CN110237233B - 一种含有环孢素的眼用药物组合物、其制备方法及用途 - Google Patents
一种含有环孢素的眼用药物组合物、其制备方法及用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物和制剂领域，涉及一种含有环孢素的眼用药物组合物、其制备方法及用途。具体地，本发明涉及一种含有环孢素的眼用药物组合物，按照重量百分比计算，其包含：环孢素0.01％－0.5％，油相0.2％－0.9％，表面活性剂0.1％－5.0％。本发明的眼用溶液能够稳定保存24个月，稳定性良好，杂质较低。
Description
技术领域
本发明属于药物和制剂领域，涉及一种含有环孢素的眼用药物组合物、其制备方法及用途。
背景技术
环孢素为白色或类白色粉末，无臭。在甲醇、乙醇或乙腈中极易溶解，在醋酸乙酯中易溶，在丙酮或乙醚中溶解，在水中几乎不溶。环孢素的分子式为C62H111N11O12，分子量为1202.63，其结构式如下面的式A所示。
环孢素是一种新型强效免疫抑制剂，特点是高效低毒。它可以抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖，并能选择性地影响免疫系统，实现对免疫系统的抑制。此外环孢素还具有抗炎症、抗感染、抗真菌和抗寄生虫等多种多样的生物生理活性。
环孢素是至今免疫抑制剂中作用最强、副作用最小的药物，它在免疫抑制剂中具有所不能取代的疗效和作用。另外环孢素可增加干眼症患者的泪液分泌，适用于因角膜、结膜炎症而引起的眼干燥症。
目前，市场上环孢素的制剂有很多，但由于环孢素是一个脂溶性极强的药物，所以一般是将其溶解在植物油中制成溶液剂。以油为溶媒的制剂通常存在许多缺点，尤其是对于眼局部使用，让人无法接受。
现有技术“环孢素A眼用微乳的制备及稳定性初步研究”以及专利CN103656617中虽然解决了环孢素制成眼用制剂眼刺激性大，不稳定的问题，但存在一定的杂质，并且使用舒适度有待于提高。
目前，尚需要开发新的环孢素眼用制剂。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，利用微乳剂型的技术，解决了上述问题，将难溶性药物环孢素制成稳定的眼用溶液制剂，溶液剂将更有利于药物的释放与吸收。本发明人还意外地发现，当药物组合物中的油相成分处于较低比例时(例如0.2％－0.9％)，该组合物的杂质有显著下降的趋势，制剂更加稳定；特别是同时满足油相与表面活性剂的重量百分比含量的比例约为1：4时，效果更为明显。
由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及一种含有环孢素的眼用药物组合物，按照重量百分比计算，其包含：
环孢素 0.01％－0.5％，
油相 0.2％－0.9％，
表面活性剂 0.1％－5.0％，
适量的增稠剂，
适量的渗透压调节剂，以及
适量的水。
在本发明的一些实施方案中，所述的眼用药物组合物，其中，
增稠剂 0.5％－5.0％
渗透压调节剂 0.1％－5.0％。
优选地，所述适量的水是指所述眼用药物组合物的余量为水；
优选地，所述水为注射用水。
在本发明的一些实施方案中，所述环孢素的含量为0.01％－0.1％，例如0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％或0.1％。
本发明中，环孢素是主药即活性成分。在本发明的一些实施方案中，环孢素是唯一的主药即唯一活性成分。
在本发明的一些实施方案中，所述油相为选自中链甘油三酸酯和蓖麻油中的一种，或者两种的混合；具体地，油相的含量为0.2％、0.25％、0.3％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％。优选地，优选的含量为0.2％－0.6％。
在本发明的一些实施方案中，所述油相为中链甘油三酸酯例如辛酸癸酸甘油酯。
在本发明的一些实施方案中，所述油相与所述表面活性剂的重量百分比含量的比例为(0.8－1.2)：4，例如(0.85－1.15)：4、(0.95－1.05)：4；优选为(0.9－1.1)：4，更优选为1：4。
在本发明的一些实施方案中，所述中链甘油三酸酯与所述表面活性剂的重量百分比含量的比例为(0.8－1.2)，例如(0.85－1.15)：4、(0.95－1.05)：4；优选为(0.9－1.1)：4，更优选为1：4。
在本发明的一些实施方案中，所述中链甘油三酸酯的含量为0.2％－0.6％，例如0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％或0.6％。
在本发明的一些实施方案中，所述眼用药物组合物包含两种或两种以上的表面活性剂。
在本发明的一些实施方案中，所述眼用药物组合物包含第一表面活性剂。
在本发明的一些实施方案中，所述眼用药物组合物仅包含第一表面活性剂。
在本发明的一些实施方案中，所述眼用药物组合物包含第一表面活性剂和第二表面活性剂。
在本发明的一些实施方案中，所述第一表面活性剂为选自聚氧乙烯氢化蓖麻油40、吐温-80、泊洛沙姆和司盘80中的一种或几种，优选为聚氧乙烯氢化蓖麻油40。
在本发明的一些实施方案中，所述第一表面活性剂的含量为0.05％－3％，例如0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％或3.0％。优选地，所述第一表面活性剂的含量为0.5％－2％、0.5％－1％、1％－2％、0.5％、1.0％或2.0％。
在本发明的一些实施方案中，中链甘油三酸酯与第一表面活性剂的重量百分比含量的比例为(0.8－1.2)：4，例如(0.85－1.15)：4、(0.95－1.05)：4；优选为(0.9－1.1)：4，更优选为1：4。
在本发明的一些实施方案中，所述眼用药物组合物还包含第二表面活性剂。
在本发明的一些实施方案中，所述第二表面活性剂为选自聚乙二醇400、脂肪醇聚氧乙烯醚、丙二醇中的一种或多种，优选为聚乙二醇400。
在本发明的一些实施方案中，所述第二表面活性剂的含量为0.05％－2.0％，例如0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2.0％。优选地，所述第二表面活性剂的含量为0.1％－1.0％。
在本发明的一些实施方案中，所述第一表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油40，所述第二表面活性剂为聚乙二醇400。
在本发明的一些实施方案中，所述增稠剂为选自甘油、玻璃酸钠、卡波姆和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选为甘油。
在本发明的一些实施方案中，所述增稠剂的含量为0.5％－5.0％；优选地，为1％－3％，例如1％、1.5％、2％、2.5％、3％。
在本发明的一些实施方案中，所述眼用药物组合物还包含一种或多种渗透压调节剂。优选地，所述渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖中的一种或多种，优选为甘露醇和/或山梨醇。
在本发明的一些实施方案中，所述渗透压调节剂的含量为0.1％－5.0％；优选为0.5％－3.0％，例如1％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.4％、2.8％或3.0％。
在本发明的一个实施方案中，以中链甘油三酸酯与聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚乙二醇400及甘油的配伍组合，再加入渗透压调节剂，使环孢素溶入水中形成稳定的滴眼液。
根据本发明任一项所述的一种眼用药物组合物，其组分和含量选自如下的(1)至(7)组中的任意一组：
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
在本发明的一个实施方案中，所述眼用药物组合物为眼用制剂，例如滴眼剂。
本发明的另一方面涉及一种制备本发明的眼用制剂的方法，其包括以下步骤：
1)将油相与表面活性剂混合均匀，得到第一产物；
2)将环孢素溶于第一产物中(优选同时搅拌)，得到第二产物；
3)将增稠剂和渗透压调节剂溶于水中，得到第三产物；
4)将第二产物加入到第三产物中(优选同时搅拌)，并混合均匀；
5)用注射用水补充至全量，即得。
本发明通过对样品6个月的加速试验及24个月的长期试验考察，可以证明样品稳定性较好，杂质低，因此确定本品的处方合理、工艺成熟、质量稳定，完全符合产业化生产的需要。另外，环孢素是一个安全性很高的药物，局部使用基本无毒性。眼局部刺激性试验也显示本品经单次给药、多次给药对家兔均无眼刺激性。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的眼用药物组合物在制备用于免疫抑制、抗炎症、抗感染、抗真菌、抗寄生虫或干眼症的药物中的用途；优选地，所述干眼症为角膜炎症和/或结膜炎症而引起的干眼症。
本发明中，术语“中链甘油三酸酯”是指，例如中链脂肪酸(medium chain fattyacid,MCFA碳链为6－12个碳原子)与甘油酯化生成的中链脂肪酸甘油三酯(亦称为中链甘油三酯，MCT)。甘油分子的3个羟基上连接的中链脂肪酸分子可以相同或不同。中链甘油三酸酯可以是单一一种中链脂肪酸甘油三酯，也可以是多种中链脂肪酸甘油三酯的混合物。优选地，术语“中链甘油三酸酯”是指辛酸、癸酸与甘油酯化而得甘油三酯混合物，简称为辛酸癸酸甘油酯或辛酸癸酸甘油三酯。更优选地，术语“中链甘油三酸酯”参照国家食品药品监督管理局颁发的标准《YBH03422008》中的定义：系由椰子(Cocos nucifera L)的胚乳硬干部分提取的脂肪油，或由油棕(Elaeis guineensis Jacq)的干胚乳提取的脂肪油分离出的辛酸、癸酸与甘油酯化而得甘油三酯混合物，其中8碳原子和10碳原子饱和脂肪酸的含量应不少于95％。
在本发明中，如果没有特别说明，例如，所述“第一表面活性剂”和“第二表面活性剂”中的“第一”或“第二”，仅仅是为了区分或表述清楚，并不具有次序的含义。
在本发明中，如果没有特别说明，所述含量是指重量百分比含量。
发明的有益效果
(1)解决了环孢素在水中的溶解性问题；
(2)将环孢素制成眼用溶液，同时降低了眼局部刺激性，提高了患者使用的依从性和耐受性；
(3)本发明的眼用溶液能够稳定保存24个月，稳定性较好，杂质低。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
下面的实施例中，使用的中链甘油三酸酯购自辽宁新兴药业股份有限公司。
实施例1：环孢素眼用溶液1及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、吐温-80及丙二醇混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入玻璃酸钠及山梨醇，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用注射用水补充至全量，即得。
实施例2：环孢素眼用溶液2及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油40及丙二醇混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入甘油及甘露醇，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用注射用水补充至全量，即得。
实施例3：环孢素眼用溶液3及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油40及聚乙二醇400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入甘油及山梨醇，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用注射用水补充至全量，即得。
实施例4：环孢素眼用溶液4及其制备
本发明所涉及处方如下：
1)处方：
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油40及聚乙二醇400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入甘油及山梨醇，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用注射用水补充至全量，即得。
实施例5：环孢素眼用溶液5及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油40及聚乙二醇400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入甘油及山梨醇，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用注射用水补充至全量，即得。
实施例6：环孢素眼用溶液6及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将蓖麻油、泊洛沙姆及丙二醇混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入羧甲基纤维素钠及乳糖，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用注射用水补充至全量，即得。
实施例7：环孢素眼用溶液7及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、司盘80及聚乙二醇400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入玻璃酸钠及甘露醇，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用注射用水补充至全量，即得。
实施例8：环孢素眼用溶液8及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油40及聚乙二醇400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入甘露醇及甘油，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用水补充至全量，即得。
实施例9：环孢素眼用溶液9及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、司盘80及脂肪醇聚氧乙烯醚混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入山梨醇及玻璃酸钠，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用水补充至全量，即得。
实施例10：环孢素眼用溶液10及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、泊洛沙姆及脂肪醇聚氧乙烯醚混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入甘露醇及甘油，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用水补充至全量，即得。
实施例11：环孢素眼用溶液11及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油40及聚乙二醇400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入卡波姆及甘油，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用水补充至全量，即得。
对比例1：环孢素眼用溶液
1)处方：
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油40及聚乙二醇400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入山梨醇及甘油，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用水补充至全量，即得。
对比例2：环孢素眼用溶液
1)处方：
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油40及聚乙二醇400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入山梨醇及甘油，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用水补充至全量，即得。
实验例1：不同处方的环孢素滴眼液的稳定性试验(补充杂质部分研究)
按实施例3、实施例4、实施例5以及对比例1、对比例2处方工艺制备样品，进行稳定性试验。本试验研究依据《中国药典》2015年版二部附录ⅠG眼用制剂通则，以及《中国药典》2015年版二部附录ⅪⅩC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则的要求，对该处方进行加速试验(6个月)及长期试验(24个月)的考察，结果见表1－2。
测定指标及方法为：
(1)可见异物：依照中国药典2015年版二部附录ⅨH可见异物检查法，应符合规定。
(2)pH：依照中国药典2015年版二部附录ⅥH pH测定法。应为4.5－6.5
(3)无菌：依照中国药典2015年版二部附录ⅠG眼用制剂项下的无菌检查法，应符合规定。
(4)含量测定：依照中国药典2015年版二部附录ⅤD高效液相色谱法进行测定，应为90％－110％。
(5)有关物质：取环孢素适用性对照品适量，加50％的乙腈水溶液溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，滤过(0.45μm)，取本品的续滤液(0.45μm)作为供试品溶液；量取上述溶液2ml，置100ml量瓶中，加50％的乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，滤过(0.45μm)，取续滤液作为对照溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水-叔丁基甲醚-磷酸(430∶520∶50∶1)为流动相；检测波长为210nm；柱温为70℃，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份峰高为满量程的20％，再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积(2.0％)。(相对保留时间为0.1之前的峰不计，任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计)。
结果显示：
实施例3以及实施例4各项指标与0月比较均无显著变化，证明该滴眼液处方合理、工艺稳定，能够稳定保存24个月；
实施例5较实施例3及实施例4相比有关物质虽然也符合规定，但有显著上升趋势，证明当油相比例较低时，处于0.2％－0.6％时，制剂稳定，杂质含量较低，符合规定；
对比例1当油相比例为0.1％时，乳剂系统不稳定，有破乳现象，因此油相比例应高于0.1％。
对比例2当油相比列为1.0％时，加速试验和长期稳定性试验杂质均超出限度，因此油相比例应低于1.0％。
实验例2：不同处方的环孢素滴眼液的眼刺激性试验
1.受试药物：
环孢素滴眼液：分别按实施例1－10处方工艺制备。
空白对照：分别按实施例1－10处方工艺制备，除了不含环孢素。
2.受试动物：家兔，日本大耳白种，体重2.3－2.5kg，雌雄兼用。
3.试验方法：
(1)单次给药眼刺激试验法；(2)多次给药眼刺激试验法。
4.试验评分标准和方法：见表3、表4。
表3眼刺激反应评分标准
表4结果判定标准
| 刺激等级 | 总分 | 判定标准 |
| 1 | 0-3分 | 无刺激性 |
| 2 | 4-8分 | 轻度刺激 |
| 3 | 9-12分 | 中度刺激 |
| 4 | 13-16分 | 强度刺激 |
5.试验过程：
(1)单次给药眼刺激试验
取健康家兔4只，雌雄兼用，体重2.2－2.8kg，每兔左眼滴加环孢素滴眼液0.1ml，右眼给相应空白对照0.1ml，均滴加至结膜囊内，上下眼睑被动闭合10秒左右，观察给药后6、24、48、72小时兔眼角膜、虹膜、结膜的局部反应情况，计算总分。空白对照的刺激性得分均为0分，给药组得分结果见表5。
(2)多次给药眼刺激试验
试验：取健康家兔4只，雌雄兼用，体重2.2－2.8kg，按单次给药方法和剂量给药，每天给药4次，连续给药7天，观察7天内及末次给药后24、48、72、168小时兔眼角膜、虹膜、结膜的局部反应情况，计算总分。空白对照的刺激性得分均为0分，给药组得分结果见表5。
表5：各实施例单次、多次给药组眼刺激试验结果
6试验结果：
经观察，表明本发明实施例1－10的环孢素滴眼液一次及给多次药对兔眼无明显刺激作用。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (14)
1.一种眼用药物组合物，其组分和含量如下：
2.根据权利要求1所述的眼用药物组合物，其组分和含量如下：
3.根据权利要求1所述的眼用药物组合物，其组分和含量如下：
4.一种眼用药物组合物，其组分和含量如下：
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的眼用药物组合物，其中，所述眼用药物组合物为眼用制剂。
6.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的眼用药物组合物，其为滴眼剂。
7.一种制备权利要求1至6中任一权利要求所述的眼用药物组合物的方法，包括下述步骤：
1)将油相与表面活性剂混合均匀，得到第一产物；
2)将环孢素溶于第一产物中，得到第二产物；
3)将增稠剂和渗透压调节剂溶于水中，得到第三产物；
4)将第二产物加入到第三产物中，并混合均匀；
5)用注射用水补充至全量，即得；
其中，
所述油相为中链甘油三酸酯；
所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油40和聚乙二醇400；
所述增稠剂为甘油；以及
所述渗透压调节剂为山梨醇和/或甘露醇。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中步骤2)中，将环孢素溶于第一产物中同时搅拌。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其中步骤4)中，将第二产物加入到第三产物中同时搅拌。
10.权利要求1至6中任一权利要求所述的眼用药物组合物在制备用于免疫抑制或干眼症的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述干眼症为角膜炎症和/或结膜炎症而引起的干眼症。
12.权利要求1至6中任一权利要求所述的眼用药物组合物在制备用于抗炎症的药物中的用途。
13.权利要求1至6中任一权利要求所述的眼用药物组合物在制备用于抗感染的药物中的用途。
14.权利要求1至6中任一权利要求所述的眼用药物组合物在制备用于抗真菌或抗寄生虫的药物中的用途。
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