CN103910676B - 一种多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法 - Google Patents
一种多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法，以重氮，烷氧酰胺，芳胺，邻丙烯酸酯苯甲醛，叔丁醇钾为原料，手性磷酸，酸添加剂，对伞花烃二氯化钌为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以
Description
技术领域
本发明属于药物合成化学技术领域，涉及一种多取代四氢异喹啉衍生物的制备方法。
背景技术
多取代四氢异喹啉是许多天然产物的重要中间体骨架结构，在天然产物Ecteinascidin-743，CyanocyclineA，Bioxalomycinβ2，(-)-Lemonomycin以及(-)-Cribrostatin4中都具有类似的高度取代的四氢异喹啉结构片段。(Org.Lett.2003，2095-2098；J.Org.Chem.2011，5283-5294；J.Am.Chem.Soc.2007，15460-25461；J.Am.Chem.Soc.2003，15000-15001；J.Am.Chem.Soc.1986，2478-2479；Angew.Chem.Int.Ed.2007，1517-1520)。传统的多取代四氢异喹啉衍生物的化学合成方法有通过喹啉和手性氨基酸多步骤合成多取代的四氢异喹啉或者通过复杂的环化反应构建四氢异喹啉环(Eur.J.Org.Chem.2005，663-672；Chem.Eur.J.2011，4905-4913)。上述传统的合成多取代四氢异喹啉衍生物的方法存在很大的局限性：不仅需要先构建复杂的前体化合物也需要多步骤合成，操作繁琐，反应条件苛刻，底物适用性较窄，产物结构不够多样性等缺点。至今还没有一种通用的合成高非对映选择高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物的通用方法。
发明内容
本发明的目的是公开一种原料价廉易得，操作简单，选择性好，底物实用性广的一步法制备出如通式(II)所表示的一系列多取代四氢异喹啉衍生物的方法。本发明合成的高非对映选择性高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物是重要的化工和医药中间体。
为了达到上述目的，本发明的方法是用重氮化合物，烷氧酰胺，芳胺，邻丙烯酸酯苯甲醛，叔丁醇钾为原料，手性磷酸，酸添加剂，对伞花烃二氯化钌为催化剂，实现了高非对映选择性高光学纯度合成多取代四氢异喹啉衍生物。
本发明提供一种如式(II)所示的多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法，以重氮、烷氧酰胺、芳胺、邻丙烯酸酯苯甲醛、叔丁醇钾为原料，以手性磷酸、酸添加剂、对伞花烃二氯化钌为催化剂；以有机溶剂为溶剂，以分子筛为吸水剂，经过反应后，除去溶剂，得到粗产物；经柱层析，得到所述多取代四氢异喹啉衍生物。
多取代四氢异喹啉衍生物的通式如结构式(II)所示：
式中：Ar1为对溴苯基，对氟苯基，对氯苯基，对碘苯基，对甲基苯基，间甲基苯基等；Ar2为芳基，苯基，对氟苯基，对溴苯基，间甲氧基苯基，间溴苯基，对甲基苯基等；R1为甲基，乙基，苄基等。
其中，所述重氮∶烷氧酰胺∶芳胺∶邻丙烯酸酯苯甲醛∶叔丁醇钾∶手性磷酸∶酸添加剂∶对伞花烃二氯化钌的比例为1.0-2.0∶1.0-2.0∶0.8-1.2∶0.8-1.5∶1.0-2.5∶0.05-0.1∶0.05-0.5∶0.01-0.5。分子筛投料量为2-5克每毫摩尔重氮化合物。
其中，所述邻丙烯酸酯苯甲醛是由邻溴苯甲醛经heck反应制备得到，包括(E)-甲基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯、(E)-乙基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯、(E)-苄基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯。
其中，所述重氮溶液是将重氮溶解于有机溶剂中形成，用于溶解重氮的所述有机溶剂的量为25-30ml/mmol邻丙烯酸酯苯甲醛；所述重氮是芳基重氮乙酸酯。
其中，所述重氮由相应的酯和叠氮化合物加碱制备得到(请参阅J.Org.Chem.1968，33，3610-3618)。
其中，所述吸水剂分子筛的加入量为2-5g/mmol邻丙烯酸酯苯甲醛。
其中，所述有机溶剂是氯代烷烃、甲苯或二甲苯，所述有机溶剂的加入量为25-30ml/mmol邻丙烯酸酯苯甲醛。
其中，所述柱层析采用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5的溶液进行。
其中，所述烷氧酰胺是氨基甲酸苄酯；所述芳胺是对溴苯胺，对氟苯胺，对氯苯胺，对碘苯胺，对甲基苯胺，间甲基苯胺；所述酸添加剂是L-酒石酸，L-扁桃酸，L-樟脑磺酸。
其中，所述手性磷酸包括R型和S型，其结构式如式(I)所示，
其中，Ar为三苯基硅基，苯基，对甲苯基，对甲氧苯基，对氟苯基，3，5-二氟苯基，对三氟甲苯基，3，5-二三氟苯基或9-菲基。
本发明合成具有高非对映选择性高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物的反应方程式是：
其中，Ar1为芳基，对氟苯基，对氯苯基，对碘苯基，对甲基苯基，间甲基苯基等；Ar2为芳基，苯基，对氟苯基，对溴苯基，间甲氧基苯基，间溴苯基，对甲基苯基等；R1为甲基，乙基，苄基等。
本发明以重氮化合物，邻丙烯酸酯苯甲醛，烷氧酰胺，芳胺以及叔丁醇钾为原料的三组分串联环化反应。其反应机理是在金属催化下重氮分解形成金属卡宾，金属卡宾与烷氧酰胺形成酰胺叶立德，被原位形成的邻丙烯酸酯取代的亚胺中的碳氮双键所捕获，形成的中间体继续被叔丁醇钾作用发生氮杂迈克尔加成，一锅构建了高非对映选择高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物。
应用本发明合成的多取代四氢异喹啉衍生物时，是用钯碳在甲酸铵存在下脱除氨基甲酸苄基保护基，使四氢异喹啉环系上的氮以无任何保护的形式裸露出来，从而不会使产物消旋且反应收率大于90％，极大增强了多取代四氢异喹啉衍生物的潜在生物活性。
本发明的制备方法如下：
先按摩尔比称取重氮化合物∶烷氧酰胺∶芳胺∶邻丙烯酸酯苯甲醛∶叔丁醇钾∶手性磷酸∶酸添加剂∶对伞花烃二氯化钌＝1.0-2.0∶1.0-2.0∶0.8-1.2∶0.8-1.5∶1.0-2.5∶0.05-0.1∶0.05-0.5∶0.01-0.5。将邻丙烯酸酯苯甲醛，芳胺，对伞花烃二氯化钌，手性磷酸，酸添加剂以及吸水剂分子筛和有机溶剂加入反应瓶中，吸水剂分子筛的加入量为2-5g/mmol邻丙烯酸酯苯甲醛，有机溶剂的加入量为25-30ml/mmol邻丙烯酸酯苯甲醛；
接着在-20℃到40℃之间将重氮溶解于有机溶剂中，得到重氮溶液，用于溶解重氮的有机溶剂的量为25-30ml/mmol邻丙烯酸酯苯甲醛；
然后在室温下，通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中，2小时滴加完毕，然后加入叔丁醇钾继续搅拌1小时后反应结束，40℃-50℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品；将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5的溶液进行柱层析，得到具有高非对映选择性高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物纯产品。
本发明所用的有机溶剂和制备邻丙烯酸酯苯甲醛的原料邻溴苯甲醛与丙烯酸酯，重氮原料芳基乙酸酯，以及叠氮化合物，芳胺，烷氧酰胺均可市场购得。甲苯在使用前经氢化钙脱水处理，其他有机溶剂在反应前和柱层析时均预先作纯化或蒸馏处理。
本发明合成方法的原料简单易得，操作简单安全，具有高原子经济性，高收率，高选择性的优势，且所得到的高非对映选择性高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物是重要的化工和医药中间体也是许多具有生物活性天然产物的重要结构片段，同时本方法提供了多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。
本发明具有以下优点：本发明的反应原料重氮化合物、邻丙烯酸酯苯甲醛、芳胺，烷氧酰胺和有机溶剂价廉易得，合成多取代四氢异喹啉衍生物的成本低廉。本发明的合成路线简单，一锅构建目标产物。本发明具有原子经济性，高非对映选择性，高光学纯度，高收率等，符合绿色化学的要求。本发明能简单快捷地合成多取代四氢异喹啉衍生物，提供了多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
称取(E)-甲基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯(0.22mmol)，对伞花烃二氯化钌(0.004mmol)，对溴苯胺(0.2mmol)，分子筛(100mg)，(S)-3，3’-苯基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，L-扁桃酸(0.02mmol)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷，搅拌一小时，然后降到零下十摄氏度，加入氨基甲酸苄酯(25.9mg，0.24mmol)，称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后加入叔丁醇钾(0.3mmol)继续搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5)分离出得到具有高非对映选择性高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物纯产品。收率50％，e.e.值82％。
1HNMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝7.54-7.02(15H，m)，6.77(1H，br)，6.18(2H，dd，J＝4.4Hz)，5.91(1H，m)，5.10(1H，d，J＝8.4Hz)，4.90(2H，d，J＝8.4Hz)，3.67(3H，s)，3.34(1H，dd，J＝14.5，5.0Hz)，3.17(3H，s)，2.98(1H，dd，J＝14.5，9.3Hz)
实施例2
称取(E)-甲基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯(0.22mmol)，对伞花烃二氯化钌(0.004mmol)，对溴苯胺(0.2mmol)，分子筛(100mg)，(S)-3，3’-萘基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，L-扁桃酸(0.02mmol)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷，搅拌一小时，然后降到零下十摄氏度，加入氨基甲酸苄酯(25.9mg，0.24mmol)，称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后加入叔丁醇钾(0.3mmol)继续搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5)分离出得到具有高非对映选择性高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物纯产品。收率55％，e.e.值70％。
1HNMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝7.54-7.02(15H，m)，6.77(1H，br)，6.18(2H，dd，J＝4.4Hz)，5.91(1H，m)，5.10(1H，d，J＝8.4Hz)，4.90(2H，d，J＝8.4Hz)，3.67(3H，s)，3.34(1H，dd，J＝14.5，5.0Hz)，3.17(3H，s)，2.98(1H，dd，J＝14.5，9.3Hz)
实施例3
称取(E)-甲基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯(0.22mmol)，对伞花烃二氯化钌(0.004mmol)，对溴苯胺(0.2mmol)，分子筛(100mg)，(S)-3，3’-联苯基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，L-扁桃酸(0.02mmol)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷，搅拌一小时，然后降到零下十摄氏度，加入氨基甲酸苄酯(25.9mg，0.24mmol)，称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后加入叔丁醇钾(0.3mmol)继续搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5)分离出得到具有高非对映选择性高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物纯产品。收率65％，e.e.值60％。
1HNMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝7.54-7.02(15H，m)，6.77(1H，br)，6.18(2H，dd，J＝4.4Hz)，5.91(1H，m)，5.10(1H，d，J＝8.4Hz)，4.90(2H，d，J＝8.4Hz)，3.67(3H，s)，3.34(1H，dd，J＝14.5，5.0Hz)，3.17(3H，s)，2.98(1H，dd，J＝14.5，9.3Hz)
实施例4
称取(E)-甲基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯(0.22mmol)，对伞花烃二氯化钌(0.004mmol)，对溴苯胺(0.2mmol)，分子筛(100mg)，(S)-3，3’-9-菲基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，L-扁桃酸(0.02mmol)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷，搅拌一小时，然后降到零下十摄氏度，加入氨基甲酸苄酯(25.9mg，0.24mmol)，称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后加入叔丁醇钾(0.3mmol)继续搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5)分离出得到具有高非对映选择性高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物纯产品。收率54％，e.e.值63％。
1HNMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝7.54-7.02(15H，m)，6.77(1H，br)，6.18(2H，dd，J＝4.4Hz)，5.91(1H，m)，5.10(1H，d，J＝8.4Hz)，4.90(2H，d，J＝8.4Hz)，3.67(3H，s)，3.34(1H，dd，J＝14.5，5.0Hz)，3.17(3H，s)，2.98(1H，dd，J＝14.5，9.3Hz)
实施例5
称取(E)-甲基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯(0.22mmol)，对伞花烃二氯化钌(0.004mmol)，对溴苯胺(0.2mmol)，分子筛(100mg)，(S)-3，3’-对三氟甲基苯基取代的BINOL磷酸(0.005mmmol)，L-扁桃酸(0.02mmol)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷，搅拌一小时，然后降到零下十摄氏度，加入氨基甲酸苄酯(25.9mg，0.24mmol)，称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后加入叔丁醇钾(0.3mmol)继续搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5)分离出得到具有高非对映选择性高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物纯产品。收率61％，e.e.值93％。
1HNMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝7.54-7.02(15H，m)，6.77(1H，br)，6.18(2H，dd，J＝4.4Hz)，5.91(1H，m)，5.10(1H，d，J＝8.4Hz)，4.90(2H，d，J＝8.4Hz)，3.67(3H，s)，3.34(1H，dd，J＝14.5，5.0Hz)，3.17(3H，s)，2.98(1H，dd，J＝14.5，9.3Hz)
实施例6
称取(E)-甲基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯(0.22mmol)，对伞花烃二氯化钌(0.004mmol)，对溴苯胺(0.2mmol)，分子筛(100mg)，(S)-3，3’-苯基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，L-扁桃酸(0.02mmol)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷，搅拌一小时，在四十摄氏度下加入氨基甲酸苄酯(25.9mg，0.24mmol)，称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后加入叔丁醇钾(0.3mmol)继续搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5)分离出得到具有高非对映选择性高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物纯产品。收率40％，e.e.值90％。
1HNMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝7.54-7.02(15H，m)，6.77(1H，br)，6.18(2H，dd，J＝4.4Hz)，5.91(1H，m)，5.10(1H，d，J＝8.4Hz)，4.90(2H，d，J＝8.4Hz)，3.67(3H，s)，3.34(1H，dd，J＝14.5，5.0Hz)，3.17(3H，s)，2.98(1H，dd，J＝14.5，9.3Hz)
实施例7
称取(E)-甲基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯(0.22mmol)，对伞花烃二氯化钌(0.004mmol)，对溴苯胺(0.2mmol)，分子筛(100mg)，(S)-3，3’-对三氟甲基苯基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，L-扁桃酸(0.02mmol)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷，搅拌一小时，然后降到零下十摄氏度，加入氨基甲酸苄酯(25.9mg，0.24mmol)，称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后加入叔丁醇钾(0.3mmol)继续搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5)分离出得到具有高非对映选择性高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物纯产品。收率61％，e.e.值93％。
1HNMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝7.54-7.02(15H，m)，6.77(1H，br)，6.18(2H，dd，J＝4.4Hz)，5.91(1H，m)，5.10(1H，d，J＝8.4Hz)，4.90(2H，d，J＝8.4Hz)，3.67(3H，s)，3.34(1H，dd，J＝14.5，5.0Hz)，3.17(3H，s)，2.98(1H，dd，J＝14.5，9.3Hz)
实施例8
称取(E)-甲基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯(0.22mmol)，对伞花烃二氯化钌(0.004mmol)，对氟苯胺(0.2mmol)，分子筛(100mg)，(S)-3，3’-对三氟甲基苯基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，L-扁桃酸(0.02mmol)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷，搅拌一小时，然后降到零下十摄氏度，加入氨基甲酸苄酯(25.9mg，0.24mmol)，称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后加入叔丁醇钾(0.3mmol)继续搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5)分离出得到具有高非对映选择性高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物纯产品。收率52％，e.e.值93％。
1HNMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝7.54(2H，d，J＝7.5Hz)，7.39-7.08(12H，m)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，6.21(2H，d，J＝8.8Hz)，5.91(1H，d，J＝3.0Hz)，5.08(1H，d，J＝8.3Hz)，4.90(2H，d，J＝8.4Hz)，3.67(3H，s)，3.33(1H，dd，J＝14.5，5.0Hz)，3.17(3H，s)，2.98(1H，dd，J＝14.5，9.3Hz)
实施例9
称取(E)-甲基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯(0.22mmol)，对伞花烃二氯化钌(0.004mmol)，对氯苯胺(0.2mmol)，分子筛(100mg)，(S)-3，3’-对三氟甲基苯基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，L-扁桃酸(0.02mmol)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷，搅拌一小时，然后降到零下十摄氏度，加入氨基甲酸苄酯(25.9mg，0.24mmol)，称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后加入叔丁醇钾(0.3mmol)继续搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5)分离出得到具有高非对映选择性高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物纯产品。收率47％，e.e.值88％。
1HNMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝7.52-6.99(14H，m)，6.58(2H，t，J＝8.7Hz)，6.19-6.06(2H，m)，5.84(1H，s)，4.83(3H，d，J＝8.3Hz)，3.60(3H，s)，3.26(1H，dd，J＝14.5，5.0Hz)，3.10(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝14.5，9.4Hz)
实施例10
称取(E)-甲基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯(0.22mmol)，对伞花烃二氯化钌(0.004mmol)，对碘苯胺(0.2mmol)，分子筛(100mg)，(S)-3，3’-对三氟甲基苯基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，L-扁桃酸(0.02mmol)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷，搅拌一小时，然后降到零下十摄氏度，加入氨基甲酸苄酯(25.9mg，0.24mmol)，称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后加入叔丁醇钾(0.3mmol)继续搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5)分离出得到具有高非对映选择性高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物纯产品。收率43％，e.e.值88％。
1HNMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝7.53(2H，d，J＝7.5Hz)，7.39-7.11(14H，m)，6.09(2H，d，J＝8.8Hz)，5.90(1H，dd，J＝8.7，4.8Hz)，5.12(1H，d，J＝8.4Hz)，4.90(2H，d，J＝8.4Hz)，3.67(3H，s)，3.33(1H，dd，J＝14.5，5.0Hz)，3.17(3H，s)，2.97(1H，dd，J＝14.5，9.3Hz)
实施例11
称取(E)-苄基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯(0.22mmol)，对伞花烃二氯化钌(0.004mmol)，对氟苯胺(0.2mmol)，分子筛(100mg)，(S)-3，3’-对三氟甲基苯基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，L-扁桃酸(0.02mmol)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷，搅拌一小时，然后降到零下十摄氏度，加入氨基甲酸苄酯(25.9mg，0.24mmol)，称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后加入叔丁醇钾(0.3mmol)继续搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5)分离出得到具有高非对映选择性高光学纯度的多取代四氢异喹啉衍生物纯产品。收率47％，e.e.值92％。
1HNMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝7.52(2H，d，J＝7.2Hz)，7.47-7.04(17H，m)，6.62(2H，t，J＝8.7Hz)，6.17(2H，dd，J＝8.9，4.3Hz)，5.91(1H，s)，5.11(2H，t，J＝19.3Hz)，4.96-4.77(3H，m)，3.38(1H，dd，J＝14.5，5.1Hz)，3.17(3H，s)，3.02(1H，dd，J＝14.5，9.3Hz)
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (8)
1.一种如式(II)所示的多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，以重氮、烷氧酰胺、芳胺、邻丙烯酸酯苯甲醛、叔丁醇钾为原料，以手性磷酸、酸添加剂、对伞花烃二氯化钌为催化剂；以有机溶剂为溶剂，以分子筛为吸水剂，经反应后，除去溶剂得到粗产物，经柱层析，得到所述多取代四氢异喹啉衍生物；
其中，
所述重氮是芳基重氮乙酸酯；
Ar1为对溴苯基，对氟苯基，对氯苯基，对碘苯基，对甲基苯基或间甲基苯基；Ar2为苯基，对氟苯基，对溴苯基，间甲氧基苯基，间溴苯基或对甲基苯基；R1为甲基，乙基或苄基；
所述酸添加剂是L-酒石酸，L-扁桃酸或L-樟脑磺酸；
所述手性磷酸包括R型和S型，其结构式如式(Ⅰ)所示，
其中，Ar为三苯基硅基，苯基，对甲苯基，对甲氧苯基或对氟苯基，3，5-二氟苯基，对三氟甲苯基或9-菲基。
2.如权利要求1所述的取代四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述重氮：烷氧酰胺:芳胺:邻丙烯酸酯苯甲醛:叔丁醇钾:手性磷酸：酸添加剂：对伞花烃二氯化钌的摩尔比为1.0-2.0：1.0-2.0:0.8-1.2：0.8-1.5:1.0-2.5:0.05-0.1:0.05-0.5:0.01-0.5。
3.如权利要求1所述的多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述邻丙烯酸酯苯甲醛包括(E)-甲基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯、(E)-乙基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯和(E)-苄基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯。
4.如权利要求1所述的多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，将所述重氮溶解于有机溶剂中形成重氮溶液，用于溶解所述重氮的所述有机溶剂的量为25-30ml/mmol邻丙烯酸酯苯甲醛。
5.如权利要求1所述的多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述吸水剂分子筛的加入量为2-5g/mmol邻丙烯酸酯苯甲醛。
6.如权利要求1所述的多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂是氯代烷烃、甲苯或二甲苯，所述有机溶剂的加入量为25-30ml/mmol邻丙烯酸酯苯甲醛。
7.如权利要求1所述的多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述柱层析采用体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1：10～1：5的溶液进行。
8.如权利要求1所述的多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述烷氧酰胺是氨基甲酸苄酯；所述芳胺是对溴苯胺，对氟苯胺，对氯苯胺，对碘苯胺，对甲基苯胺或间甲基苯胺。
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