CN109678921A - 一种熊去氧胆酸的制备方法 - Google Patents

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仇文卫
肖洁心
王杰
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Abstract

本发明公开了一种熊去氧胆酸的制备方法。采用胆酸为原料，经过3α‑羟基选择性保护、7α‑羟基选择性氧化，酯基保护、12α‑羟基甲磺酸酯化、选择性水解3位、24位保护基，消除，催化加氢制备得到所述熊去氧胆酸。本发明方法采用廉价的胆酸为原料，合成方法新颖、成本低、收率高、反应条件温和，操作简便，环境友好，便于工业化生产。

Description

一种熊去氧胆酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种熊去氧胆酸的制备方法。
背景技术
熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic Acid)，化学名3a,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸。熊去氧胆酸可促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收；拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜；溶解胆固醇性结石，并具有免疫调节作用，是保肝抗炎的常用药品。2015年我国熊去氧胆酸市场有8.5亿左右，但95％医院市场为进口产品，德国福克大药厂市场占有率最大，2015年其熊去氧胆酸(商品名为优思弗)在中国的销售额达6.6亿人民币。
近年来，在化学合成熊去氧胆酸的研究上，虽有文献(Steroids，76，2011，1397–1399)以及专利(WO2014020024A1)和(CN 103319560 A)的报道，但是都存在着原料昂贵，反应条件苛刻，产率较低等问题，大多都不适合工业化生产。
文献报道的熊去氧胆酸的合成步骤如下：
(1)合成路线(a)是以胆酸为原料，使用IBX在常温下选择性氧化7位羟基，加热下选择性氧化12位羟基。这条路线虽然以较高收率(53％)合成了熊去氧胆酸。但是，其在实际生产中的可行性还有待考证，并且IBX单价较高，易爆，因此这条路线不适合工业上大规模生产。与此同时，反应用到了黄鸣龙还原，需要高温，对设备要求高，耗能多，工业化难度大，成本高。
(2)合成路线(b)缺点是共十步反应，较为繁琐，且用到了黄鸣龙还原及金属钠，高温及危险性大，总收率(10％)低。
(3)合成路线(c)用鹅去氧胆酸为原料，合成熊去氧胆酸，虽然收率(85.7％)较高，但是以鹅去氧胆酸为原料，成本高。
发明内容
本发明克服现有技术的上述缺陷，提供一种高效、简便的制备熊去氧胆酸的化学方法，采用廉价的胆酸为原料，合成熊去氧胆酸。本发明合成方法新颖、成本低、收率高、环境友好，便于工业化生产。
熊去氧胆酸的结构如式(I)所示：
本发明提供了一种熊去氧胆酸的制备方法，包括以下步骤：
(a)在溶剂中，式(1)所示的胆酸与二酸酐类化合物发生酯化反应，选择性酯化3位羟基，得到式(2)化合物；
(b)在溶剂中，式(2)化合物和氧化剂发生选择性氧化反应，选择性氧化7位羟基，得到式(3)化合物；
(c)在溶剂中，式(3)化合物在缩合催化剂的作用下，与醇反应，得到式(4)化合物；
(d)在溶剂中，式(4)化合物在催化剂的作用下，12位羟基与甲磺酰氯(MsCl)发生缩合反应，得到式(5)化合物；
方法一：
(e)在溶剂中，式(5)化合物在水和碱的作用下发生水解反应，选择性水解3位、24位酯基保护基，得到式(6)化合物；
(f)在溶剂中，式(6)化合物在碱的催化下发生消除反应，得到式(7)化合物；
(g)在溶剂中，式(7)化合物在催化剂、碱、氢气和金属氢化物的作用下发生还原反应，还原7位羰基和11位双键，得到式(I)化合物熊去氧胆酸。
方法二：
(h)在溶剂中，式(5)化合物在碱的催化下发生消除反应，得到式(8)化合物；
(i)在溶剂中，式(8)化合物在催化剂、氢气及碱和水的作用下进行反应，11位双键被还原，酯基保护基被水解，得到式(9)所示的化合物；
(j)在溶剂中，式(9)化合物在催化剂、碱和还原剂作用下反应，7位羰基被还原成7β-羟基，得到式(I)所示的熊去氧胆酸。
所述制备方法的反应路线如下：
其中，X为饱和或不饱和烷基，R1为C1-C10的烷氧基或苄氧基。
优选地，X为饱和或不饱和C1-C10的烷基，R1为C1-C10的烷氧基或苄氧基。
进一步优选地，X为甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苄氧基。
进一步优选地，X为乙基，R1为苄氧基。
本发明步骤(a)中，所述溶剂为吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺等中的一种或多种；优选地，为吡啶。
本发明步骤(a)中，所述二酸酐类化合物为马来酸酐，丁二酸酐，戊二酸酐，己二酸酐等中的一种或多种；优选地，为丁二酸酐。
本发明步骤(a)中，所述式(1)所示的胆酸、二酸酐类化合物的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：2。
本发明步骤(a)中，所述酯化反应的温度为0～100℃；优选地，为20～100℃；进一步优选地，为80℃。
本发明步骤(a)中，所述酯化反应的时间为1～20h；优选地，为8～20h；进一步优选地，为14h。
本发明步骤(a)中，二酸酐类化合物的加料方式为分批加入或一次性加入。
在一具体实施方式中，所述步骤(a)具体按照如下步骤进行：将式(1)化合物胆酸溶于溶剂中，加入二酸酐类化合物。反应结束后，倒入水中，抽滤，滤饼烘干，得到式(2)化合物。
本发明步骤(b)中，所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水等中的一种或多种；优选地，为丙酮和水的混合溶剂；进一步优选地，为丙酮：水(体积比)＝3：1的混合溶剂。
本发明步骤(b)中，所述式(2)化合物、氧化剂的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：1.3。
本发明步骤(b)中，所述氧化剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，氯铬酸吡啶(PCC)，三氧化铬等中的一种或多种；优选地，为N-溴代琥珀酰亚胺。
本发明步骤(b)中，所述选择性氧化反应的温度为0～100℃；优选地，为25℃。
本发明步骤(b)中，所述选择性氧化反应的时间为1～10h；优选地，为2h。
本发明步骤(b)优选在避光条件下进行。
在一具体实施方式中，所述步骤(b)具体按照如下步骤进行：将式(2)化合物溶于溶剂中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，避光反应。反应结束后，加入亚硫酸氢钠，旋蒸除去部分溶剂，倒入水中，抽滤，烘干，得到式(3)化合物。
本发明步骤(c)中，所述缩合催化剂为硫酸，盐酸，对甲苯磺酸，二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)等中的一种或多种；优选地，为二环己基碳二亚胺(DCC)。
本发明步骤(c)中，所述式(3)化合物与缩合催化剂的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：2.4。
本发明步骤(c)中，所述式(3)化合物与醇的摩尔比为1：(1～10)；优选地，为1：2。
本发明步骤(c)中，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
本发明步骤(c)中，所述醇为C1-C10的一级醇，包括甲醇，乙醇，丙醇，苄醇等中的一种或多种；优选地，为苄醇。
本发明步骤(c)中，所述反应的温度为0～100℃；优选地，为0～80℃；进一步优选地，为25℃。
本发明步骤(c)中，所述反应的时间为1～20h；优选地，为3h。
在一具体实施方式中，所述步骤(c)具体按照如下步骤进行：将式(3)化合物溶于溶剂中，加入缩合催化剂，再加入醇。反应结束后，加稀盐酸洗，水洗，饱和氯化钠溶液洗，有机相减压浓缩至干得式(4)化合物。
本发明步骤(d)中，所述溶剂为非质子溶剂，选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯、氯仿、丙酮、吡啶等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
本发明步骤(d)中，所述式(4)化合物与MsCl、催化剂的摩尔比为1：(1～10)：(1～10)；优选地，为1：5：5。
本发明步骤(d)中，所述催化剂为有机碱，选自吡啶、三乙胺、二乙胺、乙二胺、DMAP、N，N-二异丙基乙胺等中的一种或多种；优选地，为DMAP。
本发明步骤(d)中，所述缩合反应的温度为0～60℃；优选地，为20～60℃；进一步优选地，为25℃。
本发明步骤(d)中，所述缩合反应的时间为2～10h；优选地，为8h。
在一具体实施方式中，所述步骤(d)具体按照如下步骤进行：将式(4)化合物溶于溶剂中，加入甲磺酰氯(MsCl)，催化剂，在合适的温度下反应。反应结束后，加入稀盐酸，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗，有机相减压浓缩至干，得到式(5)化合物。
本发明步骤(e)中，所述溶剂选自甲醇，乙醇，丙酮，乙腈，DMSO，四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
本发明步骤(e)中，所述碱选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等中的一种或多种；优选地，为氢氧化钠。
本发明步骤(e)中，所述水和溶剂的体积比为1：(1～20)；优选地，为1：5。
本发明步骤(e)中，所述式(5)化合物、碱的摩尔比为1：(2-20)；优选地，为1：(2～10)；进一步优选地，为1：10。
本发明步骤(e)中，所述水解反应的时间为1～8h；优选地，为3h。
本发明步骤(e)中，所述水解反应的温度为0～60℃；优选地，为25℃。
在一具体实施方式中，所述步骤(e)具体按照如下步骤进行：将式(5)化合物溶于溶剂中，加入碱和水，在合适的温度下反应。反应结束后，加入稀盐酸，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗，有机相浓缩至干，柱层析得到式(6)化合物。
本发明步骤(f)中，所述溶剂为高沸点溶剂，选自甲苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、二甲基亚砜(DMSO)等中的一种或多种；优选地，为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
本发明步骤(f)中，所述碱为无机碱，选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，乙酸钾，乙酸钠等中的一种或多种；优选地，为碳酸钾。
本发明步骤(f)中，所述式(6)化合物与碱的摩尔比为1：(1～20)；优选地，为1：(1～10)；进一步优选地，为1：10。
本发明步骤(f)中，所述消除反应的温度为20～150℃；优选地，为100～140℃；进一步优选地，为125℃。
本发明步骤(f)中，所述消除反应的时间为5～20h；优选地，为5～10h；进一步优选地，为125℃反应8h。
在一具体实施方式中，所述步骤(f)具体按照如下步骤进行：将式(6)化合物溶于高沸点溶剂中，加入碱，在合适的温度下反应。反应结束后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗、饱和氯化钠溶液洗，有机相减压浓缩至干，得到式(7)化合物。
本发明步骤(g)中，所述溶剂为醇类，选自甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，仲丁醇等中的一种或多种；优选地，为异丙醇。
本发明步骤(g)中，所述催化剂为钯碳或者雷尼镍等中的一种或几种；优选地，为雷尼镍；进一步优选地，为雷尼镍(50μm)。
本发明步骤(g)中，所述碱为甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，异丙醇钾等中的一种或几种；优选地，为叔丁醇钾。
本发明步骤(g)中，所述金属氢化物为硼氢化试剂，选自硼氢化钾或者硼氢化钠等中的一种或多种；优选地，为硼氢化钾。
本发明步骤(g)中，所述氢气压力为0.1～10MPa；优选地，为3MPa。
本发明步骤(g)中，所述式(7)化合物与催化剂的质量比为1：(5～10)；优选地，为1：5。
本发明步骤(g)中，所述式(7)化合物与金属氢化物、碱的摩尔比为1：(5～10)：(1～5)；优选地为1：3：1.05。
本发明步骤(g)中，所述还原反应的时间为5～24小时，优选地，为24小时。
本发明步骤(g)中，所述还原反应的温度为0～100℃；优选地，20～60℃；进一步优选地，为50℃。
在一具体实施方式中，所述步骤(g)具体按照如下步骤进行：将式(7)化合物于高压反应釜内溶于溶剂中，在催化剂的作用下，在碱、氢气和金属氢化物的作用下，在合适的温度下反应。反应结束加醋酸调pH为酸性，抽滤除去催化剂，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得式(I)化合物熊去氧胆酸。
本发明步骤(h)中，所述溶剂为高沸点溶剂，选自甲苯、N-甲基吡咯烷酮NMP、N，N-二甲基甲酰胺DMF、N，N-二甲基丙烯基脲DMPU、二甲基亚砜DMSO等中的一种或多种；优选地，为N-甲基吡咯烷酮NMP。
本发明步骤(h)中，所述碱为无机碱，选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾中的一种或多种；优选地，为乙酸钾。
本发明步骤(h)中，所述式(5)化合物与碱的摩尔比为1：(1～20)；优选地，为1：(1～10)；进一步优选地，为1：10。
本发明步骤(h)中，所述消除反应的温度为20～150℃；优选地，为125℃。
本发明步骤(h)中，所述消除反应的时间为5～20h；优选地，为5～10h；进一步优选地，为8h；进一步优选地，为125℃反应8h。
在一具体实施方式中，所述步骤(h)具体按照如下步骤进行：将式(5)化合物溶于高沸点溶剂中，加入碱，在合适的温度下反应。反应结束后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗、饱和氯化钠溶液洗，有机相减压浓缩至干，得到式(8)化合物。
本发明步骤(i)中，所述催化剂为钯碳或者雷尼镍中的一种或几种；优选地，为雷尼镍。
本发明步骤(i)中，所述氢气压力为0.1～10MPa；优选地，为3MPa。
本发明步骤(i)中，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为异丙醇。
本发明步骤(i)中，所述式(8)化合物、催化剂的质量比为1：(0.1～5)；优选地，为1：3。
本发明步骤(i)中，所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，叔丁醇钾，甲醇钠，乙醇钠等中的一种或多种；优选地，为氢氧化钠。
本发明步骤(i)中，所述反应时间为1～48h；优选地，为20～30h；进一步优选地为24h。
本发明步骤(i)中，所述反应温度为0～100℃；优选地，为50℃。
在一具体实施方式中，所述步骤(i)具体按照如下步骤进行：将式(8)化合物置于高压反应釜内溶于溶剂中，在催化剂的作用下，在氢气的作用下，在合适的温度下，脱除酯基保护基和还原11位双键。打开高压反应釜，加入水和弱酸搅拌。反应结束后，抽滤除去催化剂，加入碱和水反应2h，加入稀盐酸调节pH呈酸性，旋蒸除去部分溶剂，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得目标化合物式(9)。
本发明步骤(j)中，所述催化剂为雷尼镍。
本发明步骤(j)中，所述溶剂为醇类溶剂，选自乙醇，异丙醇，叔丁醇、仲丁醇等中的一种或多种；优选地，为异丙醇。
本发明步骤(j)中，所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠等中的一种或多种；优选地，为硼氢化钾。
本发明步骤(j)中，所述式(9)化合物、催化剂的重量比为1：(5-10)；优选地，为1：5。
本发明步骤(j)中，所述式(9)化合物、碱、还原剂的摩尔比为1：(1～10)：(1～10)；优选地，为1：1：3。
本发明步骤(j)中，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或多种；优选地，为叔丁醇钾。
本发明步骤(j)中，所述反应温度为0～60℃；优选地，为40℃。
本发明步骤(j)中，所述反应时间为5-48h；优选地，为24h。
在一具体实施方式中，所述步骤(j)具体按照如下步骤进行：将式(9)化合物溶解在合适的溶剂中，加入催化剂，在合适的温度下反应。反应结束后，抽滤除去催化剂。滤液加水和乙酸乙酯萃取，然后水洗，饱和氯化钠溶液洗，有机相减压浓缩至干，得到目标化合物式(I)熊去氧胆酸。
本发明还提出了新的化合物3-羧酸烷酰氧基-7,12-羟基-5β-胆酸、3-羧酸烷酰氧基-7-羰基-12-羟基-5β-胆酸、3-羧酸酯烷酰氧基-7-羰基-12-羟基-5β-胆酸酯、3-羧酸酯烷酰氧基-7-羰基-12-甲磺酰氧基-5β-胆酸酯、3-羟基-7-羰基-12-甲磺酰氧基-5β-胆酸、3-羧酸酯烷酰氧基-7-羰基-5β-11-胆烯酸酯，其结构分别如式(2)、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)、式(8)所示：
其中，X为饱和或不饱和烷烃，R1为C1-C10的烷氧基或苄氧基。
优选地，X为甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苄氧基。
进一步优选地，X为乙基，R1为苄氧基。
本发明的有益效果在于，本发明提供的一种熊去氧胆酸的合成方法，原料价廉易得，相较于以猪去氧胆酸，鹅去氧胆酸为原料成本更低，相较于包含黄鸣龙还原及金属钠，金属钾的路线反应条件温和，对设备的要求不高，操作简便，环境友好，效率高、收率高、便于大规模工业化生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步详细说明，实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例一
1、式(2)化合物的合成
胆酸(10.00g，24.5mmol)溶解在吡啶(50mL)中，加入丁二酸酐(3.43g，34.3mmol)，升温至80℃反应7小时，补加2.00g丁二酸酐，反应7小时。TLC检测原料反应完全后，将反应液冷却至室温，倒入2M盐酸中，搅拌15min静置，冷藏。抽滤，滤饼，干燥后得式(2)化合物(12.50，白色固体，99％)。
2、式(3)化合物的合成
式(2)化合物粗品(12.50g，24.5mmol)溶解在丙酮(90mL)和水(30mL)混合溶剂中，加入NBS(7.81g，43.8mmol)，升至40℃避光反应2小时。TLC检测原料反应完全后，冷却至室温，加入30mL亚硫酸氢钠溶液将反应淬灭。反应液倒入冰水中，冷藏静置1小时，抽滤，滤饼干燥即得式(3)化合物(12.10g，白色固体，97％)。产品无需纯化，直接投下一步反应。
3、式(4)化合物的合成
将式(3)化合物(11.50g，22.7mmol)溶解在80mL二氯甲烷中，加入DCC(11.22g，54.5mmol)和DMAP(280mg，2.3mmol)，加入苄醇(25mL，0.23mol)，室温反应3小时。TLC检测反应完全后，抽滤除去未反应的DCC和生成的DCU，滤液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)水相，合并有机相，用氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(PE：EA＝3：1)得到式(4)化合物(15.30g，白色固体，产率98％)。
4、式(5)化合物的合成
将式(4)化合物(15.30g，22.3mmol)溶解在60mL吡啶中，氮气保护，滴加MsCl(3.6mL，45.4mmol)，室温25℃反应8小时。TLC检测反应完全后，冰浴下加入2M盐酸和水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)水相，合并有机相，分别用2M盐酸，水，饱和氯化铵溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(PE：EA＝3：1)得到式(5)化合物(16.50g，白色固体，产率97％)。
5、式(6)化合物的合成
将式(5)化合物(7.78g,10mmol)溶解于100mL甲醇中，加入氢氧化钠(240mg,60mmol)，水20mL，25℃反应3小时。TLC检测反应完毕后，旋蒸去除部分溶剂，倒入水中，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝20：1)得式(6)化合物(4.44g，白色固体，92％)。
6、式(7)化合物的合成
将式(6)化合物(2.22g，4.13mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(30mL)中，加入碳酸钾(5.41g，41.3mmol)，氮气保护，加热至130℃反应8小时。TLC检测反应完全后，抽滤除去碳酸钾，滤液加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，分别用水、饱和氯化铵、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)得式(7)化合物(1.60g，白色固体，收率90％)。
7、式(I)化合物熊去氧胆酸的合成
将式(7)化合物(2.00g，5.1mmol)溶解在40mL异丙醇中，加入雷尼镍(5.00g)，叔丁醇钾(610mg，5.4mmol)，硼氢化钾(800mg，14.7mmol)，H2(4MPa)，40℃反应24个小时。TLC检测反应完毕后，硅藻土抽滤，加水100mL，DCM萃取(40mL×3)，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM：MeOH＝20：1)纯化，得式(I)化合物熊去氧胆酸(1.86g，白色固体，收率93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.61–3.57(m,2H),0.94(d,J＝6.0Hz,6H),0.68(s,3H).
实施例二
8、式(8)化合物的合成
将式(5)化合物(10.20g，13.1mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(60mL)中，加入乙酸钾(12.8g，131mmol)，氮气保护，加热至125℃反应8小时。TLC检测反应完全后，抽滤，滤液加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，分别用水、饱和氯化铵、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(PE：EA＝4：1)得式(8)化合物(8.04g，白色固体，收率90％)。
9、式(9)化合物的合成
将式(8)化合物(1.00g，1.49mmol)溶解在异丙醇(10mL)中，加入雷尼镍(3.00g)，H2(3MPa)，50℃反应24小时。TLC检测反应完毕，抽滤除去雷尼镍，滤液中加入2M氢氧化钠水溶液(20mL)，室温反应2小时，加2M盐酸调节pH＝3，反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM：MeOH＝15：1)纯化，得式(9)化合物(552mg，白色固体，收率95％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.64–3.57(m,1H),1.19(s,3H),0.93(d,J＝5.2Hz,3H),0.65(s,3H).
10、式(I)化合物熊去氧胆酸的合成
将式(9)化合物(200mg，0.51mmol)溶解在40mL异丙醇中，加入雷尼镍(1.00g)，叔丁醇钾(57mg，0.51mmol)，硼氢化钾(83mg，1.53mmol)，40℃反应24个小时。TLC检测反应完毕后，硅藻土抽滤，滤液加水30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，水洗，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM：MeOH＝20：1)纯化，得式(I)化合物熊去氧胆酸(186mg，白色固体，收率92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.61–3.57(m,2H),0.94(d,J＝6.0Hz,6H),0.68(s,3H).
本发明保护内容不局限以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (16)

1.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)在溶剂中，式(1)所示的胆酸与二酸酐类化合物发生酯化反应，选择性酯化3位羟基，得到式(2)化合物；
(b)在溶剂中，式(2)化合物和氧化剂发生选择性氧化反应，选择性氧化7位羟基，得到式(3)化合物；
(c)在溶剂中，式(3)化合物在缩合催化剂的作用下，与醇反应，得到式(4)化合物；
(d)在溶剂中，式(4)化合物在催化剂的作用下，12位羟基与甲磺酰氯MsCl发生缩合反应，得到式(5)化合物；
方法一：
(e)在溶剂中，式(5)化合物在水和碱的作用下发生水解反应，选择性水解3位、24位酯基保护基，得到式(6)化合物；
(f)在溶剂中，式(6)化合物在碱催化下发生消除反应，得到式(7)化合物；
(g)在溶剂中，式(7)化合物在催化剂、碱、氢气和金属氢化物的作用下发生还原反应，还原7位羰基和11位双键，得到式(I)化合物熊去氧胆酸；
方法二：
(h)在溶剂中，式(5)化合物在碱的催化下发生消除反应，得到式(8)化合物；
(i)在溶剂中，式(8)化合物在催化剂、氢气及碱和水的作用下进行反应，11位双键被还原，酯基保护基被水解，得到式(9)所示的化合物；
(j)在溶剂中，式(9)化合物在催化剂、碱和还原剂作用下反应，7位羰基被还原成7β-羟基，得到式(I)所示的熊去氧胆酸；
所述制备方法的反应路线如下：
其中X为饱和或不饱和烷基，R1为C1-C10的烷氧基或苄氧基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述溶剂为吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺中的一种或多种；和/或，所述二酸酐类化合物为马来酸酐，丁二酸酐，戊二酸酐，己二酸酐中的一种或多种；和/或，所述式(1)所示的胆酸、二酸酐类化合物的摩尔比为1：(1～5)；所述酯化反应的温度为0～100℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水中的一种或多种；和/或，所述氧化剂为N-溴代琥珀酰亚胺NBS，氯铬酸吡啶PCC，三氧化铬中的一种或多种；和/或，所述式(2)化合物、氧化剂的摩尔比为1：(1～5)；所述选择性氧化反应的温度为0～100℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述缩合催化剂选自硫酸，盐酸，对甲苯磺酸，二环己基碳二亚胺DCC，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI中的一种或多种；和/或，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺DMF中的一种或多种；所述醇为C1-C10的一级醇。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述式(3)化合物与缩合催化剂的摩尔比为1：(1～5)，所述式(3)化合物与醇的摩尔比为1：(1～10)；和/或，所述反应的温度为0～100℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，所述溶剂为非质子溶剂，选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯、氯仿、丙酮、吡啶中的一种或多种；和/或，所述催化剂为有机碱，选自吡啶、三乙胺、二乙胺、乙二胺、DMAP、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，所述式(4)化合物与甲磺酰氯MsCl、催化剂的摩尔比为1：(1～10)：(1～10)；和/或，所述缩合反应的温度为0～60℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、DMSO中的一种或多种；和/或，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种；和/或，所述水和溶剂的体积比为1：(1～20)；所述式(5)化合物、碱的摩尔比为1：(2～20)；和/或，所述水解反应的温度为0～60℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f)中，所述溶剂为高沸点溶剂，选自甲苯、N-甲基吡咯烷酮NMP、N，N-二甲基甲酰胺DMF、N，N-二甲基丙烯基脲DMPU、二甲基亚砜DMSO中的一种或多种；所述碱为无机碱，选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾中的一种或多种。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f)中，所述式(6)化合物与碱的摩尔比为1：(1～20)；所述消除反应的温度为20～150℃；所述消除反应的时间为5～20h。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(g)中，所述溶剂为醇类，选自甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，仲丁醇中的一种或多种；和/或，所述催化剂为雷尼镍和/或钯碳；所述氢气压力为0.1～10MPa；和/或，所述碱为甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，异丙醇钾中的一种或多种；和/或，所述金属氢化物为硼氢化试剂，选自硼氢化钾，硼氢化钠中的一种或多种；和/或，所述还原反应的温度为0～100℃。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(g)中，所述式(7)化合物与催化剂的质量比为1:(5～10)；所述式(7)化合物与金属氢化物、碱的摩尔比为1：(5～10)：(1～5)。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(h)中，所述溶剂为高沸点溶剂，选自甲苯、N-甲基吡咯烷酮NMP、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基丙烯基脲DMPU、二甲基亚砜DMSO中的一种或多种；和/或，所述碱为无机碱，选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾中的一种或多种；和/或，所述式(5)化合物与碱的摩尔比为1：(1～20)；和/或，所述消除反应的温度为20～150℃；和/或，所述消除反应的时间为5～20h。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种或多种；和/或，所述催化剂为钯碳，雷尼镍中的一种或两种；和/或，所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，叔丁醇钾，甲醇钠，乙醇钠中的一种或多种；和/或，所述氢气压力为0.1～10MPa；和/或，所述式(8)化合物、催化剂的质量比为1：(0.1～5)；和/或，所述反应的温度为0～100℃。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(j)中，所述溶剂为为醇类溶剂，选自乙醇，异丙醇，叔丁醇，仲丁醇中的一种或多种；和/或，所述催化剂为雷尼镍；和/或，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种；和/或，所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠中的一种或两种；和/或，所述式(9)化合物、催化剂的重量比为1：(5-10)；和/或，所述式(9)化合物、碱、还原剂的摩尔比为1：(1～10)：(1～10)；和/或，所述反应的温度为0～60℃。
16.3-羧酸烷酰氧基-7,12-羟基-5β-胆酸、3-羧酸烷酰氧基-7-羰基-12-羟基-5β-胆酸、3-羧酸酯烷酰氧基-7-羰基-12-羟基-5β-胆酸酯、3-羧酸酯烷酰氧基-7-羰基-12-甲磺酰氧基-5β-胆酸酯、3-羟基-7-羰基-12-甲磺酰氧基-5β-胆酸、3-羧酸酯烷酰氧基-7-羰基-5β-11-胆烯酸酯，其特征在于，其结构分别如式(2)、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)、式(8)所示：
其中，X为饱和或不饱和烷烃，R1为C1-C10的烷氧基或苄氧基。
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CN109154016A (zh) * 2017-12-29 2019-01-04 邦泰生物工程(深圳)有限公司 一种化学-酶法制备熊去氧胆酸的方法
CN110283224A (zh) * 2019-07-16 2019-09-27 湖南华诚生物资源股份有限公司 一种罗汉果甜苷v的半合成方法

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