CN103275067B - 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 - Google Patents

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吉迪恩.夏皮罗
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Abstract

本发明涉及抑制组蛋白脱乙酰酶的化合物。更具体而言，本发明提供了式(I)化合物其中

Description

组蛋白脱乙酰酶抑制剂
本案是申请号为200780048664.3，申请日为2007-10-26，题目为“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”的申请的分案。
相关申请交叉引用
本申请要求于2007年1月10日递交的美国临时专利申请60/884,287和于2006年10月28日递交的美国临时专利申请60/863,347的权益。
技术领域
本发明涉及抑制组蛋白脱乙酰酶的化合物。
背景技术
在真核细胞中，核DNA与组蛋白缔合从而形成紧密络合物，称为染色质。组蛋白构成一族基本蛋白质，其通常在真核生物物种中高度保守。称为H2A、H2B、H3及H4的核心组蛋白缔合从而形成蛋白质核心。DNA卷绕在此蛋白质核心上，其中组蛋白的碱性氨基酸与DNA的带负电荷的磷酸根基团相互作用。大约146个DNA碱基对环绕包覆组蛋白核心从而构成核小体颗粒，染色质的重复结构模体。
Csordas,Biochem.J.,286：23-38(1990)教导了组蛋白容易受到N-末端赖氨酸残基的转译后乙酰化作用，这是由组蛋白乙酰转移酶(HAT1)所催化的反应。乙酰化作用会中和赖氨酸侧链的正电荷，且被认为会影响染色质结构。事实上，Taunton等人,Science,272：408-411(1996)教导了转录因子进入至染色质模板可被组蛋白高乙酰化作用所加强。Taunton等人进一步教导了在基因组的转录静默区中发现乙酰化不足的组蛋白H4的富集。
组蛋白乙酰化作用为一种可逆修饰，其中脱乙酰基作用被称为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的酶家族所催化。编码具有HDAC活性的蛋白质的基因序列的分子克隆已确立了一组分立的HDAC酶异构同工型的存在。Grozinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96：4868-4873(1999)教导了HDAC可分为两类，第一类以类酵母Rpd3蛋白质为代表，而第二类以类酵母Hd1蛋白质为代表。Grozinger等人还教导了人类HDAC-1、HDAC-2及HDAC-3蛋白质为第一类HDAC的成员，并且发现称为HDAC-4、HDAC-5及HDAC-6的新蛋白质是第二类HDAC的成员。Kao等人,基因与发展14：55-66(2000)，公开了此第二类的另一个成员，称为HDAC-7。最近，Hu,E等人,J.Bio.Chem.275：15254-13264(2000)公开了第一类组蛋白脱乙酰酶的另一个成员，HDAC-8。Zhou等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,98：10572-10577(2001)教导了新型组蛋白脱乙酰酶HDAC-9的克隆和特征鉴定。Kao等人,J.Biol.Chem.,277：187-93(2002)教导了哺乳动物HDAC10的分离和特征鉴定，其为一种新型组蛋白脱乙酰酶。Gao等人,J.Biol.Chem.77(28)：25748-55(2002)教导了HDAC11的克隆和功能性特征鉴定，其为人类组蛋白脱乙酰酶家族的新成员。Shore,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97：14030-2(2000)公开了另一类脱乙酰酶活性，Sir2蛋白质家族。仍不清楚这些独立的HDAC酶扮演何种角色。
利用已知HDAC抑制剂的研究已确立乙酰化作用与基因表达之间的联系。许多研究已检验了HDAC与基因表达之间的关系。Taunton等人,Science272：408-411(1996)，公开了与酵母转录调节子相关的人类HDAC。Cress等人,J.Cell.Phys.184：1-16(2000)，公开了在人类癌症的环境中，HDAC的角色是作为转录的辅阻遏物。Ng等人,TIBS25：3月(2000)，公开了HDAC作为转录阻遏物系统的普遍特征。Magnaghi-Jaulin等人,Prog.Cell Cycle Res.4：41-47(2000)，公开了HDAC作为对于细胞周期进程而言是重要的转录共调节子。
Richon等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95：3003-3007(1998)，公开了HDAC活性被三氯制菌素(trichostatin)A(TSA)所抑制，所述三氯制菌素是分离自吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)的天然产物，其已被证实会抑制组蛋白脱乙酰酶活性，并且在细胞中于G1与G2期中遏制细胞周期进程(Yoshida等人,J.Biol.Chem.265：17174-17179,1990；Yoshida等人,Exp.Cell Res.177：122-131,1988)，以及HDAC活性被一种合成化合物N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制。Yoshida和Beppu,Exper.Cell Res.,177：122-131(1988)教导了TSA会造成在细胞循环的G1与G2期遏制大鼠成纤维细胞，牵涉到细胞循环调节中的HDAC。事实上，Finnin等人,Nature401：188-193(1999)教导了TSA与SAHA会抑制细胞生长，诱导末端分化，以及防止在小鼠中肿瘤形成。Suzuki等人的美国专利6,174,905、EP0847992及JP258863/96，公开了会诱导细胞分化，且抑制HDAC的苯甲酰胺衍生物。Delorme等人的WO01/38322与WO2001/070675公开了用作HDAC抑制剂的其它化合物。其它组蛋白脱乙酰酶活性抑制剂包括特拉波菌素(trapoxin)、迪普迪辛(depudecin)、FR901228(Fujisawa医药)及丁酸盐，已被发现同样会在细胞中抑制细胞周期进程(Taunton等人,Science272：408-411,1996；Kijima等人,J.Biol.Chem.268(30)：22429-22435,1993；Kwon等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA95(7)：3356-61,1998)。
在过去十年间进行的研究已发现了新型分类的遗传神经变性疾病，聚谷氨酰胺(聚Q)扩展疾病。在各情况中，内在的突变是CAG三核苷酸重复的扩展，所述CAG三核苷酸重复在个别疾病蛋白质中对聚Q进行编码。全部均为进行性并最终致死的病症，其通常开始于成年期并发展历经10至30年。神经元退化的临床特征与型式在此类疾病中显得与众不同，而越来越多的证据指出聚Q疾病共有重要的致病特征。具体而言，藉由聚Q扩展所促进的异常蛋白质构象似乎是致病原因的核心所在。此类聚Q扩展神经变性疾病有亨廷顿氏症(HD)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(DRPLA)、脊髓与延髓肌肉萎缩(SBMA)及五种脊髓小脑共济失调(SCA1、SCA2、SCA3/MJD(Machado-Joseph疾病)、SCA6及SCA7)。
已知某些HDAC抑制剂，例如SAHA、CBHA及普利氧酰胺(pryoxiamide)，可在足量下穿过血脑屏障以显著地抑制HDAC活性，造成乙酰化组蛋白在脑部的蓄积(WO03/032921)。此项发现因此提供HDAC抑制剂在脑部抑制HDAC，治疗聚谷氨酰胺(聚Q)扩展疾病的用途。
此项技艺提供了HDAC抑制剂是有希望的聚谷氨酰胺扩展疾病的新型治疗剂的数据。其它数据支持HDAC抑制剂对亨廷顿氏症的治疗益处。例如，Sadri-Vakili和Cha(Nature Clinical Practice Neurology,2006,2(6)：330-338)，及其中引述的参考数据，例如，综述了关于组蛋白在亨廷顿氏症中地位的当前知识状态，并且教导了最近的研究已显示关于组蛋白脱乙酰酶抑制剂在诸多亨廷顿氏症模型中的治疗角色。于活体内，HDAC抑制剂会遏制藉由聚谷氨酰胺重复扩展所导致的现行进行性神经元退化，并且其在聚谷氨酰胺疾病的两种果蝇(Drosophila)模式中会降低致死率(Steffan等人,2001,Nautre413：739-743)。使用丁酸钠与TSA观察到类似发现(Zhao等人,2005,J.Expt.Biol.,208：697-705)。Gardian等人(2005,J.Biol.Chem.,280：556-563)证实丁酸苯酯能够在亨廷顿氏症的N17182Q转基因老鼠模型中提高存活以及减少脑部萎缩。在亨廷顿氏症的R6/2模式中，丁酸钠延长存活，改善运动神经不足，以及延缓神经病理学后遗症(Ferrante等人,2003,J.Neurosci.,23：9418-9427)。在该相同模型中，辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)在改善运动神经损害上亦具有活性(Hockly,2003,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,100：2041-0246)。Ying等人(2005,J.Biol.Chem.,281：12580-12586)证实丁酸钠在DRPLA的老鼠模型中能延长生命期限并改善运动神经不足。Bates等人(2006,神经科学期刊,26(10)：2830-2838)报道了在表达具有经扩展的聚谷氨酰胺序列段(Htn-Q150)的人类变异亨廷顿片段的秀丽小杆线虫(Caenorhabditis elegan)中，C.elegans hda-3的减少会抑制Htn-Q150毒性。hda-3的神经元表达会恢复Htn-Q150毒性，并且指出C.elegans的HDAC3对Htn-Q150作出应答而在神经元内起作用。
这些发现指出HDAC活性的抑制代表了一种介入细胞周期调节的新型途径，并且HDAC抑制剂在聚谷氨酰胺(聚Q)扩展疾病譬如亨廷顿氏症的治疗上具有很大的治疗潜力。非常期望获得新型组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
发明内容
本发明提供了抑制组蛋白脱乙酰酶的化合物。
第一方面，本发明提供了可用作组蛋白脱乙酰酶抑制剂的化合物，所述化合物具有式(I)，及其外消旋混合物、非对映异构体及对映异构体，以及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、药物前体及络合物，
其中Q、J、L及Z均如下文定义。
第二方面，本发明提供了一种组合物，其包含根据第一方面的化合物与可药用的载剂。
第三方面，本发明提供了一种抑制组蛋白脱乙酰酶的方法，此方法包括使组蛋白脱乙酰酶或含有组蛋白脱乙酰酶的细胞，与组蛋白脱乙酰酶抑制量的第一方面的化合物或第二方面的组合物相接触。
前文仅只是摘述本发明的各方面，而本质上并非意欲进行限制。这些方面与其它方面及具体实施方式，更完整地描述于下文。在本文中所引用的专利与科学文献构成了本领域技术人员可取得的知识。在本文中引用的经授权的专利、申请案及参考数据，均据此并于本文供参考，并犹如每一件系明确地且个别地显示欲被并于本文供参考一般的相同程度。在不一致的情况中，本发明公开了内容为准。
具体实施方式
本发明提供了可用作组蛋白脱乙酰酶的抑制剂的化合物。
在一方面，本发明提供了式(I)化合物
及其外消旋混合物、非对映异构体及对映异构体，以及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、药物前体及络合物，其中基团Q、J、L及Z均如本文定义。
在第二方面，本发明提供了组合物，其包含第一方面或其优选实施方式的化合物，及可药用的载剂。
在第三方面，本发明提供了一种抑制组蛋白脱乙酰酶的方法。在一个实施方式中，所述方法包括使组蛋白脱乙酰酶与组蛋白脱乙酰酶抑制量的第一方面或其优选实施方式的化合物相接触。在第三方面的进一步实施方式中，所述方法包括使组蛋白脱乙酰酶与组蛋白脱乙酰酶抑制量的第二方面的组合物相接触。在另一个实施方式中，所述方法包括在细胞中抑制组蛋白脱乙酰酶，其包括使该细胞与组蛋白脱乙酰酶抑制量的第一方面或其优选实施方式的化合物相接触。在另一个具体实施方式中，此方法包括在细胞中抑制组蛋白脱乙酰酶，其包括使该细胞与组蛋白脱乙酰酶抑制量的第二方面的组合物相接触。
在第三方面的一个具体实施方式中，根据第一方面的化合物能够穿越血脑屏障，并且在其穿越的细胞中抑制组蛋白脱乙酰酶。在一个优选实施方式中，所述细胞为中枢神经系统的细胞，更优选为脑细胞，更优选为皮质细胞。
在另一方面，本发明提供了一种在个体的脑部中抑制HDAC的方法。所述方法包括向该个体施用HDAC抑制量的本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，或其组合物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗聚谷氨酰胺(聚Q)扩展疾病的方法，所述方法包括对需要治疗的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其组合物。
在某些优选实施方式中，疾病选自亨廷顿氏症(HD)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(DRPLA)、脊髓与延髓肌肉萎缩(SBMA)及五种脊髓小脑共济失调(SCA1、SCA2、SCA3/MJD(Machado-Joseph疾病)、SCA6及SCA7)。
在一个优选实施方式中，疾病为亨廷顿氏症。
在优选实施方式中，个体为哺乳动物，优选为灵长类动物，更优选为人类。
对本发明的目的而言，使用下述定义(除非另有明确地陈述)。
在本文中使用的"进行治疗"、"治疗"等术语涵盖在动物中疾病状态的治疗，且包括以下的至少一个：(i)预防疾病状态发生，特别是当此种动物易罹患所述疾病状态但尚未发展出患有所述疾病的症状时；(ii)抑制所述疾病状态，意即部份或完全遏制其发展；(iii)减轻所述疾病状态，意即造成所述疾病状态的症状的消退，或改善所述疾病的症状；及(iv)所述疾病状态的逆转或消退，优选为所述疾病的消除或治愈。在一项优选实施方式中，"进行治疗"、"治疗"等术语涵盖在动物中疾病状态的治疗，且包括上文(ii)、(iii)及(iv)的至少一个。在本发明的一个优选实施方式中，动物为哺乳动物，优选为灵长类动物，更优选为人类。正如在本领域内已知，根据局部输送、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、施用时间、药物交互作用及症状的严重性而进行的全身性调整可以是必须的，且可由本领域普通技术人员通过例行试验而确定。
在本文中使用的术语"组蛋白脱乙酰酶"与"HDAC"术语，意指能从蛋白质中，例如从组蛋白的N-端赖氨酸残基的ε-氨基脱去乙酰基的酶家族中的任一种。除非文中另有指出，术语"组蛋白"意指任何组蛋白蛋白质，包括来自任何物种的H1、H2A、H2B、H3、H4及H5。优选的组蛋白脱乙酰酶包括I类与II类酶。其它优选组蛋白脱乙酰酶包括III类酶。组蛋白脱乙酰酶优选为人类HDAC，包括但不限于HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10及HDAC-11。在一些其它优选实施方式中，组蛋白脱乙酰酶衍生自原生动物或真菌来源。
术语"组蛋白脱乙酰酶抑制剂"与"组蛋白脱乙酰酶的抑制剂"术语意指具有如本文所定义的结构的化合物，其能够与组蛋白脱乙酰酶交互作用并且抑制其酶活性。
术语"抑制组蛋白脱乙酰酶酶活性"意指降低组蛋白脱乙酰酶从蛋白质譬如组蛋白中脱去乙酰基的能力。降低组蛋白脱乙酰酶活性至未受抑制的酶活性的50%的抑制剂浓度，被测定为IC50值。在一些优选实施方式中，该组蛋白脱乙酰酶活性的降低为至少50%，更优选为至少约75%，再更优选为至少约90%。在其它优选实施方式中，组蛋白脱乙酰酶活性被降低达至少95%，而更优选为至少99%。
优选为，此种抑制是特异性的，意即组蛋白脱乙酰酶抑制剂会在低于为产生另一种不相关生物学作用所需的抑制剂浓度的浓度下，降低组蛋白脱乙酰酶从蛋白质，譬如组蛋白中脱去乙酰基的能力。组蛋白脱乙酰酶抑制活性所需的抑制剂浓度，优选为比产生不相关生物学作用所需的浓度至少低2倍，更优选为至少低5倍，再更优选为至少低10倍，而最优选为至少低20倍。
为简洁起见，化学部分在整个本文中主要被定义为并指代单价化学部分(例如烷基、芳基等)。虽然如此，在本领域技术人员明确了解的适当结构情况下，此类术语亦用以表述相应的多价部分。例如，虽然"烷基"部分一般指单价基团(例如CH3-CH2-)，但在某些状况下，二价连结部分可为"烷基"，在该情况下，本领域技术人员将能理解所述烷基为二价基团(例如，-CH2-CH2-)，其等价于术语"亚烷基"(类似地，在其中需要二价部分且被描述为"芳基"的情况中，本领域技术人员将能理解术语"芳基"指其相应的二价部分，亚芳基)。应当理解所有原子均具有其供成键的正常价数(意即，对碳而言为4，对N而言为3，对O而言为2，及对S而言为2、4或6，依S的氧化态而定)。有时，部分可被定义为例如(A)a-B-，其中a为0或1。在此情况中，当a为0时，所述部分为B-，而当a为1时，所述部分为A-B-。
为简洁起见，对"Cn-Cm"杂环基或"Cn-Cm"杂芳基的指称，意指具有"n"至"m"个环形原子，其中"n"与"m"为整数的杂环基或杂芳基。因此，例如C5-C6-杂环基为具有至少一个杂原子的5-或6-元环，且包括吡咯烷基(C5)与哌啶基(C6)；C6-杂芳基包括例如吡啶基与嘧啶基。
术语"烃基"指直链、支链，或环状烷基、烯基或炔基，各如本文定义。"C0"烃基用以指共价键。因此，"C0-C3-烃基"包括共价键、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯基、丙炔基及环丙基。
术语"烷基"一词意指直链或直链脂肪族基团，具有1至12个碳原子，优选为1-8个碳原子，并且更优选为1-6个碳原子。其它优选烷基具有2至12个碳原子，优选为2-8个碳原子，并且更优选为2-6个碳原子。优选烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。"C0"烷基(譬如在"C0-C3-烷基"中)为共价键。
术语"烯基"意指具有一或多个碳-碳双键的不饱和直链或支链脂肪族基团，具有2至12个碳原子，优选为2-8个碳原子，并且更优选为2-6个碳原子。优选烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
术语"炔基"意指具有一或多个碳-碳三键的不饱和直链或支链脂肪族基团，具有2至12个碳原子，优选为2-8个碳原子，并且更优选为2-6个碳原子。优选炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
在本文中使用的术语"亚烷基"、"亚烯基"或"亚炔基"意指位于两个其它化学基团之间并用以将其连接的分别如前文所定义的烷基、烯基或炔基。优选亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基及亚丁基。优选亚烯基包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基及亚丁烯基。优选亚炔基包括但不限于亚乙炔基、亚丙炔基及亚丁炔基。
术语"环烷基"意指饱和或不饱和单-、双-、三-或多环状烃基，具有约3至15个碳，优选具有3至12个碳，优选为3至8个碳，更优选为3至6个碳。在某些优选实施方式中，所述环烷基与芳基、杂芳基或杂环族基团相稠合。优选环烷基包括但不限于环戊-2-烯酮、环戊-2-烯醇、环己-2-烯酮、环己-2-烯醇、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基及环辛基。
在某些优选实施方式中，环烷基为经桥接的环烷基，优选为C5-C10桥接的双环基团。在某些优选实施方式中，经桥接的环烷基为C5桥接的双环基团。在某些优选实施方式中，经桥接的环烷基为C6桥接的双环基团。在某些优选实施方式中，经桥接的环烷基为C7桥接的双环基团。在某些优选实施方式中，经桥接的环烷基为C8桥接的双环基团。在某些优选实施方式中，经桥接的环烷基为C9桥接的双环基团。在某些优选实施方式中，经桥接的环烷基具有0、1、2或3个碳原子的桥基。0个碳原子的桥基为键，并且等同于经稠合至另一个环结构的环烷基。在某些优选实施方式中，经桥接的环烷基具有0、1或3个碳原子的桥基。在某些优选实施方式中，经桥接的环烷基具有1或3个碳原子的桥基。在某些优选实施方式中，经桥接的环烷基具有1个碳原子的桥基。在某些优选实施方式中，经桥接的环烷基具有2个碳原子的桥基。在某些优选实施方式中，经桥接的环烷基具有3个碳原子的桥基。若经桥接的环烷基被描述为"任选地被取代"，则其意指任选地在任何位置，包括在桥基上被取代。经桥接的环烷基并不限于任何特定立体化学。
术语"杂烷基"意指其中在链中一个或多个碳原子独立地被杂原子置换的饱和或不饱和、直链或支链脂肪族基团，所述杂原子选自O、S(O)0-2、N和N(R33)。
术语"芳基"意指单-、双-、三-或多环状C6-C14芳香族部分，优选为包含一至三个芳香族环。所述芳基优选为C6-C10芳基，更优选为C6芳基。优选芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基及芴基。
术语"芳烷基"或"芳基烷基"意指包含共价连结至烷基的芳基的基团。若芳烷基被描述为"任选地被取代"，则意指，芳基与烷基部分中的任一个或两者可独立地任选地被取代或未被取代。芳烷基优选为(C1-C6)烷(C6-C10)芳基，包括但不限于苄基、苯乙基及萘甲基。为简洁起见，当书写成"芳基烷基"时，该术语及其相关的术语意指基团在化合物中的顺序为"芳基-烷基"。类似地，"烷基-芳基"意指基团在化合物中的顺序为"烷基-芳基"。
术语"杂环基"、"杂环族"或"杂环"意指为单-、双-或多环结构的基团，其具有约3至约14个原子，其中一或多个原子独立地选自N、O及S。环结构可为饱和的、不饱和的或部份不饱和的。在某些优选实施方式中，杂环族基团为非芳香族。在双环或多环结构中，一或多个环可为芳香族；例如双环杂环的一个环，或三环杂环的一个或两个环可为芳香族，譬如在茚满与9,10-二氢蒽中。优选杂环族基团包括但不限于环氧基、氮杂环丙烯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基及吗啉基。在某些优选实施方式中，杂环族基团与芳基、杂芳基或环烷基相稠合。此类稠合杂环的实例包括但不限于四氢喹啉和二氢苯并呋喃。明确排除在此术语范围之外的是其中环形O或S原子与另一个O或S原子相邻的化合物。
在某些优选实施方式中，杂环族基团为经桥接的杂环族基团，优选为C6-C10桥接的双环基团，其中一个或多个碳原子独立地被选自N、O及S的杂原子置换。在某些优选实施方式中，经桥接的杂环族基团为C6桥接的双环基团。在某些优选实施方式中，经桥接的杂环族基团为C7桥接的双环基团。在某些优选实施方式中，经桥接的杂环族基团为C8桥接的双环基团。在某些优选实施方式中，经桥接的杂环族基团为C9桥接的双环基团。在某些优选实施方式中，经桥接的杂环族基团具有0、1、2或3个碳原子的桥基。在某些优选实施方式中，经桥接的杂环族基团具有0、1或3个碳原子的桥基。0个碳原子的桥基为键，且等同于稠合至另一个环结构的杂环族基团。在某些优选实施方式中，经桥接的杂环族基团具有1或3个碳原子的桥基。在某些优选实施方式中，经桥接的杂环族基团具有1个碳原子的桥基。在某些优选实施方式中，经桥接的杂环族基团具有2个碳原子的桥基。在某些优选实施方式中，经桥接的杂环族基团具有3个碳原子的桥基。若经桥接的杂环族基团被描述为"任选地被取代"，则其意指任选地在任何位置，包括在桥基上被取代。经桥接的杂环族基团并不限于任何特定立体化学。
在某些优选实施方式中，杂环基团为杂芳基。在本文中使用的术语"杂芳基"意指单-、双-、三-或多环基团，其具有5至14个环原子，优选为5、6、9或10个环原子；具有在环阵中被共享的6、10或14个π电子；且除了碳原子以外，具有一个或多个选自N、O及S的杂原子。例如，杂芳基可为嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基及二氢吲哚基。优选杂芳基包括但不限于噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基及异噁唑基。
术语"亚芳基"、"亚杂芳基"或"亚杂环基"意指位于两个其它化学基团之间并用以将其连接的分别如前文所定义的芳基、杂芳基或杂环基。
优选杂环基与杂芳基包括但不限于吖啶基、氮杂环辛烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并硫苯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基(furanyl)、呋喃基(furyl)、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、1,5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、喹啉环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三嗪基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基)及吨基。
芳香族多环包括但不限于双环与三环稠合的环系统，包括例如萘基。
非芳香族多环包括但不限于双环与三环稠合环系统，其中各环可为4-9元，且各环可含有零、1或更多个双键及/或三键。非芳香族多环的适当实例包括但不限于十氢化萘、八氢茚满、全氢苯并环庚烯及全氢苯并-[f]-薁。
多杂芳基包括双环与三环状稠合系统，其中各环可独立为5或6元，且含有一个或多个杂原子，例如1、2、3或4个杂原子，独立选自O、N及S，从而使稠合环系统为芳香族。多杂芳基环系统的适当实例包括喹啉、异喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并硫代呋喃、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等。
非芳香族多杂环族基团包括但不限于双环与三环环系统，其中各环可为4-9元，含有一个或多个杂原子，例如1、2、3或4个杂原子，独立选自O、N及S，且含有零或一或多个C-C双或参键。非芳香族多杂环的适当实例包括但不限于己糖醇、顺式-全氢-环庚[b]吡啶基、十氢-苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烯基、2,8-二氧双环[3.3.0]辛烷、六氢-噻吩并[3,2b]噻吩、全氢吡咯并[3,2-b]吡咯、全氢萘啶、全氢-1H-二环五[b,e]吡喃。
混合芳基与非芳基多杂环基团包括但不限于双环与三环稠合环系统，其中各环可为4-9元，含有一个或多个独立地选自O、N及S的杂原子，且至少一个环必须为芳香族。混合的芳基与非芳基多杂环的适当实例包括2,3-二氢吲哚、1,2,3,4-四氢喹啉、5,11-二氢-10H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯、5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯、1,2-二氢吡咯并[3,4-b][1,5]苯并二氮杂环庚烯、1,5-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂环庚-4-酮、1,2,3,4,6,11-六氢-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-5-酮、亚甲基二氧基苯基、双-亚甲基二氧基苯基、1,2,3,4-四氢萘、二苯并环庚烷二氢蒽和9H-芴。
在本文中采用时，且除非另有述及，否则当部分(例如烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基等)被描述为"任选地被取代"时，意指所述基团任选地具有一至四个，优选为一至三个，更优选为一个或两个非氢取代基。合适的取代基包括但不限于卤基、羟基、氧基(例如被氧基取代的环形-CH-为-C(O)-)、硝基、卤代烃基、烃基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、酰基氨基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、氨基烷基、酰基、羧基、羟烷基、烷磺酰基、芳环磺酰基、烷亚磺酰氨基、芳环亚磺酰氨基、芳烷基亚磺酰氨基、烷羰基、酰氧基、氰基和脲基。优选取代基，其本身未进一步被取代(除非另有明确地陈述)，为：
(a)卤基、氰基、氧基、羧基、甲酰基、硝基、氨基、咪基、胍基，
(b)C1-C5烷基或烯基或芳烷基亚氨基、氨基甲酰基、叠氮基、羧酰氨基、巯基、羟基、羟烷基、烷基芳基、芳烷基、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、芳氧基羰基、C2-C8酰基、C2-C8酰基氨基、C1-C8烷硫基、芳烷基硫基、芳基硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、芳烷基磺酰基、芳基磺酰基、C0-C6N-烷基氨基甲酰基、C2-C15N,N-二烷基氨基甲酰基、C3-C7环烷基、芳酰基、芳氧基、芳烷基醚、芳基，经稠合至环烷基或杂环或另一个芳基环的芳基，C3-C7杂环、C5-C15杂芳基或经稠合或螺稠合至环烷基的任何这些环、杂环基或芳基，其中各个上述基团进一步任选地被一个或多个列在上文(a)中的部分取代；和
(c)-(CR32R33)s-NR30R31，其中s为0(在该情况中，氮直接结合至被取代的部分)至6，R32与R33各自独立为氢、卤基、羟基或C1-C4烷基，且R30与R31各自独立为氢、氰基、氧基、羟基、-C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8烯基、羧酰氨基、C1-C3烷基-羧酰氨基、羧酰氨基-C1-C3烷基、咪基、C2-C8羟烷基、C1-C3烷基芳基、芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基杂环基、杂环基-C1-C3烷基C1-C3烷基环烷基、环烷基-C1-C3烷基、C2-C8烷氧基、C2-C8烷氧基-C1-C4烷基、C1-C8烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基-C1-C3烷氧羰基、杂芳基氧基羰基、杂芳基-C1-C3烷氧羰基、C1-C8酰基、C0-C8烷基-羰基、芳基-C0-C8烷基-羰基、杂芳基-C0-C8烷基-羰基、环烷基-C0-C8烷基-羰基、C0-C8烷基-NH-羰基、芳基-C0-C8烷基-NH-羰基、杂芳基-C0-C8烷基-NH-羰基、环烷基-C0-C8烷基-NH-羰基、C0-C8烷基-O-羰基、芳基-C0-C8烷基-O-羰基、杂芳基-C0-C8烷基-O-羰基、环烷基-C0-C8烷基-O-羰基、C1-C8烷基磺酰基、芳烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷基-NH-磺酰基、芳烷基-NH-磺酰基、芳基-NH-磺酰基、杂芳烷基-NH-磺酰基、杂芳基-NH-磺酰基芳酰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C3烷基-、环烷基-C1-C3烷基-、杂环基-C1-C3烷基-、杂芳基-C1-C3烷基-或保护基，其中各个上述基团进一步任选地被一个或多个列在上文(a)中的部分取代；或R30与R31与其所连接的N一并整体形成杂环基或杂芳基，其每一个任选地被1至3个选自上述(a)、保护基及(X30-Y31-)的取代基取代，其中该杂环基也可为经桥接(形成具有亚甲基、亚乙基或亚丙基桥基的双环部分)；其中
X30选自C1-C8烷基、C2-C8烯基-、C2-C8炔基-、-C0-C3烷基-C2-C8烯基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-C2-C8炔基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-O-C0-C3烷基-、HO-C0-C3烷基-、C0-C4烷基-N(R30)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烯基-、N(R30)(R31)-C0-C3炔基-、(N(R30)(R31))2-C=N-、C0-C3烷基-S(O)0-2-C0-C3烷基-、CF3-C0-C3烷基-、C1-C8杂烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C3烷基-、环烷基-C1-C3烷基-、杂环基-C1-C3烷基-、杂芳基-C1-C3烷基-、N(R30)(R31)-杂环基-C1-C3烷基-，其中芳基、环烷基、杂芳基及杂环基任选地被1至3个来自(a)的取代基取代；且Y31选自直接键、-O-、-N(R30)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-N(R30)-C(O)-、-C(O)-N(R30)-、-N(R30)-C(S)-、-C(S)-N(R30)-、-N(R30)-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR30)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR31)-、-C(NR31)-N(R30)-、-N(R30)-C(S)-N(R31)-、-N(R30)-C(O)-O-、-O-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(S)-O-、-O-C(S)-N(R31)-、-S(O)0-2-、-SO2N(R31)-、-N(R31)-SO2-及-N(R30)-SO2N(R31)-。
作为非限制性实例，经取代的苯基包括2-氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟-3-丙基苯基。作为另一个非限制性实例，经取代的正辛基包括2,4-二甲基-5-乙基-辛基和3-环戊基-辛基。被包含在此定义内的是被氧取代的亚甲基(-CH2-)从而形成羰基-CO-。
当有两个任选的取代基键接至环结构的相邻原子时，例如苯基、硫苯基或吡啶基，所述取代基连同其所键接的原子一并整体任选地形成5-或6-元环烷基或具有1、2或3个环杂原子的杂环。
在一个优选实施方式中，烃基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环族、芳基、杂芳基、芳香族多环、非芳香族多环、多杂芳基、非芳香族多杂环族及混合的芳基与非芳基多杂环基团为未被取代。
在其它优选实施方式中，烃基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环族、芳基、杂芳基、芳香族多环、非芳香族多环、多杂芳基、非芳香族多杂环族及混合的芳基与非芳基多杂环基团被1至3个独立地经选择的取代基取代。
烷基上优选的取代基包括但不限于羟基、卤素(例如单一卤素取代基或多重卤基取代基；在后述情况中为譬如CF3或带有超过一个Cl的烷基的基团)、氰基、硝基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、-ORu、-SRu、-S(=O)Ry、-S(=O)2Ry、-P(=O)2Ry、-S(=O)2ORy、-P(=O)2ORy、-NRvRw、-NRvS(=O)2Ry、-NRvP(=O)2Ry、-S(=O)2NRvRw、-P(=O)2NRvRw、-C(=O)ORy、-C(=O)Ru、-C(=O)NRvRw、-OC(=O)Ru、-OC(=O)NRvRw、-NRvC(=O)ORy、-NRxC(=O)NRvRw、-NRxS(=O)2NRvRw、-NRxP(=O)2NRvRw、-NRvC(=O)Ru或-NRvP(=O)2Ry，其中Ru为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；Rv、Rw及Rx独立为氢、烷基、环烷基、杂环或芳基，或所述Rv与Rw连同其连接的N一并整体任选地形成杂环；且Ry为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。在上述例举的取代基中，基团譬如烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、杂环及芳基本身可任选地被取代。
烯基与炔基上优选的取代基包括但不限于烷基或被取代的烷基，以及被叙述为优选烷基取代基的基团。
环烷基上优选的取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或被取代的烷基，以及关于被叙述为优选烷基取代基的基团。其它优选取代基包括但不限于经螺连接或经稠合的环取代基，优选为螺连接的环烷基、螺连接的环烯基、螺连接的杂环(不包括杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环或稠合的芳基，其中前文所提及的环烷基、环烯基、杂环及芳基取代基可本身任选地被取代。
环烯基上优选的取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或被取代的烷基，以及被叙述为优选烷基取代基的基团。其它优选取代基包括但不限于经螺连接或经稠合的环状取代基，尤其是螺连接的环烷基、螺连接的环烯基、螺连接的杂环(排除杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环或稠合的芳基，其中前文所提及的环烷基、环烯基、杂环及芳基取代基可本身任选地被取代。
芳基上优选的取代基包括但不限于硝基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、氰基、烷基或被取代的烷基，以及上文被叙述为优选烷基取代基的基团。其它优选取代基包括但不限于稠合的环状基团，尤其是稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环或稠合的芳基，其中前文所提及的环烷基、环烯基、杂环及芳基取代基可本身任选地被取代。在芳基(苯基，作为非限制性实例)上更多其他的优选取代基包括但不限于卤烷基及被叙述为优选烷基取代基的基团。
杂环族基团上优选的取代基包括但不限于环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、硝基、氧基(意即=O)、氰基、烷基、被取代的烷基，以及被叙述为优选烷基取代基的基团。在杂环族基团上的其它优选取代基包括但不限于在任何可供使用的点或连接点上的经螺连接或经稠合的环取代基，更优选为螺连接的环烷基、螺连接的环烯基、螺连接的杂环(不包括杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环及稠合的芳基，其中前文所提及的环烷基、环烯基、杂环及芳基取代基可本身任选地被取代。
在一个优选实施方式中，杂环族基团在一个或多个位置处的碳、氮和/或硫上被取代。在氮上优选的取代基包括但不限于N-氧化物、烷基、芳基、芳烷基、烷羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、烷氧羰基或芳烷氧基羰基。在硫上优选的取代基包括但不限于氧基和C1-6烷基。在某些优选实施方式中，氮和硫杂原子可独立地任选地被氧化，且氮杂原子可独立地任选地季铵化。
烷基上特别优选的取代基包括卤素与羟基。
环基团譬如芳基、杂芳基、环烷基及杂环基上特别优选的取代基包括卤素、烷氧基及烷基。
芳香族多环上优选的取代基包括但不限于氧基、C1-C6烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、氧基烷基、卤基、硝基、氨基、烷氨基、氨基烷基、烷基酮类、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基及ORaa，譬如烷氧基，其中Raa选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基及(CH2)0-6ZaRbb，其中Za选自O、NRcc、S及S(O)，且Rbb选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、芳基、混合的芳基和非芳基多环、杂芳基、芳烷基(例如苄基)及杂芳烷基(例如吡啶基甲基)；且Rcc选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基(例如苄基)、杂芳烷基(例如吡啶基甲基)及氨基酰基。
非芳香族多环上优选的取代基包括但不限于氧基，C3-C9环烷基，譬如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。除非另有指明，否则非芳香族多环取代基包含未被取代的环烷基和被一个或多个适当取代基取代的环烷基两者，所述取代基包括但不限于C1-C6烷基、氧基、卤基、羟基、氨基烷基、氧基烷基、烷氨基及ORaa，譬如烷氧基。此类环烷基的优选取代基包括卤基、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷氨基及氨基烷基。
多杂芳基的碳原子上优选的取代基包括但不限于直链与支链的任选地被取代的C1-C6烷基、不饱和性(意即有一或多个双或三C-C键)、酰基、氧基、环烷基、卤基、氧基烷基、烷氨基、氨基烷基、酰基氨基、ORaa(例如烷氧基)及式-O-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1-3H的取代基。合适的直链和支链C1-C6烷基取代基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。优选取代基包括卤基、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷氨基及氨基烷基。氮原子上的取代优选包括例如被N-氧化物或Rcc。氮原子的优选取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、胺酰基及磺酰基。硫原子优选为未被取代。硫原子上的优选取代基包括但不限于氧基与低级烷基。
非芳香族多杂环基团的碳原子上优选的取代基包括但不限于直链与支链任选地被取代的C1-C6烷基、不饱和性(意即有一或多个双或三C-C键)、酰基、氧基、环烷基、卤基、氧基烷基、烷氨基、氨基烷基、酰基氨基及ORaa，例如烷氧基。合适的直链和支链C1-C6烷基取代基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。优选取代基包括卤基、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷氨基及氨基烷基。氮原子上的取代优选包括例如N-氧化物或Rcc。优选的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、胺酰基及磺酰基。硫原子优选为未被取代。优选的S取代基包括氧基与低级烷基。
混合芳基和非芳基多杂环基团上的优选取代基包括但不限于硝基，或如上文关于非芳香族多环基团所述。在碳原子上的优选取代基包括但不限于-N-OH、=N-OH、任选地被取代的烷基、不饱和性(意即有一或多个双或三C-C键)、酰基、环烷基、卤基、氧基烷基、烷氨基、氨基烷基、酰基氨基及ORaa，例如烷氧基。氮原子上的取代优选包括例如N-氧化物或Rcc。优选的N取代基包括H、C1-4烷基、酰基胺酰基及磺酰基。硫原子优选为未被取代。优选的S取代基包括氧基与低级烷基。
"卤基烃基"是其中一个至所有氢已被一个或多个卤基置换的烃基部分。
术语"卤素"或"卤基"意指氯、溴、氟或碘。当在本文中采用时，术语"酰基"指烷羰基或芳基羰基取代基。术语"酰基氨基"指连接于氮原子上的酰胺基团(意即R-CO-NH-)。术语"氨基甲酰基"指连接于羰基碳原子上的酰胺基团(意即NH2-CO-)。酰基氨基或氨基甲酰基取代基的氮原子可另外任选地被取代。术语"亚磺酰氨基"指藉由无论是硫或氮原子连接的磺酰胺取代基。术语"氨基"意指包括NH2、烷氨基、芳氨基及环氨基。术语"脲基"当在本文中采用时指被取代或未被取代的脲部分。
术语"基团"意指包含一个或多个未成对电子的化学部分。
在任选的取代基选自"一个或多个"基团的情况中，应当理解的是此定义包括所有取代基均选自所指定基团之一，或所述取代基选自所指定基团中的两种或多种。
此外，环部分(意即环烷基、杂环基、芳基、杂芳基)上的取代基，包括稠合至母体环部分的5-6元单环-和9-14元双环部分从而形成双或三-环稠合环系统。环状部分上的取代基也包括藉由共价键连接至母体环部分的5-6元单环-与9-14元双环状部分从而形成双或三-环的双环系统。例如，任选地被取代的苯基包括但不限于下列：
如上文定义的"未被取代"部分(例如，未被取代的环烷基，未被取代的杂芳基等)意指不具有任何任选的取代基的如上文定义的部分。因此，例如，"未被取代的芳基"不包括被卤基取代的苯基。
术语"保护基"意指用于合成中以暂时掩盖官能团的特征化学的基团，因为所述官能团会干扰另一个反应。良好的保护基应当为容易加上，容易去掉，且以高产率反应，以及对所需反应的条件呈惰性。保护基或保护性基团藉由官能团的化学改质而被引入分子中，以在后续化学反应中获得化学选择性。本领域技术人员将意识到，在制备本发明的化合物的任何方法中，可能必须和/或期望保护任何所关切分子上的敏感性或反应性基团。这可利用常规保护基实现，譬如但不限于Bn-(或-CH2Ph)、-CHPh2、烯丙氧基羰基(或CH2=CH-CH2-O-C(O)-)、BOC-、-Cbz(或Z-)、-F-moc、-C(O)-CF3、N-邻苯二甲酰亚胺、1-Adoc-、TBDMS-、TBDPS-、TMS-、TIPS-、IPDMS-、-SiR3、SEM-、t-Bu-、Tr-、THP-及烯丙基-。这些保护基可在合宜阶段下采用本领域中已知的方法去掉。
术语"治疗上有效量"，当该术语被使用在本文中时，指能引起所需要的治疗效果的量。所述治疗效果根据被治疗的疾病和所希望的结果而定。因此，所述治疗效果可为降低与该疾病有关的征候的严重性，和/或抑制(部份或完全)所述疾病的发展。再者，所述治疗效果可以是脑部中HDAC的抑制。引起治疗响应所必须的量可以根据病患的年龄、健康、大小及性别而确定。最佳量亦可以根据监测病患对治疗的响应而确定。施用可通过任何途径，包括但不限于经肠胃外、经口服用、舌下、经皮、局部、鼻内、气管内或直肠内。在某些特别优选的实施方式中，本发明化合物以静脉内方式在医院环境中施用。在某些其它优选实施方式中，施用可优选地通过口腔途径。
本发明的一些化合物可具有一个或多个手性中心和/或几何异构中心(E-与Z-异构物)，且应当理解的是，本发明涵盖所有这些光学、非对映异构物和及几何异构物。本发明亦包含本文中所公开的化合物的所有互变异构形式。
本发明亦包括本发明化合物的药物前体。术语"药物前体"意指表示共价结合的载体，当所述药物前体被施用于哺乳动物病患时，其能够释出活性成份。所述活性成份的释出发生在活体内。药物前体可由本领域技术人员已知的技术制备。这些技术通常修饰特定化合物中的适当官能团。但是，这些经修饰的官能团通过例行操控或在活体内再生为原有官能团。本发明化合物的药物前体包括其中羟基、氨基、羧基或类似基团被修饰的化合物。药物前体的实例包括但不限于式(I)化合物中的羟基或氨基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N,N-二甲氨基羰基)，酰胺(例如三氟乙酰氨基、乙酰氨基等)等。
本发明化合物可以以本体或以药物前体施用，例如呈活体内可水解的酯或活体内可水解的酰胺的形式。含有羧基或羟基的本发明化合物的活体内可水解的酯是例如可药用的酯，其在人类或动物身体中水解从而形成母体酸或醇。关于羧基的适宜可药用酯包括C1-6-烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基)、C1-6-烷酰氧基甲基酯(例如例如三甲基乙酰基氧基甲基)、酞基酯类、C3-8-环烷氧基羰基氧基C1-6-烷基酯类(例如1-环己羰基氧基乙基)；1,3-二氧环戊烯-2-氧基甲基酯(例如5-甲基-1,3-二氧环戊烯-2-氧基甲基)；及C1-6-烷氧羰基氧基乙基酯(例如1-甲氧羰基氧基乙基)，并且可在本发明化合物中的任何羧基上形成。
含有羟基的本发明化合物的活体内可水解的酯，包括无机酯，譬如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚，以及相关化合物，其由于酯断裂的活体内水解作用而得到母体羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。羟基的活体内可水解的酯的形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基及被取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧羰基(而得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(N,N-二烷氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(而得氨基甲酸酯)、N,N-二烷氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括从环氮原子经由亚甲基连结至苯甲酰基环之3-或4-位置的吗啉基和哌嗪基。含有羧基的本发明化合物的活体内可水解的酰胺的适宜价值在于例如N-C1-6-烷基或N,N-二-C1-6-烷基酰胺，譬如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N,N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N,N-二乙基酰胺。
为简洁起见，且除非另有述及，否则部分以相应于式(I)中所示顺序的方向进行书写。例如，若部分J为-C0-6烷基-芳基-C2-6杂烷基-，则意指-C0-6烷基-部份连接至Q，且-C2-6杂烷基-部份连接至L。
前文仅只是摘述一些方面及其优选实施方式，而并非本意上进行限制。这些方面及其优选实施方式更完整地描述于下文。
化合物
在第一方面，本发明提供了组蛋白脱乙酰酶的新型抑制剂。在第一实施方式中，组蛋白脱乙酰酶的新型抑制剂由式(I)表示：
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、药物前体及复合物，以及其外消旋混合物、非对映异构体及对映异构体，其中
Z选自选自-N(R1)OR2和H；
L选自共价键和-N(OR2)-；
其中，当L为-N(OR2)-时，Z为H；且
其中，当Z为H时，L为-N(OR2)-；
J选自共价键、=CH-、-C1-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C8杂烷基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C2-C8烯基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C2-C8炔基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6杂烷基-、-C0-C3烷基-C1-C6杂烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-C1-C6杂烷基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-环烷基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C6烷基-、-C4-C6杂环基-芳基-C0-C6烷基-、-C4-C6杂环基-芳基-C0-C6杂烷基-、-C0-C6烷基-C4-C6杂环基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0C6烷基杂芳基-C0-C6杂烷基-、-C4-C6杂环基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-杂芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-杂芳基-C2-C6烯基-、-C0-C3烷基-C2-C6烯基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-C2-C6烯基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-C2-C6炔基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-C2-C6炔基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-杂芳基-杂芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-杂芳基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-芳基-杂芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-芳基芳基-C0-C3烷基-及-C0-C6烷基-C3-C6环烷基-C0-C6烷基-，其中各烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基及环烷基部分任选地被取代，且其中当J为=CH-时，Q为共价键，并且B经过碳sp2连接至J；
Q选自任选地被取代的以下基团：
或在可能的情况下为其(R,R)或(S,S)对映异构体或对映异构体的混合物，
其中G与G1独立地选自碳和N；变量l、m、n、o和p表示各自独立地选自0、1、2或3的数字，其条件是l、m、n、o及p的总和为4、5、6或7，从而使以Q表示的基团相应地包括6、7、8或9元经桥接或稠合的杂环基，及另一个条件是，当G与G1均为N时，则l与o的总和不为零，及m与p的总和不为零，且其中n为0至3的整数；(优选为，Q包括7或8-元环；在一个特定实施方式中，n为零，从而使Q包括经稠合的双环)；
U选自-C0-C8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C1-C8烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-杂环基-C0-C3烷基-、共价键及-O-C2-C4烷基-；且
U1选自H、-C(R1)(R2)-、-C0-C8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、C1-C8烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C(R1)(R2)-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C(R1)(R2)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(O)-C0-C3烷基-、-C(R1)(R2)-O-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-杂环基-C0-C3烷基-、共价键、(R3)(R3a)N-C2-C4烷基-、-O-C2-C4烷基-及R3-O-C2-C4烷基-；
或
Q选自共价键、-C1-C8烷基-、-C1-C8烷基-、-C1-C8杂环基-、=N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)0-2-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-环烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-环烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-环烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)0-2-N(R3)-环烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)环烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C(O)-O-环烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-O-环烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-(CR3=CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-烯基-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-N(R3)-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-SO2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-SO2-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-、=N-O-C0-C3烷基-、-杂环基-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-SO2-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C(O)-C0-C6烷基-桥接的杂环基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(O)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-O-C(O)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(S)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-O-C(S)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-N(R3)-S(O)2-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-SO2-N(R3)-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-及-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-C(O)-O-，其中各烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基部分任选地被取代；其中选自b-1a至b-1k及b-1至b-125，且其中当Q经由=N-O-或=N-O-C0-3烷基连接至时，其经过中的碳连接，Sola-Penna等2，且其中各烷基、杂烷基、环烷基、杂环基及烯基部分任选地被取代；及其中当Q为共价键，且J经由=CH-连接至时，则其经过中的碳sp2连接；或
当选自b-1至b-121，且经由中的N连接至Q时，则Q选自共价键、-C(O)-C1-C3烷基-O-、-C1-C8烷基-、-C2-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C1-C6烷基-(CR3=CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C1-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-烯基-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-C(O)-N(R3)-C0-C4烷基-、-C(O)-O-C0-C4烷基、-C0-C6烷基-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基、-C2-C3烷基-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-S-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-S(O)-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-S(O)2-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基、-C2-C3烷基-C=N-O-C0-C3烷基、-SO2-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C(O)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-N(R3)-C(O)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-O-C(O)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-N(R3)-C(S)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-O-C(S)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-S(O2)-N(R3)-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-及-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-C(O)-O-，其中各烷基、杂环基及烯基部分任选地被取代，且其中所述杂环基部分任选地以-(CH2)0-3-桥接；
R1与R2独立地选自-H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基及保护基；
各R3独立地选自-H、烷基、C0-C3烷基-杂环基、C1-C3烷基-C2-C6烯基、C1-C3烷基-C2-C3炔基、-C2-C4烷基-OR1、-C2-C4烷基-NR3bR3c、-C2-C4烷基-NR1R2、杂烷基、C0-C6烷基杂芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C(O)-NR3bR3c、-C(O)-NR1R2、-C(O)-OR1、-S(O)2-NR1R2、-S(O)2-R1、-C(O)-R1、-C3-C6环烷基、-C0-C3烷基-C3-C7环烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、C0-C3烷基-杂芳基及杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基部分任选地被一至三个独立地经选择的取代基取代；
各R3a独立地选自-H、烷基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、杂烷基、杂芳基、C0-C6烷基杂芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6环烷基、-烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基杂芳基与杂芳基、共价键，其中各烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基部分任选地被取代；
其中R3与R3a连同其所连接的原子任选地形成杂环，其中所述杂环基部分任选地被取代；
其中R3b与R3c连同其所连接的原子任选地形成杂环，其中所述杂环基部分任选地被取代；
其条件是当Q为结构(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-20)时，或当U1为H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-时，不存在；
选自氢、芳基、芳基-烷基-、杂芳基、杂芳基-烷基-、杂环基、环烷基、杂环基-烷基、环烷基-烷基、C1-C10烷基、(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)(杂芳基)CH-C0-C6烷基-及(杂芳基)2CH-C0-C6烷基-，其每一个任选地被取代；或
为选自以下的基团
其中和独立地选自苯基或5-或6-元杂芳基，其中每一个任选地被一至三个取代基取代；
其条件是当选自氢、芳基、芳基-烷基-、杂芳基、杂芳基-烷基-、杂环基、环烷基、杂环基-烷基、环烷基-烷基、C1-C10烷基、(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)(杂芳基)CH-C0-C6烷基-及(杂芳基)2CH-C0-C6烷基-，而其每一个任选地被取代时，则Q选自a-3、a-4、a-5、a-6、a-7、a-8、a-9、a-10、a-11、a-12、a-13及a-14，
其中
各A独立地选自N、-N-氧化物、-CH=及-C(R4)=，其中在基团中每个5或6元环中不超过两个A为N，且其中不超过一个A为-N-氧化物；
基团M1-M2选自共价键、-N(R3)CH2-、-CH2N(R3)-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2S(O)0-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-C(O)N(R3)-、-C(O)-O-、-C(O)-CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH(F)-CH2-、-CH2-C(O)-、-CH2-CH(OH)-、-CH2-CH(F)-、-N(R3)-C(O)-、-SO2N(R3)-、-N(R3)SO2-、-CH(R4)CH2-、-CH2CH(R4)-、-N=C(R4)-、-C(R4)=N-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH(R3)-CH(R3)-、-C(R3)=C(R3)-、-C(R4)=C(R4)-、-CF=CH-、-CH=CF-、-CH2-、-C(R3)(R3a)-、-S(O)0-2-、-N(R3)-或不存在；
M3选自与
或M3为其中Q经由=N-O-或=N-O-C0-3烷基连接至或J经由=CH-连接至
其中*表示对Q的连接点；
M4选自及共价键；
其中，当M1-M2为共价键时，M4选自
基团D1-D2与D1a-D2a选自
其中*表示对Q的连接点；
D3选自共价键、其中所述与任选地被取代；
D4选自其中所述任选地被取代；
基团E1-E2选自其中*表示对Q的连接点；且E3选自-C(O)-、-C(S)-、-CH2-、-C(OH)2-及-C=N(R3)-；
且
R4独立地选自-H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基-R3、-C0-C6烷基-OR3、-C0-C6烷基-OR1、-C0-C6烷基-C(O)-OR3、-C0-C6烷基-C(O)NR3R3a、-CH=CH-C(O)-OR3、-CH=CH-C(O)-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(O)-CF3、-N(R3)-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、-C0-C6烷基-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(O)-C1-C6烷基-R3、-N(R3)-S(O)2-C1-C6烷基-R3、-S(O)2-N(R3)R3a、-O-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、-O-C2-C6烷基-OR1、-S-R3、-S(O)-C1-C6烷基-R3、-S(O)2-C1-C6烷基-R3、C3-C6环烷基、杂环基、C4-C7杂环基-R3、-O-C2-C4烷基-杂环基、-O-杂环基-C(O)-OR3、-O-C0-C4烷基-芳基、-O-C0-C4烷基-杂芳基、-O-C(O)-NR3-C0-C4烷基-芳基、-O-C(O)-NR3-C0-C4烷基-杂芳基、-O-C0-C4烷基-杂环基芳基、-O-C0-C4烷基-杂环基-杂芳基、-N(R3)-C2-C4烷基-杂环基、-N(R3)C(O)N(R3)-C0-C4烷基-杂环基-R3、-C0-C4烷基-OC(O)-R3、-C0-C4烷基-N(R3)C(O)-O-R3、-C0-C4烷基杂环基-C(O)-O-R3、-N(R3)-C2-C4烷基-杂环基、F、Cl、Br、I、NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SF5、-SO3H、-CN、-C1-C6烷基芳基、芳基、杂芳基、环烷基、-C1-C6烷基杂芳基，其中前述R4的各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基部分任选地被取代；
或
选自结构b-1a至b-1k及(b-1)至(b-125)，且Q-J-L一并整体选自-C3-C8烷基-、-C(O)-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-O-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C4烯基-C0-C3烷基-、=N-O-C1-C8烷基-、=N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、=N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烯基-、=N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3炔基-、=N-O-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基-、=N-O-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烯基-、=N-O-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3炔基-、-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基-、-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-杂芳基-C1-C3烯基-、-C0-C3烷基-杂芳基-C1-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)C0-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)C(O)-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-O-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-O-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-O-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-O-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-O-C(O)-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-OC(O)-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基、-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基杂芳基-C2-C3炔基-、-C0-C6烷基-U-桥接的杂环基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-桥接的杂环基-N(R3)-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-桥接的杂环基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-桥接的杂环基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-桥接的杂环基-N(R3)-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-桥接的杂环基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-桥接的杂环基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-桥接的杂环基-N(R3)-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-桥接的杂环基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-桥接的杂环基-杂芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-桥接的杂环基-N(R3)-杂芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-桥接的杂环基-杂芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-桥接的杂环基-U-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-桥接的杂环基-U-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-桥接的杂环基-N(R3)-U-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-桥接的杂环基-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-桥接的杂环基-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-桥接的杂环基-N(R3)-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-桥接的杂环基-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-N(R3)-桥接的杂环基-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-桥接的杂环基-N(R3)-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-桥接的杂环基-U-杂芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-N(R3)-桥接的杂环基-U-杂芳基-C2-C6烯基-及-C0-C6烷基-桥接的杂环基-N(R3)-U-杂芳基-C2-C6烯基-，其中各烷基、烯基、芳基、炔基、杂芳基及杂环基部分任选地被取代；且其中桥基为亚甲基或亚丙基；
其条件是式(I)不包含以下化合物，其中
-Q-J-L-C(O)Z为任选地被取代的-C1-C13烷基-N(R3)-C0-C6烷基-芳基-C2烯基-C(O)NHOH；且
选自芳族多环、非芳族多环、经混合的芳基与非芳基多环、多杂芳基、非芳族多杂环及经混合的芳基与非芳基多杂环，其每一个任选地被取代；
且
其条件是式(I)不包含式(A)化合物
其中R906选自芳基与杂芳基；
T906选自-C0-6烷基-S(O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(O)-C0-6烷基-及C1-3烷基，其中T906在连接至R906的碳原子上被选自芳基、杂芳基、环烷基及杂环基的部分取代；
A906为任选地被取代的未桥接杂环；
Q906为键；
Het为任选地被取代的5-元芳基环；
L906为键或-C1-4烷基-；且
R906a为-N(R906b)OH，其中R906b选自H、任选地被取代的烷基及任选地被取代的芳基；
且
其条件是式(I)不包含以下化合物，其中
-Q-J-L-C(O)Z为任选地被取代的-C0-C4烷基-X-C1-C4烷基-苯基-C2烯基-C(O)NHOH；
为与碳环或其它杂环缩合的5-或6-元芳族杂环基团，所述被1至4个取代基取代，所述取代基选自苯基、另一个5-或6-元芳族杂环基团及杂环族基团，所述杂环族基团任选地被C1-4烷基、苄基或吡啶基甲基取代；且
X为具有选自-C(O)N(RA1)-、-O-C(O)-N(RA1)-、-SO2-、-N(RA2)SO2-的结构的部分，其中RA1与RA2独立地为-H或任选地被取代的C1-C4烷基；
且
其条件是式(I)不包含下述化合物，在这些化合物中B-Q-为
且
-J-L-为其中R直接连接或经过连结基连接，且选自被取代或未被取代的芳基、环烷基、环烷基氨基、萘基、吡啶氨基、哌啶子基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、羟基、分枝或未分枝的烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基及吡啶基，其中所述连结基选自酰胺部分、-O-、-S-、-NH-及-CH2-；且
其条件是式(I)不包含式(B)化合物
其中
RB为H或苯基；
AB为双或三环残基，任选地部分或完全不饱和，且其任选地含有一或多个选自N、S及O的杂原子，及任选地被羟基、烷酰氧基，伯氨基、仲氨基或叔氨基、氨基C1-C4烷基、单-或二(C1-C4)烷基-氨基C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷基及三(C1-C4)烷基铵C1-C4烷基取代；
为1至5个碳原子的链，任选地含有双键或NR基团，其中R为H或C1-C4烷基；
XB不存在，或者为氧原子或NR基团，其中R为H或C1-C4烷基；且
BB为亚苯基或亚环己基环；
且
其条件是式(I)不包含式(D)化合物
其中
AD选自4-至10-元芳族或非芳族杂环基；
XD为C=O或S(O)2；
RD1为H或C1-C6烷基；
当AD为非芳族杂环基时，RD2独立地选自氧基、(C=O)-NH2、C1-C6烷基-芳基及杂环基，其中所述烷基与芳基部分任选地被一至三个Rb取代；或
当AD为芳族杂环基时，RD2独立地选自OH、NO2、(C=O)0-1-O0-1-C1-C6烷基、CN、(C=O)0-1-O0-1-C3-C10环烷基、卤素、(C=O)0-1-N(Ra)2、CF3、NH-S(O)0-2-Ra、(C=O)0-1-O0-1-杂环基、(C=O)0-1-O0-1-芳基、S(O)0-2-Ra、NH(C=O)Ra、C1-C6烷基-芳基及杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基及杂环基任选地被一至三个Rb取代；
Ra独立地为H或C1-C6烷基；且
Rb独立地选自氧基、NO2、N(Ra)2、OH、CN、卤素、CF3及C1-C6烷基；
且
其条件是式(I)不包含式(E)化合物
其中
AE选自-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-CH2-及-NH-CO-；
XE选自-N(RE3)-、=C(O)及-CH(OH)-；
YE选自O、S及-N(RE4)-；
ZE选自直链C4-C8亚烷基，其中一个CH2基团可被氧或硫原子置换，或其中2个碳原子形成C=C双键，且其未被取代或被一或两个选自C1-C4烷基与卤素的取代基取代；
RE1与RE2独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、三氟甲基、羟基、C1-C4烷氧基、苄氧基、C1-C3烷撑二氧基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二[(C1-C4)烷基]-氨基及C1-C4烷酰氨基；及
RE3与RE4独立地选自H与C1-C4烷基；且
其条件是式(I)不包含式(F)化合物
AF-Q1F-JF-Q2F-C(O)-NH-OH(F)
其中
AF为C5-C20芳基或5-20元杂芳基，其各具有一个环或两个或多个稠合环，其中至少一个环为芳族，所述芳基与杂芳基任选地被取代；
Q1F为主链长度为至少2个碳原子的连结基，所述连结基任选地被取代；
JF为-N(RF)-C(O)-或-C(O)-N(RF)-；
Q2F选自C1-C10烷基、C5-C20芳基、5至20元杂芳基、C5-C20芳基-C1-C10烷基、5至20元杂芳基-C1-C10烷基、C1-C10烷基-C5-C20芳基及C1-C10烷基-5至20元杂芳基，其每一个任选地被取代；且
RF选自H、C1-C7烷基、C3-C20杂环基及C5-C20芳基，其每一个任选地被取代；且
其条件是式(I)不包含以下化合物，其中
Z为-N(R1)(OR2)；
R1与R2独立地选自H、C1-C6烷基、芳基及杂芳基；
L为键；且
选自氢、芳基、芳基-烷基-、杂芳基、杂芳基-烷基-、杂环基、环烷基、杂环基-烷基、环烷基-烷基、C1-C10烷基、(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)(杂芳基)CH-C0-C6烷基-及(杂芳基)2CHC0-C6烷基-，其每一个任选地被取代；且
Q包括环，所述环选自及其中YF为氮或-CH<，且若ZF未结合至则ZF为氧、NH或-CH2-，或若ZF结合至则ZF为氮或-CH<；
或
选自b-53、b-62(其中D3为或)、b-69(其中R4为H)、b-70、b-72(其中D3为)、b-92及b-93；且
Q-J选自-XF-C0-4烷基-芳基-C0-4烷基-、-XF-C0-4烷基-杂芳基-C0-4烷基-及-XF-C0-4烷基-杂环基-C0-4烷基-，其中所述烷基、芳基、杂芳基及杂环基任选地被取代，且其中所述杂环基为单-或双饱和或单-或双不饱和杂环，且其中
XF选自
其中左侧连接至且其中r与s各独立地为0、1、2、3、4或5，其中r与s不能均为0，而当r或s为0时，则表示直接结合；各r'独立地为0、1、2、3或4，而当s为0时，r'不能为0；R4A为H、C1-6烷基或苯基；YF为氮或-CH<，且若ZF未结合至则ZF为氧、NH或-CH2-，或若ZF结合至则ZF为氮或-CH<；且
其条件是式(I)不包含具有下列结构的化合物：
其中
X9选自CO、SO2及CH2；
Y9选自N-R9f、CH-OR9f、CH-NR9fR9i及C=CH-CO-R9g；
A9与B9独立地选自5-或6-元环；
R9a、R9b、R9c及R9d独立地选自H、卤素、CF3、NO2、NR9iR9j、CN、COOH、(CH2)0-2-CONR9iR9j、C1-6烷基、OH、O-C1-6烷基、O-环丙基、O-(CH2)2-O-C1-6烷基、O-(CH2)2-NR9iR9j、O-CONHR9i、CH2-Z9-R9h、COR9i、CR9iR9mR9n、SR9i、SO2R9o、CR9iNOR9i、CR9iNNR9iR9j、Q9-(CH2)2-9CONHOH基团、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-噁噻唑基、1,2,3-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吗啉、硫代吗啉基、哌啶子基及吡咯烷基；
R9e与R9f为Q9a-(CH2)2-9CONHOH；
R9g为NH-(CH2)2-9CONHOH；
R9h为(CH2)P-R9k基团，其中R9k可为甲基或羟基；
Z9选自O、NR9L及S；
Q9选自化学键、-O-、-S-、-NR9L-、-NR9iCO-、-CONR9i-、-W9-、-COW9-，其中W9为哌啶或吡咯烷；
Q9a为键或-CO-；
R9i与R9j独立地为H或C1-6烷基；
R9L为H或R9h；
R9m与R9n可为经由包含2或3个CH2的烷基链连结在一起的氟原子或氧原子；且
R9o为C1-6烷基；其条件是(1)只有一个(CH2)2-9CONHOH存在于分子中，与(2)当X9为CO，且A9与B9均为苯时，则R9c与R9d不能表示Q9-(CH2)2-9CONHOH。
在本发明的一个优选实施方式中，独立地选自苯基、杂芳基及杂环基，其中各苯基、杂芳基及杂环基任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-C2-C6烷基-O-R53、-O-R53、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-杂芳基、-C0-C6烷基-C3-C7环烷基、-C0-C6烷基-杂环基、-C0-C6烷基-NR50R51、-O-C2-C6烷基-NR50R51、-NR53-C2-C6烷基-NR50R51及-O-杂环基-R53；
在本发明的一个优选实施方式中，独立地选自苯基、杂芳基及杂环基，其中各苯基、杂芳基及杂环基任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自R4。
在本发明化合物的一个优选实施方式中，J-Q选自-C1-C9烷基、-C1-C9杂烷基、苯基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-苯基、-C1-C4烷基-芳基、-C1-C4烷基-杂芳基、-NR33芳基、NR33-C1-C4烷基-芳基、-NR33杂芳基及NR33-C1-C4烷基-杂芳基，其中各烷基与杂烷基任选地被一或三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH及氧基，且其中各苯基、芳基及杂芳基任选地被一或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-OR53、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C6烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2，其中R33独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7环烷基及-C0-C4烷基-苯基，其中各苯基与环烷基任选地被一或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、氨基、-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-C1-C4烷氧基-CN、-O-C2烷基-O-CH3、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51或-C1-C4烷基。
在本发明化合物的一个优选实施方式，实施方式A中，Q包括经桥接的杂环，包括第一环结构，所述第一环结构经由共价键连接至所述经桥接的杂环，且J包括第二环结构，所述第二环结构经由共价键连接至所述经桥接的杂环，上述环中每一个任选地被取代，在另一个优选实施方式中，L为共价键。
在在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式B中，L为共价键，Q为包含一或三个碳桥的杂环，且J为杂芳基，其中各Q及J任选地被取代。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式B-2中，L为共价键，Q包括杂环，包含未被取代的亚甲基、亚乙基或亚丙基桥基，且J为杂芳基，其中各Q及J于其它情况下任选地被取代。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式B-3中，L为共价键，Q包括杂环，包含未被取代的亚甲基、亚乙基或亚丙基桥基，且J为芳基，其中各Q及J于其它情况下任选地被取代。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式C中，L为共价键，Q为包含一或三个碳桥的杂环，且J为嘧啶，其中各Q及J任选地被取代。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式D中，L为共价键，Q为包含未被取代的亚甲基桥基的杂环，且J为嘧啶，其中各Q及J于其它情况下任选地被取代。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式E中，L为共价键，Q为包含三个碳桥的杂环；且J为嘧啶，其中各Q及J任选地被取代。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式F中，L为共价键，Q为2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷，且J为嘧啶，其中各Q及J任选地被取代。
在各前述的优选实施方式的一个优选实施方式，实施方式G中，为任选地被取代的芳基或杂芳基，优选为芳基，更优选为苯基。
在各实施方式A至F的另一个优选实施方式，实施方式G-1中，为任选地被取代的杂芳基，优选为吡啶。
在本发明化合物的一个优选实施方式，实施方式H中，为选自以下组的基团
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式I中，为选自以下组的基团
其中当为时，Q经由连接，且其中当为时，Q经由D1-D2连接。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式J中，为选自以下组的基团
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式K中，Q为任选地被取代的部分，其选自
或在可能的情况下为其(R,R)或(S,S)对映异构体或对映异构体的混合物，优选为其(R,R)对映异构体，更优选为其(S,S)对映异构体，其中G与G1独立地选自-CH-与N；w1与w2独立地为0、1、2或3，其条件是当G与G1均为N时，则w1与w2独立地为1、2或3；且其中各环结构在两个非相邻碳原子之间包含0(即键)、1、2或3个碳桥，其条件是当U1为H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-时，不存在，环大小优选为在不包括任何桥原子的情况下为6、7、8或9个环原子。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式L中，Q为任选地被取代的部分，其选自
或在可能的情况下为其(R,R)或(S,S)对映异构体或对映异构体的混合物，优选为其(R,R)对映异构体，更优选为其(S,S)对映异构体，其中w1与w2独立地为0、1、2或3，其条件是当环包含两个N原子时，则w1与w2独立地为1、2或3；且其中各环结构在两个非相邻碳原子之间包含0(即键)、1、2或3个碳桥，其条件是当U1为H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-时，不存在。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式M中，Q为任选地被取代的部分，其选自
或在可能的情况下为其(R,R)或(S,S)对映异构体或对映异构体的混合物，优选为其(R,R)对映异构体，更优选为其(S,S)对映异构体，其中n为1、2或3，且其中当Q为结构(a-1)、(a-2)、(a-3)时，或当U1为H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-时，不存在。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式N中，Q为任选地被取代的部分，其选自
或在可能的情况下为其(R,R)或(S,S)对映异构体或对映异构体的混合物，优选为其(R,R)对映异构体，更优选为其(S,S)对映异构体，其中当U1为H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-时，不存在。
在本发明化合物的一个优选实施方式，实施方式O中，
Z为-N(R1)(OR2)；
L为共价键；
J选自共价键、=CH-、-C1-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C8杂烷基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C2-C8烯基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C2-C8炔基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6杂烷基-、-C0-C6烷基-环烷基-C0-C6烷基-、-C4-C6杂环基-芳基-C0-C6烷基-、-C4-C6杂环基-芳基-C0-C6杂烷基-、-C0-C6烷基-C4-C6杂环基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-杂芳基-C0-C6杂烷基-、-C4-C6杂环基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-杂芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-杂芳基-C2-C6烯基-、-C2-C6烯基-芳基-C0-C6烷基-、-C2-C6烯基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-杂芳基-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-C3-C6环烷基-C0-C6烷基-，其中各烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基及环烷基部分任选地被取代，其中当J为=CH-时，Q为共价键，且B经过碳sp2连接至J；
Q为选自以下的部分
或其任选地被取代的(R,R)或(S,S)对映异构体或对映异构体的混合物，优选为其(R,R)对映异构体，更优选为其(S,S)对映异构体，其中n为0、1、2或3；且
U选自-C0-C8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C1-C8烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-杂环基-C0-C3烷基-、共价键及-O-C2-C4烷基-；且
U1选自H、-C0-C8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C1-C8烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-杂环基-C0-C3烷基-、共价键、(R3)(R3a)N-C2-C4烷基-、-O-C2-C4烷基-及R3-O-C2-C4烷基-；
其中当Q为结构(a-1)、(a-2)、(a-3)时，或当U1为H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-时，不存在。
在本发明化合物的实施方式O的一个优选实施方式，实施方式O-1中，J选自-C0-C3烷基-C1-C8杂烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6杂烷基-、-C0-C6烷基-环烷基-C0-C6烷基-、-C4-C6杂环基-芳基-C0-C6烷基-、-C4-C6杂环基-芳基-C0-C6杂烷基-、-C0-C6烷基-C4-C6-杂环基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-杂芳基-C0-C6杂烷基-、-C4-C6杂环基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-杂芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-杂芳基-C2-C6烯基-、-C2-C6烯基-芳基-C0-C6烷基-、-C2-C6烯基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-杂芳基-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-C3-C6环烷基-C0-C6烷基-，其中各烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基及环烷基部分任选地被取代。
在实施方式O-1的一个优选实施方式，实施方式O-2中，J为-C0-C6烷基-杂芳基-C0-C6烷基-或-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-。
在实施方式O-2的一个优选实施方式，实施方式O-3中，Q选自
在实施方式O-3的一个优选实施方式，实施方式O-4中，U与U1为共价键。
在实施方式O-3的一个优选实施方式，实施方式O-5中，U与U1为-C(O)-。
在实施方式O-3的另一个优选实施方式，实施方式O-6中，部分U为-C(O)-O-C0-C3烷基-。
在实施方式O-3的另一个优选实施方式，实施方式O-7中，U1为-C0-C3烷基-O-C(O)-。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式P中，
J选自-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C3烷基-C2烯基-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-杂芳基-C0-C3烷基-C2烯基-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-杂芳基-C0-C6烷基-，其中每一个任选地被取代；
选自共价键、-C1-C8烷基-、=N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-(CR3=CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-，其中各烷基与杂环基部分任选地被取代；
或
Q选自：
其中
U1选自-C0-C8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C1-C8烷基-、-C0-C8烷基-O-C(O)-C0-C3烷基-及共价键；
其中当B经由B中的N连接至Q时，则Q选自共价键、-C(O)-C1-C3烷基-O-、-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C1-C6烷基-(CR3=CR3)1-2-C0-C6烷基-及-C1-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-，其中各烷基部分任选地被取代；
其条件是当Q为时，不存在；且
选自氢、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、芳基-烷基-、(杂芳基)2-CH-C0-C6烷基-及(芳基)2-CH-C0-C6烷基-，其每一个任选地被取代，其条件是Q为或
为选自以下组的基团
在实施方式P的一个优选实施方式，实施方式P-1中，为
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式Q中，化合物具有选自以下的结构
其中k为0或3。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式R中，Z为-NR1OR2，R1与R2为H，且L为共价键。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式S中，Z为H，且L为-N(OH)。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式T中，J选自-C1-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C8烯基-C0-C3-烷基、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基、-C0-C6烷基-杂芳基-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-杂环基-杂芳基-C0-C6烷基-。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式U中，J选自
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式V中，Q选自共价键、-C1-C8烷基-、=N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-(CR3=CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-烯基-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-N(R3)-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-SO2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-SO2-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C=N-O-C0-C3烷基-、-杂环基-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-SO2-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C(O)-C0-C6烷基-桥接的杂环基C0-C3烷基-、-N(R3)-C(O)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-O-C(O)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(S)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-O-C(S)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-N(R3)-S(O)2-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-SO2-N(R3)-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-及-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-C(O)-O-，其中各烷基、杂环基及烯基部分任选地被取代。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式W中，Q选自共价键、=N-O-、-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)NR3-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-及-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3-烷基。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式X中，Q选自
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式Y中，选自芳基、芳基-烷基-、杂芳基、杂芳基-烷基-、(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)(杂芳基)CH-C0-C6烷基-、(杂芳基)2CH-C0-C6烷基-及(芳基)2-CH-C0-C6烷基-C(O)-，其中各基团任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素、C1-C6烷基、硝基、氰基、C2-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基及CF3。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式Z中，选自
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式AA中，J的各烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基及环烷基部分任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、杂烷基、杂芳基、C0-C6烷基杂芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6环烷基、-烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基杂芳基及杂芳基。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式BB中，Q选自共价键、-C1-C8烷基-、=N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-(CR3=CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-烯基-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-N(R3)-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-SO2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-SO2-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C=N-O-C0-C3烷基-、-杂环基-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-SO2-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C(O)-C0-C6烷基-桥接的杂环基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(O)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-O-C(O)-C0-C6烷基杂环基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(S)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-O-C(S)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-N(R3)-S(O)2-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-SO2-N(R3)-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-及-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-C(O)-O-，其中各烷基、杂环基及烯基部分任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、杂烷基、杂芳基、C0-C6烷基杂芳基、-C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6环烷基、-烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基杂芳基及杂芳基。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式CC中，Q为任选地被取代的(1R,4R)或(1S,4S)2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的对映异构体，或对映异构体的混合物，优选为(1R,4R)对映异构体，更优选为(1S,4S)对映异构体，其选自
或
Q为且不存在；或
Q为且为H。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式DD中，当经由中的N连接至Q时，则Q选自-C1-C8烷基-、-C2-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C1-C6烷基-(CR3=CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C1-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-烯基-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-C(O)-N(R3)-C0-C4烷基-、-C(O)-O-C0-C4烷基、-C0-C6烷基-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基、-C2-C3烷基-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-S-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-S(O)-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-S(O)2-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基、-C2-C3烷基-C=N-O-C0-C3烷基、-SO2-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C(O)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(O)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-O-C(O)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(S)-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-O-C(S)-C0-C6烷基杂环基-C0-C3烷基-、-N(R3)-S(O)2-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-S(O2)-N(R3)-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-及-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-C(O)-O-，其中各烷基、杂环基及烯基部分任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、杂烷基、杂芳基、C0-C6烷基杂芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6环烷基、-烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基杂芳基及杂芳基，且其中杂环基部分任选地具有-(CH2)0-3-的桥基。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式EE中，各R3独立地选自-H、烷基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、杂烷基、杂芳基、C0-C6烷基杂芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6环烷基、-烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基及共价键，其中各烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基部分任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、杂烷基、杂芳基、C0-C6烷基杂芳基、C(O)CF3、-C(O)NH2、-C3-C6环烷基、-烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基杂芳基及杂芳基。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式FF中，Q-J-L选自-C3-C8烷基-、-C(O)-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-O-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C4烯基-C0-C3烷基-、=N-O-C1-C8烷基-、=N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、=N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烯基-、=N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3炔基-、=N-O-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基-、=N-O-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烯基-、=N-O-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3炔基-、-C0-C3烷基-芳基-、-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基-、-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基-、-C1-C3烷基-杂芳基-C1-C3烯基-、-C1-C3烷基-杂芳基-C1-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3烷基-芳基-、-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基、-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-及-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-，其中各烷基、烯基、芳基、炔基、杂芳基及杂环基部分任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、杂烷基、杂芳基、C0-C6烷基杂芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6环烷基、-烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基杂芳基及杂芳基。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式GG中，选自氢、芳基、芳基-烷基-、杂芳基、杂芳基-烷基-、(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)(杂芳基)CH-C0-C6烷基-、(杂芳基)2CH-C0-C6烷基-及(芳基)2-CH-C0-C6烷基-C(O)-，其每一个任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、杂烷基、杂芳基、C0-C6烷基杂芳基、C(O)CF3、-C(O)NH2、-C3-C6环烷基、-烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基杂芳基及杂芳基，其条件是Q的变量n为0、1或3。
于另一个优选实施方式，实施方式HH中，选自结构(b-1)至(b-121)，且Q-J-L一并整体选自-C3-C8烷基-、-C(O)-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-O-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C4烯基-C0-C3烷基-、=N-O-C1-C8烷基-、=N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、=N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烯基-、=N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3炔基-、=N-O-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基-、=N-O-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烯基-、=N-O-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3炔基-、-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基-、-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-杂芳基-C1-C3烯基-、-C0-C3烷基-杂芳基-C1-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-杂芳基-C2C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)杂环基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-杂环基-C0-C3烷基芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-O-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-O-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-O-C(O)杂环基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-杂环基-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-杂环基-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-O-C(O)杂环基-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-杂环基-C1-C3烷基杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-O-C(O)-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-O-C(O)-杂环基-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-杂芳基-C0-C3烷基、-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3烯基-、-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基-杂芳基-C2-C3炔基-、-C0-C6烷基-U-桥接的杂环基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-桥接的杂环基-N(R3)-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-桥接的杂环基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-桥接的杂环基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-桥接的杂环基-N(R3)-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-桥接的杂环基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-桥接的杂环基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-桥接的杂环基-N(R3)-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-桥接的杂环基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-桥接的杂环基-杂芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-桥接的杂环基-N(R3)-杂芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-桥接的杂环基-杂芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-桥接的杂环基-U-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-桥接的杂环基-U-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-桥接的杂环基-N(R3)-U-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-桥接的杂环基-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-桥接的杂环基-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-桥接的杂环基-N(R3)-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-桥接的杂环基-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-N(R3)-桥接的杂环基-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-桥接的杂环基-N(R3)-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-桥接的杂环基-U-杂芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-N(R3)-桥接的杂环基-U-杂芳基-C2-C6烯基-及-C0-C6烷基-桥接的杂环基-N(R3)-U-杂芳基-C2-C6烯基-，其中各烷基、烯基、芳基、炔基、杂芳基及杂环基部分任选地被取代；且其中所述桥基为亚甲基或亚丙基。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式II中，B-Q-J-L-一并整体采用，其中各个这样的B-Q-J-L基团任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素、C1-C6烷基、硝基、氰基、C2-C6烷氧基、C1-C6氨基及CF3，杂环基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、杂烷基、杂芳基、C0-C6烷基杂芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6环烷基、-烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基及烷基杂芳基。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式JJ中，R4独立地选自-H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基-R3、-C0-C6烷基-OR3、-C0-C6烷基-OR1、-C0-C6烷基-C(O)-OR3、-C0-C6烷基-C(O)NR3R3a、-CH=CH-C(O)-OR3、-CH=CH-C(O)-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(O)-CF3、-N(R3)-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、-C0-C6烷基-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(O)-C1-C6烷基-R3、-N(R3)-S(O)2-C1-C6烷基-R3、-S(O)2-N(R3)R3a、-O-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、-S-R3、-S(O)-C1-C6烷基-R3、-S(O)2-C1-C6烷基-R3、C3-C6环烷基、杂环基、C4-C7杂环基-R3、-O-C2-C4烷基-杂环基、-O-杂环基-C(O)-OR3、-O-C0-C4烷基-芳基、-O-C0-C4烷基-杂芳基、-O-C(O)-NR3-C0-C4烷基-芳基、-O-C(O)-NR3-C0-C4烷基-杂芳基、-O-C0-C4烷基杂环基芳基、-O-C0-C4烷基-杂环基-杂芳基、-N(R3)-C2-C4烷基-杂环基、-N(R3)C(O)N(R3)-C0-C4烷基-杂环基-R3、-C0-C4烷基-OC(O)-R3、-C0-C4烷基-N(R3)C(O)-O-R3、-C0-C4烷基-杂环基-C(O)-O-R3、-N(R3)-C2-C4烷基-杂环基、F、Cl、Br、I、NO2、-CF3、-SO3H、-CN、-C1-C6烷基芳基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基，其中上述R4的各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基部分任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、杂烷基、杂芳基、C0-C6烷基杂芳基、C(O)CF3、-C(O)NH2、-C3-C6环烷基、-烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基杂芳基及杂芳基。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式KK中，R3a独立地选自-H、烷基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、杂烷基、杂芳基、C0-C6烷基杂芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6环烷基、-烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基杂芳基与杂芳基、共价键，其中各烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基部分任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、杂烷基、杂芳基、C0-C6烷基杂芳基、C(O)CF3、-C(O)NH2、-C3-C6环烷基、-烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基杂芳基及杂芳基。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式LL中，Q选自
或其任选地被取代的(R,R)或(S,S)对映异构体或对映异构体的混合物，优选为其(R,R)对映异构体，更优选为其(S,S)对映异构体，其每一个任选地被选自卤素、烷基及芳基的取代基取代。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式MM中，选自
其中
-M1-M2-为-CH=CH-或-CH2-CH2-；
A选自N、C(R4)及CH；
Z为-NHOH；
L为共价键；
J选自-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-杂芳基-C0-C6烷基-及-CH=；且
Q选自共价键、=N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-及-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-。
在实施方式MM的优选实施方式，实施方式MM-1中，进一步选自
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式NN中，选自
且
Q为-C0-C6烷基-。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式OO中，为任选地被取代的
W为-CH=CH-或-CH2-CH2-；
Y选自N、C(R4)及CH；
Z为-NHOH；
L为共价键；
J选自-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-杂芳基-C0-C6烷基-及-CH=；且
Q选自共价键、=N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-及-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式PP中，选自
其每一个任选地在苯环上被一或两个R4取代；
Z为-NR1OR2或H；
R1与R2为-H；
L为共价键或-N(OH)-；
J为-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-杂芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-C2-C6烯基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-及-C2-C6烯基芳基-C0-C6烷基-；
Q选自共价键、-C1-C3烷基-(C≡C)-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-、-C1-C3烷基-(CH=CH)-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-及-C2-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-；或
Q选自共价键、-C1-C3烷基-(C≡C)-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-、-C1-C3烷基-(CH=CH)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-及-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基-，当为 时；
且
R3为H或环烷基。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式QQ中，选自(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)2-C1-C6烷基及(杂芳基)2-C1-C6烷基-，其中各芳基、烷基及杂芳基部分任选地被取代；
Z为NHOH；
Q选自-C0-C6烷基-杂芳基-C0-C6烷基-、=N-O-、-C0-C6烷基-杂环基-C0-C3烷基及-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基；
J为-C0-C6烷基-杂芳基-C0-C6烷基；且
L为共价键。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式RR中，选自芳基与(芳基)2-烷基，其每一个任选地被取代，及H；
Q选自-C0-C6烷基-桥接的杂环基-C0-C3烷基-与
J为-C0-C6烷基-杂芳基-C0-C6烷基；
L为共价键；且
Z为NHOH。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式SS中，
为
Z为-NHOH；
R3为H或烷基；
L为共价键；
J为-C1-C8烷基-或-C0-C3烷基-C1-C8烯基-C0-C3烷基-；且
Q为共价键。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式TT中，
为
Z为-NHOH；
L为共价键；
J为-C1-C8烷基-或-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-；且
Q为共价键。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式UU中，化合物选自下列结构之一：
其中R4如实施方式(A)中所定义，且A选自N与-CH=。
在本发明化合物的另一个优选实施方式，实施方式VV中，化合物由式II表示：
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、药物前体、多晶型物及复合物，以及其外消旋与呈比例混合物、非对映异构体及对映异构体，其中
Z选自-N(R1)OR2和H；
L选自共价键和-N(OR2)-；
其中，当L为-N(OR2)-时，则Z为H；且
其中，当Z为H时，则L为-N(OR2)-；
R1与R2独立地选自-H与C1-C6烷基；
W为氮或碳；
D1a-D2a选自
其中*表示对Q的连接点；
D3独立地选自-C(R55)(R66)-、-C(R55)(OH)-、-C(O)-、-O-、-N(R77)-及-S(O)0-2-；
独立地选自苯基、杂芳基及杂环基，其中各苯基、杂芳基及杂环基任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-C2-C6烷基-O-R53、-O-R53、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-杂芳基、-C0-C6烷基-C3-C7环烷基、-C0-C6烷基-杂环基、-C0-C6烷基-NR50R51、-O-C2-C6烷基-NR50R51、-NR53-C2-C6烷基-NR50R51及-O-杂环基-R53；
R44独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7环烷基及-C0-C4烷基-杂环基；
R50与R51独立地选自H、-C1-C6烷基、-C2-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7环烷基，其中各烷基与环烷基任选地被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
或
R50与R51连同其所连接的原子任选地形成3-10元杂环，其中杂环基任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
R52独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7环烷基，其中各烷基与环烷基任选地被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
R53独立地选自-C1-C6烷基、-C0-C4烷基-C3-C7环烷基、-C0-C4烷基-芳基、-C0-C4烷基-杂芳基及-C0-C4烷基-杂环基，其中各烷基、芳基、杂芳基及杂环基任选地被一或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、氨基、CN或-C1-C4烷基；
R55与R66独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基-C3-C7环烷基及-C0-C4烷基-杂环基；
或
R55与R66连同其所连接的原子任选地形成3-7元环烷基或杂环，其中各环烷基与杂环基任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
R77独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-C3-C7环烷基、-C(O)-R53、-C(O)O-R53、-环烷基、-C1-C4烷基-环烷基、苯基、-C1-C4烷基-苯基、-杂环基、-C1-C4烷基-杂环基及-C2-C6烷基-NR88R99，其中各烷基与杂烷基任选地被一或三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH及氧基，其中各苯基、环烷基及杂环基任选地被一或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2；
或R77和其所连接的N与共同形成环，其中所述环为5-7元杂环，且
R88与R99独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烷基-O-C1-C6烷基及-C0-C4烷基-C3-C7环烷基，其中各环烷基与烷基任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、氨基、-CN或-C1-C6烷基-芳基；
或
R88与R99连同其所连接的原子任选地形成3-10元杂环，其中杂环基任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、氨基或-CN。
在本发明化合物的实施方式VV的一个优选实施方式，实施方式VV-1中，
J-Q选自-C1-C9烷基、-C1-C9杂烷基、苯基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-苯基、-C1-C4烷基-芳基、-C1-C4烷基-杂芳基、-NR33芳基、NR33-C1-C4烷基-芳基、-NR33杂芳基及NR33-C1-C4烷基-杂芳基，其中各烷基与杂烷基任选地被一或三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH及氧基，且其中各苯基、芳基及杂芳基任选地被一或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-OR53、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C6烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2，其中R33独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7环烷基及-C0-C4烷基-苯基，其中各苯基与环烷基任选地被一或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、氨基、-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-C1-C4烷氧基-CN、-O-C2烷基-O-CH3、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51或-C1-C4烷基。
在本发明化合物的实施方式VV的一个优选实施方式，实施方式VV-2中，所述部分
在本发明化合物的实施方式VV的一个优选实施方式，实施方式VV-3中，J-Q选自5-或6-元杂芳基。
在本发明化合物的实施方式VV的一个优选实施方式，实施方式VV-4中，化合物以式(III)表示：
其中R140选自H、-OH、卤素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2。
在本发明化合物的实施方式VV-4的一个优选实施方式，实施方式VV-5中，
D1a-D2a选自
在本发明化合物的实施方式VV-4的一个优选实施方式，实施方式VV-6中，
D1a-D2a为
在本发明化合物的实施方式VV-4的一个优选实施方式，实施方式VV-7中，
D1a-D2a为且
D3选自-C(R55)(R66)-、-C(R55)(OH)-、-C(O)-、-O-、-N(R77)-及-S(O)0-2。
在本发明化合物的实施方式VV-4的一个优选实施方式，实施方式VV-8中，
D1a-D2a为且
D3为-N(R77)-。
在本发明化合物的实施方式VV-4的一个优选实施方式，实施方式VV-9中，
D1a-D2a为且
D3为-O-。
在本发明化合物的实施方式VV-4的一个优选实施方式，实施方式VV-10中，
D1a-D2a为
D3为-O-；且
独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基及噁唑基。
在本发明化合物的实施方式VV-4的一个优选实施方式，实施方式VV-11中，
D1a-D2a为
D3为-O-；且
独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基及噁唑基，其中之中至少一个为苯基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基及噁唑基独立地任选地被取代。
在本发明化合物的实施方式VV-4的一个优选实施方式，实施方式VV-12中，
D1a-D2a为
D3为-N(R77)-；且
独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基。
在本发明化合物的实施方式VV-4的一个优选实施方式，实施方式VV-13中，
D1a-D2a为
D3为-N(R77)-；且
独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基，其中 之中至少一个为苯基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基独立地任选地被取代。
在本发明化合物的实施方式VV的一个优选实施方式，实施方式VV-14中，化合物以式(IV)表示：
其中R140如式III中的定义；
xa与xb表示各独立选自0、1及2的数目；且
R150与R160独立地选自H、卤素、-CN、-CF3、OCF3、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-C2-C6烷基-O-R53、-OR53、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-杂芳基、-C0-C6烷基-环烷基、-C0-C6烷基-杂环基、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51、-O-C2-C6烷基-NR50R51、-NR53-C2-C6烷基-NR50R51及-O-杂环基-R53，其中各烷基与杂烷基任选地被一或三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH及氧基，且其中各芳基、杂芳基、环烷基及杂环基任选地被一或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2；
在本发明化合物的实施方式VV的一个优选实施方式，实施方式VV-15中，化合物以式(V)表示：
其中R140如式III中的定义，且xb、R150及R160均如式IV中的定义；
xc为0或1；且
R170选自H、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-C2-C6烷基-O-R53、-OR53、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-杂芳基、-C0-C6烷基-环烷基、-C0-C6烷基-杂环基、NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51、-O-C2-C6烷基-NR50R51、-NR53-C2-C6烷基-NR50R51及-O-杂环基-R53，其中各烷基与杂烷基任选地被一或三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH及氧基，其中各芳基、杂芳基、环烷基及杂环基任选地被一或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2。
在本发明化合物的实施方式VV的一个优选实施方式，实施方式VV-16中，化合物以式(VI)表示：
其中R170如式V中的定义。
在本发明化合物的实施方式VV的一个优选实施方式，实施方式VV-17中，化合物以式(VII)表示：
其中R140如式III中的定义，xa、xb、R150及R160均如式IV中的定义；且R3如式I中的定义。
在本发明化合物的实施方式VV的一个优选实施方式，实施方式VV-18中，R3为R180，其中
R180选自H、-C1-C6烷基、-C1-C6烯基、-C1-C6炔基、-C2-C6烷氧基、-C2-C6烷基-O-R53、-OR53、-C2-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C2-C6烷基-C(O)-R53、-C2-C6烷基-C(O)NR50R51、-C2-C6烷基-NR52C(O)-R53、-C2-C6烷基-S(O)2NR50R51、-C2-C6烷基-NR52S(O)2-R53、-C2-C6烷基-OC(O)NR50R51、-C2-C6烷基-NR52C(O)O-R53、-C2-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-C2-C6烷基-C(O)O-R53、-C2-C6烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基杂环基-R53、-C0-C6烷基-杂环基-O-R53、-C0-C6烷基-杂环基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-杂环基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-杂环基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基杂环基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-杂环基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基杂环基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-杂环基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基杂环基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-杂环基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基杂环基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-杂环基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-环烷基-R53、-C0-C6烷基-环烷基-O-R53、-C0-C6烷基-环烷基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-环烷基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-环烷基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-环烷基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-环烷基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-环烷基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-环烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-环烷基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-环烷基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-环烷基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-环烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-杂芳基-R53、-C0-C6烷基-杂芳基-O-R53、-C0-C6烷基-杂芳基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-杂芳基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-杂芳基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-杂芳基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-杂芳基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-杂芳基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-杂芳基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-杂芳基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-杂芳基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-杂芳基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-杂芳基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基-R53、-C0-C6烷基-芳基-O-R53、-C0-C6烷基-芳基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-芳基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-芳基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-芳基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-芳基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-芳基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-芳基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-芳基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-芳基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基杂芳基、-C0-C6烷基-环烷基、-C0-C6烷基-杂环基及-C2-C6烷基-NR50R51，其中各烷基与杂烷基任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH及氧基，其中各芳基、杂芳基、环烷基及杂环基任选地被一或两个取代基取代。
在实施方式VV的一个优选实施方式，实施方式VV-19中，化合物选自：
(Z)-4-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-4-(二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
4-(10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
N-羟基-4-(10-甲基-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-4-(苯并[b]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-4-(2-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(2-甲氧基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(苯并[b]吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-4-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(8-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-5-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)苯并[b]吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯2-氧化物，
(Z)-N-羟基-4-(3-甲氧基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-3-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(8-甲基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(4-甲氧基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(9-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(7-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(7-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-4-(2-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-4-(8-氰基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(4-甲基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(3-甲基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(苯并[b]噻吩并[2,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯-10基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-4-(3-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-4-(8-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(3-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(6-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-4-(7-氰基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(4-羟基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(1-甲氧基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(1-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(2-(三氟甲基)苯并[f]吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂环庚烯-6-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(11-环丙基-11H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-4-(5-环丙基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-4-(5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(4-(2-吗啉基乙氧基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(苯并[f]吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂环庚烯-6-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-4-(2-氟-4-甲氧基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(4-(甲硫基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(4-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(4-(甲基亚磺酰基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(4-(甲磺酰基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(E)-4-((二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(4-甲氧基-8-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(3-吗啉基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(4-丙基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(4-(三氟甲氧基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(6-甲基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(E)-4-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺，
(E)-6-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基烟酰胺，
(E)-5-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基呋喃-2-甲酰胺，
(E)-5-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基噻吩-2-甲酰胺，
(Z)-4-(5-乙基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-4-(5-环丙基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(5-异丙基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(E)-4-((5-环丙基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-4-(4-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(5-(2-甲氧基乙基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(E)-4-(2-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基氨基)乙基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-4-(11-乙基-11H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-4-(5-环丙基-2-氟-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(11-异丙基-11H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(苯并[f]噻吩并[2,3-b][1,4]氧氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-6-(4-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺基氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸，
(Z)-N-羟基-4-(11-(3-吗啉基丙基)-11H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(11-(2-吗啉基乙基)-11H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(11-(环丙基甲基)-11H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基苯甲酰胺，
(Z)-N-羟基-4-(5-(2-吗啉基乙基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，
在本发明化合物的一个优选实施方式，实施方式WW中，化合物以式VIII表示：
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、药物前体、多晶型物及复合物，以及其外消旋与呈比例混合物、非对映异构体及对映异构体，其中
其中R4与A均如式I中的定义；
Z为-N(R1)OR2或H；
L为共价键或-C0-C3烷基-N(OR2)-；
其中，当L为C0-C3烷基-N(OR2)-时，则Z为H；且
其中，当Z为H时，则L为-C0-C3烷基-N(OR2)-；
G2为碳或N；
U2选自共价键、-C1-C8烷基-、-C(R300)(R400)-、-C(O)-C(R301)(R401)-、-C0-C2烷基-C(O)-O-C0-C4烷基-、-C0-C2烷基-C(O)-C0-C4烷基-、-C0-C2烷基-C(O)-NR3-C0-C4烷基-、-C(O)-O-C(R301)(R401)-、-C(O)-C(R301)(R401)-及-C(O)-NR3-C(R300)(R400)-，
其中R3与R3a均如式I中的定义；
R300与R400独立地选自-H、-F、-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环基及环烷基；
R301与R401独立地选自-H、F、OR1、-NR3R3a-、-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环基及环烷基；
R200、R201、R202及R203独立地选自-H、-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环基及环烷基；且
选自氢、芳基、杂芳基、烷基、杂环基、环烷基，其中各芳基、杂芳基、环烷基及杂环基任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-C2-C6烷基-O-R1、-O-R1、-OCF2H、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R1、-C0-C6烷基-C(O)-R1、-C0-C6烷基-C(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3C(O)-R2、-C0-C6烷基-S(O)2NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3S(O)2R2、-C0-C6烷基-OC(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3C(O)O-R1、-C0-C6烷基-NR1C(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-C(O)O-R1、-C0-C6烷基-OC(O)-R1、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-杂芳基、-C0-C6烷基-C3-C7环烷基、-C0-C6烷基-杂环基、-C0-C6烷基-NR3R3a及-O-C2-C6烷基-NR3R3a；
在实施方式WW的一个优选实施方式，实施方式WW-1中，部分为
在实施方式WW的一个优选实施方式，实施方式WW-2中，部分为
在实施方式WW的一个优选实施方式，实施方式WW-3中，部分为选自以下组的基团
在实施方式WW的一个优选实施方式，实施方式WW-4中，部分为基团或其对映异构体、其呈比例混合物或其对映异构体的混合物。
在实施方式WW的一个优选实施方式，实施方式WW-5中，U2为共价键。
在实施方式WW的一个优选实施方式，实施方式WW-6中，U2选自-C1-C4烷基、-CH(芳基)-、-CH(杂芳基)-、-C(O)-、-C(O)-CH(芳基)-、-C(O)-CH(杂芳基)-、-C(O)O-C1-C2烷基-、-C(O)O-及-C(O)NH-。
在实施方式WW的一个优选实施方式，实施方式WW-7中，部分为选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环基的基团，其中各芳基、杂芳基、环烷基及杂环基任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-C1-C6烷基、-O-C2-C6烷基-O-R1、-O-R1、-OCF2H、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R1、-C0-C6烷基-C(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3C(O)-R2、-C0-C6烷基-S(O)2NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3S(O)2-R2、-C0-C6烷基-OC(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3C(O)O-R1、-C0-C6烷基-NR1C(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-C(O)O-R1、-C0-C6烷基-OC(O)R1、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-杂芳基、-C0-C6烷基-C3-C7环烷基、-C0-C6烷基杂环基、-C0-C6烷基-NR3R3a及-O-C2-C6烷基-NR3R3a。
在实施方式WW的一个优选实施方式，实施方式WW-8中，部分为选自以下组的基团
在实施方式WW的一个优选实施方式，实施方式WW-9中，化合物以式(IX)表示：
或在可能的情况下为其(R,R)或(S,S)对映异构体、呈比例混合物或对映异构体的混合物，
其中与U2均如式(VIII)中的定义；且
A、R1、R2及R4均如式I中的定义。
在实施方式WW的一个优选实施方式，实施方式WW-10中，化合物以式(X)表示：
或在可能的情况下为其(R,R)或(S,S)对映异构体、呈比例混合物或对映异构体的混合物，
其中如式(VIII)中的定义；且
A与R4均如式I中的定义。
在实施方式WW的一个优选实施方式，实施方式WW-11中，部分为选自以下组的基团
在实施方式WW的一个优选实施方式，实施方式WW-12中，化合物选自：
2-((1S,4S)-5-苄基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-对-甲苯基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S,4S)-5-二苯甲基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S,4S)-5-(4-氯苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
(1S,4S)-5-(5-(羟基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷2-甲酸叔丁酯，
2-((1S,4S)-5-(3-氟苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S,4S)-5-(4-氟苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-邻-甲苯基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-苯基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S,4S)-5-苯甲酰基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S,4S)-5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S,4S)-5-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S,4S)-5-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S,4S)-5-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S,4S)-5-(环己羰基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S,4S)-5-(2,2-二苯基乙酰基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-4-((1S,4S)-5-对-甲苯基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
(1S,4S)-5-(5-(羟基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯，
(1S,4S)-5-(5-(羟基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸异丁酯，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S,4S)-5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基硫基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-(2-(三氟甲基)喹啉-4-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S,4S)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
(1S,4S)-5-(5-(羟基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸环戊酯，
2-((1S,4S)-5-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1R,4R)-5-对-甲苯基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
(1S,4S)-5-(5-(羟基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸异丙酯，
(1S,4S)-5-(5-(羟基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸吡啶-3-基甲酯，
(1S,4S)-5-(5-(羟基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸环丙基甲酯，
(1S,4S)-5-(5-(羟基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸四氢-2H-吡喃-4-酯，
2-((1S,4S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S,4S)-5-(苯并[d]异噁唑-3-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S,4S)-5-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S,4S)-5-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-(3-甲氧苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-间-甲苯基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-6-(5-对-甲苯基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)烟酰胺，
N-羟基-5-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)吡嗪-2-甲酰胺，
2-氟-N-羟基-4-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-(吡咯烷-1-羰基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1S,4S)-5-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-6-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)哒嗪-3-甲酰胺，
N-羟基-2-((1R,4R)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-((1R,4R)-5-间-甲苯基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-(5-(3-氰基苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羟基-4-(5-(3-甲氧苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
N-羟基-4-(5-间-甲苯基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
N-羟基-4-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
N-羟基-4-((1S,4S)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
4-((1S,4S)-5-(3-氰基苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基苯甲酰胺，
N-羟基-4-((1R,4R)-5-间-甲苯基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
N-羟基-4-((1R,4R)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
N-羟基-4-((1S,4S)-5-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
N-羟基-N-甲基-4-((1S,4S)-5-对-甲苯基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，及
在本发明化合物的一个优选实施方式，实施方式XX中，化合物以式(XI)表示：
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、药物前体、多晶型物及复合物，以及其外消旋与呈比例混合物、非对映异构体及对映异构体，
其中为
Q1选自-C1-C6烷基、共价键、-C0-C6烷基-O-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-NR3-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-S(O)0-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-NR3C(O)-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-C(O)NR3-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-OC(O)NR3-C0-C6烷基-；且
R3、R4、M1-M2、M3、A、D1-D2、D3均如式I中的定义。
在实施方式XX的一个优选实施方式，实施方式XX-1中，部分选自以下的基团
其中R4如式I中的定义。
在本发明化合物的一个优选实施方式，实施方式YY中，化合物以式(XII)表示：
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、药物前体、多晶型物及复合物，以及其外消旋与呈比例混合物、非对映异构体及对映异构体，
其中为
Q2选自-C1-C6烷基、共价键、-C0-C6烷基-O-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-NR3-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-S(O)0-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-NR3C(O)-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-C(O)NR3-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-OC(O)NR3-C0-C6烷基-；且
R3、R4、M1-M2、M3、A、D1-D2、D3均如式I中的定义；
在实施方式YY的一个优选实施方式，实施方式YY-1中，部分选自以下的基团
其中R4如式I中的定义。
在本发明化合物的一个优选实施方式，实施方式ZZ中，化合物以式(XIII)表示：
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、药物前体、多晶型物及络合物，以及其外消旋与呈比例混合物、非对映异构体及对映异构体，
其中为选自以下组的基团
且
R4、M1-M2、M3、A、D1-D2、D3均如式I中的定义；
在本发明化合物的一个优选实施方式，实施方式AAA中，化合物由式(XIV)表示：
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、药物前体、多晶型物及络合物，以及其外消旋与呈比例混合物、非对映异构体及对映异构体，
其中为基团，选自包括芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、
其中各芳基、杂芳基、环烷基及杂环基任选地被取代；且
其中Q、R4、M1-M2、M3、A、D1-D2、D3均如式I中的定义。
根据本发明第一方面的化合物的一些实例示于下文。这些实例仅只是用以举例说明本发明第一方面的一部份化合物而已，并非限制本发明的范围。
实施例
合成方案与实验程序
本发明化合物可根据关于下文所示实例的反应方案，利用本领域技术人员已知的方法进行制备。这些方案用以举例说明一些可用以制备本发明化合物的程序。本领域技术人员应该意识到，可使用其它一般合成程序。本发明化合物由市购可得的起始材料开始进行制备。可根据本领域技术人员已知的程序，对起始材料进行任何种类的置换从而获得本发明化合物。
方案1
实施例1
(Z)-4-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(3)
步骤1：(E)-11-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯(1)
将10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-酮(1.00克，4.74毫摩尔)与磷酰氯(40毫升)的溶液于回流下搅拌5小时。然后，使反应混合物冷却至室温，及在减压下浓缩。使残留物溶于AcOEt中，并以水与盐水洗涤。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩，而得橘色油。使残留物经硅胶柱色谱，以己烷中的EtOAc(10%)纯化，而得1(939毫克，86%)，为黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)229.0(实测值)230.1(MH)+。
步骤2：(Z)-4-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸甲酯(2)
于1(229毫克，1.00毫摩尔)在DME(3毫升)中的溶液内，添加4-甲氧基羰基苯硼酸(216毫克，1.20毫摩尔)、Pd(PPh3)4(0.065毫克，0.056毫摩尔)及2N Na2CO3(水溶液)(1.5毫升，3.0毫摩尔)。将反应混合物在90℃搅拌2小时。然后，使溶液在室温下冷却，并倒入AcOEt中。以水、盐水洗涤有机层，且脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩，而得黄色油。使残留物经硅胶柱色谱，以己烷中的EtOAc(15%)纯化，而得2(327毫克，99%)，为黄色泡沫物。LRMS(ESI)：(计算值)329.1(实测值)330.3(MH)+。
步骤3：(Z)-4-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(3)
于搅拌中的酯2(327毫克，1.00毫摩尔)在MeOH(4.0毫升)与THF(4.0毫升)中的溶液中，添加羟胺(1.2毫升，过量，50%，在水中)，接着添加KOH(212毫克，4.00毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。使反应混合物在真空下浓缩。将3N HCl添加至残留物中，以达到pH=7-8。以乙酸乙酯萃取(3x)混合物。将合并的有机相以水(2x)与盐水洗涤，以硫酸钠脱水干燥，及在真空中浓缩至三分之一体积。将己烷添加至混合物中，并过滤固体。使粗产物经快速洗脱，以己烷中的75%乙酸乙酯进行纯化，而得标题化合物(3)，为黄色固体(35毫克，11%)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.37(br s,1H),9.14(br s,1H),7.86(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.66-7.62(m,1H),7.43-7.39(m,2H),7.32-7.25(m,4H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H).LRMS(ESI)：(计算值)330.1(实测值)331.4(MH)+。
方案2
实施例2
4-(10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(6)
步骤1：(Z)-4-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(4)
使用程序B(表1)与化合物1及4-(乙氧羰基)苯硼酸，获得标题化合物4(2.76克，83%)，为黄色泡沫物。LRMS(ESI)：(计算值)343.12(实测值)344.3(MH)+。
步骤2：4-(10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(5)
使标题化合物4溶于乙醇(25毫升)与THF(5毫升)中。添加氧化铂(IV)(0.075克，10重量%)。将混合物在1大气压的氢及室温下搅拌3小时，过滤催化剂，并使滤液在减压下浓缩至三分之一体积。过滤沉淀物，而得标题化合物5(510毫克，67%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)345.14(实测值)346.3(MH)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.48(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.33(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.19(td,J=7.4,1.2Hz,1H),7.11(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),6.90-6.83(m,3H),6.77(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),6.50(td,J=7.3,1.6Hz,1H),5.55(d,J=6.1Hz,1H),4.28(q,J=7.0Hz,2H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)。
步骤3：4-(10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(6)
使用程序C(表1)与化合物5，获得标题化合物6(133毫克，66%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.12(s,1H),8.99(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.45(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.35-7.30(m,3H),7.18(td,J=7.4,1.2Hz,1H),7.10(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.89-6.75(m,4H),6.52-6.48(m,1H),5.51(d,J=6.0Hz,1H).LRMS(ESI)：(计算值)332.12(实测值)333.19(MH)+。
方案3
实施例3
N-羟基-4-(10-甲基-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺(8)
步骤1：4-(10-甲基-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(7)
使标题化合物4(0.508克，1.48毫摩尔)溶于甲酸(5.0毫升)中，并使混合物于4℃冷却。添加硼氢化钠(0.502克)，并将反应混合物在室温下搅拌90分钟。将混合物在水(50毫升)中稀释，且添加固态碳酸氢钠，直到碱性(pH=8-9)为止。将此混合物以乙酸乙酯萃取两次，以水与盐水洗涤合并的有机萃液，以硫酸钠脱水干燥，及蒸发。使粗制物经快速色谱，以己烷中的10%乙酸乙酯纯化，而得标题化合物7(408毫克，77%)，为无色油。LRMS(ESI)：(计算值)359.15(实测值)360.3(MH)+。
步骤2：N-羟基-4-(10-甲基-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺(8)
使用程序C(表1)与化合物7，获得标题化合物8(175毫克，44%)，为灰白色固体。1H NMR(MeOD-d4)δ(ppm)：7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.43-7.39(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.20-7.13(m,5H),7.09-7.05(m,1H),6.94(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),6.02(s,1H),3.27(s,3H).LRMS(ESI)：(计算值)346.13(实测值)347.28(MH)+。
方案4
实施例4
(Z)-4-(7-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(12)
步骤1：8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11(10H)-酮(9)
将2-(2-氨基-4-氯苯基氨基)苯甲酸(2.00克，7.63毫摩尔)与二苯基醚(5毫升)混合。将反应混合物在175℃搅拌2小时。使混合物冷却至室温，并直接置于柱子中，以己烷中的10%至50%乙酸乙酯进行洗脱，而得标题化合物9(1.42克，76%)，为紫色固体。
步骤2：(E)-8,11-二氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯烯(10)
将酰胺9(1.39克，5.70毫摩尔)、磷酰氯(1.6毫升，17.1毫摩尔)及N-二甲苯胺(2.9毫升，22.8毫摩尔)在苯(10毫升)中的混合物于回流下加热2小时。然后，使反应混合物冷却至室温，并于减压下移除过量磷酰氯、N-二甲苯胺及苯。使所形成的残留物溶于二氧六环(20毫升)与2MNa2CO3(30毫升0.06摩尔)中，然后在80℃加热1小时。使反应混合物冷却至室温，并于减压下移除二氧六环，且以EtOAc(30毫升)萃取所形成的水溶液。以水、盐水洗涤有机相，脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及蒸发溶剂。使所形成的粗制残留物经柱色谱纯化(在己烷中的10%乙酸乙酯)，而得标题化合物10(869毫克，58%)，为橘色固体。LRMS(ESI)：(计算值)262.01(实测值)263.1(MH)+。
步骤3：(Z)-4-(8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(11)
使用程序B(表1)与化合物10，获得标题化合物11(610毫克，49%)，为红色泡沫物。LRMS(ESI)：(计算值)376.10(实测值)377.2(MH)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.03,(d,J=8.2Hz,2H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.50(s,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.21(s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),6.95(t,J=7.6Hz,2H),6.85(d,J=6.1Hz,1H),4.35(q,J=7.0Hz,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。
步骤4：(Z)-4-(8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(12)
使用程序C(表1)与化合物11，获得标题化合物12(48毫克，20%)，为橘色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.33(s,1H),9.12(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.46(s,1H),7.40-7.36(m,1H),7.19(d,J=2.4Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.01-6.90(m,3H),6.85(dd,J=7.6,1.6Hz,1H).LRMS(ESI)：(计算值)363.08(实测值)364.2(MH)+。
方案5
实施例5
(Z)-4-(苯并[b]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基苯甲酰胺(17)
步骤1：2-氯-N-(2-羟苯基)烟碱酰胺(13)
于4℃，将2-氯烟碱酰氯(2.91克，16.6毫摩尔)在乙酸乙酯(50毫升)中的溶液添加至2-氨基酚(2.00克，18.3毫摩尔)与DIPEA(4.8毫升，27.5毫摩尔)在乙酸乙酯(50毫升)中的混合物内。将反应混合物搅拌1小时。以水与盐水洗涤有机混合物，然后于减压下浓缩。使残留物溶于乙醇/THF1：1(75毫升)与15%氢氧化钠(25毫升)中，并将混合物在50℃搅拌45分钟。使混合物冷却至室温，及在真空中浓缩至三分之一体积，接着以3M HCl酸化至pH=2。过滤固体，以水洗涤，并干燥，而得标题化合物13(3.69克，81%)，为米黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)248.04(实测值)249.2(MH)+。
步骤2：苯并[b]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮(14)
使标题化合物13(3.65克，14.7毫摩尔)溶于DMF(25.0毫升)中，并添加氢氧化钠(0.706克，17.7毫摩尔)。将反应混合物在130℃搅拌5小时。使混合物冷却至室温，并添加冰/水混合物。过滤沉淀物，然后在乙醇中研磨，而得标题化合物14(1.798克，58%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)212.06(实测值)213.2(MH)+。
步骤3：(E)-5-氯苯并[b]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烯(15)
使用程序A(表1)与化合物14，获得标题化合物15(741毫克)，为黄色油。LRMS(ESI)：(计算值)230.02(实测值)231.2(MH)+。
步骤4：(Z)-4-(苯并[b]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烯-5-基)苯甲酸乙酯(16)
使用程序B(表1)与化合物15，获得标题化合物16(675毫克，69%，历经2个步骤)，为黄色泡沫物。LRMS(ESI)：(计算值)344.12(实测值)345.2(MH)+。
步骤5：(Z)-4-(苯并[b]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基苯甲酰胺(17)
使用程序C(表1)与化合物16，获得标题化合物17(80毫克，36%)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.39(s,1H),9.16(s,1H),8.52(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.75(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.34-7.30(m,3H).LRMS(ESI)：(计算值)331.12(实测值)332.18(MH)+。
方案6
实施例6
(Z)-4-(2-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(23)
步骤1：5-氟-2-(2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(18)
使5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(2.65克，15.6毫摩尔)与1-氟-2-硝基苯(2.02克，14.2毫摩尔)溶于乙腈(30毫升)中，并添加碳酸铯(6.10克，18.7毫摩尔)。将反应混合物在80℃搅拌60小时。使混合物冷却至室温，并倒入乙酸乙酯中。将此有机混合物以水与盐水洗涤，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗制物经快速色谱，以己烷中的10-20%乙酸乙酯纯化，并在乙醇中研磨，而得标题化合物18(3.49克，84%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)291.05(实测值)292.2(MS)+。
步骤2：2-(2-氨基苯氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(19)
于搅拌中的标题化合物18(3.48克，11.9毫摩尔)在乙醇(30毫升)、乙酸(1.0毫升)及THF(10毫升)中的溶液内，添加钯/炭10%(0.37克，10%w/w)。将反应混合物在氢大气下搅拌20小时。过滤催化剂，并使滤液在真空中浓缩。以醚稀释残留物，并将此有机混合物以重碳酸盐饱和水溶液、水及盐水洗涤，然后蒸发溶剂，而得标题化合物19(2.95克，95%)，为米黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)261.08(实测值)262.3(MS)+。
步骤3：2-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮(20)
使标题化合物19(802毫克，3.07毫摩尔)溶于DCM(10毫升)中，并使混合物冷却至0℃。逐滴添加甲苯中的2M三甲基铝(1.8毫升，3.69毫摩尔)，并使反应混合物温热至室温。然后，将混合物加热至45℃，历经45小时。使混合物冷却至室温以供缓慢添加水。以乙酸乙酯萃取溶液，接着以HCl(10%)、水及饱和重碳酸盐的溶液洗涤两次。然后，使有机层以硫酸钠脱水干燥，及在真空中浓缩，直到产物沉淀为止。过滤固体，并干燥，而得标题化合物20(511毫克，73%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)229.05(实测值)230.1(MS)+。
步骤4：(E)-11-氯-2-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯(21)
使用程序A(表1)与化合物20，获得标题化合物21(545毫克，65%)，为黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)247.02(实测值)248.0(MS)+。
步骤5：(Z)-4-(2-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(22)
使用程序B(表1)与化合物21，获得标题化合物22(680毫克，86%)，为黄色泡沫物。LRMS(ESI)：(计算值)361.11(实测值)362.2(MS)+。
步骤6：(Z)-4-(2-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(23)
使用程序C(表1)与化合物22，获得标题化合物23(341毫克，52%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.39(s,1H),9.16(s,1H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.53-7.40(m,3H),7.34-7.25(m,3H),6.99(dd,J=8.6,2.4Hz,1H).LRMS(ESI)：(计算值)348.09(实测值)349.19(MH)+。
方案7
实施例7
(Z)-4-(苯并[b]吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基苯甲酰胺(29)
步骤1：N-(2-(苄氧基)苯基)-3-氟异烟碱酰胺(24)
于3-氟异烟碱酸(2.20克，15.6毫摩尔)、2-(苄氧基)苯胺(2.84克，14.2毫摩尔)及BOP(6.94克，15.6毫摩尔)在DMF(20.0毫升)中的混合物内，添加TEA(4.4毫升，31.2毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，并倒入水中。将水层以乙酸乙酯萃取(2X)。以水与盐水洗涤合并的有机萃液，以硫酸钠脱水干燥，及在真空中浓缩至四分之一体积。发现所形成的固体为所要的化合物。使滤液在真空中浓缩至干涸。将残留物在己烷中的30%乙酸乙酯内研磨，并合并2份固体，而得化合物24(4.45克，97%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)322.11(实测值)323.2(MH)+。
步骤2：3-氟-N-(2-羟苯基)异烟碱酰胺(25)
使标题化合物24(4.40克，13.6毫摩尔)溶于AcOH中的33%HBr(30毫升)内，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物以水与固态碳酸氢钠稀释(直到碱性为止)，然后以乙酸乙酯萃取两次。以水与盐水洗涤合并的有机萃液，以硫酸钠脱水干燥，及在真空中浓缩。将粗制物在己烷中的30%乙酸乙酯内研磨，而得标题化合物25(2.36克，75%)，为米黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)232.06(实测值)233.1(MH)+。
步骤3：苯并[b]吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮(26)
使用程序H(表1)与化合物25，获得标题化合物26(1.86克，88%)，为褐色固体。LRMS(ESI)：(计算值)212.06(实测值)213.1(MH)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.86(s,1H),8.71(s,1H),8.55(d,J=4.9Hz,1H),7.70(dd,J=4.9,0.6Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.25-7.15(m,3H)。
步骤4：(E)-5-氯苯并[b]吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯(27)
使用程序A(表1)与化合物26，获得标题化合物27(1.79克，92%)，为淡黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)230.02(实测值)231.1(MH)+。
步骤5：(Z)-4-(苯并[b]吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯-5-基)苯甲酸乙酯(28)
使用程序B(表1)与化合物27，获得标题化合物28(2.39克，92%)，为淡黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)344.12(实测值)345.0(MH)+。
步骤6：(Z)-4-(苯并[b]吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基苯甲酰胺(29)
使用程序C(表1)与化合物28，获得标题化合物29(18毫克，7%)，为黄色固体。(DMSO-d6)d(ppm)1H：11.41(s,1H),9.19(s,1H),8.78(d,J=0.4Hz,1H),8.55(d,J=4.8Hz,1H),7.92-7.87(m,4H),7.50-7.48(m,1H),7.42-7.31(m,3H),7.22(dd,J=4.8,0.4Hz,1H).LRMS(ESI)：(计算值)331.32(实测值)332.15。
方案8
实施例8
(Z)-4-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺
步骤1：5-甲氧基-2-(2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(30)
使用程序I(表1)与2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯及1-氟-2-硝基苯，获得标题化合物30(4.20克，95%)，为黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)303.07(实测值)304.1(MH)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.02(dd,J=8.1Hz,1H),7.57(ddd,J=8.6,7.4,1.8Hz,1H),7.42(dd,J=2.1,1.4Hz,1H),7.30-7.29(m,2H),7.23(ddd,J=8.4,7.4,1.1Hz,1H),6.77(dd,J=8.5,1.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.64(s,3H)。
步骤2：2-(2-氨基苯氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(31)
使用程序J(表1)与化合物30，获得标题化合物31(3.71克，100%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)273.10(实测值)274.1(MH)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.27(d,J=3.3Hz,1H),7.11(dd,J=9.1,3.2Hz,1H),6.88-6.83(m,2H),6.78(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),6.63(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.50(ddd,J=8.0,7.2,1.7Hz,1H),4.97(s,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H)。
步骤3：2-甲氧基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮(32)
使用程序K(表1)与化合物31，获得标题化合物32(3.00克，92%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)241.07(实测值)242.0(MH)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.55(s,1H),7.34-7.26(m,2H),7.22(d,J=3.1Hz,1H),7.19-7.09(m,4H),3.76(s,3H)。
步骤4：(E)-11-氯-2-甲氧基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯(33)
使用程序A(表1)与化合物32，获得标题化合物33(1.83克，84%)，为淡黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)259.04(实测值)260.1(MH)+。
步骤5：(Z)-4-(2-甲氧基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(34)
使用程序B(表1)与化合物33，获得标题化合物34(2.23克，85%)，为黄色泡沫物。LRMS(ESI)：(计算值)373.40(实测值)374.1(MH)+。
步骤6：(Z)-4-(2-羟基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(35)
在4℃，于搅拌中的化合物34(1.57克，4.21毫摩尔)在DCM(30毫升)中的溶液内，逐滴添加BBr3(1M，在DCM中，13.0毫升，13.0毫摩尔)，并将反应混合物搅拌2小时。添加乙醇(20毫升)，并将混合物于室温下搅拌30分钟。添加MeOH足以使全部物质成为可溶的，且将此混合物倒入乙酸乙酯(600毫升)中。以水与盐水洗涤此有机相，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗产物经快速色谱，以己烷中的30%乙酸乙酯纯化，而得标题化合物35(453毫克，30%)，为米黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)359.12(实测值)360.2(MH)+。
步骤7：(Z)-4-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(36)
使用程序I(表1)与化合物35，获得标题化合物36(445毫克，83%)，为黄色油。LRMS(ESI)：(计算值)430.19(实测值)431.4(MH)+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：8.15-8.12(m,2H),7.91-7.88(m,2H),7.41-7.39(m,1H),7.28-7.16(m,5H),6.63(d,J=2.9Hz,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),3.95(t,J=5.4Hz,2H),2.66(t,J=5.4Hz,2H),2.25(s,6H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤8：(Z)-4-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(37)
使用程序C(表1)与化合物36，获得标题化合物37(38毫克，27%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.91-7.86(m,4H),7.42-7.39(m,1H),7.32-7.21(m,5H),6.70(d,J=3.2Hz,1H),4.11(t,J=5.2Hz,2H),3.12(t,J=5.2Hz,2H),2.61(s,6H)LRMS(ESI)：(计算值)417.17(实测值)418.47(MH)+。
方案9
实施例9
(Z)-N-羟基-4-(8-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺(43)
步骤1：2-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯(38)
使用程序I(表1)与2-羟基苯甲酸甲酯及1-氟-2-硝基(三氟甲基)苯，获得标题化合物38(1.70克，52%)。LRMS(ESI)：(计算值)341.05(实测值)342.0(MH)+。
步骤2：2-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯(39)
将标题化合物38(1.70克，1.98毫摩尔)、Pd(C)10%(0.17克，10%w/w)及MeOH置于帕尔振荡器装置中，并将反应混合物加压至55PSI的H2。将混合物激烈搅拌过夜。过滤催化剂，并使滤液浓缩，而得标题化合物39(1.55克，100%)，为透明油。LRMS(ESI)：(计算值)311.08(实测值)312.1(MH)+。
步骤3：8-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮(40)
使用程序K(表1)与化合物39，获得标题化合物40(1.20克，86%)。LRMS(ESI)：(计算值)279.05(实测值)280.1(MH)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.73(s,1H),7.80(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.66(ddd,J=8.1,7.3,1.8Hz,1H),7.58-7.51(m,3H),7.41(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),7.36(td,J=7.5,1.2Hz,1H)。
步骤4：(E)-11-氯-8-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯(41)
使用程序A(表1)与化合物40，获得标题化合物41(0.83克，65%)。LRMS(ESI)：(计算值)297.02(实测值)298.1(MH)+。
步骤5：(Z)-4-(8-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(42)
使用程序B(表1)与化合物41，获得标题化合物42(0.82克，72%)。LRMS(ESI)：(计算值)411.11(实测值)412.4(MH)+。
步骤6：(Z)-N-羟基-4-(8-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺(43)
使用程序C(表1)与化合物42，获得标题化合物43(0.166克，43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.38(s,1H),9.17(s,1H),7.95-7.84(m,4H),7.76(d,J=1.6Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),7.21(dd,J=7.7与1.4Hz,1H)LRMS(ESI)：(计算值)398.1(实测值)399.2(MH)+。
方案10
实施例10
(Z)-5-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)苯并[b]吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯2-氧化物(45)
步骤1：N-(2-(苄氧基)苯基)-3-氟异烟碱酰胺(44)
于搅拌中的化合物28(0.37克，1.08毫摩尔)在DCM(5.0毫升)中的溶液内，添加甲基三氧铼(0.027克，0.107毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加过氧化氢(35%W，0.11毫升，1.29毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。使混合物在真空中浓缩，且使粗制物经快速色谱，以己烷中的75%乙酸乙酯纯化，而得标题化合物44(0.132克，34%)，为黄色油。LRMS(ESI)：(计算值)360.11(实测值)361.3(MH)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：8.50-8.49(m,1H),8.17-8.12(m,3H),7.92-7.89(m,2H),7.49-7.46(m,1H),7.36-7.29(m,3H),7.24-7.22(m,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤2：(Z)-5-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)苯并[b]吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯2-氧化物(45)
使用程序C(表1)与化合物44，获得标题化合物45(13毫克，35%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：8.51(d,J=1.8Hz,1H),8.18(dd,J=6.8,1.8Hz,1H),7.94-7.89(m,4H),7.51-7.49(m,1H),7.37-7.31(m,3H),7.26(d,J=6.7Hz,1H).LRMS(ESI)：(计算值)347.09(实测值)348.1(MH)+。
方案11
实施例11
(49)
步骤1：(E)-11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯(46)
使用程序A(表1)与二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-11(10H)-酮，获得标题化合物46。
步骤2：(Z)-4-(二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(47)
使用程序B(表1)与化合物46，获得标题化合物47(1.60克，81%)，为黄色泡沫物。LRMS(ESI)：(计算值)359.10(实测值)360.3(MH)+。
步骤3：(48)
将过碘酸(1.30克，5.71毫摩尔)添加至乙腈(30毫升)中，并将混合物搅拌30分钟。添加氧化铬(VI)(0.091克，0.91毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。将此上述混合物添加至化合物47(0.684克，1.90毫摩尔)在乙腈(20毫升)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤固体，且以乙腈洗涤。使滤液浓缩至20毫升体积，并添加乙酸乙酯。以水与盐水洗涤此有机相，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗制物经快速色谱，以己烷中的10%至30%乙酸乙酯纯化，而得标题化合物48(545毫克，73%)，为黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)391.09(实测值)392.2(MH)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.13-8.10(m,3H),8.01(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.94-7.78(m,5H),7.65(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.57(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),7.52(ddd,J=8.3,7.2,1.4Hz,1H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
步骤4：(49)
使用程序C(表1)与化合物48，获得标题化合物49(365毫克，71%)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.42(s,1H),9.20(s,1H),8.13-8.10(m,1H),7.99(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.93-7.83(m,6H),7.81-7.77(m,1H),7.63(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.59-7.57(m,1H),7.53-7.49(m,1H).LRMS(ESI)：(计算值)378.40(实测值)379.1(MH)+。
方案12
实施例12
(Z)-4-(7-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(55)
步骤1：2-(5-氯-2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(50)
使用程序I(表1)与4-氯-2-氟-1-硝基苯及2-羟基苯甲酸甲酯，获得标题化合物50(4.40克，100%)，为红色油。LRMS(ESI)：(计算值)307.02(实测值)308.2(MH)+。
步骤2：2-(2-氨基-5-氯苯氧基)苯甲酸甲酯(51)
将化合物50(4.40克，14.30毫摩尔)与SnCl2.2H2O(16.13克，71.5毫摩尔)在乙醇(100毫升)中的混合物于80℃搅拌3小时。添加水与饱和重碳酸盐溶液(～250毫升)(极易起泡)。以乙酸乙酯稀释反应混合物，接着添加硅藻土，并将混合物搅拌15分钟，然后过滤。以乙酸乙酯萃取两次滤液，并使有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗制物于80克SiO2上，以THF干装填，经快速色谱纯化，并以己烷中的0%至50%乙酸乙酯洗脱，而得标题化合物51(2.10克，51%)，为米黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)277.05(实测值)278.2(MH)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.89(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.46(ddd,J=7.9,7.4,1.8Hz,1H),7.17(td,J=7.6,1.2Hz,1H),6.97(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),6.94(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.79(d,J=2.3Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),4.05(s,2H),3.87(s,3H)。
步骤3：7-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮(52)
使用程序K(表1)与化合物51，获得标题化合物52(1.60克，86%)。LRMS(ESI)：(计算值)245.02(实测值)246.0(MH)+。
步骤4：(E)-7,11-二氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯(53)
使用程序A(表1)与化合物52，获得标题化合物53(1.00克，93%)，为白色固体。
步骤5：(Z)-4-(7-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(54)
使用程序B(表1)与化合物53，获得标题化合物54(0.50克，39%)。LRMS(ESI)：(计算值)377.08(实测值)377.7(MH)+。
步骤6：(Z)-4-(7-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(55)
使用程序C(表1)与化合物54，获得标题化合物55(0.21克，82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.37(s,1H),9.16(s,1H),7.87(d,J=8.3Hz,2H),7.82(d,J=8.2Hz,2H),7.70-7.64(m,1H),7.52-7.41(m,3H),7.38-7.28(m,2H),7.22-7.17(m,1H).LRMS(ESI)：(计算值)364.06(实测值)365.1(MH)+。
方案13
实施例13
化合物(57)
步骤1：化合物(56)
于搅拌中的标题化合物47(0.359克，1.0毫摩尔)在DCM(5.0毫升)中的溶液内，添加AcOH(5.0毫升)与过氧化氢(2.5毫升，过量)，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。使反应混合物冷却至室温，并以乙酸乙酯稀释。将此有机相以重碳酸盐的饱和溶液(2次)与盐水(1次)洗涤，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗产物经快速色谱，以己烷中的20-30%乙酸乙酯纯化，而得标题化合物56(345毫克，92%)，为黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)375.09(实测值)376.4(MH)+。
步骤2：(57)
使用程序C(表1)与化合物56，获得标题化合物57(27毫克，16%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.42(s,1H),9.20(s,1H),7.91-7.80(m,6H),7.64-7.47(m,4H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H).LRMS(ESI)：(计算值)362.07(实测值)363.3(MH)+。
方案14
实施例14
(Z)-N-羟基-4-(3-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺(64)
步骤1：2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(58)
将2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸(5.0克，24.26毫摩尔)、盐酸(0.2毫升，2.40毫摩尔)、硫酸(1.5毫升，28.1毫摩尔)及甲醇(40毫升)一起混合，并将反应混合物在80℃搅拌过夜。使混合物浓缩，且再装填，在100℃搅拌过夜。添加更多H2SO4(加热至100℃过夜)。使混合物浓缩，并添加醚。将有机层洗涤，以水两次，重碳酸盐的饱和溶液，接着以盐水，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物溶于20毫升Et2O中，并过滤(以移除起始材料)，且蒸发滤液，而得标题化合物58(3.9克，73%)，为透明油。
步骤2：2-(2-硝基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(59)
使用程序I(表1)与化合物58，获得标题化合物59(4.8克，87%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)341.05(实测值)342.3(MH)+。
步骤3：2-(2-氨基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(60)
使用程序J(表1)与化合物59，获得标题化合物60(3.9克，89%)，为褐色油。LRMS(ESI)：(计算值)311.08(实测值)312.3(MH)+。
步骤4：3-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮(61)
使用程序K(表1)与化合物60，获得标题化合物61(2.7克，77%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)279.05(实测值)280.2(MH)+。
步骤5：(E)-11-氯-3-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯(62)
使用程序A(表1)与化合物61，获得标题化合物62(1.1克，72%)，为黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)297.02(实测值)298.2(MH)+。
步骤6：(Z)-4-(3-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(63)
使用程序B(表1)与化合物62，获得标题化合物63(1.0克，66%)。LRMS(ESI)：(计算值)411.11(实测值)412.4(MH)+。
步骤7：(Z)-N-羟基-4-(3-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺(64)
使用程序C(表1)与化合物63，获得标题化合物64(0.38克，75%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.39(s,1H),9.17(s,1H),7.94-7.82(m,5H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.39(m,3H),7.36-7.28(m,2H).LRMS(ESI)：(计算值)398.09(实测值)399.4(MH)+。
方案15
实施例15
(E)-N-羟基-4-(11-吗啉基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-2-基)苯甲酰胺(71)
步骤1：5-溴基-2-(2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(65)
使用程序I(表1)与5-溴基-2-羟基苯甲酸甲酯及1-氟-2-硝基苯，获得标题化合物65(3.12克，67%)，为黄色油。LRMS(ESI)：(计算值)350.97(实测值)354.2(MH)+。
步骤2：4-(2-硝基苯氧基)联苯基-3,4'-二羧酸4'-乙基3-甲酯(66)
使用程序B(表1)与化合物65，获得标题化合物66(2.16克，58%)，为米黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)421.12(实测值)422.4(MH)+。
步骤3：4-(2-氨基苯氧基)联苯基-3,4'-二羧酸4'-乙基3-甲酯(67)
使用程序J(表1)与化合物66，获得标题化合物67(1.98克，100%)，为黄色油。LRMS(ESI)：(计算值)391.14(实测值)392.5(MH)+。
步骤4：4-(11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-2-基)苯甲酸乙酯(68)
使用程序K(表1)与化合物67，获得标题化合物68(0.58克，26%)，为米黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)359.12(实测值)360.4(MH)+。
步骤5：(E)-4-(11-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-2-基)苯甲酸乙酯(69)
使用程序A(表1)与化合物68，获得标题化合物69，并将粗制物使用于下一步骤。
步骤6：(E)-4-(11-吗啉基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-2-基)苯甲酸乙酯(70)
于搅拌中的标题化合物69(285毫克，0.754毫摩尔)在甲苯(5.0毫升)中的溶液内，添加吗啉(1.00克，11.48毫摩尔)，并将反应混合物在130℃搅拌4小时。使其冷却至室温，并以乙酸乙酯稀释。以水与盐水洗涤有机层，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。使粗制物经快速色谱，以己烷中的10%-30%乙酸乙酯纯化，而得标题化合物70(223毫克，69%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)428.17(实测值)429.5(MH)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：8.09(d,J=8.6Hz,2H),7.84(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.71-7.69(m,3H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.17-7.01(m,4H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),3.90-3.75(m,4H),3.60-3.48(m,4H),1.40(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤7：(E)-N-羟基-4-(11-吗啉基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-2-基)苯甲酰胺(71)
使用程序C(表1)与化合物70，获得标题化合物71(74毫克，35%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.28(s,1H),9.08(s,1H),7.90(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.83(d,J=8.6Hz,2H),7.73(d,J=8.6Hz,2H),7.68(d,J=2.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.22(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),7.03-6.99(m,1H),3.08-3.07(m,4H),3.55-3.54(m,4H).LRMS(ESI)：(计算值)415.15(实测值)416.6(MH)+。
方案16
实施例16
(Z)-N-羟基-4-(2-(三氟甲基)苯并[f]吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂环庚烯-6-基)苯甲酰胺(77)
步骤1：2-(苄氧基)-N-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(72)
在0℃，于搅拌中的2-(苄氧基)苯甲酸(2.55克，11.19毫摩尔)与草酰氯(2.84克，22.39毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液内，添加数滴DMF(0.012毫升，0.153毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，并再搅拌30分钟，以甲苯稀释，然后蒸发溶剂。使残留物溶于THF(20毫升)中，且于此溶液中，添加2-氯-6(三氟甲基)吡啶-3-胺(2.0克，10.18毫摩尔)，在0℃，接着添加三乙胺(4.68毫升，33.6毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后，以饱和重碳酸盐溶液使反应淬灭，以EtOAc萃取，及蒸发溶剂，于经快速色谱纯化(在己烷中的0至100%乙酸乙酯)后，而得标题化合物72(3.0克，73%产率)。LRMS(ESI)：(计算值)406.07(实测值)407.4(MH)+。
步骤2：N-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-羟基苯甲酰胺(73)
使用程序L(表1)与化合物72，获得标题化合物73(1.54克，82%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)316.02(实测值)317.2(MH)+。
步骤3：2-(三氟甲基)苯并[f]吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂环庚烯-6(5H)-酮(74)
于搅拌中的标题化合物73(0.76克，2.4毫摩尔)在四乙二醇二甲醚(10毫升)中的溶液内，添加甲醇钠(0.220克，4.08毫摩尔)，并将反应混合物在220℃搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，以水(25毫升)稀释，搅拌20分钟，然后过滤，而得淡褐色固体，使其经快速色谱纯化(在己烷中的0%至60%乙酸乙酯)，而得标题化合物74(0.37克，55%)。LRMS(ESI)：(计算值)280.05(实测值)281.3(MH)+。
步骤4：(E)-6-氯-2-(三氟甲基)苯并[f]吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂环庚烯(75)
使用程序A(表1)与化合物74，获得标题化合物75(0.32克，50%)，为带黄色固体。
步骤5：(Z)-4-(2-(三氟甲基)苯并[f]吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂环庚烯-6-基)苯甲酸乙酯(76)
使用程序B(表1)与化合物75，获得标题化合物76(220毫克，25%)，为黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)412.10(实测值)413.4(MH)+。
步骤6：(Z)-N-羟基-4-(2-(三氟甲基)苯并[f]吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂环庚烯-6-基)苯甲酰胺(77)
使用程序C(表1)与化合物76，获得标题化合物77(31毫克，13%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.43(s,1H),9.20(s,1H),8.18(d,J=8.1Hz,1H),7.97-7.86(m,5H),7.78-7.72(m,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.29(d,J=6.6Hz,1H).LRMS(ESI)：(计算值)399.08(实测值)400.4(MH)+。
方案17
实施例17
(Z)-4-(11-环丙基-11H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基苯甲酰胺(84a)
实施例18b
(Z)-4-(5-环丙基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺(84c)
步骤1：N-环丙基-2-硝基苯胺(78)
使用程序I(表1)与1-氟-2-硝基苯，获得标题化合物78(18克，100%)，为橘色油。
步骤2：N1-环丙基苯-1,2-二胺(79)
使用程序N(表1)与化合物78，获得标题化合物79(1.9克，76%)，为深褐色油。
步骤3：2-氯-N-(2-(环丙氨基)苯基)烟碱酰胺(80a)
使用程序G(表1)与化合物79，获得标题化合物80a(1.7克，55%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)287.08(实测值)288.1(MH)+。
步骤4：11-环丙基-6,11-二氢-5H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-5-酮(81a)
于标题化合物80a(1.9克，6.6毫摩尔)在吡啶(60毫升)中的溶液内，添加经洗涤的氢化钠(0.8克，19.8毫摩尔，60%，于油中)。发生起泡，且透明溶液转变成黄色。将混合物加热至80℃，历经1小时，并在室温下过夜。然后，将其加热至120℃，历经1小时(混合物转变成黑色)。使混合物冷却至室温，并慢慢添加1N HCl(20毫升)。以DCM(2X)萃取此混合物。使合并的有机萃液以硫酸钠脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗制物经快速色谱纯化(SiO2，在己烷中的0%至50%乙酸乙酯，历经20分钟，接着50%，历经10分钟)，而得标题化合物81a(1.12克，68%)，为米黄色固体。
步骤5：(E)-5-氯-11-环丙基-11H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯烯(82a)
使用程序A(表1)与化合物81a，获得标题化合物82a(0.25克，93%)。LRMS(ESI)：(计算值)269.07(实测值)270.2(MH)+。
步骤6：(Z)-4-(11-环丙基-11H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)苯甲酸乙酯(83a)
使用程序B(表1)与化合物82a，获得标题化合物83a(164毫克，62%)，为黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)383.16(实测值)384.4(MH)+。
步骤7：(Z)-4-(11-环丙基-11H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基苯甲酰胺(84a)
使用程序C(表1)与化合物83a，获得标题化合物84a(31毫克，13%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.33(s,1H),9.16(s,1H),8.50-8.46(m,1H),7.83(d,J=8.2Hz,2H),7.68(d,J=8.2Hz,2H),7.45-7.41(m,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.20-7.11(m,2H),3.05-3.48(m,1H),0.95-0.80(m,2H),0.51-0.45(m,1H),0.31-0.23(m,1H).LRMS(ESI)：(计算值)370.14(实测值)371.2(MH)+。
步骤8：(Z)-4-(5-环丙基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺(84c)
于标题化合物83b(0.5克，1.307毫摩尔)在THF(5毫升)与MeOH(5毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂的水溶液(2.5毫升，5毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后以DCM与1N HCl稀释，并以DCM萃取。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及蒸发溶剂，而得酸中间物。LRMS(ESI)：(计算值)354.14(实测值)355.4(MH)+。
于酸中间物(0.3克，0.846毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液内，添加BOP(0.412克，0.931毫摩尔)与三乙胺(0.354毫升，2.54毫摩尔)。将混合物搅拌15分钟，然后添加N-甲基羟胺盐酸盐(0.106克，1.270毫摩尔)。将混合物搅拌1小时，倒入水中，并过滤所形成的固体，接着经Phenomenex管柱纯化(在H2O中之50至100%MeOH)，而得标题化合物84c(92毫克，28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.10(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.52(t,J=7.2Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.23至7.15(m,2H),7.14至7.06(m,2H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),3.44至3.35(m,1H),0.9至0.6(m,2H),0.50至0.40(m,1H),0.35至0.27(m,1H).LRMS(ESI)：(计算值)354.14(实测值)355.4(MH)+。
实施例18a
(Z)-4-(5-环丙基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(84b)
按照如关于化合物84a(实施例17)的相同程序，惟步骤4除外。
步骤4：5-环丙基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11(10H)-酮(81b)
将化合物83b(0.84克，3.11毫摩尔)与KHMDS(13.67克，6.84毫摩尔，0.5M，在甲苯中)的溶液加热至140℃过夜。使混合物冷却至室温，并添加水。将此混合物以乙酸乙酯与THF的混合物萃取两次。以盐水洗涤有机物质，并以Na2SO4脱水干燥，过滤，及蒸发。以DCM研磨残留物，然后经快速色谱纯化(SiO2，在己烷中的0%至50%乙酸乙酯，历经30分钟)，而得标题化合物81b(0.45克，57%)，为米黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)369.15(实测值)370.5(MH)+。
方案18
实施例19
(Z)-4-(5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(89)
步骤1：7-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11(10H)-酮(85)
使用程序F(表1)与2-(2-氨基-5-氯苯基氨基)苯甲酸，获得标题化合物85(7.45克，80%)，为淡褐色固体。LRMS(ESI)：(计算值)244.04(实测值)245.2(MH)+。
步骤2：5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11(10H)-酮(86)
将标题化合物85(1.75克，7.15毫摩尔)在甲酸钠(2.43克，35.8毫摩尔)与水(32毫升)的溶液中的悬浮液，在50℃搅拌8小时，然后在室温下。过滤反应混合物，并使所形成的固体溶于THF(20毫升)中，以乙酸乙酯(200毫升)稀释，然后经过硅藻土过滤，及浓缩。将粗制残留物在己烷中的30%乙酸乙酯内研磨，而得标题化合物86(1.17克，78%)，为黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)210.08(实测值)211.2(MH)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.84(s,1H),7.84(s,1H),7.67(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.33(ddd,J=8.1,7.2,1.8Hz,1H),7.00-6.86(m,6H)。
步骤3：(E)-11-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯烯(87)
使用程序A(表1)与86，获得标题化合物87(1.125克，90%)，为橘色油。LRMS(ESI)：(计算值)228.05(实测值)229.2(MH)+。
步骤4：(Z)-4-(5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(88)
使用程序B(表1)与87，获得标题化合物88(0.954克，57%)，为橘色固体。LRMS(ESI)：(计算值)342.14(实测值)343.5(MH)+。
步骤5：(Z)-4-(5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(89)
使用程序C(表1)与88，获得标题化合物89(14毫克，3%)，为橘色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.33(s,1H),9.13(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.34(m,2H),7.16(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.09-6.91(m,5H),7.85(dd,J=7.6,1.2Hz,1H).LRMS(ESI)：(计算值)329.12(实测值)330.4(MH)+。
方案19
实施例20
(Z)-4-(2-氟-4-甲氧基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(94)
步骤1：4-氟-2-甲氧基-1-(2-硝基苯氧基)苯(90)
使用程序I(表1)与1-氟-2-硝基苯及4-氟-2-甲氧基酚，获得标题化合物90(9.32克，100%)，为黄色油。LRMS(ESI)：(计算值)263.06(实测值)264.3(MH)+。
步骤2：2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯胺(91)
于标题化合物90(9.32克，35.4毫摩尔)在MeOH(30毫升)与水(5毫升)中的溶液内，添加氯化铵(3.79克，70.8毫摩尔)与氯化锌(20.83克，319毫摩尔)，并将反应混合物加热至回流，历经2小时。使混合物冷却至室温，并过滤，且移除溶剂。以乙酸乙酯与水稀释残留物，并以水充分洗涤有机相，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得标题化合物91(8.3克，100%)。LRMS(ESI)：(计算值)233.09(实测值)234.1(MH)+。
步骤3：4-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(92)
于标题化合物91(4克，17.15毫摩尔)与4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(3.58克，18.01毫摩尔)在苯(60毫升)中的浆液内，在0℃，逐滴添加吡啶(4.85毫升，60.0毫摩尔)，接着添加DMAP的单晶。使温度升高至室温，并将反应混合物留置搅拌1小时。过滤反应混合物，并以5%HCl水溶液与乙酸乙酯稀释滤液。将有机层以5%HCl水溶液、水及盐水洗涤，然后在电冰箱中留置度过周末。过滤已沉淀的固体，以水与己烷洗涤，而得标题化合物92(6.38克，94%)，为灰白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)395.12(实测值)396.4(MH)+。
步骤4：(Z)-4-(2-氟-4-甲氧基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸甲酯(93)
将搅拌中的标题化合物92(2克，5.06毫摩尔)在多磷酸(4.76毫升，41.7毫摩尔)中的混合物于130℃加热3小时。使反应混合物冷却，以二氯甲烷与水稀释，并搅拌过夜。分离液层，并将水层以二氯甲烷萃取。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发溶剂。使粗制残留物经由ISCO纯化(0-25%己烷/EtOAc；40克硅胶柱)，而得标题化合物93(125毫克，6.5%)，为淡黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)377.11(实测值)378.4(MH)+。
步骤5：(Z)-4-(2-氟-4-甲氧基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(94)
使用程序C(表1)与化合物93，获得标题化合物94(102毫克，81%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：7.88(s,4H),7.41(m,1H),7.26(m,3H),7.11(dd,J=2.8Hz,10.4Hz,1H),6.38(dd,J=2.8Hz,8.4Hz,1H),3.97(s,3H).LRMS(ESI)：(计算值)378.10(实测值)377.3(MH)-。
方案20
实施例21
(Z)-N-羟基-4-(4-(甲基亚磺酰基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺(100)
步骤1：甲基(2-(2-硝基苯氧基)苯基)硫烷(95)
使用程序I(表1)与1-氟-2-硝基苯及2-(甲硫基)酚，获得标题化合物95(9.25克，100%)，为黄色油。
步骤2：2-(2-(甲硫基)苯氧基)苯胺(96)
使用程序J(表1)与化合物95，获得标题化合物96(5.82克，71%)，为黄色油。LRMS(ESI)：(计算值)231.07(实测值)232.2(MH)+。
步骤3：4-(2-(2-(甲硫基)苯氧基)苯氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(97)
使用程序G(表1)与化合物96，获得标题化合物97(6.77克，100%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)393.10(实测值)394.5(MH)+。
步骤4：(Z)-4-(4-(甲硫基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸甲酯(98)
使用程序U(表1)与化合物97，获得标题化合物98(341毫克，36%)，为黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)375.09(实测值)376.4(MH)+。
步骤5：(Z)-4-(4-(甲基亚磺酰基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸甲酯(99)
于搅拌中的化合物98(100毫克，0.266毫摩尔)与氯化铁(III)(1.296毫克，7.99微摩尔)在乙腈(2毫升)中的悬浮液内，在5分钟后，以一份添加过碘酸(66.8毫克，0.293毫摩尔)。将反应混合物在室温下留置搅拌过夜，然后，以饱和硫代硫酸钠溶液使反应淬灭，并以乙酸乙酯稀释。以水、盐水洗涤有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发溶剂。经由ISCO纯化(0-40%EtOAc/己烷；40克硅胶柱)，获得标题化合物99(60毫克，57%)，为黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)391.09(实测值)392.4(MH)+。
步骤6：(Z)-N-羟基-4-(4-(甲基亚磺酰基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺(100)
使用程序C(表1)与化合物99，获得标题化合物100(53毫克，88%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：8.00(d,J=7.6Hz,1H),7.87(s,4H),7.52(t,J=8Hz,1H),7.46(m,1H),7.37(d,J=7.6Hz,1H),7.31(m,3H),3.06(s,3H).LRMS(ESI)：(计算值)392.08(实测值)391.4(MH)-。
方案21
实施例22
(E)-4-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺(104)
步骤1：(E)-11-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯(101)
使用程序A(表1)与二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮，获得标题化合物101(2.20克，100%)。
步骤2：(E)-4-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-3-氟苯甲醛(102)
使用程序B(表1)与化合物101，获得标题化合物102(1.21克，87%)，为黄色泡沫物。LRMS(ESI)：(计算值)317.09(实测值)318.4(MH)+。
步骤3：(E)-4-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-3-氟苯甲酸甲酯(103)
将化合物102(0.59克，1.90毫摩尔)、三乙胺(1.6毫升，11.48毫摩尔)、氰化钾(0.061克，0.93)及2-羟基-2-甲基丙　(1毫升，10.93)在甲醇(15毫升)中的混合物，于40℃搅拌24小时，然后蒸发溶剂。使所形成的粗制残留物于ISCO上纯化(在己烷中的0-100%EtOAc)，而得标题化合物103(0.364克，56%)，为黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)347.10(实测值)348.4(MH)+。
步骤4：(E)-4-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺(104)
使用程序C(表1)与化合物103，获得标题化合物104(0.357克，55%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.47(s,1H),9.28(s,1H),7.93(t,J=7.6Hz,1H),7.79(dd,J=8.4,1.6,1H),7.66-7.60(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.35-7.22(m,4H),7.08(d,J=7.6Hz,1H).LRMS(ESI)：(计算值)348.09(实测值)349.3(MH)+。
方案22
实施例23
化合物(111)
步骤1：4-氯-6-(二氢吲哚-1-基)嘧啶-5-胺(105)
于搅拌中的5-氨基-4,6-二氯嘧啶(3克，18.29毫摩尔)与二氢吲哚(2.057毫升，18.29毫摩尔)在乙醇(7毫升)与水(43毫升)中的浆液内，添加浓HCl水溶液(600微升)，并使混合物回流3小时，且在室温下留置搅拌过夜。以乙酸乙酯萃取反应混合物，以水、盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，及蒸发溶剂。将所形成的残留物在己烷中的25%乙酸乙酯内研磨1小时，然后过滤，而得标题化合物105(1.55克，34%)，为黄褐色固体。LRMS(ESI)：(计算值)246.07(实测值)247.2(MH)+。
步骤2：4-(二氢吲哚-1-基)嘧啶-5-胺(106)
使用程序J(表1)与化合物105，获得标题化合物106(1.33克，100%)。LRMS(ESI)：(计算值)212.11(实测值)213.1(MH)+。
步骤3：4-(4-(二氢吲哚-1-基)嘧啶-5-基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(107)
使用程序G(表1)与化合物106，获得标题化合物107(1.40克，60%)，为淡褐色固体。LRMS(ESI)：(计算值)374.14(实测值)375.4(MH)+。
步骤4：化合物(108)
使用程序U(表1)与化合物107，获得标题化合物108(282毫克，47%)，为红色固体。LRMS(ESI)：(计算值)356.13(实测值)357.4(MH)+。
步骤5：化合物(109)
将搅拌中的化合物108(282毫克，0.791毫摩尔)与氢氧化三甲基锡(858毫克，4.75毫摩尔)在二氯乙烷(5毫升)中的悬浮液于90℃加热过夜。使混合物冷却，以乙酸乙酯稀释，并以5%HCl水溶液洗涤。产物自水层沉淀析出，因此将其过滤，及干燥，而得标题化合物109(155毫克，57%)，为深红色粉末。LRMS(ESI)：(计算值)342.11(实测值)343.4(MH)+。
步骤6：化合物(110)
于搅拌中的化合物109(155毫克，0.453毫摩尔)在无水DMF(15毫升)中的溶液内，添加HATU(207毫克，0.543毫摩尔)，并将此悬浮液在室温下搅拌10分钟。添加O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(106毫克，0.906毫摩尔)，并将所形成的透明红色溶液搅拌20分钟，然后添加三乙胺(0.150毫升，1.076毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌16小时，以水使反应淬灭，并以二氯甲烷萃取。以水、盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发溶剂。使粗制残留物经由ISCO纯化(50-100%EtOAc/己烷)，而得标题化合物110(87毫克，43%)，为深红色固体。LRMS(ESI)：(计算值)441.18(实测值)442.5(MH)+。
步骤7：化合物(111)
于搅拌中的化合物110(87毫克，0.197毫摩尔)在THF(1.0毫升)与水(0.5毫升)中的溶液内，添加AcOH(1毫升)。接着，将反应物在80℃加热过夜，然后冷却至室温。产物沉淀析出，并滤出，而得标题化合物111(16毫克，23%)，为红色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.3(bs,1H),9.12(bs,1H),8.29(s,1H),8.02(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),6.78(t,J=7.6Hz,1H),6.52(d,J=7.6Hz,1H),4.00(t,J=8.4Hz,2H),2.94(t,J=8.4Hz,2H).LRMS(ESI)：(计算值)357.12(实测值)356.4(MH)+。
方案23
实施例24
(Z)-4-(5-乙基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(115)
步骤1：4-(2-(苯基氨基)苯氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(112)
使用程序G(表1)与N1-苯基苯-1,2-二胺及4-(氯羰基)苯甲酸甲酯，获得标题化合物112(3.46克，92%)，为红色固体。LRMS(ESI)：(计算值)346.13(实测值)347.4(MH)+。
步骤2：4-(2-(乙基(苯基)氨基)苯氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(113)
于搅拌中的化合物112(1.00克，2.89毫摩尔)在THF中的溶液内，添加二氯化二丁基锡(0.175克，0.577毫摩尔)与乙醛(1.182克，26.8毫摩尔)，并将反应混合物搅拌15分钟。添加苯基硅烷(0.375克，3.46毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌60小时，然后蒸发溶剂。使所形成的粗产物经Isco纯化(80克管柱，10%-50%)，而得标题化合物113(1.145克，100%)，为带黄色油。LRMS(ESI)：(计算值)374.16(实测值)375.4(MH)+。
步骤3：(Z)-4-(5-乙基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)苯甲酸甲酯(114)
使用程序U(表1)与化合物113，获得标题化合物114(353毫克，54%)，为橘色泡沫物。LRMS(ESI)：(计算值)356.15(实测值)357.5(MH)+。
步骤4：(Z)-4-(5-乙基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺(115)
使用程序C(表1)与化合物114，获得标题化合物115(248毫克，72%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.83(d,J=8.8Hz,2H),7.77(d,J=8.8Hz,2H),7.49(ddd,J=8.2,7.2,1.6Hz,1H),7.26(dd,J=1.6Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),7.13-7.03(m,3H),7.96(dd,J=7.6,1.2,1H),3.83-3.68(m,2H),1.24(t,J=6.8Hz,3H).LRMS(ESI)：(计算值)357.15(实测值)358.3(MH)+。
方案24
实施例25
(E)-2-(4-(2-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)六氢吡嗪-1-基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺(117)
步骤1：(E)-2-(4-(2-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)六氢吡嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(116)
将(E)-2-氯-11-(六氢吡嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯(0.25克，0.8毫摩尔)与2-(甲磺酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.13克，0.57毫摩尔)在DME中的溶液于室温下搅拌1小时。以水稀释反应混合物，并以乙酸乙酯萃取。将有机萃液以重碳酸盐的饱和水溶液、水、乙酸及乙酸钠(pH=4)洗涤，以硫酸钠脱水干燥，及蒸发溶剂。使所形成的粗制残留物经快速色谱纯化(在己烷中的0%至30%乙酸乙酯)，而得标题化合物116(0.265克，定量)。
步骤2：(E)-2-(4-(2-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)六氢吡嗪-1-基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺(117)
使用程序C(表1)与化合物116，获得标题化合物117(0.2克，78%)，为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.69(s,2H),7.62(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.52(d,J=2.3Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),7.03-6.96(m,1H),4.12-3.76(m,4H),3.68-3.44(m,4H).LRMS(ESI)：(计算值)450.12(实测值)451.1(MH)+。
方案25
实施例26
(Z)-4-(苯并[f]噻吩并[2,3-b][1,4]氧氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基苯甲酰胺(124)
步骤1：5-(2-(甲氧羰基)苯氧基)-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(118)
使用程序I(表1)与5-氯-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯及2-羟基苯甲酸甲酯，获得标题化合物118(1.918克，93%)，为橘色油。LRMS(ESI)：(计算值)337.03(实测值)338.0(MH)+。
步骤2：5-氧代-4,5-二氢苯并[f]噻吩并[2,3-b][1,4]氧氮杂环庚烯-2-羧酸甲酯(119)
于化合物118(1.918克，5.69毫摩尔)在乙酸中之正在搅拌溶液内，添加铁(2.223克，39.8毫摩尔)，并将反应混合物在85℃搅拌1小时，接着在100℃1小时。使混合物冷却至室温，倒入150毫升冰冷水中，并过滤所形成的白色沉淀物，而得标题化合物119(1.261克，81%)，为米黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)275.03(实测值)276.2(MH)+。
步骤3：5-氧代-4,5-二氢苯并[f]噻吩并[2,3-b][1,4]氧氮杂环庚烯-2-羧酸(120)
于搅拌中的化合物119(0.856克，3.11毫摩尔)在乙醇(16毫升)与THF(8毫升)中的溶液内，添加氢氧化钠水溶液(5毫升，31.3毫摩尔)，并将所形成的混合物在55℃搅拌2小时。使反应混合物蒸发溶剂至三分之一体积，以3N HCl酸化至pH2，并过滤所形成的白色沉淀物，而得120(0.801克，99%)，为米黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)261.01(实测值)262.1(MH)+。
步骤4：苯并[f]噻吩并[2,3-b][1,4]氧氮杂环庚烯-5(4H)-酮(121)
于搅拌中的化合物120(0.801克，3.07毫摩尔)在乙酸(30毫升)中的溶液内，添加氧化汞(红色)(0.664克，3.07毫摩尔)，并将反应混合物于回流下搅拌8小时。然后，使混合物冷却至室温，并倒入冰冷水(75毫升)中。过滤所形成的固体，并在乙醇中研磨，而得标题化合物121(0.527克，79%)，为米黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)217.02(实测值)217.9(MH)+。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.45(s,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.59(t,J=7.2Hz,1H),7.33(t,J=7.4Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=6.1Hz,1H),6.63(d,J=6.1Hz,1H)。
步骤5：(E)-5-氯苯并[f]噻吩并[2,3-b][1,4]氧氮杂环庚烯(122)
使用程序A(表1)与化合物121，获得标题化合物122，为褐色油，并将粗制物使用于下一步骤。
步骤6：(Z)-4-(苯并[f]噻吩并[2,3-b][1,4]氧氮杂环庚烯-5-基)苯甲酸乙酯(123)
使用程序B(表1)与化合物122，获得标题化合物123(0.461克，55%)，为黄色泡沫物。LRMS(ESI)：(计算值)349.08(实测值)350.2(MH)+。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.06(d,J=8.2Hz,2H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.70-7.66(m,1H),7.35(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.31(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),7.14(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.13(d,J=6.1Hz,1H),6.97(dd,J=6.1,0.4Hz,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤7：(Z)-4-(苯并[f]噻吩并[2,3-b][1,4]氧氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基苯甲酰胺(124)
使用程序C(表1)与化合物123，获得标题化合物124(0.366克，83%)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.36(s,1H),9.16(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.70-7.65(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.16-7.12(m,2H),6.96(d,J=6.1Hz,1H).LRMS(ESI)：(计算值)336.06(实测值)337.28(MH)+。
表1
下文实施例表的化合物(表2)由相应的起始材料开始，并按照所指示的制备顺序(一般程序A至AC)进行制备。
方案30
实施例100
2-((1S,4S)-5-二苯甲基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺(203)
步骤1：(1S,4S)-5-二苯甲基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(200)
于氯二苯基甲烷(0.39克，1.94毫摩尔)在DMF(5毫升)中的经搅拌的溶液内，添加(1S,4S)-二氮双环[2,2,1]-庚烷(0.5克，2.52毫摩尔)、Na2CO3(0.41克，3.88毫摩尔)及NaI(0.31克，2.04毫摩尔)。将混合物在110℃搅拌2小时，然后冷却至室温，并以己烷中的75%AcOEt稀释，以水、盐水洗涤混合物，脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。使残留物经硅胶柱色谱，以己烷中的EtOAc(0-30%)的梯度纯化，而得200(0.5克，71%)，为米黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)364.2(实测值)365.5(MH)+。
步骤2：(1S,4S)-2-二苯甲基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷2HCl(201)
将化合物200(0.5克，1.37毫摩尔)在二氧六环中的4N HCl(5毫升)内的溶液于室温下搅拌1小时，然后浓缩。使残留物经由以Et2O研磨而纯化，并过滤，而得201(0.24克，59%)，为米黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)264.2(实测值)265.3(MH)+。
步骤3：2-((1S,4S)-5-二苯甲基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(202)
将标题化合物201(0.250克，0.741毫摩尔)、2-(甲磺酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.122克，0.529毫摩尔)、碳酸钾(0.280克，2.645毫摩尔)及DME(5毫升)合并。将反应混合物在50℃搅拌2小时。使混合物冷却下降，并以水使反应淬灭。将水层以乙酸乙酯萃取两次。以盐水洗涤合并的有机萃液，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗制物经快速色谱纯化，以己烷中的0%至30%乙酸乙酯洗脱，而得标题化合物202(0.141克，64%)。LRMS(ESI)：(计算值)414.21(实测值)415.0(MH)+。
步骤4：((1S,4S)-5-二苯甲基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺(203)
将标题化合物202(0.140克，0.338毫摩尔)、氢氧化钾(4M，0.34毫升)、羟胺(50%，在水中，0.34毫升)、MeOH(2毫升)及THF(2毫升)合并，并将反应混合物搅拌1小时。添加HCl3N以调整pH至8。于搅拌15分钟后，过滤固体，及充分干燥，获得标题化合物203(0.107克，79%)，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.80(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.61(ddd,J=8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.46-7.41(m,3H),7.38-7.30(m,3H),3.62(t,J=7.2Hz,2H),2.06(t,J=7.2Hz,2H),1.61-1.51(m,4H),1.44-1.28(m,4H).LRMS：(计算值)390.12(实测值)391.3(MH)+。
方案31
实施例101
N-羟基-4-((1R,4R)-5-间-甲苯基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺(210)
步骤1：(2S,4R)-4-(甲苯磺酰基氧基)-2-(甲苯磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(204)
于0℃，将(2S,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.40克，25.84毫摩尔)与4-甲苯-1-磺酰氯(14.22克，74.6毫摩尔)在吡啶(50毫升)中合并，并在电冰箱中储存3天。使反应混合物在真空下浓缩至一半体积，且慢慢添加一些水(～300毫升)。将混合物搅拌1小时，直到白色固体形成为止。过滤固体，并在高真空下，于泵上干燥过夜。使固体自MeOH(～20毫升)与水(数滴)再结晶，而得标题化合物204(6.40克，49%)。LRMS：(计算值)525.15(实测值)426.4(MH-Boc)+。
步骤2：5-苄基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(205)
将搅拌中的标题化合物204(3克，5.71毫摩尔)与苄胺(1.78毫升，16.27毫摩尔)在甲苯(50毫升)中的溶液，于密封管中，加热至120℃，历经18小时。使混合物冷却下降，冷冻1小时，并滤出所形成的PTSA，且以冷甲苯冲洗。将滤液以重碳酸盐在水中的稀溶液(25毫升)稀释，并以乙酸乙酯萃取(x3)。以盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗制物经快速色谱纯化：40克SiO2，在己烷中的0%至100%乙酸乙酯，历经30分钟，而得标题化合物205(0.56克，36%)。LRMS：(计算值)288.18(实测值)289.3(MH)+。
步骤3：2-苄基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷二盐酸盐(206)
使用程序B-2(表3)与化合物205，获得标题化合物106(0.5克，99%)，为米黄色固体泡沫物。LRMS：(计算值)188.13(实测值)189.1(MH)+。
步骤4：4-((1R,4R)-5-苄基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸乙酯(207)
将搅拌中的标题化合物206(0.5克，1.914毫摩尔)与4-氟苯甲酸乙酯(0.421毫升，2.87毫摩尔)在DMSO(19.14毫升)中的溶液于140℃搅拌过夜。使混合物冷却下降，并倾倒于重碳酸盐的稀水溶液上，且以乙酸乙酯萃取(两次)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗制物经快速色谱纯化：于20克SiO2上，在己烷中的0%至60%乙酸乙酯，历经20分钟，而得标题化合物207(0.33克，51%)，为米黄色油。LRMS：(计算值)336.18(实测值)337.4(MH)+。
步骤5：4-((1R,4R)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸乙酯甲酸盐(208)
将标题化合物207(0.32克，0.878毫摩尔)与Pd/C(0.093克，0.088毫摩尔)在甲醇(16.73毫升)与甲酸(0.836毫升)中合并。将反应混合物于回流下搅拌2小时。过滤混合物，及浓缩，而得标题化合物208(0.278克，99%)，为透明油。LRMS：(计算值)246.14(实测值)247.3(MH)+。
步骤6：4-((1R,4R)-5-间-甲苯基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸乙酯(109)
于标题化合物208(0.145克，0.496毫摩尔)、碳酸铯(0.485克，1.488毫摩尔)、双(三-叔丁基膦)钯(0)(0.013克，0.025毫摩尔)在THF(15毫升)中之正在搅拌溶液内，添加3-碘甲苯(0.083毫升，0.645毫摩尔)，并将所形成的悬浮液置于N2下，且于110℃搅拌过夜。使反应物冷却，经过硅藻土过滤，及以THF洗涤。蒸发滤液，而得褐色残留物。使此残留物溶于DCM中，并经层析纯化：在己烷中的0%至50%乙酸乙酯，历经30分钟，而得标题化合物209(110毫克，66%)，为油状物。LRMS：(计算值)336.18(实测值)337.5(MH)+。
步骤7：N-羟基-4-((1R,4R)-5-间-甲苯基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺(210)
使用程序D-2(表3)与化合物209，获得标题化合物210(50毫克，47%)，为灰色固体。(MeOH-d4)δ(ppm)：7.55(d,J=8.8Hz,2H),6.99(t,J=7.6Hz,1H),6.57(d,J=8.8Hz,2H),6.43(d,J=7.5Hz,1H),6.42-6.35(m,2H),4.61(s,1H),4.55(s,1H),3.60(t,J=9.0Hz,2H),3.23(d,J=9.0Hz,1H),3.08(d,J=8.8Hz,1H),2.22(s,3H),2.18-2.03(m,2H).LRMS：(计算值)323.16(实测值)324.4(MH)+。
方案32
实施例102
N-羟基-2-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酰胺(214)
步骤1：(1S,4S)-5-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(211)
使用程序C-2(表3)与(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯及2-(甲磺酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯，获得标题化合物211(1.11克，63%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.84-8.82(m,2H),5.08(s,1H),4.70-4.55(m,1H),4.34(q,J=7.1Hz,2H),3.70-3.34(m,4H),2.02-1.94(m,2H),1.47-1.43(m,9H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤2：2-((1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(212)
使用程序B-2(表3)与化合物211，获得标题化合物212。LRMS：(计算值)248.13(实测值)249.2(MH)+。
步骤3：2-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(213)
于搅拌中的标题化合物212(160毫克，0.562毫摩尔)在吡啶(3毫升)中的悬浮液内，逐滴添加苯甲酰氯(0.10毫升，0.674毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后蒸发。使粗制物经Isco纯化(在己烷中的10%至90%乙酸乙酯)，而得标题化合物213(202毫克，85%)，为白色泡沫物。LRMS：(计算值)420.14(实测值)421.2(MH)+。
步骤4：N-羟基-2-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酰胺(214)
使用程序D-2(表3)与化合物213，获得标题化合物214(100毫克，51%)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)1H：8.70(bs,1H),8.64(bs,1H),7.62-7.85(m,4H),5.20(s,1H),5.10(m,1H),4.53(s,1H),3.56-3.80(m,3H),2.13(m,2H).LRMS(ESI)：(计算值)407.1(实测值)406.3(M)-。
方案33
实施例103
N-羟基-2-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)噻唑-5-羧酰胺(218)
步骤1：(1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(215)
使用程序I-2(表3)与1-碘-3-(三氟甲基)苯及(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，获得标题化合物215(8.88克，70%)，为白色固体。LRMS：(计算值)342.16(实测值)343.3(MH)+。
步骤2：氯化(1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-5-氮-2-偶氮尼亚双环[2.2.1]庚烷(216)
使用程序B-2(表3)与化合物215，获得标题化合物216(7.17克，100%)，为黄色固体。LRMS：(计算值)242.0(实测值)243.2(MH)+。
步骤3：2-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)噻唑-5-羧酸乙酯(217)
使2-溴基噻唑-5-羧酸乙酯(0.125毫升，0.834毫摩尔)、标题化合物216(425毫克，1.525毫摩尔)及三乙胺(0.465毫升，3.34毫摩尔)在二氧六环(1.525毫升)中的悬浮液超声处理1小时。添加更多THF(2毫升)，并使混合物再超声处理2小时。使混合物于水与乙酸乙酯之间作分液处理，且将有机层以水(x2)，接着以盐水洗涤。使有机萃液脱水干燥(硫酸镁)，并蒸发溶剂。使残留物经由ISCO纯化(0-50%己烷/EtOAc；40克硅胶柱)，获得标题化合物217(316毫克，95%)，为白色泡沫物。LRMS：(计算值)397.11(实测值)398.1(MH)+。
步骤4：N-羟基-2-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)噻唑-5-羧酰胺(218)
使用程序D-2(表3)与化合物217，获得标题化合物218(124毫克，82%)，为灰白色固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.66(bs,1H),7.33(t,J=8Hz,1H),6.82-6.91(m,3H),4.76(s,1H),4.74(s,1H),3.70(dd,J=9.2Hz,18Hz,2H),3.40(d,J=9.6Hz,1H),3.23(d,J=9.2Hz,1H),2.19(s,2H).LRMS(ESI)：(计算值)384.09(实测值)383.2(M)-。
方案34
实施例104
(1S,4S)-5-(5-(羟基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸环戊酯(220)
步骤1：(1S,4S)-5-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸环戊酯(219)
于环戊醇(0.096毫升，1.054毫摩尔)与DSC(0.225克，0.878毫摩尔)在ACN(3毫升)与DCM(3毫升)中的溶液内，在0℃，添加2,6-二甲基吡啶(0.102毫升，0.878毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌过夜。于所形成的混合物中，添加标题化合物212(0.25克，0.878毫摩尔)与DIPEA(0.306毫升，1.756毫摩尔)在DCM中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，接着在45℃过夜。制成更多DCS溶液，取代DIPEA碱，并使混合物成熟4小时，然后添加至反应混合物中。将反应混合物在45℃搅拌过夜，然后浓缩，及经快速色谱纯化：40克SiO2，EA/H0%至50%，历经20分钟，而得标题化合物219(83毫克，26%)，为透明油，其于静置时固化。LRMS：(计算值)360.18(实测值)361.3(MH)+。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)：8.84-8.83(m,2H),5.10(m,2H),4.73-4.58(m,1H),4.34(q,J=7.1Hz,2H),3.72-3.35(m,4H),2.00-1.60(m,10H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)。
步骤2：(1S,4S)-5-(5-(羟基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸环戊酯(220)
使用程序D-2(表3)与化合物219，获得标题化合物220(62毫克，78%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.07(s,1H),9.00(s,1H),8.65(s,2H),4.93(m,2H),4.49(d,J=8.2Hz,1H),3.60-3.50(m,1H),3.49-3.25(m,2H),3.24-3.10(m,1H),1.93(d,J=10.4Hz,2H),1.85-1.40(m,8H).LRMS(ESI)：(计算值)347.2(实测值)348.3(MH)+。
方案35
实施例105
(1S,4S)-5-(5-(羟基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸吡啶-3-基甲酯(222)
步骤1：(1S,4S)-5-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸吡啶-3-基甲酯(221)
于吡啶-3-基甲醇(0.086毫升，0.878毫摩尔)在THF(2.5毫升)中的溶液内，添加N,N-羰基二咪唑(0.142克，0.878毫摩尔)。在搅拌1小时后，添加TEA(0.245毫升，1.756毫摩尔)、DBU(0.132毫升，0.878毫摩尔)及标题化合物212(0.25克，0.878毫摩尔)在THF(2.5毫升)中的溶液。将反应混合物在45℃搅拌过夜。使混合物冷却下降，并以乙酸乙酯稀释。以水、盐水洗涤有机层，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗制物经快速色谱纯化(两次)：40SiO2，MeOH/EA0%至20%，历经20分钟，而得标题化合物221(80毫克，24%)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.81-8.77(m,2H),8.60-8.57(m,2H),7.83-7.76(m,1H),7.42-7.35(m,1H),5.21-5.05(m,1H),5.21(s,2H),4.79(s,1H),4.72-4.64(m,1H),4.31(qd,J=7.1,1.8Hz,2H),3.69-3.41(m,3H),1.98(d,J=8.0Hz,2H),1.34(td,J=7.1,2.5Hz,3H)。
步骤2：(1S,4S)-5-(5-(羟基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸吡啶-3-基甲酯(222)
使用程序D-2(表3)与化合物221，获得标题化合物222(30毫克，39%)，为白色固体。1H NMR(MeOD-d4)δ(ppm)：8.66(s,2H),8.59与8.52(2s,1H),8.50与8.46(2d,J=4.5Hz,1H),7.90与7.82(2d,J=7.8Hz,1H),7.50-7.39(m,1H),5.21(s,1H),5.07(s,1H),5.20-5.08(m,1H),4.69(d,J=9.8Hz,1H),3.66-3.36(m,4H),2.05-1.99(m,2H)LRMS(ESI)：(计算值)370.1(实测值)371.2(MH)+。
方案36
实施例106
2-((1S,4S)-5-(苯并[d]异噁唑-3-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺(224)
步骤1：2-((1S,4S)-5-(苯并[d]异噁唑-3-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(223)
使用程序G-2(表3)与化合物212，获得标题化合物223(53.6毫克，21%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)365.15(实测值)366.3(MH)+。
步骤2：2-((1S,4S)-5-(苯并[d]异噁唑-3-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺(25)
使用程序D-2(表1)与化合物223，获得标题化合物224(35.6毫克，69%)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：8.66(s,1H),8.59(s,1H),7.82(d,J=8Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),5.20(s,1H),3.99(d,J=9.2Hz,1H),3.80(d,J=10.8Hz,1H),3.68(m,2H),2.20(dd,J=10Hz,13.6Hz,2H).LRMS(ESI)：(计算值)352.1(实测值)351.0(M-H)。
方案37
实施例107
2-氟-N-羟基-4-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺(227)
步骤1：2-氟-4-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸(225)
使用程序I-2(表3)与化合物216及4-溴基-2-氟苯甲酸，获得标题化合物225(250毫克，75%)，为褐色糊状物。LRMS(ESI)：(计算值)380.11(实测值)377.3(M-3)。
步骤2：2-氟-4-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸甲酯(226)
使搅拌中标题化合物225(250毫克，0.657毫摩尔)，醚中的2N HCl(1毫升，2.00毫摩尔)及甲醇(25毫升)的溶液回流度过周末。使混合物浓缩，并使残留物经层析纯化：20克SiO2，于试样器上干装填，在己烷中的0%至50%乙酸乙酯，历经20分钟，而得标题化合物226(120毫克，46%)，为白色泡沫物。LRMS(ESI)：(计算值)394.13(实测值)395.3(MH)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)：7.77(t,J=8.6Hz,1H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),6.71(s,1H),6.67(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.28(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.17(dd,J=14.1,2.3Hz,1H),4.56(d,J=6.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.69(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),3.63(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),3.30(dd,J=9.0,0.8Hz,1H),3.22(d,J=8.0Hz,1H),2.20-2.13(m,2H)。
步骤3：2-氟-N-羟基-4-((1S,4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺(227)
使用程序D-2(表3)与化合物226，获得标题化合物227(60毫克，47%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,(DMSO-d6)δ(ppm)：10.47(s,1H),8.91(s,1H),7.37(t,J=8.6Hz,1H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),6.88-6.81(m,2H),6.78(s,1H),6.44(s,1H),6.41(s,1H),4.74(d,J=13.7Hz,2H),3.63-3.53(m,2H),3.04(d,J=9.4Hz,1H),3.01(d,J=9.2Hz,1H),2.05(s,2H).LRMS(ESI)：(计算值)395.13(实测值)396.3(MH)+。
方案38
实施例108
N-羟基-2-(7-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,7-二氮双环[3.3.1]壬-3-基)嘧啶-5-羧酰胺(234)
步骤1：7-苄基-9-氧代-3,7-二氮双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(29)
将1-Boc-4-哌啶子基酮(3克，15.06毫摩尔)、苄胺(1.73毫升，15.81毫摩尔)及乙酸(0.86毫升，15.06毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的溶液，于回流下，添加至聚甲醛(1克)在MeOH(30毫升)中的经搅拌悬浮液内。将混合物搅拌1小时，并添加更多聚甲醛(1克)，且将混合物搅拌4小时。使混合物冷却，及浓缩。使残留物溶于醚(40毫升)中，并添加1M KOH溶液(20毫升)。分离液层，且将含水混合物以醚萃取四次。使合并的有机物质以Na2SO4脱水干燥20分钟，过滤，及浓缩。使黄色残留物经快速色谱纯化：于80克SiO2上，0%至50%EA/H，历经20分钟，而得标题化合物228(5克，100%)。LRMS(ESI)：(计算值)330.19(实测值)362.9(MH+MeOH)+。
步骤2：7-苄基-3,7-二氮双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(229)
于搅拌中的标题化合物228(3.6克，10.90毫摩尔)在EtOH(100毫升)中的溶液内，于室温下，添加对-甲苯磺酰肼(2.435克，13.07毫摩尔)，然后，将反应混合物于回流下加热2小时。使混合物冷却至室温，及浓缩。使残留物溶于THF(60毫升)与水(15毫升)中，并在0℃，分次添加NaBH4(4.12克，109毫摩尔)，历经5分钟(起泡)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，接着于回流下3小时。使混合物冷却，添加水，并将混合物以Et2O萃取(4次)。使有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物经快速色谱纯化：40克SiO2，0%至50%EA/己烷，历经30分钟。而得标题化合物229(1.35克，27%)。LRMS(ESI)：(计算值)316.22(实测值)317.5(MH)+。
步骤3：3-苄基-3,7-二氮双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(230)
使用程序B-2(表3)与化合物229，获得标题化合物230(1.54克，100%)，为淡粉红色泡沫物。LRMS(ESI)：(计算值)216.16(实测值)217.3(MH)+。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.72-7.71(m,2H),7.44-7.41(m,3H),4.46(s,2H),3.51-3.46(m,4H),2.67(s,4H),2.55(m,2H),2.12-2.00(m,2H)。
步骤4：3-苄基-7-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,7-二氮双环[3.3.1]壬烷(231)
使用程序I-2(表3)与化合物230，获得标题化合物231(0.41克，66%)。LRMS(ESI)：(计算值)361.18(实测值)362.4(MH)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.30(d,J=5.1,1H),7.12-7.04(m,3H),6.88-6.86(m,3H),6.76(d,J=4.9Hz,1H),4.37-4.15(m,2H),3.23(s,2H),3.15(dd,J=12.9,2.3Hz,2H),2.84(d,J=10.8Hz,2H),2.20(d,J=11.0Hz,2H),1.99(s,2H),1.78(m,1H),1.64(m,1H)。
步骤5：3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,7-二氮双环[3.3.1]壬烷甲酸盐(232)
使用程序H-2(表3)与化合物231，获得标题化合物232(0.36克，80%)，为透明油。LRMS(ESI)：(计算值)271.13(实测值)272.3(MH)+。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.38(d,J=5.1Hz,1H),8.04(s,3H),7.06(s,1H),6.98(d,J=5.1Hz,1H),4.40(d,J=12.7Hz,2H),3.65(d,J=13.1Hz,2H),3.35(d,J=13.1Hz,2H),3.14(d,J=12.5Hz,2H),2.34(s,2H),2.04-1.93(m,1H),1.74(dd,J=17.5,5.0Hz,1H)。
步骤6：2-(7-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,7-二氮双环[3.3.1]壬-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(233)
使用程序C-2(表3)与化合物232，获得标题化合物233(0.28克，76%)，为透明油。LRMS(ESI)：(计算值)421.17(实测值)422.6(MH)+。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.52(s,2H),8.07(d,J=5.5Hz,1H),6.59(s,1H),6.50(d,J=5.3Hz,1H),5.18(d,J=14.1Hz,2H),4.47(d,J=13.1Hz,2H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.32-3.20(m,4H),2.18(s,2H),2.11-1.97(m,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤7：N-羟基-2-(7-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,7-二氮双环[3.3.1]壬-3-基)嘧啶-5-羧酰胺(234)
使用程序D-2(表3)与化合物233，获得标题化合物234(0.18克，64%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.82(s,1H),8.88(s,1H),8.36(s,2H),8.01(d,J=5.1Hz,1H),6.68(s,1H),6.45(d,J=5.1Hz,1H),4.88(d,J=23.3Hz,2H),4.46(d,J=22.9Hz,2H),3.14(d,J=23.3Hz,2H),3.05(d,J=23.1Hz,2H),2.07(s,2H),2.00-1.90(m,2H).LRMS(ESI)：(计算值)408.15(实测值)409.6(MH)+。
方案39
实施例109
N-羟基-2-((1R,4R)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酰胺(244)
步骤1：(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(235)
于反式-D-羟脯胺酸(3克，22.88毫摩尔)在Et3N(6毫升)与MeOH(30毫升)中的悬浮液内，添加Boc酐(5.49克，25.2毫摩尔)。将混合物在40℃搅拌，直到获得透明溶液为止。然后，使混合物浓缩，以1N NaOH(20毫升)稀释，以己烷洗涤，以3N HCl酸化，加盐，并以大量乙酸乙酯萃取(四次)。使有机物质以Na2SO4脱水干燥，及浓缩，而得标题化合物235(5.2克，98%)，为白色泡沫物。LRMS(ESI)：(计算值)231.11(实测值)230.2(MH)-。
步骤2：(2S,4R)-1-2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯(236)
于化合物235(5.2克，22.49毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液内，逐滴添加重氮甲烷(38.5毫升，27.0毫摩尔，0.7M)，直到黄色持续为止。使混合物浓缩，获得标题化合物236(5.3克，96%)，为透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：4.50-4.47(m,1H),4.44(t,J=7.7Hz,1H),3.76-3.43(m,2H),3.73(s,3H),2.33-2.22(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.91(m,1H),1.45-1.41(m,9H).LRMS(ESI)：(计算值)245.13(实测值)146.0(M-Boc+H)+。
步骤3：(2S,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(237)
于化合物236(6.4克，26.09毫摩尔)在THF(80毫升)中的溶液内，在0℃，以一次注射添加LiBH4的溶液(2.063克，94.76毫摩尔)。将此悬浮液在0℃搅拌1小时，接着在室温下过夜。使混合物冷却至0℃，并添加水(52毫升)，接着为6N HCl(20毫升)。分离液层，且将水层以乙酸乙酯(3x70毫升)萃取。以2N NaOH、2N HCl及盐水(各20毫升)洗涤合并的有机物质。使有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得标题化合物237(5.4克，95%)，为透明油。LRMS(ESI)：(计算值)217.13(实测值)256.3(M+K)。
步骤4：(2S,4R)-4-(甲苯磺酰基氧基)-2-(甲苯磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(238)
使用程序E-2(表3)与化合物237，获得标题化合物238(6.4克，49%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)525.15(实测值)426.4(M-Boc+H)。
步骤5：(1R,4R)-5-苄基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(239)
使用程序F-2(表3)与化合物238，获得标题化合物239(0.7克，26%)。LRMS(ESI)：(计算值)288.18(实测值)289.3(MH)+。
步骤6：(1R,4R)-2-苄基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷(240)
使用程序B-2(表3)与化合物239，获得标题化合物240(0.59克，93%)，为米黄色固体。
步骤7：(1R,4R)-2-苄基-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷(241)
使用程序I-2(表3)与化合物240，获得标题化合物241(0.32克，84%)。LRMS(ESI)：(计算值)333.15(实测值)334.5(MH)+。
步骤8：(1R,4R)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷甲酸盐(242)
使用程序H-2(表3)与化合物241，获得标题化合物242(0.30克，100%)，为透明油。LRMS(ESI)：(计算值)243.10(实测值)244.2(MH)+。
步骤9：2-((1R,4R)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(243)
使用程序C-2(表3)与化合物242，获得标题化合物243(0.21克，70%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)393.14(实测值)394.5(MH)+。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.81(d,J=5.5Hz,2H),8.23(d,J=5.3Hz,1H),6.73(d,J=5.3Hz,1H),6.49(s,1H),5.24(s,1H),5.10(s,1H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),3.75-3.68(m,3H),3.43(d,J=9.4Hz,1H),2.13(s,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤10：N-羟基-2-((1R,4R)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酰胺(244)
使用程序D-2(表3)与化合物243，获得标题化合物244(0.15克，71%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.06(s,1H),9.00(s,1H),8.67(s,1H),8.62(s,1H),8.27(d,J=5.2Hz,1H),6.81(d,J=5.1Hz,1H),6.73(s,1H),5.08(s,1H),5.05(s,1H),3.70-3.60(m,2H),3.46(d,J=10.6Hz,1H),3.40-3.30(m,1H),2.18-2.00(m,2H).LRMS(ESI)：(计算值)380.12(实测值)381.4(MH)+。
方案40
实施例110
4-((1S,4S)-5-(3-氰基苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基苯甲酰胺(249)
步骤1：(1S,4S)-5-(3-氰基苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(245)
使用程序I-2(表3)与(1R,4R)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯及3-溴基苄腈，获得标题化合物245(2.4克，79%)，为灰白色糊状物。LRMS(ESI)：(计算值)299.16(实测值)300.3(MH)+。
步骤2：3-((1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苄腈盐酸盐(246)
使用程序B-2(表3)与化合物245，获得标题化合物246(1.85克，98%)，为白色固体。LRMS(ESI)：(计算值)199.11(实测值)200.2(MH)+。
步骤3：4-((1S,4S)-5-(3-氰基苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸叔丁酯(247)
使用程序G-2(表3)与化合物246，获得标题化合物247(0.45克，33%)，为透明油。LRMS(ESI)：(计算值)375.19(实测值)376.5(MH)+。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.65(d,J=9.2Hz,2H),7.28(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.89(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.60(d,J=8.6Hz,2H),4.75(s,2H),3.59(dt,J=10,2.5Hz,2H),3.08(d,J=9.6Hz,1H),3.02(d,J=9.4Hz,1H),2.08(s,2H),1.48(s,9H)。
步骤4：4-((1S,4S)-5-(3-氰基苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸(248)
于HCl(气体)与硝基甲烷(25毫升)的饱和混合物中，添加标题化合物247(0.85克，2.264毫摩尔)。将透明溶液搅拌2小时，然后浓缩。将米黄色残留物以醚研磨过夜，并过滤，而得标题化合物248(315毫克，39%)，为米黄色固体。LRMS(ESI)：(计算值)319.13(实测值)320.3(MH)+。
步骤5：4-((1S,4S)-5-(3-氰基苯基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-N-羟基苯甲酰胺(249)
将标题化合物248(0.21克，0.590毫摩尔)与BOP(0.287克，0.649毫摩尔)合并，并添加吡啶(5.90毫升)。将混合物搅拌15分钟。添加羟胺盐酸盐(0.045克，0.649毫摩尔)，并将混合物于室温下搅拌过夜。使混合物浓缩，添加水与3N HCl(以达到pH=5)。将此含水混合物以乙酸乙酯萃取两次。以盐水洗涤合并的有机萃液，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物溶于THF(3毫升)与MeOH(3毫升)中，添加4M KOH(0.3毫升)，并使均匀混合物部份浓缩。以水稀释所形成的水溶液，且添加3N HCl(0.4毫升)。过滤沉淀物，以水与醚洗涤，及于高真空下泵送过夜，而得标题化合物249(0.18克，91%)，为粉红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.81(s,1H),8.70(d,J=1.8Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.27(t,J=7.9Hz,1H),7.01(s,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),6.88(d,J=8.6Hz,1H),6.58(d,J=8.6Hz,2H),4.73(d,J=5.1Hz,2H),3.57(d,J=9.4Hz,2H),3.03(t,J=10.1Hz,2H),2.06(s,2H).LRMS(ESI)：(计算值)334.1(实测值)333.4(MH)-。
用以合成本发明化合物的一般程序A-2至Q-2描述于表3中。各一般程序的具体实施例在特定实施例的所指示步骤中提供。应当认识到的是，底物和方法可经由本领域技术人员修改和/或调整，以助于合成本发明范围内的化合物。
表3
表4中所述的实施例按照如表3中所指示的制备顺序(一般程序A-1至Q-2)或得自表1和/或表5的其它制备顺序制成。
方案50
实施例200
(Z)-4-((5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(351)
步骤1：(Z)-4-((5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-5-基)甲基)苯甲酸甲酯(350)
将(Z)-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯(100毫克，0.52毫摩尔)、二氯化二丁基锡(54毫克，0.16毫摩尔)及4-甲酰基苯甲酸甲酯(260毫克，1.60毫摩尔)在THF(2毫升)中搅拌30分钟。添加苯基硅烷，并将反应混合物搅拌3天。蒸发溶剂，并使残留物经快速色谱纯化(在己烷中的0%至40%EtOAc)。以Na2S2O4洗涤含有一些产物的洗脱份。分离液层，并蒸发有机层，而得标题化合物350(147毫克，83%)，为黄色固体。
步骤2：(Z)-4-((5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(351)
将标题化合物350(147毫克，0.43毫摩尔)、羟胺(50%，在水中，6毫升)及氢氧化钠(138毫克，3.40毫摩尔)在甲醇(3毫升)与THF(3毫升)中，于室温下搅拌过夜。蒸发有机溶剂，并滤出沉淀物，且以少量冷甲醇洗涤，而得标题化合物351(39毫克，26%)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.06(s,1H),8.96(s,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.21(td,J=1.6与7.2Hz,2H),7.18-7.13(m,2H),7.10(dd,J=1.6与7.6Hz,2H),6.6(td,J=1.2与7.2Hz,2H),6.85(s,2H),5.00(s,2H).LRMS：342.1(计算值)343.2(实测值)
方案51
实施例201
化合物(353)
步骤1：化合物(352)
于氢化钠(0.55克，14.0毫摩尔，60%，在油中，以己烷洗涤)在DMSO(20毫升)中的悬浮液内，添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(2.8毫升，14.0毫摩尔)在DMSO(5毫升)中的溶液。将混合物搅拌30分钟。添加酮(2.5克，12.1毫摩尔)在DMSO(20毫升)中的溶液，并将反应混合物在100℃搅拌30小时。使反应混合物冷却下降至室温，并倾倒至冰水混合物中，且激烈搅拌1小时。然后过滤沉淀物，并干燥，而得标题化合物352(2.75克，82%粗产率)，为米黄色固体。MS(m/z)：277.0(M+H)。
步骤2：化合物(353)
使用程序B-3(表5)与化合物352，获得标题化合物353(220毫克，75%)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.7-10.4(1H,br s),8.9-8.7(1H,br s),7.44-7.25(8H,m),6.99与6.91(2H,AB二重峰,J=12.1Hz),5.75(1H,s).MS(m/z)：264.0(M+H)。
方案52
实施例202
(E)-N-羟基-3-((Z)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-8-基)丙烯酰胺(356)
步骤1：(Z)-8-溴基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-2(3H)-酮(354)
将(2-氨基-4-溴苯基)(苯基)甲酮(1.75克，10毫摩尔)、2-氨基乙酸乙酯(2.23克，16毫摩尔)及吡啶(40毫升)在80℃一起搅拌约3天。蒸发吡啶，并将残留物在乙酸乙酯中的5%甲醇内研磨，而得标题化合物354(1.6克，51%)，为黄色固体。
步骤2：(E)-3-((Z)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-8-基)丙烯酸甲酯(355)
将标题化合物354(400毫克，1.28毫摩尔)、丙烯酸甲酯(132毫克，1.54毫摩尔)、Pd2(dba)3(16毫克，0.038毫摩尔)、POT(24毫克，0.07毫摩尔)及三乙胺(0.446毫升，3.2毫摩尔)在DMF(15毫升)中混合。使混合物以氮脱气5分钟，并将反应混合物加热至100℃，历经2小时。移除DMF，并使残留物于乙酸乙酯与水之间作分液处理。分离2层，并以另2份乙酸乙酯萃取水层。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗产物经快速色谱纯化(在己烷中的50%至65%乙酸乙酯)，而得标题化合物355(135毫克，33%)，为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.56(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=16.0Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=6.4Hz,2H),7.16(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.70(d,J=16.2Hz,1H),4.12(s,2H),3.72(s,3H)。
步骤3：(E)-N-羟基-3-((Z)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-8-基)丙烯酰胺(356)
使用程序B-3(表5)与化合物355，获得标题化合物356(20毫克，24%)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.54(s,1H),7.61-7.53(m,3H),7.50-7.44(m,3H),7.26-7.22(m,2H),7.17(td,J=7.2,1.0Hz,1H),6.51(d,J=5.9Hz,1H),4.12-4.01(br s,2H).MS(m/z)：322.2(M+H)。
方案53
实施例203
(E)-N-羟基-3-((Z)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-8-基)丙烯酰胺(359)
步骤1：(Z)-8-溴基-1-甲基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-2(3H)-酮(357)
将标题化合物354(3.1克，11.8毫摩尔)、氢化钠(565毫克，14.14毫摩尔)及碘化甲烷(0.88毫升，14.14毫摩尔)在DMF(60毫升)中，于室温下一起搅拌6小时。移除DMF，并使残留物于EtOAc与水之间进行分液处理。使有机层脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗产物经快速色谱纯化(3：1至1：2己烷：乙酸乙酯)，而得标题化合物357(2.3克，60%)，为白色固体。
步骤2：(E)-3-((Z)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-8-基)丙烯酸甲酯(358)
使用程序E-3(表5)与化合物357，获得标题化合物358(380毫克，45%)，为淡褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.78(d,J=8.2Hz,2H),7.69(d,J=16.0Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.58-7.55(m,3H),7.26-7.25(m,2H),6.71(d,J=16.0Hz,1H),4.56(d,J=10.8Hz,1H),3.73(d,J=10.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.30(s,3H)。
步骤3：(E)-N-羟基-3-((Z)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-8-基)丙烯酰胺(359)
使用程序B-3(表5)与化合物358，获得标题化合物359(60毫克，17%)，为米黄色固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.70-7.56(m,7H),7.29(d,J=4.1Hz,2H),6.55(d,J=15.8Hz,1H),4.63(d,J=10.8Hz,1H),3.83(d,J=10.8Hz,1H),3.43(s,3H).MS(m/z)：336.1(M+H)。
方案54
实施例204
(Z)-N-羟基-3-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-8-基)丙酰胺(361)
步骤1：(Z)-3-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-8-基)丙酸甲酯(360)
使标题化合物358(410毫克，1.23毫摩尔)溶于甲醇(30毫升)中，并添加Pd(C)(250毫克)。将反应混合物在氢大气下搅拌2小时。滤出催化剂，并蒸发滤液，而得标题化合物360(370毫克，90%)，为透明油。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.65-7.61(m,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.22(m,4H),4.51(d,J=10.6Hz,1H),3.69(d,J=10.8Hz,1H),3.56(s,3H),3.29(s,3H),2.88(t,J=7.5Hz,2H),2.64(t,J=7.5Hz,2H)。
步骤2：(Z)-N-羟基-3-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-8-基)丙酰胺(361)
使用程序B-3(表5)与化合物360，获得标题化合物361(50毫克，14%)，为透明油。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.68-7.63(m,1H),7.56(d,J=8.2Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.23(m,4H),4.58(d,J=11.0Hz,1H),3.79(d,J=11.0Hz,1H),3.42(s,3H),2.97(t,J=7.6Hz,2H),2.40(t,J=7.8Hz,2H).MS(m/z)：338.2(M+H)。
方案55
实施例205
(Z)-N-羟基-6-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-1-基)己酰胺(364)
步骤1：(Z)-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-2(3H)-酮(362)
使用程序D-3(表5)与(2-氨基苯基)(苯基)甲酮，获得标题化合物362(2.0克，34%)，为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.56(s,1H),7.56(ddd,J=8.5,7.1,1.7Hz,1H),7.50-7.39(m,5H),7.25-7.21(m,2H),7.18-7.14(m,1H),4.20-4.18(m,2H)。
步骤2：(Z)-6-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-1-基)己酸乙酯(363)
将标题化合物362(400毫克，1.69毫摩尔)、6-溴基己酸乙酯(0.3毫升，1.69毫摩尔)及碳酸钾(584毫克，4.23毫摩尔)在DMF(20毫升)中混合，并将反应混合物加热至80℃，历经24小时。移除DMF，并使残留物于水与乙酸乙酯之间作分液处理。分离2层，并以另外2份之乙酸乙酯萃取水层。以盐水洗涤合并的有机层，脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗产物经快速色谱纯化(2：1至1：2，己烷：乙酸乙酯)，而得标题化合物363(400毫克，63%)，为透明油。
步骤3：(Z)-N-羟基-6-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-1-基)己酰胺(364)
使用程序B-3(表5)与化合物363，获得标题化合物364(100毫克，26%)，为黄色油性固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.69-7.61(m,2H),7.55-7.49(m,3H),7.47-7.42(m,2H),7.32-7.25(m,2H),4.58(d,J=10.6Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),3.81(d,J=10.7Hz,1H),3.78-3.71(m,1H),1.85(t,J=7.7Hz,2H),1.56-1.37(m,4H),1.16-1.09(m,2H).MS(m/z)：366.1(M+H)。
方案56
实施例206
(Z)-2-(5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基乙酰胺(367)
步骤1：(Z)-2-(5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-5-基)乙腈(365)
将(Z)-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯(0.1克，0.5毫摩尔)、四丁基硫酸铵(0.35克，1.0毫摩尔)、2-溴基乙腈(0.4毫升，5.0毫摩尔)及50%氢氧化钠水溶液(1毫升)在DCM(1毫升)中混合，并将反应混合物搅拌5天。在水中稀释混合物，并将水层以DCM萃取(2次)。使合并的有机层以硫酸钠脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物经快速色谱纯化(在己烷中的0%至50%乙酸乙酯)，而得标题化合物365(60毫克，50%)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.36-7.31(m,2H),7.26-7.23(m,2H),7.17-7.11(m,4H),6.76(s,2H),4.47(s,2H)。
步骤2：(Z)-2-(5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-5-基)乙酸甲酯(366)
于标题化合物365(60毫克，0.26毫摩尔)中，添加浓HCl与甲醇，并将反应混合物搅拌5小时。浓缩混合物，并使残留物于碳酸氢钠与乙酸乙酯之间作分液处理。分离液层，并将水层以乙酸乙酯再萃取一次。蒸发合并的有机层，而得标题化合物366(40毫克，58%粗产率)。MS(m/z)：266.0(M+H)。
步骤3：(Z)-2-(5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基乙酰胺(367)
使用程序B-3(表5)与化合物366，获得标题化合物367(30毫克，24%)，为米黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.28(2H,t,J=7.1Hz),7.16-7.11(4H,m),7.04(2H,t,J=7.1Hz),6.83(2H,s),4.42(2H,s).MS(m/z)：267.0(M+H)。
方案57
实施例207
化合物(370)
步骤1：化合物(368)
将酮(3.0克，14.4毫摩尔)、羟胺盐酸盐(3.0克)及吡啶(3毫升)在乙醇(3毫升)中混合，并使反应混合物回流4小时。蒸发乙醇与吡啶，并以水稀释残留物。将水层以乙酸乙酯萃取两次。以盐水洗涤合并的有机层，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物经由在乙酸乙酯与己烷(5毫升)中研磨而纯化(15毫升)，过滤，以己烷洗涤，并干燥，而得标题化合物368(1.2克，46%)，为褐色固体。MS(m/z)：223(M+H)。
步骤2：化合物(369)
将标题化合物368(100毫克，0.45毫摩尔)、碳酸钾(187毫克，1.35毫摩尔)及8-溴基辛酸甲酯(0.14毫升，0.67毫摩尔)在丙酮(1毫升)中混合，并将反应混合物加热至40℃，历经4小时。使混合物冷却下降，及浓缩。将PS缓血酸胺(0.3克)与DCM添加至残留物中，并将混合物搅拌3小时。过滤混合物，及浓缩，而得粗制标题化合物369，将其直接使用至下一步骤。
步骤3：化合物(370)
使用程序B-3(表5)与化合物369，获得标题化合物370(67毫克，39%，历经2个步骤)。(CD3OD)δ(ppm)：7.51(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.30-7.25(m,4H),7.24-7.15(m,2H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),4.13(t,J=6.5Hz,2H),3.12-3.00(m,4H),2.06(t,J=7.5Hz,2H),1.67-1.56(m,4H),1.40-1.20(m,6H).MS(m/z)：381.2(M+H)。
方案58
实施例208
化合物(373)
步骤1：化合物(371)
使标题化合物368(50毫克，0.224毫摩尔)与光气(107毫克，0.448)溶于甲醇(5毫升)中。分次添加硼氢化钠(8.5毫克，2.24毫摩尔)，并将反应混合物搅拌5分钟。以乙酸乙酯稀释混合物。将有机层以5%NaOH在水中的溶液(两次)、水及盐水洗涤，以硫酸钠脱水干燥，过滤，并蒸发，而得标题化合物371。
步骤2：化合物(372)
使用程序A-3(表5)与化合物371，获得标题化合物372(295毫克，83%)。
步骤3：化合物(373)
于氢氧化钾(232毫克，4.13毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液内，添加羟胺盐酸盐(287毫克，4.13毫摩尔)，接着为标题化合物372(295毫克，0.826毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。以40%HCl酸化混合物，以达到pH=2。过滤沉淀物，并将固体在水中，接着在甲醇与己烷中研磨，而得标题化合物373(65毫克，22%)，为灰白色固体。1H NMR(MeOH-d4)δ(ppm)：7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.42-7.38(m,4H),7.33-7.27(m,4H),5.49(br s,1H),4.20(s,2H),3.44-3.42(m,2H),3.08(m,2H).MS(m/z)：359.1(M+H)。
方案59
实施例209
(E)-3-((Z)-5-(环丙基甲基)-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-2-基)-N-羟基丙烯酰胺(379)
步骤1：(4aZ,10Z)-2H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-2-酮(374)
于Na2HPO4(2.5克，9.32毫摩尔)在水(95毫升)中的溶液内，添加(KSO3)2NO(1.8克，12.7毫摩尔)。将此溶液添加至(Z)-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯(0.5克，2.59毫摩尔)在丙酮(50毫升)中的溶液内。将此反应混合物于4℃搅拌过夜。过滤固体，并蒸发滤液。使残留物溶于醚与水中。分离2层。将有机层与固体混合，并蒸发。使粗产物经快速色谱纯化，而得标题化合物374(170毫克，34%)。MS(m/z)：207(M+H)。
步骤2：(Z)-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-2-醇(375)
使标题化合物374(170毫克，0.82毫摩尔)溶解于CHCl3(5毫升)中，并添加Na2S2O4在水中的饱和溶液(20毫升)。将混合物搅拌3小时。分离2层，并使有机层以硫酸钠脱水干燥，过滤，并蒸发，而得标题化合物375(110毫克，65%)。MS(m/z)：209.9(M+H)。
步骤3：(Z)-5-(环丙基甲基)-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-2-醇(376)
使用程序A-3(表5)与化合物375，获得标题化合物376(40毫克，64%)。
步骤4：三氟甲烷磺酸(Z)-5-(环丙基甲基)-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-2-基酯(377)
使标题化合物376(90毫克，0.34毫摩尔)与2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(105毫克，0.44毫摩尔)溶解于THF(0.5毫升)中。在0℃，将此溶液添加至三氟甲烷磺酸酐(74微升，0.44毫摩尔)在THF(0.5毫升)中的溶液内。以THF(2x0.5毫升)冲洗烧瓶。将反应混合物在室温下搅拌3小时。添加更多三氟甲烷磺酸酐(15微升)，并将混合物搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，并在以DCM萃取(2次)之前，将混合物搅拌5分钟。蒸发合并的有机层，并使残留物经快速色谱纯化(在己烷中的0%至20%EtOAc)，而得与一些碱混合之标题化合物377(190毫克)。MS(m/z)：396.1(M+H)。
步骤5：(E)-3-((Z)-5-(环丙基甲基)-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-2-基)丙烯酸甲酯(378)
使用程序E-3(表5)与化合物377，获得标题化合物378(50毫克，44%)。MS(m/z)：332(M+H).1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.38(d,J=16.0Hz,1H),7.18(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.05-6.97(m,2H),6.84-6.75(m,4H),6.53(d,J=11.3Hz,1H),6.46(d,J=11.3Hz,1H),6.97(d,J=16.0Hz,1H),3.57(s,3H),3.37(d,J=4.7Hz,2H),0.83-0.79(m,1H),0.24-0.19(m,2H),0.04-0.00(m,2H)。
步骤6：(E)-3-((Z)-5-(环丙基甲基)-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-2-基)-N-羟基丙烯酰胺(379)
使用程序B-3(表5)与化合物378，获得标题化合物379(7毫克，14%)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.5-7.4(2H,m),7.25-7.2(2H,m),7.05-7.0(3H,m),6.99-9.93(1H,m),6.75-6.65(2H,发现2d),6.33(1H,d,J=15.7Hz),3.57(2H,d,J=6.4Hz),1.05-0.95(1H,m),0.45-0.37(2H,m),0.25-0.18(2H,m).MS(m/z)：333.1(M+H)。
方案60
实施例210
4-(11-环丙基-5-氧代-5H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-6(11H)-基)-N-羟基丁酰胺(385)
步骤1：N-环丙基-2-硝基苯胺(380)
将1-氟-2-硝基苯(1.85毫升，175毫摩尔)与环丙胺(2.43毫升，35毫摩尔)在DMSO中搅拌3小时。添加水(250毫升)，并以醚(2x250毫升)萃取混合物。以盐水洗涤合并的有机萃液，以硫酸钠脱水干燥，过滤，并蒸发，而得标题化合物380(3.1克，99%)，为橘色油。MS(m/z)：178.9(M+H).1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.15(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.49-7.45(m,1H),7.32(dd,J=8.6,1.4Hz,1H),6.72-6.67(m,1H),2.60-2.58(m,1H),0.94-0.89(m,2H),0.68-0.64(m,2H)。
步骤2：N1-环丙基苯-1,2-二胺(381)
将标题化合物380(3.1克，17.4毫摩尔)与钯/炭10%(0.3克，10%w/w)在乙醇(100毫升)中混合，并将反应混合物于45PSI的氢下搅拌4小时。过滤混合物，以移除催化剂，并蒸发滤液，而得标题化合物381，为黑色油，使用之而无需进一步纯化。MS(m/z)：148.9(M+H)。
步骤3：2-氯-N-(2-(环丙氨基)苯基)烟碱酰胺(382)
于0℃，于标题化合物381(0.83克，5.84毫摩尔)与二异丙基乙胺(1.02毫升，0.74毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液内，添加氯化2-氯烟碱酰(1.03克，5.84毫摩尔)在THF中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，及浓缩。于残留物中，添加饱和重碳酸盐溶液(3毫升)，并将水层以DCM萃取(2X)。以盐水洗涤合并的有机层，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。将固体在DCM(3毫升)中研磨，及过滤。蒸发滤液，并经快速色谱纯化(在己烷中的0%至80%乙酸乙酯)。将2份固体混合，而得标题化合物382(1.1克，65%)，为白色固体。MS(m/z)：288.0(M+H)。
步骤4：11-环丙基-6,11-二氢-5H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-5-酮(383)
将标题化合物382(0.7克，2.4毫摩尔)、氢化钠(0.292克，7.3毫摩尔)及吡啶(20毫升)在80℃一起搅拌5小时，接着在室温下度过周末。然后，将反应混合物倒入冰水混合物中，并搅拌1小时。过滤米黄色固体，并将滤液以乙酸乙酯萃取(2次)。使合并的有机萃液脱水干燥，及浓缩。使残留物经快速色谱纯化(在己烷中的10-70%乙酸乙酯)。将2份固体一起混合，而得标题化合物383(0.51克，85%)，为米黄色固体。MS(m/z)：251.9(M+H)。
步骤5：4-(11-环丙基-5-氧代-5H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-6(11H)-基)丁酸甲酯(384)
使用程序H-3(表5)与化合物383，获得标题化合物384(50毫克，71%)。MS(m/z)：352(M+H).1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.38(dd,J=4.8,2.1Hz,1H),8.04(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.47(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.24-7.13(m,3H),7.02(dd,J=7.6,4.7Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),3.69-3.54(m,2H),3.60(s,3H),2.31-2.26(m,2H),1.96(七重峰,J=6.9Hz,1H),1.77-1.69(m,1H),1.07-1.02(m,1H),0.93-0.87(m,1H),0.66-0.60(m,1H),0.51-0.45(m,1H)。
步骤6：4-(11-环丙基-5-氧代-5H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-6(11H)-基)-N-羟基丁酰胺(385)
使用程序B-3(表5)与化合物384，获得标题化合物385(24毫克，49%)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：8.36(1H,dd,J=4.9,1.7Hz),8.00(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.52(1H,dd,J=8.1,1.3Hz),7.38(1H,dd,J=8.0,1.1Hz),7.26(1H,td,J=7.8,1.3Hz),7.23-7.17(1H,发现td),7.12(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),4.58-4.48(1H,m),3.76-3.68(1H,m),3.60-3.55(1H,m),2.06(2H,t,J=7.6Hz),1.95-1.80(1H,m),1.79-1.73(1H,m),1.05-0.87(2H,m),0.60-0.42(2H,m).MS(m/z)：353.1(M+H)。
方案61
实施例211
化合物(388)
步骤1：化合物(386)
使用程序A-3(表5)与起始胺，获得标题化合物386(71毫克，40%)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.61-7.53(3H,m),7.35(2H,d,J=8.2Hz),7.28-7.14(8H,m),6.48(1H,d,J=15.9Hz),5.05(1H,s),3.84(2H,s),3.65-3.52(2H,m),3.03-2.93(2H,m).MS(m/z)：368(M-H)。
步骤2：化合物(387)
将标题化合物386(71毫克，0.19毫摩尔)、DBU(30微升，0.20毫摩尔)及碘化甲烷(12微升，0.20毫摩尔)在乙腈(1毫升)中搅拌30分钟。添加更多DBU与碘化甲烷，并将反应混合物搅拌度过周末。浓缩混合物，并使残留物于饱和重碳酸盐溶液与乙酸乙酯之间作分液处理。以另一份乙酸乙酯萃取水层。以盐水洗涤合并的有机层，以硫酸钠脱水干燥，过滤，并蒸发，而得粗制化合物387，将其直接使用于下一步骤。
步骤3：化合物(388)
使用程序B-3(表5)与化合物387，获得标题化合物388(50毫克，50%)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.70-7.55(3H,m),7.47(2H,d,J=7.8Hz),7.42-7.34(4H,m),7.33-7.21(5H,m),6.56(1H,d,J=15.9Hz),5.49(1H,br s),4.16(1H,br s),3.50-3.36(2H,m),3.25-2.98(2H,m).MS(m/z)：385.1(M+H)。
方案62
实施例212
(Z)-2-(4-((5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-5-基)甲基)苯基)-N-羟基乙酰胺(393)
步骤1：(Z)-4-((5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-5-基)甲基)苯甲酸甲酯(389)
使用程序A-3(表5)与(Z)-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯，获得标题化合物389(1.9克，100%)。MS(m/z)：342.0(M+H)。
步骤2：(Z)-4-((5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-5-基)甲基)苯甲酸甲酯(390)
将标题化合物389(1.0克，2.93毫摩尔)与氢氧化锂(2N，在水中，10毫升)在THF(20毫升)与甲醇(20毫升)的混合物中搅拌过夜。然后，将反应混合物加热至50℃，历经3小时。蒸发溶剂，并以3N HCl使残留物酸化至pH=4-5。过滤固体，以水洗涤，并干燥。将母液以乙酸乙酯萃取(3次)。以盐水洗涤合并的有机层，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。将残留物在醚中研磨，并将2份固体一起混合，而得标题化合物390(0.71克，74%)，为褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.74(2H,d,J=7.8Hz),7.48(2H,d,J=7.6Hz),7.22-7.05(6H,m),6.98-6.91(2H,m),6.83(2H,s),5.00(2H,s).MS(m/z)：326.1(M-H)。
步骤3：氯化(Z)-4-((5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-5-基)甲基)苯甲酰(391)
将标题化合物390(0.72克，2.2毫摩尔)与草酰氯(0.58毫升，6.6毫摩尔)在DCM(10毫升)中混合，并添加数滴DMF。将反应混合物搅拌30分钟，并蒸发溶剂(且以甲苯汽提两次)，而得标题化合物391，以粗制物使用于下一步骤中。
步骤4：(Z)-2-(4-((5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(392)
于0℃，将亚硝基甲　(4.3克，42毫摩尔)与氢氧化钾(40%，在水中，7.75毫升)在醚中合并。将反应混合物搅拌30分钟，并冷却至-78℃。倾析有机相，而得重氮甲烷在醚中的溶液。于一半此溶液中，在0℃，添加THF(20毫升)中的标题化合物391(2.2毫摩尔)，并将此反应混合物在0℃搅拌2小时。使过量重氮甲烷蒸发(空气之流动)，并添加饱和重碳酸盐溶液。将此混合物以乙酸乙酯萃取(2次)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使残留物经快速色谱纯化(在己烷中的0%至50%乙酸乙酯)，而得标题化合物392(0.40克，50%)，为固体。MS(m/z)：356.1(M+H)。
步骤5：(Z)-2-(4-((5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-5-基)甲基)苯基)-N-羟基乙酰胺(393)
使用程序B-3(表5)与化合物392，获得标题化合物393(40毫克，36%)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.57(1H,s),8.74(1H,s),7.31(2H,d,J=8.2Hz),7.19(2H,td,J=7.2,1.6Hz),7.11(2H,d,J=7.2Hz),7.10-7.04(4H,m),6.92(2H,m),6.81(2H,s),4.89(2H,s),3.13(2H,s).MS(m/z)：357.1(M+H)。
方案63
实施例213
化合物(395)
步骤1：化合物(394)
将标题化合物368(0.26克，1.16毫摩尔)与叔丁醇钾(0.143克，1.17毫摩尔)在THF(1毫升)中搅拌20分钟。添加4-氟苯甲酸乙酯(0.171毫升，1.16毫摩尔)在DMSO(0.3毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在50℃1小时，及在75℃2小时。以乙酸乙酯稀释混合物。将此有机层以水与盐水洗涤(3次)，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗制物经快速色谱纯化(在己烷中的0%至30%乙酸乙酯)，而得标题化合物394(0.1克，23%)。MS(m/z)：372(M+H)。
步骤2：化合物(395)
使用程序B-3(表5)与化合物394，获得标题化合物395(71毫克，73%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(1H,s),8.94(1H,s),7.74(2H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=7.4Hz),7.42-7.34(4H,m),7.32-7.26(2H,m),7.26-7.19(3H,m),3.21-2.99(4H,m).MS(m/z)：359.0(M+H)。
方案64
实施例214
化合物(397)
步骤1：化合物(396)
将胺(0.4克，1.9毫摩尔)与氢化钠(60%，在油中，84毫克，2.1毫摩尔)在THF(2毫升)中搅拌1小时。于此混合物中，在0℃，添加2-(甲磺酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.754克，1.9毫摩尔)在THF(1毫升)中的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加若干水，并过滤固体，及弃去。将滤液以乙酸乙酯萃取(2次)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗制物经快速色谱纯化(在己烷中的0%至100%乙酸乙酯)，然后使用HPLC，而得标题化合物396(15毫克，2.5%产率)，为白色固体。MS(m/z)：360.1(M+H)。
步骤2：化合物(397)
使用程序B-3(表5)与化合物396，获得标题化合物397(8毫克，57%)，为白色固体。1H NMR(MeOD)δ(ppm)：8.62(2H,s),7.44(2H,d,J=7.1Hz),7.17-7.09(6H,m),6.66(1H,s),3.38-3.30(2H,m),3.28-3.18(2H,m).MS(m/z)：345.1(M-H)。
方案65
实施例215
7-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)-N-羟基庚酰胺(400)
步骤1：10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯(398)
使二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮(1.001克，4.7毫摩尔)溶于THF(20毫升)中，并添加硼烷(2M，在THF中，20毫升，40.0毫摩尔)。使反应混合物回流3小时。使混合物冷却至室温，并添加过量乙醇，以使反应淬灭。使所形成的混合物回流2小时。使混合物冷却下降，及在真空中浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯中，并以水与盐水洗涤有机层。以硫酸钠脱水干燥，过滤，并蒸发，而得标题化合物398(0.945克，定量)。MS(m/z)：198.1(M+H).1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.29-7.19(m,2H),7.16-7.04(m,2H),7.01-6.99(m,1H),6.82-6.78(m,1H),6.63-6.59(m,2H),4.88(s,1H),4.39(s,2H).MS(m/z)：198.1(M+H)。
步骤2：7-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)庚酸乙酯(399)
使标题化合物398(0.304克，1.54毫摩尔)溶于乙腈(5.0毫升)中，并添加7-碘庚酸乙酯(0.613克，2.16毫摩尔)与碳酸钾(0.639克，4.62毫摩尔)。将反应混合物在70℃搅拌60小时。使混合物冷却下降，并以乙酸乙酯稀释。以水与盐水洗涤有机相，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使残留物经快速色谱纯化，使用己烷中的10%乙酸乙酯，而得标题化合物399(201毫克，37%)。MS(m/z)：354.2(M+H)。
步骤3：7-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)-N-羟基庚酰胺(400)
使用程序B-3(表5)与化合物399，获得标题化合物400(21毫克，10%)，为油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：7.71(m,1H),7.60(t,J=8.0Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.39-7.36(m,2H),7.27(t,J=7.4Hz,1H),5.01(s,2H),3.56(t,J=8.0Hz,2H),2.15(br s,2H),1.73-1.70(m,2H),1.59-1.55(m,2H),1.31(br s,4H).MS(m/z)：341.1(M+H)。
方案66
实施例216
N-羟基-N-(6-(11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)己基)甲酰胺(404)
步骤1：10-(6-溴基己基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮(401)
使用程序H-3(表5)与二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮，获得标题化合物401(740毫克，83%)，为无色油。MS(m/z)：374.1(M+H)。
步骤2：10-(6-(苄氧基氨基)己基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮(402)
使用程序I-3(表5)与化合物401，获得标题化合物402(648毫克，79%)，为无色油。MS(m/z)：417.3(M+H)。
步骤3：N-(苄氧基)-N-(6-(11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)己基)甲酰胺(403)
使1,1'-羰基二咪唑(1.26克，7.8毫摩尔)溶于THF(15毫升)中，并使混合物在0℃冷却。添加标题化合物402(0.646克，1.56毫摩尔)与甲酸在THF(5毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，接着在乙酸乙酯中稀释。以重碳酸盐的饱和水溶液、水及盐水洗涤有机相，然后蒸发。使残留物经快速色谱纯化(在己烷中的30-50%乙酸乙酯)，而得标题化合物403(348毫克，50%)，为无色油。MS(m/z)：445.2(M+H)。
步骤4：N-羟基-N-(6-(11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)己基)甲酰胺(404)
使标题化合物403(348毫克，0.783毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中。添加10%钯/炭(120毫克，33%重量)。于1大气压的氢及室温下，将反应混合物搅拌3小时。过滤反应混合物，以移除催化剂，并蒸发滤液。使残留物于乙酸乙酯与水之间作分液处理。使有机层以硫酸钠脱水干燥，过滤，并蒸发，而得标题化合物404(18毫克，6%)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：8.24,7.89(2s,旋转异构物,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.54-7.46(m,2H),7.33(dt,J=7.4,2.0Hz,1H),7.28-7.21(m,4H),4.19(br s,2H),3.50(t,J=6.8Hz,1H),3.44(t,J=6.8Hz,1H),1.70-1.55(m,4H),1.44-1.29(m,4H).MS(m/z)：355.2(M+H)。
方案67
实施例217
2-(双吡啶-2-基甲氨基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺(407)
步骤1：双吡啶-2-基甲胺(405)
使双吡啶-2-基甲酮　(500毫克，2.510毫摩尔)与乙酸铵溶解于乙醇中，并使混合物回流3小时，在0小时、1小时及2小时下，添加部份锌。使反应混合物冷却下降至室温，并搅拌过夜。将pH值以氢氧化钠调整至12，并经过硅藻土过滤混合物。以乙酸乙酯稀释混合物，并以盐水洗涤有机层，以硫酸镁脱水干燥，过滤，并蒸发，而得标题化合物405(282毫克，61%)，为淡黄色油。MS(m/z)：186.2(M+H).1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.50-8.49(m,2H),7.56(td,J=7.7,1.8Hz,2H),7.33(dt,J=8.0,0.9Hz,2H),7.08(ddd,J=7.4,4.9,1.2Hz,2H),5.26(s,1H),2.38(s,2H)。
步骤2：2-(双吡啶-2-基甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(406)
使用程序Y-3(表5)与化合物405，获得标题化合物406(27毫克，10%)，为黄色固体。MS(m/z)：336.2(M+H)。
步骤3：2-(双吡啶-2-基甲氨基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺(407)
使用程序B-3(表5)与化合物406，获得标题化合物407(8毫克，31%)，为黄色固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：8.65(bs,2H),8.54(d,J=4.8Hz,2H),7.79(dt,J=2Hz,7.6Hz,2H),7.56(d,J=7.6Hz,2H),7.31(dd,J=2Hz,6.8Hz,2H),6.43(s,1H).MS(m/z)：323.4(M+H)。
方案68
实施例218
N-羟基-7-(11-氧代二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-10(11H)-基)庚酰胺(411)
步骤1：2-(2-硝基苯基硫基)苯甲酸甲酯(408)
将2-巯基苯甲酸(6.0克，39.0毫摩尔)在二甲基乙酰胺(20毫升)中的溶液添加至氢化钠(60%，在油中，3.1克，77.5毫摩尔)在二甲基乙酰胺(15毫升)中的悬浮液内。将混合物搅拌5分钟，并添加1-氟-2-硝基苯(5.0克，35.5毫摩尔)。将反应混合物在80℃加热一小时。使混合物冷却至室温，并添加碘化甲烷(7.3毫升，117.15毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。接着，将混合物倾倒至水中，并以75%乙酸乙酯在己烷中的混合物萃取(3次)。以水与盐水洗涤合并的有机层，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使残留物溶于最少量二氯甲烷中，并添加己烷，以使产物沉淀。过滤固体，并干燥，而得标题化合物408(7.81克，76%)，为黄色固体。MS(m/z)：312.2(M+H)。
步骤2：二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-11(10H)-酮(409)
使用程序J(表1)与化合物408，接着为程序K(表1)，获得标题化合物409(1.15克，40%)，为白色固体。MS(m/z)：228.2(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.70(s,1H),7.68(ddd,J=7.4,1.9,0.5Hz,1H),7.57-7.42(m,4H),7.36(ddd,J=8.0,7.3,1.5Hz,1H),7.23(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.15(td,J=7.5,1.4Hz,1H)。
步骤3：7-(11-氧代二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-10(11H)-基)庚酸乙酯(410)
使标题化合物409(0.403克，1.77毫摩尔)溶于DMF(5.0毫升)中，并添加氢化钠(60%，在油中，0.0.086克，2.13毫摩尔)。将反应混合物在50℃搅拌30分钟。添加7-溴基庚酸乙酯(0.631克，2.66毫摩尔)，并将反应混合物在50℃搅拌16小时。使混合物冷却至室温，并以水使反应淬灭。将水层以75%乙酸乙酯在己烷中的混合物萃取3次。以水与盐水洗涤合并的有机萃液，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使残留物经快速色谱纯化(在己烷中的30%乙酸乙酯)，而得标题化合物410(470毫克，69%)。MS(m/z)：384.4(M+H)。
步骤4：N-羟基-7-(11-氧代二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-10(11H)-基)庚酰胺(411)
使用程序B-3(表5)与化合物410，获得标题化合物411(220毫克，48%)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.63-7.59(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.42-7.34(m,3H),7.19(td,J=7.4,1.4Hz,1H),4.70(dt,J=13.7,1.4Hz,1H),3.67(ddd,J=13.7,7.4,5.9Hz,1H),2.04(t,J=7.0Hz,2H),1.65-1.52(m,4H),1.44-1.22(m,4H).MS(m/z)：371.4(M+H)。
方案69
实施例219
化合物(414)
步骤1：化合物(414)
使2-氨基酚(0.676克，6.2毫摩尔)溶于吡啶(4.0毫升)中，并添加2-氟苯-1-磺酰氯(1.80毫升，13.6毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，接着添加10%HCl(20毫升)，并将混合物于室温下搅拌24小时。以乙酸乙酯(与少量甲醇)稀释混合物。将有机层以10%HCl(5次)、盐水洗涤，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使残留物溶于乙醇(20毫升)中，并添加水中之氢氧化钾(4M，6毫升)。将此反应混合物于100℃，在密封管中搅拌24小时。使混合物冷却至室温，并将pH值以10%HCl调整至pH=2。将水层以乙酸乙酯萃取两次。以水与盐水洗涤合并的有机层，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。以吡啶稀释残留物，并添加碳酸铯(2.02克，6.2毫摩尔)。将反应混合物在130℃搅拌36小时。使混合物冷却至室温，并将pH值以3N HCl调整至pH=2。将水层以乙酸乙酯萃取(3X)。以水与盐水洗涤合并的有机萃液，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗制物经快速色谱纯化(在己烷中的40%乙酸乙酯)，接着在30%乙酸乙酯在己烷中的混合物内研磨，而得标题化合物412(685毫克，45%)，为白色固体。MS(m/z)：246.0(M-H).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.88(s,1H),7.78(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.72(ddd,J=8.1,7.4,1.7Hz,1H),7.51(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),7.42(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.20-7.15(m,2H),7.08-7.05(m,1H)。
步骤2：化合物(413)
使用程序H-3(表5)与化合物412，获得标题化合物413(536毫克，94%)，为白色固体。MS(m/z)：404.2(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.80(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.68(ddd,J=8.4,7.2,1.8Hz,1H),7.50-7.43(m,4H),7.40-7.33(m,2H),4.02(q,J=7.1Hz,2H),3.56(t,J=7.1Hz,2H),2.22(t,J=7.4Hz,2H),1.49-1.40(m,4H),1.33-1.18(m,4H),1.15(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤3：(414)
使用程序B-3(表5)与化合物413，获得标题化合物414(439毫克，85%)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.80(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.61(ddd,J=8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.46-7.41(m,3H),7.38-7.30(m,3H),3.62(t,J=7.2Hz,2H),2.06(t,J=7.2Hz,2H),1.61-1.51(m,4H),1.44-1.28(m,4H).MS(m/z)：391.3(M+H)。
方案70
实施例220
N-羟基-3-(4-((11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)甲基)苯基)丙酰胺(418)
步骤1：10-(4-碘苄基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮(415)
使用程序H-3(表5)与二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮及1-(溴基甲基)-4-碘苯，获得标题化合物415(1.92克，78%)，为米黄色泡沫物。MS(m/z)：500(M-H).1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.81(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.55(td,J=7.8,1.8Hz,1H),7.38-7.36(m,1H),7.31-7.27(m,3H),7.19-7.12(m,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),5.33(s,2H)。
步骤2：(E)-3-(4-((11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)甲基)苯基)丙烯酸乙酯(416)
使用程序E-3(表5)与化合物415，获得标题化合物416(743毫克，78%)，为粉红色泡沫物。MS(m/z)：400.4(M+H)。
步骤3：3-(4-((11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(417)
使化合物416(0.364克，0.912毫摩尔)溶于乙醇(10.0毫升)中，并添加钯/炭(0.037克，10%w/w)。将反应混合物在1大气压的氢及室温下搅拌1小时。过滤催化剂，并浓缩滤液，而得标题化合物417(346毫克，95%)，以粗制物使用于下一步骤中。MS(m/z)：402.4(M+H)。
步骤4：N-羟基-3-(4-((11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)-甲基)苯基)丙酰胺(418)
使用程序B-3(表5)与化合物417，获得标题化合物418(132毫克，40%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.33(s,1H),8.68(s,1H),7.74(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.36-7.28(m,3H),7.19-7.10(m,6H),5.31(s,2H),2.73(t,J=7.2Hz,2H),2.20(t,J=7.2Hz,2H).MS(m/z)：389.4(M+H)。
方案71
实施例221
4-(2-(7-氯-11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)乙氧基)-N-羟基苯甲酰胺(421)
步骤1：2-(5-氯-2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(419)
使2-羟基苯甲酸甲酯(2.75毫升，21.3毫摩尔)与4-氯-2-氟-1-硝基苯(1.85克，10.6毫摩尔)溶于乙腈(25.0毫升)中。添加碳酸铯(6.94克，21.3毫摩尔)，并将反应混合物在80℃搅拌24小时。使混合物冷却至室温，接着倾倒至乙酸乙酯中。以水与盐水洗涤有机层，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗制物经快速色谱纯化(在己烷中的10-30%乙酸乙酯)，而得标题化合物419(2.55克，78%)。MS(m/z)：308.2(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.14(d,J=8.8Hz,1H),7.98(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.74(ddd,J=8.1,7.4,1.8Hz,1H),7.47(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),6.88(d,J=2.0Hz,1H),3.69(s,3H)。
步骤2：7-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮(420)
使用程序AB-3(表5)与化合物419，获得标题化合物420(200毫克，10%)，为白色固体。MS(m/z)：246.1(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.63(s,1H),7.77(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.64(ddd,8.2,7.3,1.8Hz,1H),7.51(d,J=2.3Hz,1H),7.38(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),7.34(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.28(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.17(d,J=8.6Hz,1H)。
步骤3：4-(2-(7-氯-11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(421)
使用程序H-3(表5)与化合物420，获得标题化合物421(189毫克，56%)，为白色固体。MS(m/z)：424.4(M+H)。
步骤4：4-(2-(7-氯-11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)乙氧基)-N-羟基苯甲酰胺(422)
使用程序B-3(表5)与化合物421，获得标题化合物422(55毫克，29%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.04(s,1H),8.90(s,1H),7.74-7.71(m,2H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.61-7.57(m,2H),7.39-7.36(m,2H),7.32(td,J=7.4,1.2Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),4.42(br s,2H),4.30(t,J=5.2Hz,2H).MS(m/z)：447.4(M+Na)。
方案72
实施例222
化合物(429)
步骤1：化合物(423)
将氢氟酸-吡啶(70%，20毫升)与醚(20毫升)合并(在塑料容器中)，并使混合物冷却至0℃。添加N-溴基琥珀酰亚胺(2.5克，14毫摩尔)，接着为5-二苯并环庚烯酮(2.06克，10毫摩尔)。将反应混合物在15-20℃搅拌约5小时，然后倾倒于冰水(100毫升)混合物上。将水层以水、重碳酸盐的饱和水溶液(直到保持在碱性为止)、水及盐水洗涤。使有机层于工作台上蒸发过夜。过滤所形成的针状物，并以少量醚洗涤，而得标题化合物423(2.06克，69%)，为米黄色固体。
步骤2：化合物(424)
使标题化合物423(2.0克，6.6毫摩尔)溶于甲苯(20毫升)与二氯甲烷(2毫升)中，并使混合物冷却至0℃。添加DBU，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。以乙酸乙酯稀释混合物。以1N HCl(2次)、水及盐水洗涤有机层，以硫酸钠脱水干燥，过滤，并蒸发，而得标题化合物424(1.3克，88%)，为白色固体。MS(m/z)：285.2(M+H)。
步骤3：化合物(425)
使标题化合物424(3.60克，12.63毫摩尔)溶于DMSO(50毫升)中，并添加氟化铯(13.43克，88.38毫摩尔)。将反应混合物在135℃搅拌5小时。将混合物倾倒于水上，并以醚萃取。以水与盐水洗涤合并的有机层，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗制物经快速色谱纯化(在己烷中的0%至20%乙酸乙酯)，而得标题化合物425(260毫克，9%)。
步骤4：化合物(426)
使用程序K-3(表5)与化合物425，获得标题化合物426，并以粗制物使用于下一步骤中。
步骤5：化合物(427)
使用程序M-3(表5)与化合物426，获得标题化合物427(300毫克，85%，历经2个步骤)。MS(m/z)：209.1(M-NH2)。
步骤6：化合物(428)
使用程序Y-3(表5)与化合物427，获得标题化合物428(200毫克，63%)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.86-8.68(m,2H),7.78-7.29(m,8H),6.93(d,J=20.3Hz,1H),6.45-6.43(m,2H),4.31(q,J=7.0Hz,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。
步骤7：化合物(429)
使用程序B-3(表5)与化合物428，获得标题化合物429(121毫克，49%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.46(s,0.1H),8.58(brs,2H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.56(t,J=7.5Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,2H),7.27(d,J=7.4Hz,1H),7.21(d,J=21.7Hz,1H),5.92(s,1H).MS(m/z)：361.4(M-H)。
方案73
实施例223
N-羟基-4-(2-(5-氧代苯并[b]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烯-6(5H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(433)
步骤1：N-羟基-4-(2-(5-氧代苯并[b]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烯-6(5H)-基)-乙氧基)苯甲酰胺(430)
使用程序S-3(表5)与化合物氯化2-氯烟碱酰及2-氨基酚，获得标题化合物430(3.69克，81%)。MS(m/z)：249.2(M+H)。
步骤2：苯并[b]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮(431)
使标题化合物430(3.65克，14.7毫摩尔)溶于DMF(25.0毫升)中，并添加氢氧化钠粉末(0.706克，17.7毫摩尔)。将反应混合物在130℃搅拌5小时。使混合物冷却至室温，并添加冰冷水。过滤沉淀物，将固体在乙醇中研磨，而得标题化合物431(1.798克，58%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.75(s,1H),8.50(dd,J=4.8,2.1Hz,1H),8.27(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.46(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.34(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.25-7.14(m,3H).MS(m/z)：213.2(M+H)。
步骤3：4-(2-(5-氧代苯并[b]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烯-6(5H)-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(432)
使用程序H-3(表5)与化合物431，获得标题化合物432(0.360克，92%)。MS(m/z)：391.3(M+H)。
步骤4：N-羟基-4-(2-(5-氧代苯并[b]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烯-6(5H)-基)-乙氧基)苯甲酰胺(433)
使用程序B-3(表5)与化合物432，获得标题化合物433(27毫克，8%)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.05(s,1H),8.90(s,1H),8.46(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.23(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.72(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.67(d,J=9.2Hz,2H),7.44(dd,J=7.6,4.4Hz,1H),7.39-7.25(m,3H),6.90(d,J=9.2Hz,2H),4.47(m,2H),4.32(t,J=5.2Hz,2H).MS(m/z)：392.3(M+H)。
方案74
实施例224
N-羟基-4-(3-(11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)丙-1-炔基)苯甲酰胺(436)
步骤1：10-(丙-2-炔基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮(434)
使用程序H-3(表5)与二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮及3-溴基丙-1-炔，获得标题化合物85(1.58克，89%)，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.76(ddd,J=7.5,1.7,0.4Hz,1H),7.65(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.61(ddd,J=8.2,7.2,1.8Hz,1H),7.41(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.37(ddd,J=8.2,1.0,0.4Hz,1H),7.34-7.24(m,3H),4.83(d,J=2.3Hz,2H),3.31(t,J=2.3Hz,1H).MS(m/z)：250.0(M+H)
步骤2：4-(3-(11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(435)
将标题化合物434(0.310克，1.24毫摩尔)与4-碘苯甲酸甲酯(0.390克，1.48毫摩尔)在乙腈(10.0毫升)中搅拌。添加碘化铜(24毫克，0.124毫摩尔)与二氯双(三苯膦)钯(87毫克，0.124毫摩尔)，接着为三乙胺(0.44毫升，3.11毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物倾倒至乙酸乙酯中，并以水与盐水洗涤有机层，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗制物经快速色谱纯化(在己烷中的10-30%乙酸乙酯)，而得标题化合物435(285毫克，60%)，为淡褐色固体。MS(m/z)：384.3(M+H)。
步骤3：N-羟基-4-(3-(11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)丙-1-炔基)苯甲酰胺(436)
使用程序B-3(表5)与化合物435，获得标题化合物436(185毫克，66%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.30(s,1H),9.11(s,1H),7.79(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.74-7.72(m,3H),7.64-7.59(m,1H),7.47-7.26(m,7H),5.11(s,2H)LRMS(ESI)：(计算值)384.11(实测值)385.16(MH)+
方案75
实施例225
4-(2-(2-氟-11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)乙氧基)-N-羟基苯甲酰胺(441)
步骤1：5-氟-2-(2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(437)
使用方案71步骤1中所述的程序，以5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯与1-氟-2-硝基苯，获得标题化合物437(3.49克，84%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.06(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.74(dd,J=8.8,3.3Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.38(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),7.29(ddd,J=8.3,7.3,1.1Hz,1H),6.88(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),3.67(s,3H).MS(m/z)：292.2(M+H)。
步骤2与3：2-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮(438与439)
使标题化合物437(3.48克，11.9毫摩尔)溶于乙醇(30.0毫升)、乙酸(1.0毫升)及THF(10毫升)中。添加钯/炭，并将反应混合物于1大气压的氢下，在20小时期间搅拌。过滤催化剂，并蒸发滤液。将残留物在醚中稀释，并以饱和碳酸氢钠溶液、水及盐水洗涤有机层，然后浓缩，而得标题化合物438(2.95克，95%)，为米黄色固体。MS(m/z)：262.3(M+H)。
使固体438(1.51克，5.78毫摩尔)溶于二氯甲烷(20.0毫升)中，并使混合物冷却至0℃。逐滴添加三甲基铝(2M，在甲苯中，3.2毫升，6.38毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，接着加热至45℃，历经48小时。使混合物冷却至室温，并慢慢添加若干水。以二氯甲烷稀释此混合物。将此有机层以10%HCl(2次)、水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。将粗制物在己烷中的30%乙酸乙酯内研磨，而得标题化合物439(1.05克，79%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.68(s,1H),7.51-7.46(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.34(ddd,J=7.6,1.5,0.6Hz,1H),7.22-7.12(m,3H).MS(m/z)：230.1(M+H)。
步骤4：4-(2-(2-氟-11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(440)
使用程序H-3(表5)与化合物439，获得标题化合物440(0.344克，64%)，为白色泡沫物。MS(m/z)：408.3(M+H)。
步骤5：4-(2-(2-氟-11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)乙氧基)-N-羟基苯甲酰胺(441)
使用程序B-3(表5)与化合物440，获得标题化合物441(210毫克，62%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.05(s,1H),8.90(s,1H),7.70-7.65(m,3H),7.49-7.38(m,4H),7.33-7.23(m,2H),6.89(d,J=9.0Hz,2H),4.45(br s,2H),4.31(t,J=5.2Hz,2H).MS(m/z)：409.3(M+H)。
方案76
实施例226
N-羟基-4-(2-(5-氧代-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烯-4(5H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(444)
步骤1：3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烯-5(2H)-酮(442)
使苯并二氢吡喃-4-酮(5.0克，33.8毫摩尔)溶于硫酸(10毫升)中，并使混合物在0℃冷却。分次添加叠氮化钠(2.88克，44.3毫摩尔)，接着为一些硫酸(5毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物倾倒至冰水中，并以氢氧化钾丸粒碱化至pH=7。将此水层以醚萃取(两次)。以水与盐水洗涤合并的有机层，以硫酸镁脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗制物经快速色谱纯化(在己烷中的50%至100%乙酸乙酯)，而得标题化合物442(2.47克，45%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.33(s,1H),7.76(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),7.45(ddd,J=7.6,7.2,2.0Hz,1H),7.12(ddd,J=7.8,7.2,1.2Hz,1H),7.01(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),4.27(dd,J=5.4,4.4Hz,2H),3.30(dd,J=9.5,5.5Hz,2H).MS(m/z)：164.0(M+H)。
步骤2：4-(2-(5-氧代-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烯-4(5H)-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(443)
使用程序H-3(表5)与化合物442，获得标题化合物443(300毫克，59%)，为白色固体。MS(m/z)：342.3(M+H)。
步骤3：N-羟基-4-(2-(5-氧代-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烯-4(5H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(444)
使用程序B-3(表5)与化合物443，获得标题化合物444(256毫克，87%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.08(s,1H),8.92(s,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.64(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.16(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.05-7.01(m,3H),4.36(t,J=4.7Hz,2H),4.23(t,J=5.7Hz,2H),3.92(t,J=5.5Hz,2H),3.64(t,J=5.1Hz,2H).MS(m/z)：343.2(M+H)。
方案77
实施例227
N-羟基-4-(2-(5-氧代苯并[b]吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯-6(5H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(449)
步骤1：N-(2-(苄氧基)苯基)-3-氟异烟碱酰胺(445)
使用程序S-3(表5)与3-氟异烟碱酸及2-(苄氧基)苯胺，获得标题化合物96(4.01克，88%)，为白色固体。MS(m/z)：323.2(M+H)。
步骤2：3-氟-N-(2-羟苯基)异烟碱酰胺(446)
使标题化合物445(1.99克，6.18毫摩尔)溶于HBr(33%，在AcOH中，15.0毫升)与乙酸(10.0毫升)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。以水稀释混合物，并以固态碳酸氢钠碱化，直到呈碱性为止。添加更多水，以使盐溶解，并将水层以乙酸乙酯萃取(两次)。以水与盐水洗涤合并的有机层，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。将残留物在己烷中的30%乙酸乙酯内研磨，而得标题化合物446(1.21克，84%)，为米黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.02(s,1H),9.75(s,1H),8.75(d,J=2.0Hz,1H),8.59(dd,J=4.8,1.3Hz,1H),7.94(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.76(dd,J=6.1,4.9Hz,1H),7.03(ddd,J=8.0,7.4,1.6Hz,1H),6.92(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.84(td,J=7.6,1.3Hz,1H).MS(m/z)：233.2(M+H)。
步骤3：苯并[b]吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮(447)
使用程序AG-3(表5)与化合物446，获得标题化合物447(940毫克，93%)，为米黄色固体。MS(m/z)：213.1(M+H)。
步骤4：4-(2-(5-氧代苯并[b]吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯-6(5H)-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(448)
使用程序H-3(表5)与化合物447，获得标题化合物448(530毫克，63%)，为白色固体。MS(m/z)：391.3(M+H)。
步骤5：N-羟基-4-(2-(5-氧代苯并[b]吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯-6(5H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(449)
使用程序B-3(表5)与化合物448，获得标题化合物449(35毫克，26%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.06(s,1H),8.92(s,1H),8.71(s,1H),8.54(d,J=4.8Hz,1H),7.72(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.69-7.66(m,3H),7.44(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),4.48-4.47(m,2H),4.32(t,J=5.4Hz,2H).MS(m/z)：392.3(M+H)。
方案78
实施例228
3-(4-((11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸甲酯(451)
步骤1：3-(4-((11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸甲酯(450)
使3-溴基丙酸甲酯(0.227克，1.37毫摩尔)溶于叠氮化钠在DMSO(0.5M，2.7毫升，1.37毫摩尔)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌3小时。添加水(3.0毫升)，接着为抗坏血酸钠(0.027克，0.137毫摩尔)，接着为化合物434(0.340克，1.37毫摩尔)，接着为硫酸铜(1M，0.27毫升，0.274毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。使所形成的胶黏固体溶于最少量的DCM中，并将混合物倾倒至乙酸乙酯(150毫升)中。将有机层以水与盐水洗涤(2次)，以硫酸钠脱水干燥，过滤，并蒸发。使粗制物经快速色谱纯化(100%乙酸乙酯)，而得标题化合物450(160毫克，31%)，为无色油。MS(m/z)：379.3(M+H)。
步骤2：3-(4-((11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸甲酯(451)
使用程序B-3(表5)与化合物450，获得标题化合物451(44毫克，28%)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.97(s,1H),7.79(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.32-7.20(m,5H),5.28(s,2H),4.69(t,J=6.8Hz,2H),2.71(t,J=6.8Hz,2H).MS(m/z)：380.3(M+H)。
方案79
实施例229
N-羟基-4-(2-(2-甲基-5-氧代-1,2,3,4-四氢苯并[b]吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯-6(5H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(453)
步骤1：4-(2-(2-甲基-5-氧代-1,2,3,4-四氢苯并[b]吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯-6(5H)-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(452)
使标题化合物448(0.249克，0.638毫摩尔)溶解于丙酮(15.0毫升)中，并添加碘化甲烷(2.0毫升)。将反应混合物在密封管中，于60℃搅拌18小时。使混合物冷却下降，并蒸发。使残留物溶于甲醇(15毫升)中，并添加Pt黑(55毫克)。将反应混合物在55PSI的氢下，搅拌3小时。过滤催化剂，并蒸发滤液。使粗制物经快速色谱纯化(在己烷中的75-100%乙酸乙酯，使用1.5%氢氧化铵)，而得标题化合物452(133毫克，51%)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.89(d,J=8.2Hz,2H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.26(t,J=7.7Hz,1H),7.19(t,J=7.7Hz,1H),7.07(dd,J=7.4,1.2Hz,1H),6.88(d,J=8.2Hz,2H),4.38(t,J=4.9Hz,2H),4.31(t,J=4.9Hz,2H),3.84(s,3H),3.17(s,2H),2.52-2.51(m,2H),2.44(m,2H),2.36(s,3H).MS(m/z)：409.4(M+H)。
步骤2：N-羟基-4-(2-(2-甲基-5-氧代-1,2,3,4-四氢苯并[b]吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烯-6(5H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(453)
使用程序B-3(表5)与化合物452，获得标题化合物453(45毫克，36%)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.55(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.27(td,J=7.6,1.6Hz,1H),7.20(td,J=8.0,1.6Hz,1H),7.10(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),4.38(t,J=5.2Hz,2H),4.30(t,J=5.2Hz,2H),3.34-3.33(m,2H),2.68(t,J=5.8Hz,2H),2.48(br s,5H).MS(m/z)：410.4(M+H)。
方案80
实施例230
4-(2-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)-2-酮乙氧基)-N-羟基苯甲酰胺(457)
步骤1：10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯(454)
使用程序Z-3(表5)与二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮，获得标题化合物454(2.075克，100%)，为米黄色固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.29-7.19(m,2H),7.16-7.04(m,2H),7.01-6.99(m,1H),6.82-6.78(m,1H),6.63-6.59(m,2H),4.88(s,1H),4.39(s,2H).MS(m/z)：198.1(M+H)。
步骤2：2-溴基-1-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)乙酮(455)
使用程序S-3(表5)与化合物454，获得标题化合物455(900毫克，88%)，为褐色油。MS(m/z)：318.1(M+H)。
步骤3：4-(2-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)-2-酮乙氧基)苯甲酸甲酯(456)
使标题化合物455(0.890克，2.81毫摩尔)与4-羟基苯甲酸甲酯(0.512克，3.37毫摩尔)溶于乙腈(10.0毫升)中，并添加碳酸铯(1.83克，5.62毫摩尔)。将反应混合物在100℃，于密封管中搅拌4小时。使混合物冷却至室温，并以乙酸乙酯稀释。将有机层以水(2次)与盐水洗涤，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗制物经快速色谱纯化(在己烷中的30-40%乙酸乙酯)，而得标题化合物456(355毫克，32%)，为白色泡沫物。MS(m/z)：390.3(M+H)。
步骤4：4-(2-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)-2-酮乙氧基)-N-羟基苯甲酰胺(457)
使用程序B-3(表5)与化合物456，获得标题化合物457(305毫克，89%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.03(s,1H),8.90(s,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,2H),7.47-7.41(m,2H),7.30-7.22(m,4H),7.10-7.06(m,1H),6.75(d,J=8.8Hz,2H),5.01-4.66(m,4H).MS(m/z)：391.1(M+H)。
方案81
实施例231
化合物(460)
步骤1：化合物(458)
于氯化铵(0.976克，18.242毫摩尔)在甲苯(2.5毫升)中的悬浮液内，添加三甲基铝(2M，在甲苯中，9.1毫升，18.242毫摩尔)。将此混合物搅拌1小时，接着添加至氰基化合物(2.000克，9.121毫摩尔)在甲苯(2.5毫升)中的溶液内。将反应混合物在80℃加热3小时。使混合物冷却至室温，并倒入SiO2在氯仿中的悬浮液内。将混合物搅拌5分钟，过滤，并以甲醇(100毫升)洗涤。蒸发滤液，而得标题化合物458(2.3克，100%)，为米黄色固体。MS(m/z)：236.2(M+2H)。
步骤2：化合物(459)
将标题化合物458(0.500克，1.833毫摩尔)、(Z)-2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇化钠(0.418克，2.108毫摩尔)及二甲基甲酰胺(4毫升)合并，并于100℃搅拌1小时。添加水，并过滤沉淀物，使固体经快速色谱纯化(在己烷中的0-30%乙酸乙酯)，而得标题化合物459(200毫克，34%)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.77(s,2H),7.51-7.36(m,8H),6.92(s,2H),3.83(s,3H).MS(m/z)：330.2(M+H)。
步骤3：化合物(460)
使用程序B-3(表5)与化合物459，获得标题化合物460(240毫克，136%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.06(s,1H),9.06(s,1H),8.59(s,2H),7.58-7.47(m,6H),7.40-7.31(m,2H),7.01(s,2H)。
方案82
实施例232
N-羟基-3-(2-(11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(464)
步骤1：10-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮(461)
使用程序H-3(表5)与二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮及(2-溴基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，获得标题化合物461(4.35克，100%)，为无色油。MS(m/z)：370.4(M+H)。
步骤2：10-(2-羟乙基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮(462)
使标题化合物461(4.29克，11.6毫摩尔)溶于THF(30.0毫升)中，并添加四丁基氟化铵(1M，在THF中，13.4毫升，13.4毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。使混合物蒸发至1/3的体积，接着倾倒在醚中。以水与盐水洗涤有机层，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗制物经快速色谱纯化(在己烷中的50-70%乙酸乙酯)，而得标题化合物462(2.51克，85%)，为白色固体。MS(m/z)：256.1(M+H)。
步骤3：3-(2-(11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(463)
使标题化合物462(0.300克，1.18毫摩尔)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.179克，1.18毫摩尔)及三苯膦(0.401克，1.53毫摩尔)溶于THF(5毫升)中，接着添加偶氮二羧酸二乙酯(0.222毫升，1.41毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，以提供标题化合物463。
步骤4：N-羟基-3-(2-(11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(464)
使用程序B-3(表5)与化合物463，获得标题化合物464(18克，11%)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.77(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.67(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.38-7.22(m,8H),7.09-7.04(m,1H),4.59-4.51(br s,2H),4.42(t,J=5.3Hz,2H).MS(m/z)：389.2(M-H)。
方案83
实施例233
N-羟基-4-(11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)苯甲酰胺(466)
步骤1：4-(11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)苯甲酸乙酯(465)
于二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11(10H)-酮(0.623克，2.95毫摩尔)在THF(10.0毫升)、二氯甲烷(10.0毫升)及三乙胺(2.0毫升，14.7毫摩尔)中的悬浮液内，添加二乙酰氧基铜(0.587克，3.25毫摩尔)，接着为4-(乙氧羰基)苯硼酸(1.15克，5.91毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌5天。将其以乙酸乙酯稀释，并将此有机层以10%HCl(2次)、水及盐水洗涤，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗制物经快速色谱纯化(第一次以己烷中的20%乙酸乙酯，而第二次以二氯甲烷中的0.5%甲醇)，而得标题化合物465(248毫克，23%)，为白色固体。MS(m/z)：360.3(M+H)。
步骤2：N-羟基-4-(11-氧代二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-10(11H)-基)苯甲酰胺(466)
使用程序B-3(表5)与化合物465，获得标题化合物466(40毫克，17%)，为粉红色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.33(s,1H),9.14(s,1H),7.87(d,J=8.8Hz,2H),7.81(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.51-7.43(m,4H),7.36(td,J=7.8,0.8Hz,1H),7.22(td,J=7.4,1.6Hz,1H),7.11(td,J=7.8,1.6Hz,1H),6.76(dd,J=8.0,1.6Hz,1H).MS(m/z)：347.2(M+H)。
方案84
实施例234
(Z)-N-羟基-4-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)苯甲酰胺(470)
步骤1：1-甲基-3,4-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯烯-2,5-二酮(467)
使1-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(11.0克，62.1毫摩尔)与2-氨基乙酸(5.13克，68.3毫摩尔)溶于DME(60毫升)与水(20毫升)中，并添加三乙胺。将反应混合物在60℃搅拌4小时。在真空中浓缩混合物，获得淡黄褐色浓厚油状残留物，使其溶于乙酸(75毫升)中。使此混合物回流4小时，接着冷却至室温。蒸发溶剂，获得黄褐色浓厚油。使此油于室温下，在醚(50毫升)中静置过夜。过滤米黄色结晶性固体，并以醚洗涤。然后，将固体在醚中研磨，而得标题化合物467(7.95克，67%)，为米黄色结晶性固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.70(s,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.60(t,J=7.2Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.32(t,J=7.5Hz,1H),3.75-3.72(m,1H),3.51-3.46(m,1H),3.28(s,3H).MS(ESI)：190.90(MH)+
步骤2：(E)-5-氯-1-甲基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-2(3H)-酮(468)
将标题化合物467(1.54克，8.10毫摩尔)在磷酰氯(15毫升)中，于95℃加热2小时。然后，使反应混合物冷却至室温，并在减压下移除过量磷酰氯。使黑色油溶于乙酸乙酯中，并以碳酸氢钠(饱和溶液)与盐水洗涤有机相，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及浓缩，而得粗制标题化合物468，将其以本身使用于下一步骤。MS(ESI)：209.12(MH)+。
步骤3：(Z)-4-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)苯甲酸乙酯(469)
使标题化合物468(1.69克，8.10毫摩尔)溶解于DME(50毫升)中，并添加4-(甲氧羰基)苯硼酸(1.47克，7.58毫摩尔)，接着为肆(三苯膦)钯(0)(0.301克，0.260毫摩尔)。然后为碳酸钠(2M，在水中，12毫升，24.00毫摩尔)。将反应混合物在90℃搅拌1小时，在室温下冷却，并倒入乙酸乙酯中。以水与盐水洗涤有机层，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗制物经快速色谱纯化(在己烷中的10%乙酸乙酯)，而得标题化合物469(1.41克，54%)，为红色泡沫物。MS(ESI)：323.42(MH)+。
步骤4：(Z)-N-羟基-4-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)苯甲酰胺(470)
使用程序B-3(表5)与化合物469，获得标题化合物470(323毫克，24%)，为粉红色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.33(s,1H),9.12(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.69-7.65(m,1H),7.62-7.58(m,3H),7.31-7.23(m,2H),4.59(d,J=10.4Hz,1H),3.76(d,J=10.4Hz,1H),3.32(s,3H).MS(m/z)：310.3(M+H)。
方案85
实施例235
N-羟基-2-(3-苯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-5-羧酰胺(475)
步骤1：2-氯-3-肼基吡嗪(471)
将2,3-二氯吡嗪(2克，13.42毫摩尔)、肼(1.324克，26.8毫摩尔)及乙醇(40毫升)合并，并将反应混合物在80℃搅拌1.5小时。使混合物冷却至室温，并滤出黄色薄片。以少量水洗涤固体，并脱水干燥。浓缩母液，而得黄色固体，以少量水研磨，并干燥。将2份固体合并，而得标题产物471(1.15克，59%)，为黄色固体。MS(m/z)：145.0(M+H)。
步骤2：8-氯-3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(472)
将标题化合物471(0.8克，5.53毫摩尔)与邻苯甲酸三甲酯(5毫升，29.1毫摩尔)合并，并将反应混合物在120℃搅拌3小时。使混合物冷却至室温，并过滤固体，及以己烷洗涤，而得标题化合物472(1.35克，100%)，为米黄色固体。MS(m/z)：231.1(M+H)
步骤3：3-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(473)
使标题化合物472(310毫克，1.34毫摩尔)溶于EtOH(25毫升)中，并添加10%Pd/C(75毫克，25%w/w)。将反应混合物于1大气压的氢下搅拌过夜。过滤催化剂，并蒸发滤液，而得标题化合物473(269毫克，100%)。MS(m/z)：201.1(M+H)。
步骤4：2-(3-苯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(474)
使用程序Y-3(表5)与化合物473，获得标题化合物474(85毫克，18%)，为透明油。MS(m/z)：353.5(M+3)。
步骤5：N-羟基-2-(3-苯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-5-羧酰胺(475)
使用程序B-3(表5)与化合物474，获得标题化合物475(85毫克，93%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.19(s,1H),9.09(s,1H),8.79(s,2H),7.78-7.77(m,2H),7.76-7.75(m,3H),5.20-5.15(m,2H),4.35-4.20(m,4H).MS(m/z)：338.4(M+H)。
方案86
实施例236
N-羟基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-5-羧酰胺(481)
步骤1：2-肼基吡嗪(476)
使用程序AU-3(表5)与2-氯吡嗪，获得标题化合物476(4.4克，46%)，为黄色固体。MS(m/z)：111.0(M+H)。
步骤2：2,2,2-三氟-N'-(吡嗪-2-基)乙酰酰肼(477)
于100毫升RB中，将三氟乙酸酐(15毫升，106毫摩尔)在0℃慢慢添加至标题化合物476(1.7克，15.44毫摩尔)中(放热)。将混合物于室温下搅拌2小时，然后浓缩，而得化合物477，为红色糊状物，以粗制物使用于下一步骤中(>3.5克)。
步骤3：3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(478)
于标题化合物477(3.12克，15.14毫摩尔)中，添加PPA(15毫升)。将混合物加热至150℃，历经1小时，然后倾倒于水上。在0℃，以浓NH4OH碱化水溶液(放热)。添加水，直到全部物质溶解为止。将混合物以乙酸乙酯萃取(x4)。以盐水洗涤有机物质，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩成褐色糊状物。使残留物经快速色谱纯化(在己烷中的0%至70%乙酸乙酯)，而得标题化合物478(0.9克，32%)，为褐色固体。MS(m/z)：189.1(M+H)。
步骤4：3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(479)
使用程序G-3(表5)与化合物478，获得标题化合物479(粗制物)(130毫克，89%)，为褐色油。MS(m/z)：193.1(M+H)。
步骤5：2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(480)
使用程序Y-3(表5)与化合物479，获得标题化合物480(550毫克，49%)，为米黄色固体。MS(m/z)：343.4(M+H)。
步骤6：N-羟基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-5-羧酰胺(481)
使用程序B-3(表5)与化合物480，获得标题化合物481(198毫克，59%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.19(s,1H),9.10(s,1H),8.77(s,2H),5.20(s,2H),4.32(t,J=5.1Hz,2H),4.25(t,J=4.9Hz,2H).MS(m/z)：330.2(M+H)。
方案87
实施例237
4-((6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂环庚烯-11-基氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(486)
步骤1：二苯并[b,e]氧杂环庚烯-11(6H)-酮(482)
使2-(苯氧基甲基)苯甲酸(22.18克，97毫摩尔)溶于DCM(200毫升)中，并添加三氟乙酸酐(20.59毫升，146毫摩尔)，接着为催化量之三氟化硼醚化物(2.22毫升，17.5毫摩尔)。将反应混合物在40℃加热2小时。然后，以水、碳酸氢钠(饱和溶液)及水洗涤溶液。使有机相以硫酸钠脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使粗产物于硅胶上纯化(在己烷中的10-20%乙酸乙酯)，而得标题化合物482(19.937克，98%)，为淡粉红色固体。MS(m/z)：211.1(M+H)。
步骤2：(E)-二苯并[b,e]氧杂环庚烯-11(6H)-酮　(483)
使用程序K-3(表5)与化合物482，获得标题化合物483(4.458克，40%)，为白色固体。MS(m/z)：226.2(M+H)。
步骤3：6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂环庚烯-11-胺(484)
使用程序M-3(表5)与化合物483，获得标题化合物484(2.87克，100%)，为黄色油。MS(m/z)：212.2(M+H)。
步骤4：4-((6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂环庚烯-11-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(485)
使用程序A-3(表5)与化合物484，获得标题化合物485(1.436克，93%)，为黄色油。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.89(d,J=8.2Hz,2H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),7.37-7.14(m,5H),6.93-6.78(m,2H),6.44(d,J=12.3Hz,1H),4.91(d,J=12.1Hz,1H),4.65(d,J=2.9Hz,1H),3.83(d,J=0.4Hz,3H),3.69(t,J=6.7Hz,2H),3.19-3.14(m,1H).MS(m/z)：360.4(M+H)。
步骤5：4-((6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂环庚烯-11-基氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(486)
使用程序B-3(表5)与化合物485，获得标题化合物486(56毫克，4%)，为淡粉红色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.14(s,1H),8.99(s,1H),7.70-7.68(d,J=7.6Hz,2H),7.38-7.23(m,6H),7.18-7.14(m,2H),6.87(t,J=7.0Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.44(d,J=12.4Hz,1H),4.91(d,J=12.4Hz,1H),4.65(d,J=2.8Hz,1H),3.63(d,J=5.6Hz,2H),3.07(br s,1H).MS(m/z)：361.4(M+H)。
方案88
实施例238
2-((1R,5S)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺(490)
步骤1：((1S,2R)-2-(氨基甲基)-2-(3,4-二氯苯基)环丙基)甲醇(487)
于2-(3,4-二氯苯基)乙腈(3.5克，18.81毫摩尔)与(S)-(+)-环氧氯丙烷(1.877毫升，23.99毫摩尔)在四氢呋喃(18.5毫升)中的溶液内，在-15℃(干冰/乙醇/水浴，以热电偶监控内部温度)，于N2大气下，逐滴添加双(三甲基硅烷基)氨化钠(16.5毫升，33.0毫摩尔)，历经3小时。将反应混合物于-15℃再搅拌3小时，接着于4℃(冷室)下过夜。使混合物冷却至-5℃，并经由注射泵添加硼烷-硫化甲烷复合物(4.4毫升，44.0毫摩尔)，历经2小时。接着，使反应混合物逐渐温热至40℃，历经3小时。在40℃老化1.5小时后，使反应混合物冷却至20-25℃，并于2N HCl溶液(27.7升)中慢慢使反应淬灭。然后，将经淬灭的混合物在40℃搅拌1小时。添加浓氢氧化铵(6.3升)，并弃去水层。装填i-PrOAc(18.5升)与5%二盐基性磷酸钠(18.5升)。接着以饱和盐水(18.5升)洗涤有机相，以硫酸镁脱水干燥，过滤，并蒸发，而得标题化合物487(4.63克，100%)。
步骤2：(1R,5S)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮双环[3.1.0]己烷(488)
使标题化合物487(4.63克，18.81毫摩尔)溶于乙酸异丙酯(24.5毫升)中。将上述乙酸异丙酯中的粗制氨基醇溶液，在环境温度下慢慢地于液面下添加至二氯化亚硫酰(1.61毫升，22.06毫摩尔)在乙酸异丙酯(17.5毫升)中的溶液内，历经2小时。在老化1-5小时后，添加5.0N氢氧化钠(16.4毫升)，历经1小时，同时以外部冷却使批料温度保持在<30℃。将两相反应混合物于环境温度下搅拌1小时，以氢氧化钠pH滴定，使pH安定化(通常至8.5-9.0)。以40%异丙醇水溶液(21毫升)，接着以水(10.5毫升)洗涤有机相。添加浓HCl(1.69毫升)。在真空中，使乙酸异丙酯水溶液以共沸方式浓缩至约24.5毫升。逐滴添加甲基环己烷(17.5毫升)，历经2小时。化合物并未结晶析出。将pH值调整至中性，并分离有机层。以水与盐水洗涤有机层，以硫酸镁脱水干燥，过滤，及蒸发。使残留物经ISCO纯化(EtOAc至EtOAc中之60%MeOH，40克硅胶柱)，而得标题化合物488(1.8克，42%)，为浓稠黄色油。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=2.2Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),3.31-3.30(m,2H),3.23-3.17(m,2H),1.97-1.93(m,1H),1.20-1.04(m,2H).MS(m/z)=228.15(M+H)
步骤3：2-((1R,5S)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(489)
使用程序Y-3(表5)与化合物488，获得标题化合物489(176毫克，43%)，为黄色固体。MS(m/z)：378.5(M+H)。
步骤4：2-((1R,5S)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺(490)
使用程序B-3(表5)与化合物489，获得标题化合物490(132毫克，78%)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：8.67(s,2H),7.46(m,2H),7.23(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H),4.31(d,J=11.2Hz,1H),4.07(d,J=11.2Hz,1H),3.76(d,J=11.2Hz,2H),2.14(五重峰,J=4Hz,1H),1.22(m,1H),0.90(t,J=4.8Hz,1H).MS(m/z)：363.4(M-H)。
方案89
实施例239
(Z)-4-(7-溴基-2-氧代-2,3-二氢-1H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基苯甲酰胺(495)
步骤1：4-(2-氨基噻吩-3-羰基)苯甲酸甲酯(491)
将三乙胺(1.331毫升，9.55毫摩尔)添加至4-(2-氰基乙酰基)苯甲酸甲酯(4.85克，23.87毫摩尔)与1,4-二硫六环-2,5-二醇(1.817克，11.93毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液内，并搅拌，而得黄色溶液。15分钟后，将溶液加热至60℃，历经2小时，并于室温下搅拌过夜。将水(50毫升)、乙酸乙酯(50毫升)及冰乙酸(约1-3毫升)添加至油状残留物中，直到有机层变得透明为止。于分离有机层后，以乙酸乙酯(50毫升)进一步萃取水层，随后，以5%NaHCO3水溶液与H2O洗涤合并的有机层，以无水MgSO4脱水干燥。移除溶剂，并使残留物经由ISCO纯化(0-50%EtOAc/己烷；80克硅胶柱)，而得标题化合物491(3.7克，59%)，为黄色固体。MS(m/z)：357.4(M+H)。
步骤2：4-(2-(2-氨基乙酰氨基)噻吩-3-羰基)苯甲酸甲酯(492)
于100毫升圆底烧瓶中，使标题化合物491(1克，2.96毫摩尔)与碘化钠(0.533克，3.55毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中溶解，而得黄色悬浮液。将混合物于回流下加热2小时。使混合物冷却至-78℃。连接杜瓦型冷凝器，并充填干冰/丙酮。氨以气体引入，并使约30毫升凝结至烧瓶中。使反应混合物放置温热至室温度过周末。于真空中移除溶剂，并使残留物经由ISCO纯化(50-100%EtOAc/己烷；40克硅胶柱)，获得产物，为黄褐色粉末。使固体经由悬浮于1：1二氯甲烷/醚中而被纯化，并过滤，而得标题化合物492(265毫克，28%)，为黄褐色粉末，其足够纯以供下一步骤使用。MS(m/z)：319.3(M+H)。
步骤3：(Z)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)苯甲酸甲酯(493)
于75毫升压力烧瓶中，使化合物492(0.265克，0.832毫摩尔)与乙酸(0.071毫升，1.249毫摩尔)在甲醇(20毫升)中悬浮，而得黄色悬浮液。将反应混合物在100℃加热过夜。移除溶剂，而得标题化合物493(250毫克，100%)，为黄褐色粉末。MS(m/z)：301.3(M+H)。
步骤4：(Z)-4-(7-溴基-2-氧代-2,3-二氢-1H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)苯甲酸甲酯(494)
于具有隔片的20毫升达兰(dram)螺帽小玻瓶中，使化合物493(0.140克，0.466毫摩尔)在吡啶(3毫升)中溶解，而得橘色溶液。使混合物冷却至0℃，并逐滴添加溴(0.029毫升，0.559毫摩尔)。将反应混合物在0℃放置搅拌1小时。以饱和硫代硫酸盐溶液使混合物淬灭，并以乙酸乙酯萃取。将有机层以水洗涤数次，接着以盐水，以硫酸镁脱水干燥，过滤，及蒸发。使残留物悬浮于醚中，并过滤，而得标题化合物494(101毫克，57%)，为黄褐色固体。MS(m/z)：379.33(M+H)。
步骤5：(Z)-4-(7-溴基-2-氧代-2,3-二氢-1H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)-N-羟基苯甲酰胺(495)
使用程序B-3(表5)与化合物494，获得标题化合物495(40毫克，40%)，为黄褐色固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),6.85(s,1H),4.36(s,2H).MS(m/z)：378.2(M-H)。
方案90
实施例240
N-羟基-4-((2-苯基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺(497)
步骤1：4-((2-苯基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(496)
使用程序H-3(表5)与2-苯基-1H-吲哚及4-(溴基甲基)苯甲酸，获得标题化合物496(332毫克，22%)，为黄褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.78(d,J=8.2Hz,2H),7.61(dd,J=7.0,1.7Hz,1H),7.50-7.41(m,5H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.14-7.06(m,2H),6.93(d,J=8.2Hz,2H),6.67(d,J=0.8Hz,1H),5.51(s,2H).MS(m/z)=326.2(M-H)。
步骤2：N-羟基-4-((2-苯基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺(497)
将标题化合物496(332毫克，1.014毫摩尔)、羟胺盐酸盐(85毫克，1.217毫摩尔)、BOP(583毫克，1.318毫摩尔)、三乙胺(0.424毫升，3.04毫摩尔)及吡啶(7毫升)在室温下一起搅拌1小时。接着在减压下移除全部溶剂，并以乙酸乙酯与盐水稀释残留物。在以乙酸乙酯萃取之后，使合并的有机层以无水硫酸钠脱水干燥，过滤，及浓缩。然后，使残留物于硅胶上经柱色谱纯化，使用50-100%EtOAc/己烷作为洗脱剂，而得标题化合物497(0.058克，17%)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.66-7.62(m,3H),7.50-7.38(m,5H),7.28-7.23(m,1H),7.17-7.08(m,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),6.65(d,J=0.6Hz,1H),5.51(s,2H).MS(m/z)：343.5(M+H)。
方案91
实施例241
(S)-2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺(502)
步骤1：(S)-2-(2-(叔丁氧羰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(498)
使用程序Y-3(表5)与(S)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯及2-(甲磺酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯，获得标题化合物498(278毫克，66%)。MS(m/z)：322.3(M+H)。
步骤2：(S)-1-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-羧酸(499)
将在二氧六环中的HCl(3毫升)添加至化合物498(278毫克，0.865毫摩尔)中，并将反应混合物搅拌过夜。然后浓缩反应物，而得化合物499，使用之而无需进一步纯化。MS(m/z)：266.2(M+H)。
步骤3：(S)-2-(2-(2-氨基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(500)
使用程序S-3(表5)与化合物499，获得标题化合物500(117毫克，51%)。
步骤4：(S)-2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(501)
将AcOH(2毫升)添加至化合物500(117毫克，0.329毫摩尔)中，并将溶液在90℃加热30分钟。在减压下蒸发溶剂。接着，使残留物于乙酸乙酯与水之间作分液处理，并将pH调整至pH=10。分离有机相，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物经硅胶柱色谱纯化，以己烷中的50-100%EtOAc洗脱，而得标题化合物501(72毫克，65%)。MS(m/z)：338.4(M+H)。
步骤5：(S)-2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺(502)
使用程序B-3(表5)与化合物501，获得标题化合物502(17毫克，25%)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：8.72(bs,1H),8.50(bs,1H),7.46(s,2H),7.17(m,2H),5.48(d,J=8.0Hz,1H),4.04(m,1H),3.79(m,1H),2.53(m,1H),2.28(m,1H),2.14(m,2H).MS(m/z)：325.3(M+H)。
用以合成本发明化合物的一般程序A-3至BC-3描述于表5中。每个一般程序的具体实施例在特定实施例所指示的步骤中提供。应明白的是，底物与方法可经由本领域技术人员修改和/或调整，以助于合成本发明范围内的化合物。
表5
表6中所述的实施例按照表5中所指示的制备顺序(一般程序A-3至BC-3)，或使用已描述的制备顺序(例如，表1和/或表3)制成。
组合物
在第二方面，本发明提供了包含本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和可药用载剂、赋形剂或稀释剂的组合物。本发明的化合物可经任何本领域内所熟知的方法配制，并且可经制备以经任何途径施用，包括但不限于经肠胃外、经口服用、经舌下、经皮、局部、鼻内、气管内或直肠内。在某些优选实施方式中，本发明化合物以静脉内方式在医院环境中施用。在某些其它优选实施方式中，施用可优选地经由口腔途径。所述组合物可以为任何形式，包括但不限于液体溶液或悬浮液；对口服施用，制剂可以为片剂或胶囊形式；而对鼻内配方，可以为粉末、鼻滴剂或气溶胶形式。本发明的组合物可全身地或局部地投予。
载剂的特征依施用途径而定。于本文中使用的"可药用"一词意指无毒性材料，其可与生物系统兼容，譬如细胞、细胞培养物、组织或生物体，且不会干扰活性成份的生物学活性的有效性。因此，本发明的组合物，除了抑制剂以外，可含有稀释剂、填料、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂以及本领域内已知的其它材料。可药用配方的制备描述于例如Remington’s Pharmaceutical Scicences,第18版,A.Gennaro编着,Mack出版公司,Easton,PA,1990。
在本文中使用的术语"可药用盐"，意指会保持上文所确认的化合物的所需生物学活性，且显示最少或没有不期望毒物学作用的盐。所述盐的例子包括但不限于与无机酸类(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)所形成的酸加成盐，以及与有机酸类形成的盐，所述有机酸譬如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、海藻酸、多聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸及聚半乳糖醛酸。化合物也可以以本领域技术人员已知的可药用季铵盐施用，具体而言，其包括式-NR+Z-的季铵盐，其中R为氢、烷基或苄基，且Z为抗衡离子，包括氯根、溴根、碘根、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(譬如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、顺丁烯二酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、桂皮酸根、苯乙醇酸根、苄甲酸根及二苯基乙酸根)。于本文中使用的"盐"也旨在涵盖络合物，譬如具有碱金属或碱土金属的络合物。
活性化合物被包含在可药用载剂或稀释剂中，其量足以输送抑制有效量，而不会造成严重毒性作用。可药用衍生物的有效剂量范围，可以由将被输送的母体化合物的重量为基准计算而得。若衍生物本身显示活性，则有效剂量可如上述使用衍生物的重量，或经由本领域技术人员已知的其它方式估计。
在本发明第二方面的某些优选实施方式中，此组合物进一步包含会抑制组蛋白脱乙酰酶基因的表达的反义寡核苷酸。核酸水平抑制剂(例如反义寡核苷酸)与蛋白质水平抑制剂(意即组蛋白脱乙酰酶活性的抑制剂)的合并使用，会导致改进的抑制作用，于是当与任一种单独使用时所必须的量相比较时，减少了为获得特定抑制作用所需要的抑制剂的量。根据本发明此方面的反义寡核苷酸与RNA或双股DNA的一些区域互补，所述区域对一或多种例如HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10、HDAC-11进行编码(参阅例如关于HDAC-1的GenBank AccessionNumber U50079，关于HDAC-2的GenBank Accession Number U31814，及关于HDAC-3的GenBank Accession Number U75697)。
组蛋白脱乙酰酶的抑制
在第三方面，本发明提供一种抑制组蛋白脱乙酰酶的方法，所述方法包括使组蛋白脱乙酰酶与有效抑制量的本发明组蛋白脱乙酰酶抑制剂相接触。
在第三方面的另一个实施方式中，本发明提供一种在细胞中抑制组蛋白脱乙酰酶的方法，所述方法包括使其中需要抑制组蛋白脱乙酰酶的细胞与有效抑制量的本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其组合物相接触。
由于本发明化合物会抑制组蛋白脱乙酰酶，故其为有用研究工具，供活体外研究组蛋白脱乙酰酶，及其在生物学过程中的角色。
组蛋白脱乙酰酶活性的测量可使用已知方法学实现。例如，Yoshida等人,J.Biol.Chem.,265：17174-17179(1990)描述经由在三氯制菌素A处理过的细胞中侦测乙酰化的组蛋白，评估组蛋白脱乙酰酶活性。Taunton等人,Science,272：408-411(1996)，同样地描述了使用内源和重组HDAC-1测量组蛋白脱乙酰酶活性的方法。
在一些优选实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂会与细胞中的所有组蛋白脱乙酰酶交互作用，且降低其活性。在本发明此方面的一些其它优选实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂会与细胞中并非所有的组蛋白脱乙酰酶交互作用，且降低其活性。在某些优选实施方式中，所述抑制剂会与一种组蛋白脱乙酰酶(例如HDAC-1)交互作用且降低其活性，但不会与其它组蛋白脱乙酰酶(例如HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10、HDAC-11)交互作用或降低其活性。
术语"抑制有效量"意欲表示足以造成抑制细胞中组蛋白脱乙酰酶活性的剂量，该细胞可在多细胞生物体中。多细胞生物体可为植物或动物，优选为哺乳动物，更优选为人类。若在多细胞生物体中，则根据本发明此方面的方法包括对生物体施用本发明的化合物或组合物。施用可经任何途径，包括但不限于经肠胃外、经口服用、经舌下、经皮、局部、鼻内、气管内或直肠内。在某些特别优选的实施方式中，本发明化合物以静脉内方式在医院环境中施用。在某些其它优选实施方式中，施用可优选地经由口腔途径。
在本发明第三方面的某些优选实施方式中，此方法进一步包括使组蛋白脱乙酰酶或表现组蛋白脱乙酰酶活性的细胞，与会抑制组蛋白脱乙酰酶基因表达的反义寡核苷酸相接触。核酸水平抑制剂(例如反义寡核苷酸)与蛋白质水平抑制剂(意即组蛋白脱乙酰酶活性的抑制剂)的合并使用，会导致改进的抑制作用，于是当与任一种单独使用时所必须的量相比比较时，减少了为获得特定抑制作用所需要抑制剂的量。根据本发明此方面之反义寡核苷酸与RNA或双股DNA的一些区域互补，所述区域对例如HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10、HDAC-11进行编码(参阅例如关于HDAC-1的GenBank Accession Number U50079，关于HDAC-2的GenBank Accession Number U31814，及关于HDAC-3的GenBank Accession Number U75697)。
对本发明的目的而言，术语"寡核苷酸"包括两种或多种脱氧核糖核苷、核糖核苷或2'-取代之核糖核苷残基或其任何组合之聚合体。此种寡核苷酸优选具有约6至约100个核苷残基，更优选为约8至约50个核苷残基，而最优选为约12至约30个核苷残基。核苷残基可经许多已知核苷间键中的任一种相互偶联。此种核苷间连接包括但不限于硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、烷基膦酸酯、烷基硫代磷酸酯、磷酸三酯、磷酰胺酸酯、硅氧烷、碳酸酯、羧甲酯、乙酰基酰胺酸酯、氨基甲酸酯、硫醚、桥接的磷酰胺酸酯、桥接的亚甲基膦酸酯、桥接的硫代磷酸酯及砜核苷间连接。在某些优选实施方式中，所述核苷间连接可为磷酸二酯、磷酸三酯、硫代磷酸酯或磷酰胺酸酯连接或其组合。寡核苷酸一词亦涵盖以下聚合体，其具有以化学方式进行修饰的碱基或糖类和/或具有其它取代基，包括但不限于亲脂性基团，嵌入剂、二胺及金刚烷。
对本发明的目的而言，术语"2'-取代核糖核苷"包括核糖核苷，其中在戊糖部分的2'位置上的羟基，经取代以产生2'-O-取代的核糖核苷。所述取代优选为含有1-6个饱和或不饱和碳原子的低碳烷基，或者为具有2-6个碳原子的芳基或烯丙基，其中所述烷基、芳基或烯丙基可未经取代或经取代，例如取代有卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或氨基。"2'-取代核糖核苷"一词亦包括核糖核苷，其中2'-羟基被氨基或被卤素优选为氟基置换。
被使用于本发明此方面的特别优选的反义寡核苷酸包括嵌合寡核苷酸与杂交寡核苷酸。
对本发明的目的而言，"嵌合寡核苷酸"指具有超过一种类型的核苷间连接的寡核苷酸。此类嵌合寡核苷酸的一个优选实施方式为包含硫代磷酸酯、磷酸二酯或二硫代磷酸酯区域，优选包含约2至约12个核苷酸，和烷基膦酸酯或烷基硫代磷酸酯区域的嵌合寡核苷酸(参阅，例如Pederson等人的美国专利5,635,377与5,366,878)。此类嵌合寡核苷酸优选含有选自磷酸二酯与硫代磷酸酯链接或其组合的至少三个连续核苷间连接。
对本发明的目的而言，"杂交寡核苷酸"指具有超过一种核苷类型的寡核苷酸。此类杂交寡核苷酸的一个优选实施方式包括核糖核苷酸或2'-取代的核糖核苷酸区域，优选包含约2至约12个2'-取代的核苷酸，与一个脱氧核糖核苷酸区域。优选为，此类杂交寡核苷酸优选含有至少三个连续脱氧核糖核苷，并且也含有核糖核苷，2'-取代的核糖核苷，优选为2'-O-取代的核糖核苷或其组合(参阅，例如Metelev与Agrawal,美国专利5,652,355)。
用于本发明的反义寡核苷酸的确切核苷酸序列与化学结构可以变化，只要寡核苷酸保持其抑制令人感兴趣的基因表达的能力即可。这可容易地经由测试特定反义寡核苷酸是否为活性而确定。用于此目的的检测包括定量编码基因产物的mRNA，针对所述基因产物的Western蛋白印迹检测，针对具有酶活性基因产物的活性检测，或软性琼脂生长检测，或报道子基因构造物检测，或活体内肿瘤生长检测，其全部均详细地描述于本专利说明书，或在Ramchandani等人(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94：684-689中。
用于本发明的反义寡核苷酸可合宜地在合适的固体载体上，使用已知的化学途径进行合成，包括H-膦酸酯化学、磷酰胺酸酯化学或H-膦酸酯与磷酰胺酸酯化学的组合(意即H-膦酸酯化学用于一些循环，而磷酰胺酸酯化学用于其它循环)。合适的固体载体包括用于固相寡核苷酸合成的任何标准固体载体，譬如可控孔径玻璃(CPG)(参阅，例如Pon,R.T.(1993)Methods in Molec.Biol.20：465-496)。
特别优选的寡核苷酸具有约13至约35个核苷酸的核苷酸序列，其包括表44中所示的核苷酸顺序。还有其它特别优选的寡核苷酸具有约15至约26个核苷酸的核苷酸序列，其包括表7中所示的核苷酸顺序。
在本发明的某些优选实施方式中，本发明的反义寡核苷酸与HDAC抑制剂分别施用于哺乳动物，优选为人类。例如，反义寡核苷酸可在对哺乳动物施用本发明HDAC抑制剂之前，施用于哺乳动物。哺乳动物可在接受一或多份剂量的本发明HDAC抑制剂之前，接受一或多份剂量的反义寡核苷酸。
在另一个实施方式中，本发明的HDAC抑制剂可在施用反义寡核苷酸之前，施用于哺乳动物。哺乳动物可在接受一或多份剂量的反义寡核苷酸之前，接受一或多份剂量的本发明HDAC抑制剂。
在本发明的某些优选实施方式中，本发明的HDAC抑制剂可与本领域中已知或其将被发现的其它HDAC抑制剂一起施用。此类HDAC抑制剂的施用可相继地或同时地进行。在本发明的某些优选实施方式中，组合物包含本发明的HDAC抑制剂和/或反义寡核苷酸和/或本领域中已知或其将被发现的另一种HDAC抑制剂。此类组合物的活性成份优选可协同地发挥作用从而产生治疗作用。
在某些具体实施方式中，已知的HDAC抑制剂选自但不限于三氯制菌素(trichostatin)A、迪普迪辛(depudecin)、特拉波菌素(trapoxin)、辛二酰基苯胺异羟肟酸、FR901228、MS-27-275、CI-994丁酸钠、MGCD0103，及在WO2003/024448、WO2004/069823、WO2001/038322、US6,541,661、WO01/70675、WO2004/035525及WO2005/030705中所发现的化合物。
下述实施例旨在进一步说明本发明的某些优选实施方式，而并非意图限制本发明的范围。
检测实施例
检测实施例1
组蛋白脱乙酰酶活性的抑制
下述方案用以检测本发明化合物。在此项检测中，所使用的缓冲剂为25mM HEPES,pH8.0,137mM NaCl,2.7mM KCl,1mM MgCl2，且底物为Boc-Lys(Ac)-AMC，在DMSO中的50mM储备溶液内。酶储备溶液为在缓冲剂中的4.08微克/毫升。
将化合物与酶(20微升，4.08微克/毫升)在室温下预温育(2微升，在DMSO中，于缓冲剂中经稀释至13微升，供转移至检测板)10分钟(35微升预温度体积)。将混合物在室温下预温育5分钟。经由使温度达到37℃，并添加16微升底物，使反应开始。总反应体积为50微升。20分钟后，经由添加50微升显影剂，使反应停止，该显影剂按由Biomol所指示的方式制成(fluor-de-lys显影剂，目录#KI-105)。在读取(λEx=360毫微米，λEm=470毫微米，截止滤镜在435毫微米下)之前，将板在室温下，于黑暗中温育10分钟。
所有例举的化合物具有低于或等于10μM的IC50值，以抵抗一或多种HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10及HDAC-11。表8、9及10显示经选择的实施例。在表8、9及10中，A≦0.05μM；0.05μM<B≦0.1μM；0.1μM<C≦1μM；及1μM<D≦10μM。
检测实施例2
在初生老鼠皮质培养物中的全细胞组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制检测
初生新皮质培养物经过解剖得自怀孕期间的Balb/C老鼠所采集胚胎E17的新皮质而建立。于解剖之后，新皮质组织试样经由在经补充(0.25%)胰蛋白胨与(0.1%)DNase I的解剖培养基(1xHBSS/10mMHEPES/1mM丙酮酸钠)中，于37℃温育10分钟，而接受消化。将已消化的组织洗涤，并再悬浮于覆盖培养基(NeuroBasal/10%HS/0.5mM L-谷氨酰胺(Invitrogen公司))中以供研磨。添加其它覆盖培养基，并使内含物通过70微米细胞粗滤器。细胞密度使用血球计定量，且制成稀释液，以允许覆盖50000个细胞/孔/100微升于96-孔PDL-涂覆板中。将板在37℃/5%CO2-温育器中温育4-5小时，于此段时间后，将整个体积交换成进料培养基(NeuroBasal/2%B-27不含血清补充物/0.5mM L-谷氨酰胺/1%青霉素-链霉素(Invitrogen公司))。培养物在3天活体外(DIV3)及再一次于DIV7下接受两次50%新进料培养基交换。
使供测试的化合物再悬浮于二甲亚砜(DMSO)中，及进一步于DMSO中稀释，以提供十点剂量响应曲线，伴随着适当对照组。将各母板以三份复制品进行检测。将母稀释板的3.5微升/孔转移至96-孔圆底子板，于其中添加175微升/孔的温热进料培养基，并充分混合。将三个DIV9培养板加液位至50微升/孔，于其上已分别覆盖50微升/孔经稀释的子板。使板返回37℃/5%CO2-温育器，历经16-18小时。
检测的下一步骤涉及包含经乙酰化赖氨酸侧链的HDAC比色底物曝露至经化合物处理的神经元培养物。以化合物在神经元培养物中抑制HDAC活性的能力为基础，使底物经由HDAC脱乙酰基化，并随后敏化。7.5mM BOC-Lys(Ac)-AMC(Bachem生物科技公司)底物溶液经由施行15mM BOC-Lys(Ac)-AMC以HDAC检测缓冲液(25mMTris-Cl/137mM NaCl/2.7mM KCl/1mM MgCl2)的1：1稀释而制成。经化合物温育的培养板再一次加液位至50微升/孔，及添加2微升/孔之7.5mM BOC-Lys(Ac)-AMC底物，且充分混合。使板返回37℃/5%CO2-温育器，历经1小时。
对培养板的最后添加物需要以Fluor de LysTM为基础的显影剂(BIOMOL研究实验室公司)处理，以产生荧光团，将其使用分光光度计分析。制备显影剂溶液(1x Fluor de LysTM/1%NP-40/1uM TSA在HDAC缓冲溶液中)，且将50微升/孔添加至培养板的各孔孔中。通常添加三氯制菌素(Trichostatin)A作为针对种类I与II HDAC的"抑制剂终止剂"。使板返回37℃/5%CO2-温育器，历经10-15分钟，于此段时间后，将其移除，并在室温下，于黑暗中安置5-10分钟。将板读取，且结果用以测定各化合物相较于DMSO对照组的百分比HDAC活性，并随后用以计算其相应的IC50值。
检测实施例3
通过来自口服组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的老鼠的老鼠肝脏与纹状体组织的Western蛋白印迹进行的来自活体内组蛋白乙酰化作用分析
将预称重的肝脏与纹状体试样从-80℃转移至湿冰，以针对组织均化进行处理。对肝脏试样，以超过各个独立肝脏试样的重量添加20倍过量的急冷1x XT LDS(Bio-Rad实验室公司)试样缓冲剂，以及超过纹状体试样重量的10倍过量。在添加1.0毫米氧化锆-硅石珠粒(BioSpec产物公司)至各试样后，将试管装载至Mini-BeadbeaterTM(BioSpec产物公司)中，使肝脏试样均化4分钟，而纹状体试样均化3分钟。
然后，将取回的匀浆在95℃加热10-15分钟，短暂地形成旋涡，及在13200rpm下离心4分钟。将试样以1：10稀释，且添加20x XT还原剂(Bio-Rad实验室公司)于制剂中以供装填。
将15微升各经稀释的试样装填于CRITERIONTM4-12%Bis-Tris凝胶(Bio-Rad实验室公司)中，及在150V(恒定)下，于1x XT MES缓冲系统(Bio-Rad实验室公司)中操作，直到染料正面达到底部为止。
使Immobilon-FL PVDF-薄膜(Millipore公司)在甲醇中短暂地活化，于蒸馏H2O中水合，然后，在经补充10%甲醇的急冷1x Tris-甘氨酸转移缓冲剂(Bio-Rad实验室公司)中达成平衡，直到转移-三明治状物准备被组装为止。将凝胶自药筒移除，及在经急冷的转移缓冲剂中平衡15分钟。将转移-三明治状物组装，装填至CRITERIONTM沾吸器系统中，及在100V(恒定)下转移40分钟。
移除PVDF-薄膜，在蒸馏H2O中短暂地冲洗，然后在Odyssey阻断缓冲剂溶液(LI-COR生物科技公司)的1：1稀释液(于PBS中)中阻断1小时。
原始抗体溶液按下述制备：于40毫升1：1稀释的Odyssey阻断缓冲剂中，添加4微升抗-肌动蛋白(AC-15)抗体(Sigma-Aldrich公司)、8微升抗-乙酰化H2A抗体(Millipore公司)及20微升抗-乙酰化H4抗体(Millipore公司)。将PVDF薄膜在原始抗体溶液中，于4℃培养过夜。
将薄膜在TBS-T(Sigma-Aldrich公司)中洗涤4x5分钟。二抗溶液按下述制成：于经补充0.02%SDS(Sigma-Aldrich公司)的40毫升TBS-T溶液中，添加4微升山羊抗兔子IRDye800抗体(Rockland公司)与4微升山羊抗老鼠AlexaFluor680抗体(Invitrogen公司)。将PVDF薄膜于二抗溶液中培养，避光保护，在室温下历经1小时。将薄膜在TBS-T中洗涤4x5分钟，接着在PBS溶液中2x2分钟洗涤。
使用LI-COR/Odyssey红外线成像系统扫描PVDF薄膜。组蛋白2A或组蛋白4的经诱导乙酰化作用针对各个试样进行计算，其方式是将所指定乙酰化组蛋白谱带的累积强度除以得自相同试样的肌动蛋白谱带的累积强度，针对装填变化性作修正。然后，将得自以三份复制品检测的各处理组的个体归一化试样值进行平均，并以相对组蛋白2A或组蛋白4乙酰化作用程度进行作图。
检测实施例4
在正常人类星形细胞培养物中的全细胞组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制检测
使用标准继代技术，使正常人类星形细胞培养物(Lonza公司)产生继代。使粒状细胞再悬浮于星形细胞生长培养基(星形细胞基础培养基/3%FBS/1%L-谷氨酰胺/0.1%抗坏血酸/0.1%rhEGF/0.25%胰岛素/0.1%健大霉素硫酸盐-两性霉素；(Lonza公司))中。使用血球计定量细胞密度，及制成稀释液，以允许覆盖10000个细胞/孔/100微升至96-孔平底TC处理的板中。将培养板在37℃/5%CO2下温育过夜。
使供测试的化合物再悬浮于二甲亚砜(DMSO)中，及进一步于DMSO中稀释，以提供十点剂量响应曲线，伴随着适当对照组。将各母板以三份复制品进行检测。将3.5微升/孔母稀释板转移至96-孔圆底子板，于其中添加175微升/孔的温热星形细胞生长培养基，且充分混合。将三个培养板加液位至50微升/孔，于其上已分别覆盖50微升/孔的经稀释子板。使板返回37℃/5%CO2-温育器，历经16-18小时。
检测的下一步骤涉及包含经乙酰化赖氨酸侧链的HDAC比色底物曝露至经化合物处理的人类星形细胞培养物。以化合物在人类星形细胞培养物中抑制HDAC活性的能力为基准，使底物经由HDAC脱乙酰基化，并随后敏化。7.5mM BOC-Lys(Ac)-AMC(Bachem生物科技公司)底物溶液经由施行15mM BOC-Lys(Ac)-AMC以HDAC检测缓冲液(25mM Tris-Cl/137mM NaCl/2.7mM KCl/1mM MgCl2)的1：1稀释而制成。经化合物温育的培养板再一次加液位至50微升/孔，且添加2微升/孔之7.5mM BOC-Lys(Ac)-AMC底物，并充分混合。使板返回37℃/5%CO2-温育器，历经1小时。
对培养板的最后添加物需要以Fluor de LysTM为基础的显影剂(BIOMOL研究实验室公司)处理，以产生荧光团，将其使用分光光度计分析。制备显影剂(1x Fluor de LysTM/1%NP-40/1uM TSA在HDAC缓冲溶液中)，且将50微升/孔添加至培养板的各孔中。通常添加三氯制菌素(Trichostatin)A作为针对种类I与II HDAC的"抑制剂终止剂"。使板返回37℃/5%CO2-温育器，历经10-15分钟，于此段时间后，将其移除，并在室温下，于黑暗中安置5-10分钟。将板读取，且其结果用以测定各化合物相较于DMSO对照组的百分比HDAC活性，并随后用以计算其相应的IC50值。
经选择的化合物在上文所提及基于神经元细胞的检测中的活性(IC50μM)显示于表8、9及10中。在表8、9及10中，W≦1μM；1<X≦5μM；5<Y≦15μM；及15<Z。
表8
表9
n/d=未测得
表10
n/d=未测得
检测实施例5
针对治疗亨丁顿氏病的活体内果蝇检测
本发明揭示用于治疗聚谷氨酰胺(聚Q)扩展疾病的方法与药物组合物。在某些优选实施方式中，该疾病选自亨丁顿氏病(HD)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(DRPLA)、脊髓与延髓肌肉萎缩(SBMA)及五种脊髓小脑共济失调(SCA1、SCA2、SCA3/MJD(Machado-Joseph疾病)、SCA6及SCA7)。
关于治疗聚谷氨酰胺(聚Q)扩展疾病的化合物的适用性，可以多种动物模型中的任一种进行评估。例如，供ataxin-1的扩展聚谷氨酰胺重复突变体发展脊髓小脑共济失调类型1(SCA-I)典型失调症的转基因老鼠为已知(Burright等人,1995,Cell82：937-948；Lorenzetti等人,2000,Hum.MoI.Genet.9：779-785；Watase,2002,Neuron34：905-919)，且可用以测定特定化合物在治疗或预防神经变性疾病上的功效。其它动物模型，例如关于亨丁顿氏病(参阅，例如Mangiarini等人,1996,Cell87：493-506，Lin等人,2001,Hum.MoI.Genet.10：137-144)，可以类似方式用以评估本发明化合物之功效。
动物模型并不限于哺乳动物模型。例如，果蝇属菌种提供关于许多神经变性病症的所接受的模型。
按照WO2007/002497，果蝇亨丁顿氏病检测用以筛检本发明化合物，其据此以其全文并入供参考。
黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)苍蝇生产：
简言之，母果蝇(模型与驱动子)系以足够量被保持着，以提供未交配雌性苍蝇与雄性苍蝇供检测杂交，以及使果蝇系永久存在。疾病模型苍蝇被保持具有疾病基因"沉默"，于功能性上连结至UAS增强子构件。"驱动子"果蝇系含有GAL4构件于组织专一启动子的控制下。使之一起杂交，以产生检测苍蝇，其具有疾病基因的组织特异性(意即CNS)表达。
每周检测杂交以足够未交配雌性苍蝇与雄性苍蝇设立，以产生足够检测胚胎供拣选。使大约50,000只雄性与75,000只未交配雌性苍蝇在群集笼子中杂交。两天后，收集胚胎，历经八小时窗口。然后，将胚胎拣选至含有正规苍蝇培养基的16毫米检测小玻瓶上，并允许发育。将含有GAL4驱动子构件与疾病基因两者的苍蝇，经由一种发荧光蛋白质GFP的存在进行侦测。每小玻瓶大约10只检测苍蝇孵化，此为供行为检测的最适宜数目。一旦苍蝇孵化，即将其转移至含有液体果蝇食物的检测小玻瓶上。对照组杂交以类似方式使用驱动子的未交配雌性苍蝇与得自无疾病UAS果蝇系的雄性苍蝇设立。在整个苍蝇生产与检测日子中，所有苍蝇被保持在恒定温度与湿度下，伴随着预设的明暗循环，对特定果蝇系与杂交系达最优选化。
对母果蝇系的质量控制(QC)每周经由从各细胞系收集随机雄性苍蝇的试样进行。进行单一苍蝇PCR，以确定GAL4或UAS构件的存在。若大于5%的个体缺乏适当构件，则检测杂交失败。亦进行QC的第二种形式，以确保GAL4构件能够驱动转基因的表现。个别"驱动子"未交配雌性苍蝇的试样被杂交至UAS-GFP雄性苍蝇。将其后代以目视方式确认关于在适当组织中的GFP表现。在大于4%的杂交中缺乏GFP会造成检测失败。
化合物处理与配药：
称量出待测化合物，并在检测中所需要的储备液浓度的100倍下，溶于DMSO中，及排列至96-孔母板中，包括关于仅有DMSO的对照组与正对照组的孔。保留单一孔供有色染料使用，以确保在药物分配与苍蝇转移期间化合物的适当取向。将供检测的每一天用的复制板点取出来。板经条块编码，并储存于-20℃，直到用于检测为止。
对特定检测天，使板解冻，并使用机器人液体处理器，以将待测化合物稀释至苍蝇液体食物中，及将混合物分配至检测小玻瓶中。关于亨丁顿氏病(HD)模型，每单一处理分配八个复制物(一种化合物一种浓度)。在检测期间，每日制作经新的待测化合物处理的培养基。
自动化行为检测：
在检测苍蝇孵化当天(自幼虫浮现；检测第0天)，将其转移至经待测化合物处理的小玻瓶。于检测第1天，在检测时间前一小时，将苍蝇转移至干净的经待测化合物处理的小玻瓶上。然后，将其放置在检测机器中，以适应适当气候条件。
检测机器为环境上密封且经控制的机器人，其可保持使用者设定的温度与湿度。此机器可容纳至高十六个96-小玻瓶挂架在四象限中，达总计1536个小玻瓶。有四个摄影机位置，其各容纳四个小玻瓶与一部CCD摄影机供影像捕捉。机器人手臂带有握持器，其同时拾取四个小玻瓶，将其放置在所选定的摄影机位置上，轻敲小玻瓶以刺激苍蝇攀爬行为，然后移动至下一个挂架，以拾取四个小玻瓶至下一个摄影机位置等。关于HD检测，将各小玻瓶记录四次，历经7.5秒，记录在轻敲小玻瓶之后开始。
于进行检测后，使苍蝇的挂架返回所指定温度与湿度的温热室。将此程序重复，历经全部检测天(对HD检测10天)。
影像接着被"示踪"；使用以TrackingServer顾客应用中所予的多种参数，使苍蝇在各影像中的移动转化成轨迹档案。然后，将各轨迹档案经由记分服务器处理，将苍蝇的移动对特定试验天的各个独立的小玻瓶的各影像转化成许多度量值。对各影像的度量值以CSV档案输出。
分析与命中测定：
下文包括计量的实例：
(1)xpos：于轨迹档案中，在7.5秒之前，全部侦测区域(意即苍蝇)的所有x-位置的平均值。
(2)x速度(xspeed)：于轨迹档案中，在7.5秒之前，全部侦测区域的所有x-速度的平均值。
(3)速度(speed)：于轨迹档案中，在7.5秒之前，全部侦测区域的所有速度的平均值。
(4)旋转(turning)：在7.5秒之前，全部侦测区域的所有旋转角度的平均值。旋转经由速度向量与前一个间之角度测得。
(5)摔倒(stumbling)：在7.5秒之前，全部侦测区域的所有摔倒角度的平均值。摔倒经由速度向量与其相应区域之取向间的角度测得。
(6)大小(size)：所有侦测区域之平均面积。
(7)t计数(tcount)：轨道的总数。
(8)p计数(pcount)：所侦测区域的总数。
(9)t长度(tlength)：所有轨道长度的全部总和。
(10)高越过(crosshigh)：于某一高阀值上方越过或开始的轨道数目
(11)低越过(crosslow)：于某一高阀值上方越过或开始的轨道数目
(12)f计数(fcount)：在任一种架构中经侦测区域的最高数目。在影像中使用作为苍蝇数目的估计。
侦测经治疗疾病苍蝇对未经治疗疾病苍蝇的行为上改良的计量的特定效用范围，因疾病模型而异。计量以i)未经治疗疾病与正对照组间的差异，与ii)未经治疗疾病与无疾病间的差异的动态范围为基础作选择。对于亨丁顿氏病筛检模型，速度为最好的计量。关于性能的摘要计量用以测定治疗相对于对照组的作用大小。用于HD模型的摘要计量为"早期速度"，对于第1-7天的平均速度，以及"晚期速度"，对于第8-10天的平均速度。该天数范围以对所有不同天数范围的速度曲线形状与t-统计量为基础作选择。关于化合物治疗的毒性经由在整个检测中的苍蝇损失而测得。
关于性能计量的作用大小针对不同治疗计算，其方式是将计量的数值除以检测的汇集标准偏差。在数据中的某些系统偏差可被模制且整合至分析中。例如，可应用对于挂架位置或药物分配顺序的线性统计模型，以校正作用大小。检测与数据质量的最后评估由实验者达成。
关于待测化合物治疗，使用多重重复策略，以定义化合物命中。统计能力被设定以减少伪阳性的数目，并增加真阳性的数目。作用大小的阀值对每次处理的各三个检测设定。低于第一次或第二次通过阀值的治疗不会在未具有令人信服的理论下于第三次通过中进行操作。关于以HD模型的目前筛选，对于三次通过后命中的作用大小阀值为>0.4早期速度(作用大小)或>0.6晚期速度(作用大小)。强命中被定义为作用大小>0.8早期速度与>1.2晚期速度。作用大小被定义为在DMSO-载剂对照组与待测化合物间的差异，除以整个检测中的汇集标准偏差(优选待测化合物具有早期作用大小>0.4或晚期作用大小>0.6；更优选的待测化合物具有早期作用大小>0.6或晚期作用大小>1.2)。TSA作为HDAC正对照组使用。
根据本发明的化合物能够在经治疗的老鼠中穿越血脑屏障，并且在其穿越的细胞中抑制组蛋白脱乙酰酶，从而增加脑部的组蛋白乙酰化作用。
虽然本发明已连同其具体实施方式加以描述，但应理解的是，其能够进一步修改，并且本申请案意欲涵盖一般性地按照本发明原理的任何本发明变型、用途或调整，及包括出发自本发明公开内容，譬如来自本发明所属领域内已知或惯例实践，及可应用至前文提出的必须特征，且如下述在随文所附权利要求书的范围。

Claims (43)

1.包含i)(Z)-4-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
2.包含i)4-(10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
3.包含i)N-羟基-4-(10-甲基-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
4.包含i)(Z)-4-(2-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
5.包含i)(Z)-N-羟基-4-(2-甲氧基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
6.包含i)(Z)-4-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
7.包含i)(Z)-N-羟基-4-(8-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
8.包含i)(Z)-4-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
9.包含i)(Z)-N-羟基-4-(3-甲氧基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
10.包含i)(Z)-3-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
11.包含i)(Z)-N-羟基-4-(8-甲基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
12.包含i)(Z)-N-羟基-4-(4-甲氧基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
13.包含i)(Z)-4-(9-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
14.包含i)(Z)-N-羟基-4-(7-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
15.包含i)(Z)-4-(7-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
16.包含i)(Z)-4-(2-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
17.包含i)(Z)-4-(8-氰基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
18.包含i)(Z)-N-羟基-4-(4-甲基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
19.包含i)(Z)-N-羟基-4-(3-甲基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
20.包含i)(Z)-4-(3-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
21.包含i)(Z)-4-(8-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
22.包含i)(Z)-N-羟基-4-(3-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
23.包含i)(Z)-4-(6-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
24.包含i)(Z)-4-(7-氰基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
25.包含i)(Z)-N-羟基-4-(4-羟基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
26.包含i)(Z)-N-羟基-4-(1-甲氧基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
27.包含i)(Z)-N-羟基-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
28.包含i)(Z)-4-(1-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
29.包含i)(Z)-N-羟基-4-(4-(2-吗啉基乙氧基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
30.包含i)(Z)-4-(2-氟-4-甲氧基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
31.包含i)(Z)-N-羟基-4-(4-(甲硫基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
32.包含i)(Z)-N-羟基-4-(4-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
33.包含i)(Z)-N-羟基-4-(4-(甲基亚磺酰基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
34.包含i)(Z)-N-羟基-4-(4-(甲磺酰基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
35.包含i)(E)-4-((二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
36.包含i)(Z)-N-羟基-4-(4-甲氧基-8-(三氟甲基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
37.包含i)(Z)-N-羟基-4-(3-吗啉基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
38.包含i)(Z)-N-羟基-4-(4-丙基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
39.包含i)(Z)-N-羟基-4-(4-(三氟甲氧基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
40.包含i)(Z)-N-羟基-4-(6-甲基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
41.包含i)(E)-4-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
42.包含i)(Z)-4-(4-氟二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
43.包含i)(E)-4-(2-(二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-11-基氨基)乙基)-N-羟基苯甲酰胺，或其可药用盐；和ii)可药用载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
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