CN110790764A - 一种一锅法制备他达拉非的方法 - Google Patents

一种一锅法制备他达拉非的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110790764A
CN110790764A CN201911186908.5A CN201911186908A CN110790764A CN 110790764 A CN110790764 A CN 110790764A CN 201911186908 A CN201911186908 A CN 201911186908A CN 110790764 A CN110790764 A CN 110790764A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
compound
tadalafil
pot
hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201911186908.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110790764B (zh
Inventor
邓俊丰
高洪波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Tong Yuan Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Tong Yuan Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Tong Yuan Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Sichuan Tong Yuan Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201911186908.5A priority Critical patent/CN110790764B/zh
Publication of CN110790764A publication Critical patent/CN110790764A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110790764B publication Critical patent/CN110790764B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种一锅法制备他达拉非的方法，以D‑色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，经Pictet‑Spengler反应得到单一构型高纯度的化合物I盐酸盐，再与氯乙酰氯在非质子性溶剂的有机碱体系中酰化反应得到混合反应液，此混合反应液中不处理直接加入甲胺溶液发生胺解环合反应，反应结束降温结晶后得他达拉非。本发明方法减少了溶剂使用量，进而有效地控制了废液排放量，有利于环保；缩短了生产周期，提高了工艺效率；提高了收率，降低了成本。本发明相比较现有工艺路线更环保、效率更高、成本较低，更适合工业化生产。

Description

一种一锅法制备他达拉非的方法
技术领域
本发明属于化学原料药的制备领域，具体涉及一种一锅法制备他达拉非的方法。
背景技术
他达拉非(tadalafil)，化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；分子量：389.41；分子式C22H19N3O4；结构式如下所示：
Figure BDA0002291546050000011
他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性可逆抑制剂。他达拉非最初由葛兰素惠尔康实验室研发，后转让给ICOS公司，然后ICOS公司又和礼来公司联合开发。2003年经美国FDA批准上市，商品名为“希爱力”，适应症为男性勃起功能障碍(ED)。在美国和欧洲还被批准用于良性前列腺增生和肺动脉高压。
他达拉非合成路线主要有以下几条：
路线一：专利WO9519978报道的他达拉非合成方法，以D-色氨酸甲酯为起始原料，与3,4-亚甲二氧基苯甲醛在三氟乙酸作用下发生皮克特-施彭格勒(PS)反应得到消旋体，后经过色谱柱分离得到化合物I，然后与氯乙酰氯缩合得到化合物II，在甲胺醇溶液中关环得到他达拉非粗品，从化合物I到他达拉非粗品的重量收率为45.2％。合成路线如下所示：
Figure BDA0002291546050000021
路线二：专利WO2004011463报道了用改进的皮克特-施彭格勒反应制备他达拉非，以D-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，与3,4-亚甲基二氧基苯甲醛发生皮克特-施彭格勒(PS)反应得到化合物I盐酸盐，然后以三乙胺作碱与氯乙酰氯缩合得到化合物II，在甲胺醇溶液中关环得到他达拉非粗品。从化合物I到他达拉非粗品的重量收率为90.3％。合成路线如下所示：
Figure BDA0002291546050000022
路线三：专利WO2009121791报道的他达拉非合成方法以D-色氨酸为起始原料，与3,4-亚甲基二氧基苯甲醛发生皮克特-施彭格勒(PS)在甲醇盐酸溶液中反应得到得到约1：1的顺式和反式异构体的混合物，然后在1M盐酸中加热得到化合物I盐酸盐，然后以三乙胺作碱在二氯甲烷中与氯乙酰氯缩合得到化合物II，在甲胺醇溶液中关环得到他达拉非粗品。从化合物I到他达拉非粗品的重量收率为72.0％。合成路线如下所示：
Figure BDA0002291546050000031
综上，以上合成方法均需要得到固体中间体产物化合物II，然后再继续进行下一步的反应，使得反应时间长，消耗更多的试剂，废液排放增加，不利于环保；耗费更多的能源及人力，使生产周期延长，不利于成本控制及工艺效率的提高；收率不高，重量收率最低45.2％，最高90.0％。目前制备他达拉非的方法虽然很多，但没有文献报道中间体产物化合物II不需要处理可以连续反应得到他达拉非的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种中间步骤不需要处理可连续反应的一锅法合成他达拉非的方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种一锅法制备他达拉非的方法，合成路线为：
Figure BDA0002291546050000041
它包括以下步骤：
S1.化合物I的盐酸盐在非质子性溶剂中加入有机碱，与氯乙酰氯反应，得到化合物II的反应混合液；
S2.向化合物II的反应混合液中加入甲胺溶液，升温反应，反应结束降温结晶得到目标产物他达拉非。
进一步地，步骤S1中所述化合物I的盐酸盐以D-色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，经Pictet-Spengler反应得到化合物I的盐酸盐。
进一步地，步骤S1中所述非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈中的任意一种。
进一步地，步骤S1中所述有机碱为四甲基胍、N,N-二异丙基乙胺、二异丙胺或三乙胺中的任意一种。
进一步地，步骤S1中所述化合物I、氯乙酰氯与有机碱的摩尔比为1:1.0～2:2～5。
进一步地，步骤S1中所述化合物I与非质子性溶剂的质量体积比为1:4～10。
进一步地，步骤S1的反应温度为-10～20℃，反应时间为2～4h。
进一步地，化合物I与甲胺溶液的摩尔比为1:1.5～5。
进一步地，步骤S2中所述甲胺溶液为质量百分含量为40％的甲胺水溶液或者40％甲胺醇溶液。
进一步地，步骤S2的反应温度为30～65℃，反应时间为2～10h。
本发明具有以下优点：本发明以D-色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，经Pictet-Spengler反应得到单一构型高纯度的化合物I盐酸盐，再与氯乙酰氯在非质子性溶剂的有机碱体系中酰化反应得到混合反应液，此混合反应液中不处理直接加入甲胺溶液发生胺解环合反应，反应结束降温结晶后得他达拉非。本发明方法减少了溶剂使用量，进而有效地控制了废液排放量，有利于环保；缩短了生产周期，提高了工艺效率；提高了收率，降低了成本，本发明从化合物I到他达拉非粗品工艺总重量收率高达100％，纯度99.7％以上。本发明相比较现有工艺路线更环保、效率更高、成本较低，更适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例提供的他达拉非HPLC图谱示意图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述：
实施例1：一种一锅法制备他达拉非的方法，它包括以下步骤：
S1.化合物I的盐酸盐在非质子性溶剂N,N-二甲基甲酰胺中加入有机碱四甲基胍，与氯乙酰氯反应，反应温度为-10℃，反应时间为2h，得到化合物II的反应混合液；其中，所述化合物I的盐酸盐以D-色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，经Pictet-Spengler反应得到化合物I的盐酸盐；所述化合物I、氯乙酰氯与有机碱的摩尔比为1:1.0:2；所述化合物I与非质子性溶剂的质量体积比为1:4；
S2.向化合物II的反应混合液中加入质量百分含量为40％的甲胺水溶液，化合物I与甲胺溶液的摩尔比为1:1.5，升温反应，反应温度为30℃，反应时间为2h，反应结束降温结晶得到目标产物他达拉非。
实施例2：一种一锅法制备他达拉非的方法，它包括以下步骤：
S1.化合物I的盐酸盐在非质子性溶剂二氯甲烷中加入有机碱N,N-二异丙基乙胺，与氯乙酰氯反应，反应温度为20℃，反应时间为4h，得到化合物II的反应混合液；其中，所述化合物I的盐酸盐以D-色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，经Pictet-Spengler反应得到化合物I的盐酸盐；所述化合物I、氯乙酰氯与有机碱的摩尔比为1:2:5；所述化合物I与非质子性溶剂的质量体积比为1:10；
S2.向化合物II的反应混合液中加入质量百分含量为40％甲胺醇溶液，化合物I与甲胺溶液的摩尔比为1:5，升温反应，反应温度为65℃，反应时间为10h，反应结束降温结晶得到目标产物他达拉非。
实施例3：一种一锅法制备他达拉非的方法，它包括以下步骤：
S1.化合物I的盐酸盐在非质子性溶剂乙酸乙酯中加入有机碱二异丙胺，与氯乙酰氯反应，反应温度为-5℃，反应时间为2.5h，得到化合物II的反应混合液；其中，所述化合物I的盐酸盐以D-色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，经Pictet-Spengler反应得到化合物I的盐酸盐；所述化合物I、氯乙酰氯与有机碱的摩尔比为1:1.2:2.5；所述化合物I与非质子性溶剂的质量体积比为1:5；
S2.向化合物II的反应混合液中加入质量百分含量为40％的甲胺水溶液，化合物I与甲胺溶液的摩尔比为1:2，升温反应，反应温度为35℃，反应时间为3h，反应结束降温结晶得到目标产物他达拉非。
实施例4：一种一锅法制备他达拉非的方法，它包括以下步骤：
S1.化合物I的盐酸盐在非质子性溶剂四氢呋喃中加入有机碱三乙胺，与氯乙酰氯反应，反应温度为8℃，反应时间为3h，得到化合物II的反应混合液；其中，所述化合物I的盐酸盐以D-色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，经Pictet-Spengler反应得到化合物I的盐酸盐；所述化合物I、氯乙酰氯与有机碱的摩尔比为1:1.5:4；所述化合物I与非质子性溶剂的质量体积比为1:6；
S2.向化合物II的反应混合液中加入质量百分含量为40％甲胺醇溶液，化合物I与甲胺溶液的摩尔比为1:3，升温反应，反应温度为45℃，反应时间为5h，反应结束降温结晶得到目标产物他达拉非。
实施例5：一种一锅法制备他达拉非的方法，它包括以下步骤：
S1.化合物I的盐酸盐在非质子性溶剂乙腈中加入有机碱四甲基胍，与氯乙酰氯反应，反应温度为15℃，反应时间为3.5h，得到化合物II的反应混合液；其中，所述化合物I的盐酸盐以D-色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，经Pictet-Spengler反应得到化合物I的盐酸盐；所述化合物I、氯乙酰氯与有机碱的摩尔比为1:1.8:4.6；所述化合物I与非质子性溶剂的质量体积比为1:9；
S2.向化合物II的反应混合液中加入质量百分含量为40％的甲胺水溶液，化合物I与甲胺溶液的摩尔比为1:4，升温反应，反应温度为60℃，反应时间为9h，反应结束降温结晶得到目标产物他达拉非。
实验例1：
1.化合物I盐酸盐的制备
将D-色氨酸甲酯盐酸盐50.0克(0.209mol)、胡椒醛36.1克(0.24mol)加入到400毫升异丙醇中，搅拌均匀，升温至回流，16小时后，降温至室温后继续冰浴降温至0～5℃，保温2小时，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥，得化合物I盐酸盐75克，收率92.8％，HPLC纯度99.1％。
2.化合物II反应混合液的制备
将化合物I盐酸盐1.4kg(3.62mol)加入到反应瓶中，加入7L四氢呋喃搅拌降温，-5℃滴加三乙胺732.6g(7.24mol)，滴完保温搅拌10～20分钟。-5℃滴加氯乙酰氯450g(3.98mol)和四氢呋喃1.4L的混合液，滴毕保温5小时，TLC检测反应液，展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝1:1，反应完毕得化合物II反应混合液，直接用于下一步反应。
3.他达拉非的制备
上步化合物II反应混合液中流加40％甲胺水溶液843g(10.86mol)，加毕，升温至30～35℃，保温反应2小时，减压蒸去大分溶剂，降温至0～5℃，搅拌3小时，过虑，水洗，干燥，得他达拉非1.3kg。收率92.0％，纯度99.8％。
实验例2：
1.化合物I盐酸盐的制备
将D-色氨酸甲酯盐酸盐50.0克(0.209mol)、胡椒醛36.1克(0.24mol)加入到400毫升异丙醇中，搅拌均匀，升温至回流，16小时后，降温至室温后继续冰浴降温至0～5℃，保温2小时，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥，得化合物I盐酸盐75克，收率92.8％，HPLC纯度99.1％。
2.化合物II反应混合液的制备
将化合物I盐酸盐5kg(12.9mol)加入到反应瓶中，加入25L四氢呋喃搅拌降温，-5℃滴加二异丙胺3.26kg(32.25mol)，滴完保温搅拌10～20分钟。-5℃滴加氯乙酰氯1.75kg(15.48mol)和四氢呋喃10L的混合液，滴毕保温5小时，TLC检测反应液，展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝1:1，反应完毕得化合物II反应混合液，直接用于下一步反应。
3.他达拉非的制备
上步化合物II反应混合液中流加40％甲胺醇溶液2.0kg(25.8mol)，加毕，升温至30～35℃，保温反应2小时，减压蒸去部分溶剂，降温至0～5℃，搅拌3小时，过虑，水洗，干燥，得他达拉非4.7kg。收率93.5％，纯度99.7％，他达拉非的HPLC图谱如图1所示。
实验例3：
1.化合物I盐酸盐的制备
将D-色氨酸甲酯盐酸盐50.0克(0.209mol)、胡椒醛36.1克(0.24mol)加入到400毫升异丙醇中，搅拌均匀，升温至回流，16小时后，降温至室温后继续冰浴降温至0～5℃，保温2小时，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥，得化合物I盐酸盐75克，收率92.8％，HPLC纯度99.1％。
2.化合物II反应混合液的制备
将化合物I盐酸盐1.4kg(3.62mol)加入到反应瓶中，加入7L乙腈搅拌降温,-5℃滴加三乙胺732.6g(7.24mol)，滴完保温搅拌10～20分钟。-5℃滴加氯乙酰氯450g(3.98mol)和乙腈1.4L的混合液，滴毕保温3小时，TLC检测反应液，展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝1:1，反应完毕得化合物II反应混合液，直接用于下一步反应。
3.他达拉非的制备
上步化合物II反应混合液中流加40％甲胺水溶液843g(10.86mol)，加毕，升温至40～45℃，保温反应2小时，减压蒸去部分溶剂，降温至0～5℃，搅拌3小时，过虑，水洗，干燥，得他达拉非1.26kg。收率89.4％，纯度99.2％。
实验例4：
1.化合物I盐酸盐的制备
将D-色氨酸甲酯盐酸盐50.0克(0.209mol)、胡椒醛36.1克(0.24mol)加入到400毫升异丙醇中，搅拌均匀，升温至回流，16小时后，降温至室温后继续冰浴降温至0～5℃，保温2小时，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥，得化合物I盐酸盐75克，收率92.8％，HPLC纯度99.1％。
2.化合物II反应混合液的制备
将化合物I盐酸盐200g(0.517mol)加入到反应瓶中，加入1L二氯甲烷搅拌降温,-5℃滴加四甲基胍174g(1.51mol)，滴完保温搅拌10～20分钟。-5℃滴加氯乙酰氯116.8g(1.034mol)和二氯甲烷300mL的混合液，滴毕保温2小时，TLC检测反应液，展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝1:1，反应完毕得化合物II反应混合液，直接用于下一步反应。
3.他达拉非的制备
上步化合物II反应混合液中流加40％甲胺醇溶液80.3g(1.034mol)，加毕，升温至50～60℃，保温反应4小时，减压蒸去二氯甲烷，降温至0～5℃，搅拌3小时，过虑，水洗，干燥，得他达拉非200g。收率99.3％，纯度99.4％。
实验例5：
1.化合物I盐酸盐的制备
将D-色氨酸甲酯盐酸盐50.0克(0.209mol)、胡椒醛36.1克(0.24mol)加入到400毫升异丙醇中，搅拌均匀，升温至回流，16小时后，降温至室温后继续冰浴降温至0～5℃，保温2小时，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥，得化合物I盐酸盐75克，收率92.8％，HPLC纯度99.1％。
2.化合物II反应混合液的制备
将化合物I盐酸盐200g(0.517mol)加入到反应瓶中，加入1L N,N-二甲基甲酰胺搅拌降温,-5℃滴加N,N-二异丙基乙胺195g(1.51mol)，滴完保温搅拌10～20分钟。-5℃滴加氯乙酰氯116.8g(1.034mol)和N,N-二甲基甲酰胺300mL的混合液，滴毕保温2小时，TLC检测反应液，展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝1:1，反应完毕得化合物II反应混合液，直接用于下一步反应。
4.他达拉非的制备
上步化合物II反应混合液中流加40％甲胺水溶液80.3g(1.034mol)，加毕，升温至50～60℃，保温反应3小时，降温至0～5℃，搅拌3小时，过虑，水洗，干燥，得他达拉非189g。收率93.9％，纯度99.7％。
实验例6：
1.化合物I盐酸盐的制备
将D-色氨酸甲酯盐酸盐50.0克(0.209mol)、胡椒醛36.1克(0.24mol)加入到400毫升异丙醇中，搅拌均匀，升温至回流，16小时后，降温至室温后继续冰浴降温至0～5℃，保温2小时，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥，得化合物I盐酸盐75克，收率92.8％，HPLC纯度99.1％。
2.化合物II反应混合液的制备
将化合物I盐酸盐200g(0.517mol)加入到反应瓶中，加入1L乙酸乙酯搅拌降温,-5℃滴加三乙胺152.8g(1.51mol)，滴完保温搅拌10～20分钟。-5℃滴加氯乙酰氯116.8g(1.034mol)和乙酸乙酯200mL的混合液，滴毕保温2小时，TLC检测反应液，展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝1:1，反应完毕得化合物II反应混合液，直接用于下一步反应。
3.他达拉非的制备
上步化合物II反应混合液中流加40％甲胺醇溶液80.3g(1.034mol)，加毕，升温至50～60℃，保温反应3小时，减压蒸去乙酸乙酯，降温至0～5℃，搅拌3小时，过虑，水洗，干燥，得他达拉非192g。收率95.3％，纯度99.7％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种一锅法制备他达拉非的方法，其特征在于，合成路线为：
Figure FDA0002291546040000011
它包括以下步骤：
S1.化合物I的盐酸盐在非质子性溶剂中加入有机碱，与氯乙酰氯反应，得到化合物II的反应混合液；
S2.向化合物II的反应混合液中加入甲胺溶液，升温反应，反应结束降温结晶得到目标产物他达拉非。
2.根据权利要求1所述的一种一锅法制备他达拉非的方法，其特征在于，步骤S1中所述化合物I的盐酸盐以D-色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，经Pictet-Spengler反应得到化合物I的盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的一种一锅法制备他达拉非的方法，其特征在于，步骤S1中所述非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种一锅法制备他达拉非的方法，其特征在于，步骤S1中所述有机碱为四甲基胍、N,N-二异丙基乙胺、二异丙胺或三乙胺中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种一锅法制备他达拉非的方法，其特征在于，步骤S1中所述化合物I、氯乙酰氯与有机碱的摩尔比为1:1.0～2:2～5。
6.根据权利要求1所述的一种一锅法制备他达拉非的方法，其特征在于，步骤S1中所述化合物I与非质子性溶剂的质量体积比为1:4～10。
7.根据权利要求1所述的一种一锅法制备他达拉非的方法，其特征在于，步骤S1的反应温度为-10～20℃，反应时间为2～4h。
8.根据权利要求1所述的一种一锅法制备他达拉非的方法，其特征在于，化合物I与甲胺溶液的摩尔比为1:1.5～5。
9.根据权利要求1所述的一种一锅法制备他达拉非的方法，其特征在于，步骤S2中所述甲胺溶液为质量百分含量为40％的甲胺水溶液或者40％甲胺醇溶液。
10.根据权利要求1所述的一种一锅法制备他达拉非的方法，其特征在于，步骤S2的反应温度为30～65℃，反应时间为2～10h。
CN201911186908.5A 2019-11-27 2019-11-27 一种一锅法制备他达拉非的方法 Active CN110790764B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911186908.5A CN110790764B (zh) 2019-11-27 2019-11-27 一种一锅法制备他达拉非的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911186908.5A CN110790764B (zh) 2019-11-27 2019-11-27 一种一锅法制备他达拉非的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110790764A true CN110790764A (zh) 2020-02-14
CN110790764B CN110790764B (zh) 2021-04-06

Family

ID=69446648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911186908.5A Active CN110790764B (zh) 2019-11-27 2019-11-27 一种一锅法制备他达拉非的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110790764B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111253399A (zh) * 2020-03-30 2020-06-09 苏州弘森药业股份有限公司 一种他达拉非原料药的生产工艺
CN116063303A (zh) * 2021-10-29 2023-05-05 南京恒正药物研究院有限公司 一种他达拉非的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011463A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Lilly Icos, Llc. Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom
WO2007100387A2 (en) * 2005-11-03 2007-09-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing tadalafil
CN101155809A (zh) * 2005-04-12 2008-04-02 特瓦制药工业有限公司 他达那非中间体的制备
WO2009148341A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for preparation of tadalafil
CN103232451A (zh) * 2013-05-14 2013-08-07 张家港威胜生物医药有限公司 一种他达那非的简易制备工艺
WO2015130568A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Eli Lilly And Company Combination therapy for resistant hypertension

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011463A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Lilly Icos, Llc. Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom
CN101155809A (zh) * 2005-04-12 2008-04-02 特瓦制药工业有限公司 他达那非中间体的制备
WO2007100387A2 (en) * 2005-11-03 2007-09-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing tadalafil
WO2009148341A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for preparation of tadalafil
CN103232451A (zh) * 2013-05-14 2013-08-07 张家港威胜生物医药有限公司 一种他达那非的简易制备工艺
WO2015130568A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Eli Lilly And Company Combination therapy for resistant hypertension

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
要少波等: "他达拉非合成研究进展", 《精细与专用化学品》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111253399A (zh) * 2020-03-30 2020-06-09 苏州弘森药业股份有限公司 一种他达拉非原料药的生产工艺
CN116063303A (zh) * 2021-10-29 2023-05-05 南京恒正药物研究院有限公司 一种他达拉非的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110790764B (zh) 2021-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100937915B1 (ko) 변형된 픽텟-스펭글러 반응 및 그것으로부터 제조된생성물
JP4631703B2 (ja) ピリミジン−４−オン化合物の製造方法
CN110790764B (zh) 一种一锅法制备他达拉非的方法
CN110437228B (zh) 一种他达拉非及其中间体的制备方法
CN105732622A (zh) 一种阿哌沙班的制备方法
CN111018862B (zh) 伊布替尼的制备方法
US8507716B2 (en) Process for preparing pemetrexed disodium and its intermediate, 4-(4-carbomethoxyphenyl) butanal
CN107312003A (zh) 一种制备高纯度2‑氨基‑6‑氯鸟嘌呤的合成方法
IT202000017617A1 (it) Procedimento per la preparazione di un intermedio utilizzato nella sintesi del letermovir
CN107233344B (zh) 一种抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法
CN105348283B (zh) 一种他达拉非合成方法
JP6276894B2 (ja) キナゾリン誘導体作製方法
CN109081841A (zh) 一种佐匹克隆中间体的制备方法
CN111574540B (zh) 一种德高替尼的制备方法
CN104262340B (zh) 一种他达拉非的制备方法
CN111606929B (zh) 德高替尼的制备方法
CN115477653B (zh) 一种曲拉西利关键中间体及曲拉西利的制备方法
CN111560021B (zh) 一种德高替尼中间体及其制备方法
CN107722007B (zh) 阿哌沙班杂质的制备方法
CN109336884B (zh) 一种合成曲美替尼关键中间体的方法
EP2181997A1 (en) A process for the preparation of tadalafil
CN100376546C (zh) 4-(4-氧代丁基)苯甲酰-l-谷氨酸二乙酯及其制备和应用
CN111732595A (zh) 德高替尼中间体及其制备方法
CN114539353B (zh) 培美曲塞多谷氨酸化代谢物及其制备方法
CN113045575B (zh) 一种化合物的制备方法及其中间体和中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant