CN111100042B - 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 - Google Patents
一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种2‑甲氧基‑5‑磺酰胺基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：将4‑甲氧基苯磺酰胺与溴素在还原剂作用下发生溴代反应，得到3‑溴‑4‑甲氧基苯磺酰胺；3‑溴‑4‑甲氧基苯磺酰胺与氰化亚铜在催化剂作用下发生取代反应，生成3‑氰基‑4‑甲氧基苯磺酰胺；3‑氰基‑4‑甲氧基苯磺酰胺在酸催化下与甲醇醇解得到2‑甲氧基‑5‑磺酰胺基苯甲酸甲酯；2‑甲氧基‑5‑磺酰胺基苯甲酸甲酯在碱性条件下进行水解，再进行酸化，即可得到2‑甲氧基‑5磺酰胺基苯甲酸。该种2‑甲氧基‑5‑磺酰胺基苯甲酸的制备方法，其反应条件温和，工艺和设备简单，便于操作，且对环境友好。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法。
背景技术
舒必利属于抗精神病药，为磺酰胺衍生物，是中枢多巴胺（D2,D3,D4）受体的选择性拮抗剂，具有较强的抗精神病和止呕作用，还有精神振奋作用。对淡漠、退缩、抑郁、幻觉、妄想等症状有较好疗效，但无明显镇静作用及抗躁狂作用。还具有较好的止呕作用。
2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸作为舒必利药物的关键中间体，但其合成方法并不多见，有国外技术资料（Journal of Medicinal Chemistry, 1989, vol. 32, 4, p. 874– 880）采用2-羟基苯甲醛作为原料，经与硫酸二甲酯、高锰酸钾和氯磺酸等一系列反应制备得到产品，但是该方法使用的原料硫酸二甲酯和氯磺酸等都为剧毒化学品，对人员身体和环境都存在极大影响。
在总结了国内外相关工作经验的基础上，我们提出了一条新的路线，各步反应均为常温常压操作，设备操作简洁。并且各种原料都是市售，通过取代、醇解、水解反应，即可获得收率较高的产品，不仅大幅度降低了成本，而且较好地提高了反应选择性，简化了操作步骤，具有较好的理论指导和应用前景。
发明内容
发明目的：为了克服以上不足，本发明提供了一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法，该种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法，其反应条件温和，工艺和设备简单，便于操作，且对环境友好。
技术方案：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
（1）在反应器中加入4-甲氧基苯磺酰胺、还原剂、溴素及溶剂，搅拌条件下升温至40-60 ℃，在此温度下反应2-6 h，反应结束后自然冷却至室温，过滤，滤液常压蒸除溶剂即可制得3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺粗品；
（2）在反应器中加入步骤（1）所制得的3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺、催化剂、氰化亚铜及溶剂，搅拌条件下升温至100-120 ℃，在此温度下反应6-12 h，反应结束后自然冷却至室温，过滤，滤液常压蒸除溶剂，余液倒入水中析出固体，过滤后的滤饼经乙腈重结晶得到3-氰基-4-甲氧基苯磺酰胺；
（3）在反应器中加入步骤（2）制得的3-氰基-4-甲氧基苯磺酰胺及甲醇，搅拌均匀，保持混合物温度不超过40 ℃，通入氯化氢气体至饱和，继续反应4-6 h，反应结束后加入碳酸钠粉末至无气体产生，过滤，滤液常压蒸除溶剂，余液经乙腈重结晶，制得2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯；
（4）在反应器中加入步骤（3）制得的2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯及氢氧化钠溶液，搅拌反应10-20 h，反应温度不超过40 ℃，反应结束后调节pH至1，过滤，所得滤饼经水洗、干燥、甲醇重结晶，制得2-甲氧基-5磺酰胺基苯甲酸。所述室温为20-30 ℃，所述常压为一个大气压，即100 KPa。
进一步的，所述步骤（1）中的还原剂为铁粉，溶剂为二氯甲烷。
进一步的，所述4-甲氧基苯磺酰胺、铁粉、溴素及二氯甲烷的重量比为1：0.045-0.055:0.428-0.471:4-14。
进一步的，所述步骤（2）中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF），催化剂为碘化亚铜。
进一步的，所述3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺、碘化亚铜、氰化亚铜及N,N-二甲基甲酰胺的重量比为1：0.03-0.05:0.338-0.676:4-8。
进一步的，所述步骤（3）中3-氰基-4-甲氧基苯磺酰胺与甲醇的重量比为1:10-12。
进一步的，所述步骤（4）中氢氧化钠的质量浓度为5 %。
进一步的，所述步骤（4）中3-氰基-4-甲氧基苯磺酰胺与氢氧化钠的重量比为1:8-12。
进一步的，所述步骤（4）中调节pH选用质量浓度为5 %的稀盐酸。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明所述的2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法所需原料来源广泛，价格适中，没有剧毒，对环境友好且不伤害员工身体；其反应条件相对温和且工艺简单，各步反应均为常规操作易于控制；采用醇解加水解法得到最终产物，有效地提高了反应的选择性。
附图说明
图1为本发明所述的2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的合成路线图。
具体实施方式
下面将通过以下具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。
实施例1
一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
（1）在反应器中加入4-甲氧基苯磺酰胺187 g（1.0 mol）、铁粉10.29 g、溴素88 g（1.1 mol）及二氯甲烷2618 g，搅拌条件下升温至60 ℃，在此温度下反应6 h，反应结束后自然冷却至室温，过滤，滤液常压蒸除溶剂即可制得3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺粗品223.44g，收率84.0 %；
（2）在反应器中加入步骤（1）所制得的3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺266 g（1.0 mol）、碘化亚铜13.3 g、氰化亚铜180 g（2.0 mol）及N,N-二甲基甲酰胺2128 g，搅拌条件下升温至120 ℃，在此温度下反应12 h，反应结束后自然冷却至室温，过滤，滤液常压蒸除溶剂，余液倒入水中析出固体，过滤后的滤饼经乙腈重结晶得到3-氰基-4-甲氧基苯磺酰胺171.3g，收率80.8 %；
（3）在反应器中加入步骤（2）制得的3-氰基-4-甲氧基苯磺酰胺212 g（1.0 mol）及甲醇2544 g，搅拌均匀，保持混合物温度不超过40 ℃，通入氯化氢气体至饱和，继续反应6h，反应结束后加入碳酸钠粉末至无气体产生，过滤，滤液常压蒸除溶剂，余液经乙腈重结晶，制得2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯217.07 g，收率88.6 %；
（4）在反应器中加入步骤（3）制得的2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯245 g（1.0mol）及重量百分比为5 %的氢氧化钠溶液2772 g，搅拌反应20 h，反应温度不超过40 ℃，反应结束后用重量百分比为5%的稀盐酸调节pH至1，过滤，所得滤饼经水洗、干燥、甲醇重结晶，制得2-甲氧基-5磺酰胺基苯甲酸209.06 g，收率90.5 %。
其中，步骤（1）所得产品经HPLC检测含量99.27 %，产品不需进一步纯化可直接用于下一步反应，且该粗品取样柱层析纯化后检测图谱数据如下：1H NMR (CDCl3，300 MHz)δ：2.86（CH3，s），7.10（CH，m），7.64（CH，m），8.11（CH，m）；FAB-MS(m/z)：265，267(M+H)；
步骤（2）所得产品经柱层析纯化后检测图谱数据为：1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ：3.83（CH3，s），8.19（CH，m），7.39（CH，m），7.98（CH，m）；FAB-MS(m/z)：213(M+H)；
步骤（3）所得产品经柱层析纯化后检测图谱数据为：1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ：3.90（CH3，s）,3.95（CH3，s），7.32（CH，m），7.91（CH，m），8.42（CH，m）；FAB-MS(m/z)：246(M+H)；
步骤（4）所得产品经柱层析纯化后检测图谱数据为：1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：3.90（CH3，s），8.58（CH，m），7.42（CH，m），8.04（CH，m）, 12.04（OH，m）；FAB-MS(m/z)：232(M+H)。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是步骤（1）的3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺的制备方法如下：
在反应器中加入4-甲氧基苯磺酰胺187 g（1.0 mol）、铁粉8.42 g、溴素80 g（1.0mol）及二氯甲烷748 g，搅拌条件下升温至40 ℃，在此温度下反应4 h，反应结束后自然冷却至室温，过滤，滤液常压蒸除溶剂即可制得3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺粗品198.97 g，收率74.8 %，经HPLC检测含量99.21%，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是步骤（1）中的3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺的制备方法如下：
在反应器中加入4-甲氧基苯磺酰胺187 g（1.0 mol）、铁粉9.35 g、溴素84 g（1.05mol）及二氯甲烷1683 g，搅拌条件下升温至50 ℃，在此温度下反应5 h，反应结束后自然冷却至室温，过滤，滤液常压蒸除溶剂即可制得3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺粗品206.42 g，收率77.6 %，经HPLC检测含量99.13%，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是步骤（2）中的3-氰基-4-甲氧基苯磺酰胺的制备方法如下：
在反应器中加入步骤（1）所制得的3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺266 g（1.0 mol）、碘化亚铜7.98 g、氰化亚铜90 g（1.0 mol）及N,N-二甲基甲酰胺1064 g，搅拌条件下升温至100℃，在此温度下反应6 h，反应结束后自然冷却至室温，过滤，滤液常压蒸除溶剂，余液倒入水中析出固体，过滤后的滤饼经乙腈重结晶得到3-氰基-4-甲氧基苯磺酰胺147.34 g，收率69.5 %。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是步骤（2）中的3-氰基-4-甲氧基苯磺酰胺的制备方法如下：
在反应器中加入步骤（1）所制得的3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺266 g（1.0 mol）、碘化亚铜10.64 g、氰化亚铜135 g（1.5 mol）及N,N-二甲基甲酰胺1596 g，搅拌条件下升温至110 ℃，在此温度下反应9 h，反应结束后自然冷却至室温，过滤，滤液常压蒸除溶剂，余液倒入水中析出固体，过滤后的滤饼经乙腈重结晶得到3-氰基-4-甲氧基苯磺酰胺161.12 g，收率76.0 %。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是步骤（3）中的2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯的制备方法如下：
在反应器中加入步骤（2）制得的3-氰基-4-甲氧基苯磺酰胺212 g（1.0 mol）及甲醇2120 g，搅拌均匀，保持混合物温度不超过40 ℃，通入氯化氢气体至饱和，继续反应4 h，反应结束后加入碳酸钠粉末至无气体产生，过滤，滤液常压蒸除溶剂，余液经乙腈重结晶，制得2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯192.82 g，收率78.7 %。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是步骤（3）中的2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯的制备方法如下：
在反应器中加入步骤（2）制得的3-氰基-4-甲氧基苯磺酰胺212 g（1.0 mol）及甲醇2332 g，搅拌均匀，保持混合物温度不超过40 ℃，通入氯化氢气体至饱和，继续反应4 h，反应结束后加入碳酸钠粉末至无气体产生，过滤，滤液常压蒸除溶剂，余液经乙腈重结晶，制得2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯207.76 g，收率84.8 %。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是步骤（4）中的2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法如下：
在反应器中加入步骤（3）制得的2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯245 g（1.0mol）及5 %氢氧化钠溶液1848 g，搅拌反应10 h，反应温度不超过40 ℃，反应结束后用5%稀盐酸调节pH至1，过滤，所得滤饼经水洗、干燥、甲醇重结晶，制得2-甲氧基-5磺酰胺基苯甲酸173.02 g，收率74.9 %。
实施例9
其他步骤与实施例1相同，只是步骤（4）中的2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法如下：
在反应器中加入步骤（3）制得的2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯245 g（1.0mol）及5 %氢氧化钠溶液2310 g，搅拌反应11 h，反应温度不超过40 ℃，反应结束后用5%稀盐酸调节pH至1，过滤，所得滤饼经水洗、干燥、甲醇重结晶，制得2-甲氧基-5磺酰胺基苯甲酸194.5 g，收率84.2 %。
以上所述仅是发明的几个实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)在反应器中加入4-甲氧基苯磺酰胺187g、铁粉10.29g、溴素88g及二氯甲烷2618g，搅拌条件下升温至60℃，在此温度下反应6h，反应结束后自然冷却至室温，过滤，滤液常压蒸除溶剂即可制得3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺粗品223.44g
收率84.0％；
(2)在反应器中加入步骤(1)所制得的3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺266g、碘化亚铜13.3g、氰化亚铜180g及N,N-二甲基甲酰胺2128g，搅拌条件下升温至120℃，在此温度下反应12h，反应结束后自然冷却至室温，过滤，滤液常压蒸除溶剂，余液倒入水中析出固体，过滤后的滤饼经乙腈重结晶得到3-氰基-4-甲氧基苯磺酰胺171.3g
收率80.8％；
(3)在反应器中加入步骤(2)制得的3-氰基-4-甲氧基苯磺酰胺212g及甲醇2544g，搅拌均匀，保持混合物温度不超过40℃，通入氯化氢气体至饱和，继续反应6h，反应结束后加入碳酸钠粉末至无气体产生，过滤，滤液常压蒸除溶剂，余液经乙腈重结晶，制得2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯217.07g
收率88.6％；
(4)在反应器中加入步骤(3)制得的2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯245g及重量百分比为5％的氢氧化钠溶液2772g，搅拌反应20h，反应温度不超过40℃，反应结束后用重量百分比为5％的稀盐酸调节pH至1，过滤，所得滤饼经水洗、干燥、甲醇重结晶，制得2-甲氧基-5磺酰胺基苯甲酸209.06g
收率90.5％。
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