与癌症微环境相关且由以下组成的第二基因群组:癌症相关成纤维细胞组、血管生成组、MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、B细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组和补体抑制组;
使用针对所述第一基因群组确定的基因群组表达水平确定第一多个图形用户界面元素即第一多个GUI元素的第一视觉特征集合;
使用针对所述第二基因群组确定的基因群组表达水平确定第二多个GUI元素的第二视觉特征集合;
生成针对所述对象进行个性化的个性化GUI,所述生成包括:
生成与癌症恶性相关且包含具有所确定的第一视觉特征集合的所述第一多个GUI元素的第一GUI部分;以及
生成与癌症微环境相关且包含具有所确定的第二视觉特征集合的所述第二多个GUI元素的第二GUI部分;以及
将所生成的个性化GUI呈现给用户。
182.权利要求181所述的系统,
其中确定所述第一多个GUI元素的所述第一视觉特征集合使用针对所述第一基因群组确定的基因表达水平确定所述第一多个GUI元素中每一个的大小;并且
其中确定所述第一多个GUI元素的所述第二视觉特征集合使用针对所述第二基因群组确定的基因表达水平确定所述第二多个GUI元素中每一个的大小。
183.权利要求181所述的系统,
其中确定所述对象的所述MF谱包括使用基因集富集分析技术即GSEA技术确定所述第一基因群组中每一个的基因表达水平;并且
其中确定所述对象的所述MF谱包括使用所述基因集富集分析技术确定所述第二基因群组中每一个的基因表达水平。
184.权利要求181所述的系统,其中与癌症恶性相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
增殖速率组:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6;
PI3K/AKT/mTOR信号传导组:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3;
RAS/RAF/MEK信号传导组:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2;
受体酪氨酸激酶表达组:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB;
生长因子组:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7和FGF2;
肿瘤抑制因子组:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1;
转移标签组:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE;
抗转移因子组:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF;以及
突变状态组:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL。
185.权利要求184所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述增殖速率组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述增殖速率组的基因群组表达水平;
使用由所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述PI3K/AKT/mTOR信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述RAS/RAF/MEK信号传导组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述RAS/RAF/MEK信号传导组的基因群组表达水平;
使用由所述受体酪氨酸激酶表达组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述受体酪氨酸激酶表达组的基因群组表达水平;
使用由所述生长因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述生长因子组的基因群组表达水平;
使用由所述肿瘤抑制因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述肿瘤抑制因子组的基因群组表达水平;
使用由所述转移标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述转移标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗转移因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗转移因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述突变状态组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述突变状态组的基因群组表达水平。
186.权利要求181所述的系统,其中与癌症微环境相关的基因群组包含来自以下每一组的至少三个基因:
癌症相关成纤维细胞组:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3;
血管生成组:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3;
MHCI组:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1和TAP2;
MHCII组:HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2和HLA-DRB6;
共激活分子组:CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28;
效应细胞组:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A和CD8B;
NK细胞组:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4和KIR2DS5;
T细胞运输组:CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4和CCL5;
T细胞组:EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1;
B细胞组:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK;
M1标签组:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B和SOCS3;
Th1标签组:IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA和IL21;
抗肿瘤细胞因子组:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG;
检查点抑制组:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR;
Treg组:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28;
MDSC组:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8;
粒细胞组:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG;
M2标签组:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163和CSF1R;
Th2标签组:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25和GATA3;
促肿瘤细胞因子组:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22和MIF;以及
补体抑制组:CFD、CFI、CD55、CD46和CR1。
187.权利要求186所述的系统,其中确定MF图像包括:
使用由所述癌症相关成纤维细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述癌症相关成纤维细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述血管生成组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述血管生成组的基因群组表达水平;
使用由所述MHCI组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MHCI组的基因群组表达水平;
使用由所述MHCII组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MHCII组的基因群组表达水平;
使用由所述共激活分子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述共激活分子组的基因群组表达水平;
使用由所述效应细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述效应细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述NK细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述NK细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述T细胞运输组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述T细胞运输组的基因群组表达水平;
使用由所述T细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述T细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述B细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述B细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述M1标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述M1标签组的基因群组表达水平;
使用由所述Th1标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Th1标签组的基因群组表达水平;
使用由所述抗肿瘤细胞因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述抗肿瘤细胞因子组的基因群组表达水平;
使用由所述检查点抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述检查点抑制组的基因群组表达水平;
使用由所述Treg组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Treg组的基因群组表达水平;
使用由所述MDSC组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述MDSC组的基因群组表达水平;
使用由所述粒细胞组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述粒细胞组的基因群组表达水平;
使用由所述M2标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述M2标签组的基因群组表达水平;
使用由所述Th2标签组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述Th2标签组的基因群组表达水平;
使用由所述促肿瘤细胞因子组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述促肿瘤细胞因子组的基因群组表达水平;以及
使用由所述补体抑制组中至少三个基因的RNA序列数据获得的基因表达水平确定所述补体抑制组的基因群组表达水平。
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Inventor after: Alexander bagayev Inventor after: Felix frunkel Inventor after: Nikita koilov Inventor after: Rashan atalhanov Inventor after: Olga Isawa Inventor before: Alexander bagayev Inventor before: Felix frunkel Inventor before: Nikita koilov Inventor before: Rashan atalhanov |
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CB03 | Change of inventor or designer information | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
TG01 | Patent term adjustment | ||
TG01 | Patent term adjustment |