CN104151250A - 一类含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其合成和应用 - Google Patents

一类含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其合成和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其合成和应用，属于化学医药领域，所述化合物具有如下通式Ⅰ：其中：R1为氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酯基、C1～C6烷胺基或C1～C6酰胺基；R2为氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酯基、C1～C6烷胺基或C1～C6酰胺基；R3为氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酯基、C1～C6烷胺基、C1～C6酰胺基、苯环或氮杂芳环；R4为H或C1～C6烷基；R5为甲砜基、硝基、三氟甲基或氰基，所述化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

Description

一类含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其合成和应用
技术领域
本发明涉及一类含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其合成和应用，属于化学医药领域。
背景技术
Hedgehog信号通路不仅在胚胎的生长增殖等过程中有着至关重要的作用，而且在维持成人生理平衡也起着关键作用(Taipale J,Varjosalo M.Hedgehog:functions andmechanisms.Genes Dev.2008,22,2454.；Jiang J,Hui CC.Hedgehog signaling indevelopment and cancer.Dev.Cell,2008,15,801.)。整个信号通路包括Hedgehog蛋白、Patched蛋白、Smoothened(SMO)蛋白以及下游的Gli转录因子等(Ingham PW,McMahon AP.Hedgehog signaling in animal development:paradigms and principles.2001.15(23):3059-3087.)。其中SMO蛋白抑制剂是最有临床应用前景的抗肿瘤药物。2012年1月，Vismodegib(GDC-0449)作为首个口服有效的Hedgehog信号通路抑制剂由FDA批准上市，用于不能手术或放疗的局部晚期皮肤基底细胞癌患者和肿瘤已转移的患者。但在临床应用中发现该药有很多的不足，如对局部晚期的基底细胞癌患者的治疗中，部分有效、肿瘤萎缩或消失的总和仅占总数的43％，而在扩散型基底细胞癌的患者中这一比例就低至了30％；该药在使用过程中，部分患者由于无法忍受副作用而放弃了尝试。一半的患者存在1或2级的味觉改变甚至味觉消失、中等程度(占使用人数的63.8％)的脱发、71.7％的患者出现肌肉痉挛等等；Vismodegib也出现对骨骼生长的抑制，所以未成年人不能使用。Yauch RL等研究证实，在实验中已观察到该药极易使肿瘤细胞产生耐药性(Yauch RL,Dijkgraaf GJ,Alicke B,Januario T,Ahn CP,Holcomb T,et al.Smoothened mutation confers resistance to a Hedgehog pathway inhibitorin medulloblastoma.Science2009,326,572.)。因此，开发新的小分子SMO抑制剂显得尤为重要。
发明内容
本发明通过合成一类含苯并咪唑结构单元的二芳基酰胺类衍生物，找到了活性更好、毒性更低的抗肿瘤化合物。
本发明提供了一类含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物，其特征在于：所述化合物具有如下通式Ⅰ：
其中：
R1为氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酯基、C1～C6烷胺基或C1～C6酰胺基；
R2为氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酯基、C1～C6烷胺基或C1～C6酰胺基；
R3为氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酯基、C1～C6烷胺基、C1～C6酰胺基、苯环或氮杂芳环；
R1、R2和R3可在所在的苯环上任意可能的位置；
R4为H或C1～C6烷基；
R5为甲砜基、硝基、三氟甲基或氰基。
本发明所述R1优选为氢、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，进一步优选为氢、C1～C2烷基、C1～C2烷氧基。
本发明所述R2优选为氢、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，进一步优选为氢、C1～C2烷基、C1～C2烷氧基。
本发明所述R3优选为氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酯基、C1～C6烷胺基、苯环或氮杂芳环，进一步优选为氢、F、Cl、Br、I、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3酯基、C1～C3烷胺基、苯环或六元氮杂芳环。
本发明所述R5优选为甲砜基、硝基或氰基。
本发明所述化合物优选为下列化合物及其药学上可接受的盐：
2-氯-N-[4-氯-3-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-1)；
2-氯-N-[4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-2)；
2-氯-N-[4-氯-3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-3)；
2-氯-N-[4-氯-3-(4,7-二甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-4)；
2-氯-N-[4-氯-3-(6-甲氧甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-5)；
2-氯-N-[4-氯-3-(6-二甲氨基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-6)；
2-氯-N-[4-氯-3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-7)；
2-氯-N-[4-氯-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-8)；
2-氯-N-[4-氯-3-(6-甲氧乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-9)；
2-氯-N-[4-氯-3-(6-苯基-1H-苯并咪唑基-2-基)苯基]-4-甲砜基甲酰胺(Ⅰ-10)；
2-氯-N-{4-氯-3-[6-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑基-2-基]苯基}-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-11)；
2-氯-N-[4-氯-3-(6-甲氧乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-硝基苯甲酰胺(Ⅰ-12)；
2-氯-N-[4-氯-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2)苯基]-4-硝基苯甲酰胺(Ⅰ-13)；
2-氯-N-[4-氯-3-(6-二甲氨基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-硝基苯甲酰胺(Ⅰ-14)；
2-氯-N-[4-氯-3-(1H-苯并咪唑基-2-基)苯基]-4-硝基苯甲酰胺(Ⅰ-15)；
2-氯-N-[4-氯-3-(6-苯基-1H-苯并咪唑基-2-基)苯基]-4-硝基苯甲酰胺(Ⅰ-16)；
2-氯-N-{4-氯-3-[6-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯基}-4-硝基苯甲酰胺(Ⅰ-17)；
2-氯-N-[4-氯-3-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-氰基苯甲酰胺(Ⅰ-18)。
本发明的另一目的是提供上述含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
①将化合物ⅰ与化合物ⅱ酰胺化得到化合物ⅲ，
②将化合物ⅲ环合得到化合物ⅳ，
③将化合物ⅳ烷基化得到化合物ⅴ，所述化合物ⅴ中的R4′为C1～C6烷基，
④将化合物ⅳ或化合物ⅴ还原得到化合物ⅵ，
⑤将化合物ⅵ与化合物ⅶ酰胺化得到化合物Ⅰ，
本发明的又一目的是提供上述含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的再一目的是提供上述含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其药学上可接受的盐在与药用辅料制备药物组合物中的应用。
本发明所述含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物在体外抗肿瘤活性评价中对人胰腺癌Aspc-1细胞和人胃癌Sgc-7901细胞具有不同程度的抑制作用，其中部分化合物的抑制活性高于阳性对照药环巴胺，可作为活性成分用于抗肿瘤药物的制备。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
2-氯-N-[4-氯-3-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-1)的合成
①在50mL梨形瓶中加入2.98mmol化合物ⅰ-1、2.98mmol邻苯二胺(化合物ⅱ-1)、3.28mmol HBTU、5.96mmol三乙胺及20mLTHF，氮气保护下于室温搅拌5h，将反应后溶液加入40mL水，CH2Cl2萃取三次，每次30mL，合并有机相，30mL水洗，30mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗品，粗品硅胶柱纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝1：1：0.005，得到产物714mg，产率82％。ESI-MS:m/z292.05[M+H]+.
②在25mL梨形瓶中加入1.714mmol步骤①所得的产物(化合物ⅲ-1)与12mLHOAc，130℃搅拌回流3.5h，减压蒸馏除去乙酸，加入20mL水，CH2Cl2萃取三次，每次30mL，合并有机相，30mL水洗，30mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗品，粗品硅胶柱纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝1：1：0.005，得到产物410mg，产率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(2H,m),7.67(1H,d,J＝8.4Hz),7.72(2H,s),8.20(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),9.30(1H,d,J＝2.8Hz).
③在25mL梨形瓶中加入0.44mmol步骤②所得的产物(化合物ⅳ-1)、3.55mmol二水合二氯化锡、0.5mL浓盐酸与5mL乙醇，室温搅拌4h，用氢氧化钠饱和溶液调pH＝12，EtOAc萃取四次，每次30mL，合并有机相，水洗两次，每次50mL，50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗品，粗品制备薄层层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝1：1：0.01，得到产物71.8mg，产率82％。
④在50mL梨形瓶中加入2.98mmol步骤③所得的产物(化合物ⅵ-1)、2.98mmol2-氯-4-甲砜基苯甲酸(化合物ⅶ-1)、3.28mmol HBTU、5.96mmol三乙胺及20mLTHF，氮气保护下于室温搅拌5h，将反应后溶液加入40mL水，CH2Cl2萃取三次，每次30mL，合并有机相，30mL水洗，30mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗品，粗品硅胶柱纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝1：1：0.005，得到化合物Ⅰ-1。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.16(1H,d,J＝2.8),8.13(1H,d,J＝1.6Hz),8.03(1H,dd,J＝1.6,8.0Hz),7.93(1H,dd,J＝2.4,8.8Hz),7.85(1H,d,J＝8.0Hz),7.71(1H,s),7.63(2H,d,J＝8.8Hz),7.32-7.30(2H,m),3.20(3H,s)；ESI-MS:m/z460.12[M+H]+.
实施例2
2-氯-N-[4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-2)的合成
①在50mL梨形瓶中加入2.98mmol化合物ⅰ-1、2.98mmol邻苯二胺(化合物ⅱ-1)、3.28mmol HBTU、5.96mmol三乙胺及20mLTHF，氮气保护下于室温搅拌5h，将反应后溶液加入40mL水，CH2Cl2萃取三次，每次30mL，合并有机相，30mL水洗，30mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗品，粗品硅胶柱纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝1：1：0.005，得到产物714mg，产率82％。ESI-MS:m/z292.05[M+H]+.
②在25mL梨形瓶中加入1.714mmol步骤①所得的产物(化合物ⅲ-1)与12mLHOAc，130℃搅拌回流3.5h，减压蒸馏除去乙酸，加入20mL水，CH2Cl2萃取三次，每次30mL，合并有机相，30mL水洗，30mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗品，粗品硅胶柱纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝1：1：0.005，得到产物410mg，产率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(2H,m),7.67(1H,d,J＝8.4Hz),7.72(2H,s),8.20(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),9.30(1H,d,J＝2.8Hz).
③在25mL梨形瓶中加入0.365mmol步骤②所得的产物(化合物ⅳ-1)、6mL50％氢氧化钠溶液与0.402mmolCH3I，室温搅拌30min，将反应后溶液加入15mL水，甲苯萃取三次，每次20mL，合并有机相，30mL水洗，30mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗品，粗品制备薄层层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝2：1：0.01，得到产物82.1mg，产率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72(3H,s),5.22(1H,s),7.42(3H,m),8.74(1H,d,J＝8.8Hz),7.85(1H,dd,J＝6.8Hz,1.2Hz),8.34(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),8.50(1H,d,J＝2.8Hz).
④在25mL梨形瓶中加入0.44mmol步骤③所得的产物(化合物ⅴ-2)、3.55mmol二水合二氯化锡、0.5mL浓盐酸与5mL乙醇，室温搅拌4h，用氢氧化钠饱和溶液调pH＝12，EtOAc萃取四次，每次30mL，合并有机相，水洗两次，每次50mL，50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗品，粗品制备薄层层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝1：1：0.01，得到产品71.8mg，产率82％。
⑤在50mL梨形瓶中加入2.98mmol步骤④所得的产物(化合物ⅵ-2)、2.98mmol2-氯-4-甲砜基苯甲酸(化合物ⅶ-1)、3.28mmol HBTU、5.96mmol三乙胺及20mLTHF，氮气保护下于室温搅拌5h，将反应后溶液加入40mL水，CH2Cl2萃取三次，每次30mL，合并有机相，30mL水洗，30mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗品，粗品硅胶柱纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝1：1：0.005，得到化合物Ⅰ-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.16(1H,s),8.44(1H,dd,J＝8.9,2.6Hz),7.71(2H,dd,J＝13.1,2.1Hz),7.57-7.50(2H,m),7.43(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz),7.29(1H,t,J＝4.6Hz),7.26-7.20(2H,m),7.16-7.10(1H,m),3.65(3H,s),2.57(3H,s)；m/z:474.04[M+H]+.
实施例3
2-氯-N-[4-氯-3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-3)的合成
与实施例1的区别为：
将实施例1中步骤①的邻苯二胺替换为3,6-二甲氧基邻苯二胺；
化合物Ⅰ-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(1H,s),8.66-8.53(2H,m),7.61-7.52(2H,m),7.31(1H,d,J＝7.9Hz),7.18(1H,d,J＝7.9Hz),6.45(2H,s),3.84(6H,s),2.89(3H,s)；ESI-MS:m/z520.03[M+H]+.
实施例4
2-氯-N-[4-氯-3-(4,7-二甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-4)的合成
与实施例2的区别为：
将实施例2中步骤①的邻苯二胺替换为3,6-二甲氧基邻苯二胺；
化合物Ⅰ-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.87(1H,s),8.50(1H,dd,J＝8.9,2.5Hz),7.76(2H,dd,J＝8.1,2.1Hz),7.52(1H,d,J＝8.9Hz),7.42(1H,d,J＝8.0Hz),7.23(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz),6.46(1H,d,J＝8.6Hz),6.27(1H,d,J＝8.6Hz),3.87(3H,s),3.85(3H,s),3.68(3H,s),2.72(3H,s)；ESI-MS:m/z534.08[M+H]+.
实施例5
2-氯-N-[4-氯-3-(6-甲氧甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-5)的合成
与实施例1的区别为：
将实施例1中步骤①的邻苯二胺替换为3,4-二氨基苯甲酸甲酯；
化合物Ⅰ-5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(1H,s),8.39(1H,dd,J＝21.4,2.4Hz),8.27(1H,d,J＝39.5Hz),8.15(1H,d,J＝1.6Hz),8.02(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.94(2H,d,J＝8.0Hz),7.88–7.79(2H,m),7.70(2H,d,J＝8.9Hz),3.88(3H,s),3.36(3H,s).
实施例6
2-氯-N-[4-氯-3-(6-二甲氨基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-6)的合成
与实施例1的区别为：
将实施例1中步骤①的邻苯二胺替换为4-二甲氨基邻苯二胺；
化合物Ⅰ-6。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.14(t,J＝3.5Hz,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝9.6Hz,1H),7.01–6.90(m,2H),3.19(s,3H),2.96(s,6H).
实施例7
2-氯-N-[4-氯-3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-7)的合成
与实施例1的区别为：
将实施例1中步骤①的邻苯二胺替换为4-甲基邻苯二胺；
化合物Ⅰ-7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.35(s,1H),8.15(s,1H),8.01(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),3.36(s,3H),2.44(s,3H).
实施例8
2-氯-N-[4-氯-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-8)的合成
与实施例1的区别为：
将实施例1中步骤①的邻苯二胺替换为4-溴邻苯二胺；
化合物Ⅰ-8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),7.56(s,1H),7.32(d,J＝1.5Hz,1H),7.20(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.04–6.69(m,3H),6.62–6.50(m,1H),2.53(s,3H).
实施例9
2-氯-N-[4-氯-3-(6-甲氧乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-9)的合成
与实施例1的区别为：
将实施例1中步骤①的邻苯二胺替换为4-(2′-甲氧基)乙氧基邻苯二胺；
化合物Ⅰ-9。ESI-MS:m/z534.08[M+H]+.
实施例10
2-氯-N-[4-氯-3-(6-苯基-1H-苯并咪唑基-2-基)苯基]-4-甲砜基甲酰胺(Ⅰ-10)的合成
与实施例1的区别为：
将实施例1中步骤①的邻苯二胺替换为4-苯基邻苯二胺；
化合物Ⅰ-10。ESI-MS:m/z536.05[M+H]+.
实施例11
2-氯-N-{4-氯-3-[6-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑基-2-基]苯基}-4-甲砜基苯甲酰胺(Ⅰ-11)的合成
与实施例1的区别为：
将实施例1中步骤①的邻苯二胺替换为4-(吡啶-2-基)-邻苯二胺；
化合物Ⅰ-11。ESI-MS:m/z537.06[M+H]+.
实施例12
2-氯-N-[4-氯-3-(6-甲氧乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-硝基苯甲酰胺(Ⅰ-12)的合成
与实施例9的区别为：
将实施例9中步骤④的2-氯-4-甲砜基苯甲酸替换为2-氯-4-硝基苯甲酸；
得到化合物Ⅰ-12。ESI-MS:m/z501.10[M+H]+.
实施例13
2-氯-N-[4-氯-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2)苯基]-4-硝基苯甲酰胺(Ⅰ-13)的合成
与实施例8的区别为：
将实施例8中步骤④的2-氯-4-甲砜基苯甲酸替换为2-氯-4-硝基苯甲酸；
化合物Ⅰ-13。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.29(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),8.20(d,J＝2.6Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H).
实施例14
2-氯-N-[4-氯-3-(6-二甲氨基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-硝基苯甲酰胺(Ⅰ-14)的合成
与实施例6的区别为：
将实施例6中步骤④的2-氯-4-甲砜基苯甲酸替换为2-氯-4-硝基苯甲酸；
化合物Ⅰ-14。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(d,J＝2.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.99–6.94(m,2H),2.97(s,6H).
实施例15
2-氯-N-[4-氯-3-(1H-苯并咪唑基-2-基)苯基]-4-硝基苯甲酰胺(Ⅰ-15)合成
与实施例1的区别为：
将实施例1中步骤④的2-氯-4-甲砜基苯甲酸替换为2-氯-4-硝基苯甲酸；
化合物Ⅰ-15。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.29(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),8.16(d,J＝2.6Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,4H),7.30(dd,J＝6.1,3.2Hz,2H).
实施例16
2-氯-N-[4-氯-3-(6-苯基-1H-苯并咪唑基-2-基)苯基]-4-硝基苯甲酰胺(Ⅰ-16)的合成
与实施例10的区别为：
将实施例10中步骤④的2-氯-4-甲砜基苯甲酸替换为2-氯-4-硝基苯甲酸；
化合物Ⅰ-16。ESI-MS:m/z503.07[M+H]+.
实施例17
2-氯-N-{4-氯-3-[6-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯基}-4-硝基苯甲酰胺(Ⅰ-17)的合成
与实施例11的区别为：
将实施例11中步骤④的2-氯-4-甲砜基苯甲酸替换为2-氯-4-硝基苯甲酸；
化合物Ⅰ-17。ESI-MS:m/z504.07[M+H]+.
实施例18
2-氯-N-[4-氯-3-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-氰基苯甲酰胺(Ⅰ-18)的合成
与实施例1的区别为：
将实施例1中步骤④的2-氯-4-甲砜基苯甲酸替换为2-氯-4-氰基苯甲酸；
得到化合物Ⅰ-18。ESI-MS:m/z407.06[M+H]+.
应用例1
体外抗癌活性评价：
①将化合物Ⅰ-1～Ⅰ-18、阳性对照药环巴胺用DMSO溶解，-4℃保存；使用时，用细胞培养液稀释至DMSO的最终浓度＜0.1％。
②培养肿瘤细胞：人胰腺癌细胞株Aspc-1和人胃癌细胞株Sgc-7901，分别培养在含有10％胎牛血清、100μg/mL链霉素和100U/mL青霉素的DMEM培养液中，37℃、5％CO2、饱和湿度条件下培养。细胞单层贴壁生长，至70～80％融合时胰蛋白酶消化传代。
③接种细胞：分别取对数生长期的Aspc-1和Sgc-7901细胞，用0.25％胰蛋白酶消化液消化1～3min，然后用含胎牛血清的DMEM培养液制成单细胞悬浮液接种于96孔培养板中，每孔3000个细胞(Aspc-1为每孔5000个细胞)，体积为100μL(边缘孔用无菌PBS填充)。
④细胞培养：5％CO2，37℃孵育，培养24h，用倒置显微镜观察，细胞贴壁生长，生长状态正常。
⑤加入检测样品：取受试样品母液，用含胎牛血清的DMEM培养液分别稀释成100μmol/L、80μmol/L、50μmol/L、30μmol/L、10μmol/L、1μmol/L六个浓度。设置空白组(含培养液，无细胞)、对照组(培养细胞不加药)。每孔体积100μL。
⑥染色：分别培养48h、72h后每孔加入MTT(5mg/mL，PBS配制)。孵育4h后，终止。吸净孔内上清液，每孔加入DMSO100μL，溶解结晶物。
⑦比色：在酶标仪上选择570nm波长，振荡10min，测A570值。
⑧计算IC50：细胞生长抑制率(IR)＝(1-实验组平均OD值/对照组平均OD值)×100。统计分析采用SPSS13.0。T检验分析不同组间的差异P＜0.05视为差异显著，用SPSS13.0进行IC50计算。结果见表1。
表1 目标化合物对Aspc-1和Sgc-7901细胞的体外抑制作用

Claims (8)

1.一类含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物，其特征在于：所述化合物具有如下通式Ⅰ：
其中：
R1为氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酯基、C1～C6烷胺基或C1～C6酰胺基；
R2为氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酯基、C1～C6烷胺基或C1～C6酰胺基；
R3为氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酯基、C1～C6烷胺基、C1～C6酰胺基、苯环或氮杂芳环；
R1、R2和R3可在所在的苯环上任意可能的位置；
R4为H或C1～C6烷基；
R5为甲砜基、硝基、三氟甲基或氰基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R1为氢、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R2为氢、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R3为氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酯基、C1～C6烷胺基、苯环或氮杂芳环。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R5为甲砜基、硝基或氰基。
6.如权利要求1、2、3、4或5所述的含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
①将化合物ⅰ与化合物ⅱ酰胺化得到化合物ⅲ，
②将化合物ⅲ环合得到化合物ⅳ，
③将化合物ⅳ烷基化得到化合物ⅴ，所述化合物ⅴ中的R4′为C1～C6烷基，
④将化合物ⅳ或化合物ⅴ还原得到化合物ⅵ，
⑤将化合物ⅵ与化合物ⅶ酰胺化得到化合物Ⅰ，
7.如权利要求1、2、3、4或5所述的含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.如权利要求1、2、3、4或5所述的含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其药学上可接受的盐在与药用辅料制备药物组合物中的应用。
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