CN1032210C

CN1032210C - 制备用作抗高血压剂的新的取代的噻吩并吡喃的方法

Info

Publication number: CN1032210C
Application number: CN89108382A
Authority: CN
Inventors: 杰弗里·B·普雷斯; 波林·圣菲利波; 詹姆斯·J·麦克纳利; 罗伯特·法洛蒂科
Original assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Current assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Priority date: 1988-09-23
Filing date: 1989-09-23
Publication date: 1996-07-03
Anticipated expiration: 2004-09-23
Also published as: CN1042152A; PH30818A; NZ230711A; IL91709A0; NO893775L; KR920008824B1; IL91709A; IE893045L; IE63301B1; DE68912476D1; ES2062027T3; NO172802C; PT91787A; HUT54162A; EP0360621B1; FI894491A0; AU619896B2; NO172802B; DK469189A; MY129947A

Abstract

本发明公开了取代的噻吩并吡喃及其制备方法。噻吩并吡喃可用作抗高血压剂，抗咽炎剂和末梢的抗血管收缩剂。

Description

制备用作抗高血压剂的新的取代的噻吩并吡喃的方法

这是1988年9月23日申请的序号为249、043的延续部分。

本发明涉及具有下式的取代的噻吩并吡喃衍生物及其旋光异构体：其中：

R₁和R₂选自氢、硝基、氰基、三氟甲基、卤素如溴、氯、碘、烷基(C_1—4)、酰基(C_2～4)，取代的酰基(其中取代基是卤素如溴、氯、氟或碘)，苯甲酰基，取代的苯甲酰基(其中取代基是卤素如溴、氯、碘，烷基(C_1—4)，烷氧基(C_1～4)，酰基((C_2—4)，硝基、氰基或三氟甲基)，烷氧基(C_1～4)羰基CHO、COOH、CONH₂、CON(R)₂(其中R是烷基(C_1～4)〕，NHCOR〔其中R是烷基(C_1～4)〕，烷氧基(C_1～4)，苯基或取代的苯基〔其中取代基是卤素如溴、氯、碘，低级烷基(C_1～4)、低级烷氧基(C_1～4)、硝基、氰基、三氟甲基或低级酰基(C_1～4)〕；

R₃和R₄选自氢，酰基(C_2～5)，取代的酰基(其中取代基是CN或CF₃，低级烷基(C_1～4)，环烷基(C_3～6)，环烷基羰基(C_3～6)，吡啶基羰基，苯甲酰基，取代的苯甲酰基〔其中取代基是卤素如溴、氯、碘，低级烷基(C_1～4)，低级烷氧基(C_1～4)，低碳酰基(C_2～4)，三氟甲基，硝基，氰基，RCONH〔其中R是烷基(C_1～4)〕或R₃R₄ N一起可以形成一个杂环，例如吡咯，吡咯烷或哌啶环，或者具有3～9个碳原子的内酰胺，包括异吲哚酮，或甘氨酸酐；

R₅是氢，或与R₆一起形成一个双键；

R₆是氢，羟基，烷氧基(C_1～6)，酰氧基(C_2～7)，苯甲酰基，取代的苯甲酰基〔其中取代基是卤素如溴、氯、碘，低级烷基(C_1～4)，低级烷氧基(C_1～4)，低级酰基(C_2～4)硝基，氰基或三氟甲基〕；

R₇和R₈是氢或烷基(C_1～4)，且可以一起形成一个具有5～8个碳原子的环。

这些取代的噻吩并吡喃衍生物是平滑肌紧张的驰缓药，因此可应用于血管组织，治疗高血压病，咽炎和其它的以不良区域灌注为特征的血管病症(例如雷诺氏病)。其它可以使用的还包括支气管扩张、子宫松驰、肠机能性病症、脱发、气喘和失禁的治疗。这些化合物也是是制备具有相似药理学性质的制剂的中间体。

欧洲专利申请120426中描述了具有下式的可用作抗高血压剂的取代的苯并吡喃：

欧洲专利申请139992中描述了具有下式的可用作抗高血压剂的取代的苯并吡喃：

欧洲专利申请205292中描述了具有下式的可用作抗高血压剂的取代的吡喃并〔3，2—C〕吡啶衍生物：

英国专利013786中描述了具有下式的可用作抗高血压剂的吡喃并〔3，2—C〕吡啶衍生物：

在现有技术中具有下式的抗病毒的黄酮(flavones)的噻吩类似物是已知的〔Arch.Pharm.(Weinheim)318，70(1985)〕。

在现有技术中具有下式的黄酮和呫吨酮的噻吩电子等排物也是已知的〔Tetrahedron，33，191(1977)〕。

本发明最主要的方面涉及了可用作抗高血压剂的取代的噻吩并吡喃。用来制备噻吩并吡喃的一些中间体也是新的化合物，应被认为是发明的一部分。

本发明的取代的噻吩并吡喃可根据路线1概述的方法制备。

从路线1中可以得知：在0～25℃的温度下，在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿或THF中，用3，3—二取代的烯丙酰氯和路易斯酸催化剂如氯化锡(IV)、氯化铁、氯化锌等处理由3—溴代噻吩制备的3—甲氧基噻吩(1)〔S.Gronowitz，Arkiv，Kemi，1958，12，239〕1～24小时，得到未饱和的酮衍生物2。在-20至20℃的温度下，在惰性溶剂如二氯甲烷或氯仿中，通过试剂如三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、吡啶鎓盐酸盐或碘化三甲基硅的作用，将化合物2上的甲氧基分解得到醇3。在回流温度下，在惰性溶剂如苯、甲苯等中，用质子(protic)酸如对一甲苯磺酸处理化合物3，得到5，5—二取代的噻吩并〔3，2—b〕吡喃—7—酮4。在适当的溶剂如醇类或THF中，用还原剂如硼氢化钠，氢化铝锂等还原酮(4)，得到醇5。在-20至20℃的温度下，在惰性溶剂如二氯甲烷，THF或苯中，酸性条件下用分子筛使化合物5脱去水，得到烯烃6。或者，将酮(4)还原，不经提纯离析的醇(5)在上述相似的条件下直接转化成烯烃(6)，烯烃(6)向溴代醇(7)的转化是通过N—溴代琥珀酰亚胺和水的作用，在溶剂如DMSO或DMF中，于0至50℃的温度下完成的。溴代醇(7)一般不需离析出来，在溶剂如DMSO或DMF中，于-20至20℃的温度下用碱如氢化钠或氢氧化钠处理，得到不稳定的环氧化合物(8)。或者在溶剂如脂肪醇或二氯甲烷中，用过酸如间一氯过苯甲酸或过三氟乙酸将烯烃6直接转化成环氧化合物(8)。在室温下，在溶剂如DMF或DMSO中，通过用氢化钠处理各种胺如吡咯烷或哌啶，或酰胺如吡咯烷酮、哌啶酮、己内酰胺、苯甲酰胺和取代的苯甲酰胺如对—硝基苯甲酰胺，可就地制成胺或酰胺衍生物的阴离子。然后，在溶剂如DMF，DMSO等中，在0至20℃的温度下，用上述形成的胺或酰胺阴离子处理环氧化合物(8)1～8天，形成化合物9(R₁R₂＝H)。化合物9与亲电子试剂如溴或硝酸等反应，得到相应的其中R₁R₂＝溴或硝基的取代的噻吩并吡喃(9)。当亲电子试剂是酰基化试剂如乙酰氯或乙酸酐时，反应在有路易斯酸或质子酸催化剂的存在下，在大约-20至20℃的温度下进行大约1小时至6天，产物是酰氧基衍生物(10)(R₁R₂＝H)。在相似的条件下，用适当的亲电子试剂在类似条件下进行的类似反应生成酰基乙酸酯(10)(R₁或R₂＝酰基，例如，乙酰基)。乙酸酯10与甲醇化的氢氧化钠或碳酸钠在大约0—25℃的温度下反应1～24小时，得到9(R₁或R₂＝酰基，例如，乙酰基)。

化合物9与碱如氢化钠反应，在溶剂如THF，DMF等中，在40～150℃的温度下反应1～16小时，生成烯胺(9a)。

或者，在极性溶剂如DMF或DMSO中，在大约-20至100℃的温度下，环氧化合物8与叠氮化钠反应，生成叠氮化物9(NR₃R₄＝N₃)。该叠氮化物在大约0至100℃的温度下，在溶剂如乙醚、四氢呋喃或醇中，用常用的氢化物还原试剂如氢化铝锂或硼氢化钠进行还原，或者在乙酸或稀盐酸中用金属如锌或铁还原，得到相应的氨基醇9(R₃、R₄＝H)。这个胺与酰基化试剂如乙酰氯，苯甲酰氯或取代的苯甲酰氯反应，得到本发明的化合物9，其中R₃或R₄是酰基如乙酰基，苯甲酰基或取代的苯甲酰基。

在25至150℃的温度下，在醇溶剂如甲醇、乙醇或丙醇中，在有一氧化碳的存在下，用有机金属试剂如二氯化钯，氯化双(三苯基膦)钯或双乙酸钯处理化合物9(R₁或R₂＝Br)得到化合物9(R₁或R₂＝CO₂R，其中R＝甲基、乙基、丙基)。在0至50℃的温度下，在醇溶剂如甲醇、乙醇或丙醇中，化合物9(R₁或R₂＝CO₂R，其中R＝甲基、乙基、丙基)与氨、氯化铵或氢氧化铵反应1～10天，得到化合物9(R₁或R₂＝CONH₂)。化合物9(R₁或R₂＝CONH₂)用脱水剂如三氟乙酸酐处理得到化合物9(R₁或R₂＝CN)。

路线1：

根据路线2制备本发明的噻吩并〔2，3—b〕吡喃化合物。从反应路线中得知：通过文献中描述的方法将2，3—二溴代噻吩(11)转化成2—叔—丁氧基—3—溴代噻吩(12)〔Tetrahedron，1965，21，3331〕。然后用叔—丁基锂处理化合物12，

接着在-70至50℃的温度下，用3，3—二取代的丙烯酰酸的衍生物如甲基或乙基酯，酰氯，酸酐或酰胺衍生物进行酰基化反应，得到化合物13。在惰性溶剂如苯、甲苯或二甲苯中，在有催化量的对—甲苯磺酸的存在下，加热化合物13，除去叔—丁基和闭环，得到3，3—二甲基—噻吩并〔2，3—b〕吡喃—5—酮(14)。在0至大约25℃的温度下，在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿或THF中，使化合物14溴化大约1～24小时，得到7—溴代—3，3—二甲基噻吩并〔2，3—b〕吡喃—5—酮(15)。在大约0至25℃的温度下，在溶剂如乙醚、THF或脂肪醇中，用氢化铝锂或硼氢化钠使化合物15转化成醇(16)。

使化合物16脱水得到烯烃17。或者，可以将酮15还原，并在相似的条件下，将粗制的未经离析的醇16直接转化成化合物17。然后在极性溶剂中，通过N—溴代琥珀酰亚胺和水的作用，完成化合物17向溴代醇18的转化。通常溴代醇不需离析出来，可用碱处理形成不稳定的环氧化合物19。或者，在溶剂如脂肪醇或二氯甲烷中，用过酸如间一氯代过苯甲酸或过三氟乙酸，将烯烃17直接转化成环氧化物19。用氢化钠处理各种胺如吡咯烷或哌啶或酰胺如吡咯烷酮，哌啶酮、己内酰胺、苯甲酰胺和取代的苯甲酰胺如对—硝基苯甲酰胺，就地制成胺或酰胺衍生物的阴离子。用如此制备的胺或酰胺阴离子处理环氧化物19形成化合物20(R₁＝Br，R₁＝H)。接着，通过与亲电子试剂如硝酸等反应，除去化合物20上的溴，得到取代的化合物20，其中R₁或R₂＝硝基。当亲电子试剂是酰基化试剂如乙酰氯，或乙酸酐和反应是在-20至20℃的温度下，在有路易斯酸或质子酸催化剂的存在下进行1小时至6天时，产物是酰氧基衍生物21(R₁或R₂＝H)。在相似的条件下进一步反应生成酰基乙酸酯21(R₁或R₂＝酰基，例如乙酰基)。在大约0～25℃的温度下，化合物21与甲醇化的氢氧化钠或碳酸钠反应1～24小时，得到酰基化合物(20)(R₁或R₂＝酰基，例如乙酰基)。

在25～150℃的温度下，在醇溶剂如甲醇、乙醇或丙醇中，在有一氧化碳的存在下，用一有机金属试剂如二氯化钯，氯化双(三苯基膦)钯或双乙酸钯处理化合物20(R₁或R₂＝Br)得到化合物20(R₁或R₂＝CO₂R，其中R＝甲基、乙基、丙基)。在0～50℃的温度下，在醇溶剂如甲醇醇、乙醇或丙醇中，化合物20(R₁或R₂＝CO₂R，其中R＝甲基、乙基、丙基)与氨，氯化铵或氢氧化铵反应1～10天，得到化合物20(R₁或R₂＝CONH₂)。用脱水剂如三氟乙酸酐处理化合物20(R₁或R₂＝CONH₂)生成化合物20(R₁或R₂＝CN)。

或者，采用相似于路线1的方法，环氧化合物19与叠氮化钠反应生成叠氮化物20(NR₃R₄＝N₃)。还原这个叠氮化物得到氨基醇20(R₃、R₄＝H)。这个胺与酰基化试剂如乙酰氯，苯甲酰氯或取代的苯甲酰氯反应，得到本发明化合物(20)，其中R₃或R₄是酰基如乙酰基、苯甲酰基或取代的苯甲酰基。

路线2：

根据路线3制备噻吩并〔3，4—b〕吡喃。在这个反应顺序中，根据文献报导的方法，将3，4—二溴代噻吩转化成3-溴—4—叔—丁氧基噻吩(22)〔Tetrahedron，1965，21，3331〕，然后根据同—文献方法将后者转化成3—锂—4—叔—丁氧基噻吩。在-70°至50℃的温度下，3—锂化合物与3，3—二取代的丙烯酰酸的衍生物如甲基或乙基酯，酰氯，酸酐或酰胺衍生物进行反应，得到不饱和的酮衍生物(23)。在大约50～250℃的温度下，在没有溶剂的情况下，或在惰性溶剂如甲苯或二甲苯中，化合物23与质子酸催化剂如对—甲苯磺酸，硫酸等进行反应，得到闭环的噻吩并〔3，4—b〕吡喃酮衍性物(24)。在0至大约25℃的温度下，在溶剂如二氯甲烷、氯仿或THF中，将化合物24溴化约1～24小时，得到3—溴—5，5—二甲基噻吩并〔3，4—b〕吡喃—7—酮(25)。基本上使用路线1描述的反应条件，将该酮还原，得到醇26，后者脱水后得到烯烃27。在极性溶剂中用N—溴代琥珀酰亚胺和水处理烯烃(27)，得到溴代醇28，后者被转化成环氧化合物29。采用相似于路线1描述的方法，环氧化合物29也可以与叠氮化钠在极性溶剂中反应，得到叠氮基醇30(NR₃R₄＝N₃)这个叠氮化物在质子酸中用还原剂如氢化物或金属进行还原，得到氨基醇30(R₃、R₄＝H)。这个胺与酰基化试剂如乙酰氯，苯甲酰氯或取代的苯甲酰氯反应，得到发明化合物30，其中R₃或R₄是酰基如乙酰基，苯甲酰基或取代的苯甲酰基。或者，在溶剂如脂肪醇或二氯甲烷中，用过酸如间一氯过苯甲酸或过三氟乙酸能够将烯烃27直接转化成环氧化合物29。化合物29与各种胺和酰胺的阴离子反应，得到氨基醇30(R₁、R₂＝H)。这些衍生物分别与亲电子试剂如溴、氯、硫酰氯或硝酸反应，得到取代的衍生物30(R₁或R₂＝Br、Cl、NO₂)。当亲电子试剂是酰基化试剂如乙酰氯或乙酸酐时，使用路易斯酸或质子酸催化剂，产物是乙酰基乙酰氧基衍生物32(R₁或R₂＝乙酰基)，通过用醇碱处理，可将后者转化成氨基醇30(R₁或R₂＝乙酰基)。

那些其中的R₇、R₈＝环烷基的化合物可以通过环酮与维梯希膦内鎓盐试剂反应生成3，3—环亚烷基羧酸来制备，后者是用来制备那些其中的R₇、R₈＝环烷基的化合物的起始物料的丙烯酸成份。

在40～150℃的温度下，在溶剂如THF，DMF等中，化合物30与碱如氢化钠反应1～16小时，生成相应的烯胺。

在25～150℃的温度下，在醇溶剂如甲醇、乙醇或丙醇中，在有一氧化碳的存在下，用一有机金属试剂如二氯化钯，氯化双(三苯基膦)钯或双乙酸钯处理化合物30(R₁或R₂＝Br)，得到化合物30(R₁或R₂＝CO₂R，其中R＝甲基、乙基、丙基)。在0～50℃的温度下，在醇溶剂如甲醇、乙醇或丙醇中，化合物30(R₁或R₂＝CO₂R，其中R＝甲基、乙基、丙基)与氨，氯化铵或氢氧化铵反应1～10天，得到化合物30(R₁或R₂＝CONH₂)。用脱水剂如三氟乙酸酐处理化合物30(R₁或R₂＝CONH₂)，生成化合物30(R₁或R₂＝CN)。

如前所述，用弱碱处理处理化合物32，生成化合物31。

路线3：

在适当的溶剂如乙酸中，在有酰基化试剂如乙酸酐，或苯甲酰氯的存在下，用常用的催化剂如钯碳催化剂，通过催化氢化，还原化合物9(路线1，R₁或R₂＝NO₂)生成化合物9(R₁或R₂＝NHR，R＝乙酰基，苯甲酰基)。用相似的方法，还原化合物20(路线2，R₁或R₂＝NO₂)和化合物31(路线3，R₁或R₂＝NO₂)，得到相应的酰胺。

虽然在反应过程中会形成顺式和反式的异构体，但离析出来的产物基本上是反式异构体。

通过测定自发性高血压老鼠(SHR)，表明本发明化合物具有抗高血压活性。通过对Rb⁸⁶溢出物测定，表明这些化合物对钾离子在平滑肌细胞内的渗透性变化也有影响。〔J.M.Smith，A.A.Sanchez and A.W.Jones，Blood Vessels1986，23，297〕。

含有作为活性组份的本发明化合物并直接与药用载体混合的药物组合物可以根据常规的制药配方技术来制备。根据用药所需的制剂形式，如静脉内的、口服的或肠冐外的，其载体可以有很宽的变化形式。例如在口服剂量形式的制剂组合物中，可以使用任何常用的药用介质，例如，在口服液体制剂如悬浮液，酏剂和溶液的情况下，介质可以是水、二醇类、油类、醇类、香味剂、防腐剂、着色剂等；在口服固体制剂如粉剂，胶囊和片剂的情况。载体可以是淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊易于服用，所以它们是最佳的口服剂量单位形式，在这种情况下显然要使用固体药用载体。如果需要，片剂可以通过标准技术包覆上糖衣或肠衣。对于肠胃外用药，载体通常是由无菌水组成，当然，为了有助于溶解性或防腐目的，也可包括其它成份。也可以制成可注射的悬浮液，在这种情况下，可以使用适当的液体载体，悬浮剂等。药物组合物的剂量单位如片、胶囊、粉、注射剂、茶匙、气雾剂等中通常含有活性组分大约0.1至大约100mg/kg，优选的是大约0.1至大约20mg/kg。

下列实施例较详细地描述了本发明，它们应被认为是一种说明方式，而不是对发明的限制。

熔点是采用Thomas Hoover毛细管熔点仪测定的，并且未经校准。所有的化合物都提供了与其给定结构相一致的谱图(IR，¹H NMR，MS)，并且是薄层色谱单一的。¹HNMR在Brucker WP—100FT或GE QE—300波谱仪上测定。MS在Finnigan Mat 8230上采用解吸化学电离技术测定。使用Silica Gel 60，230—400目，进行快速色谱和中压色谱分析。

实施例1

3—甲氧基—2—(3—甲基—1—氧代—2—丁烯—1—基)噻吩(2)

在0～5C下，将3—甲氧基噻吩(21.3g，0.187mol)〔S.Gronowitz，Arkiv、Kemi，1958，12，239〕的二氯甲烷(50ml)溶液慢慢加入到3，3—二甲基烯丙酰氯(22ml，0.195mol)和氯化锡(IV)(23ml，0.195mol)的二氯甲烷(350ml)溶液中，在0～5℃搅拌1小时后，将溶液倾入冰水(11)中。分离出有机层，用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空下蒸去溶剂，得到的油状物经快速色谱提纯，用二氯甲烷作洗脱剂，得到产物29.6g(81％)：mp49—51℃；IR(KBr)：1671、1628和1430cm^-1MS：m/z197(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.98(d，J＝1.2Hz，3H)，2.23(d，J＝1.1Hz，3H)，3.98(S，3H)，6.85(d，J＝5.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝1.1Hz，J＝1.2Hz，1H)和7.47(d，J＝5.5Hz，1H)。

元素分析：C₁₀H₁₂O₂S

计算值：C，61.20；H，6.16；S，16.34；

实验值：C，61.19；H，6.17；S，16.31。

3—羟基—2—(3—甲基—1—氧代—2—丁烯—1—基)噻吩(3)

在-10℃到5℃的温度下，将三氯化硼溶液(1.0M的二氯甲烷溶液，800ml，0.80mol)慢慢加入到3—甲氧基—2—(3—甲基—1—氧代—2—丁烯—1—基)噻吩(52.3g，0.27mol)的二氯甲烷(400ml)溶液中。所得溶液在-5℃下再搅拌1.5小时。迅速搅拌下慢慢加入冰水。分离出有机层，用硫酸钠干燥，并通过硅胶垫洗提。真空下蒸去溶剂，所得的油状物在-70℃下从己烷中结晶，得到产物40.0g(82％)，是一黄色固体：mp32～33℃；IR(KBr)；1641，1581和1541cm^-1；MS：m/z183(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)；δ2.00(d，J＝1.1Hz，3H)，2.30(d，J＝1.0Hz，3H)，6.25(m，1H)，6.75(d，J＝5.3Hz，1H)，7.37(d，J＝5.3Hz，1H)和12.14(S，同D₂O互换，1H)。

元素分析C₉H₁₀O₂S：

计算值：C，59.32；H，5.54；S，17.59

测定值：C，59.35；H，5.51；S，17.62

5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃—7—酮(4)

将3—羟基—2—(3—甲基—1—氧代—2—丁烯—1—基)噻吩(39.0g，0.214mol)和对—甲苯磺酸(3.5g，18mmol)的甲苯(400ml)溶液加热回流3.5天。所得溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。真空下蒸去溶剂，得到褐色油状物38.62g(99％)。为分析目的取部分所得油状物提纯，通过在Kugelrohr烘箱中蒸馏，0.35mmHg压力145～155℃时得到琥珀色油状物的产物：IR(纯)：2979、1664、1530和1442cm^-1；MS：m/z183(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.51(S，6H)；2.67(S，2H)；6.67(d，J＝5.4Hz，1H)和7.60(d，J＝5.4Hz，1H)。

元素分析C₉H₁₀O₂S：

计算值：C，59.32；H，5.54；S，17.69

实验值：C，59.39；H，5.53；S，17.67

5，6—二氢—7—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(5)

将硼氢化钠(0.97g，25.5mmol)加入到5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃—7—酮(3.1g，17.0mmol)的乙醇(50ml)溶液中，并在室温下搅拌2小时。再加入0.97g的硼氢化钠，并将混合物搅拌16小时。将混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液用水洗涤(5x)，并用硫酸镁干燥。真空下蒸去溶剂，得到产物2.96g(95％)，是一褐色油状物：IR(纯)：3373、2976、1561和1400cm^-1；MS：m/z185(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.34(S，3H)，1.45(S，3H)，1.87(m，1H)，1.94(d，J＝7.0Hz，1H，同D₂O交换)，2.16(m，1H)，4.88(m，1H)，6.57(d，J＝5.4Hz，1H)，7.13(d，J＝5.4Hz，1H)。在下一步骤中，这个油状物不需进一步纯化即可使用。

5，5—二甲基—5H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(6，方法A)

在-5℃下，将5，6—二氢—7—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.3g，7.06mmol)，对—甲苯磺酸(0.11g，0.58mmol)和磨细的分子筛(1.3g)混合物搅拌1.5小时。该混合物用0.1N的氢氧化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。真空下蒸去溶剂，得到产物1.17g(99％)，是一红色油状物：IR(纯)：2976、1504和1531cm^-1；MS：m/z167(MH⁺)；¹HNMR(CDCl₃)：δ1.45(S，6H)，5.27(d，J＝9.8Hz，1H)，6.30(d，J＝9.8Hz，1H)，6.60(d，J＝5.3Hz，1H)和6.99(d，J＝5.3Hz，1H)。这个油状物不需进一步提纯即可用于下一步骤。

5，5—二甲基—5H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(6，方法B)

将硼氢化钠(3.27g，86.3mmol)加入到5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃—7—酮(12.1g，66.4mmol)的乙醇(100ml)溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌17小时。将混合物倾入水(400ml)中，用二氯甲烯(2×100ml)萃取。二氯甲烷溶液用水洗涤(5x)，用硫酸钠干燥，然后过滤。将分子筛(12g)和对—甲苯磺酸(1.2g，6.3mmol)加入到所得溶液中，并在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物过滤，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。真空下蒸去溶剂，得到产物11.0g(99％)，是一红色油状物，该物在各方面完全与方法A描述的产物相同。

6—溴—7—羟基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(7)

在室温下，将N—溴代琥珀酰亚胺(12.9g，72.5mmol)分几份加入到5，5—二甲基—5H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(10.95g，65.9mmol)和水(1.6ml，89.5mmol)的二甲基亚砜(110ml)溶液中。所得溶液在室温下搅拌16小时后倾入到冰水(400ml)中，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液用水洗涤(5x)，用硫酸钠干燥，真空下蒸去溶剂，剩余物经快速色谱提纯，用二氯甲烷作洗脱液，得到产物11.5g(66％)，是一褐色油状物：注意该油状物热稳性极差，在室温下几小时内即分解：¹H NMR(CDCl₃)：δ1.44(S，3H)，1.60(S，3H)，2.56(d，J＝4Hz，1H，同D₂O交换)，4.10(d，J＝7Hz，1H)，4.98(dd，J＝4Hz，J＝7Hz，1H)，6.56(d，J＝5Hz，1H)，7.16(d，J＝5Hz，1H)。这个油状物不需进一步提纯即可用于下一步骤。

5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

在0℃下，将氢化钠(60％的油液，1.17g，29.3mmol)加入到6—溴—7—羟基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(7.0g，26.6mmol)的N，N—二甲基甲酰胺(115ml)溶液中。所得混合物在室温下搅拌2小时，将2—吡咯烷酮(6.1ml，79.8mmol)加入到上述溶液中，并再加入氢化钠(60％的油液，1.17g，29.3mmol)，在室温下连续搅拌4天。将溶液倾入冰水(500ml)中，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液用水洗涤(5x)，并用硫酸钠干燥。真空下蒸去溶剂，得到的固体在乙醚中研磨，得到产物3.91g(55％)，是无色固体：mp154—155℃；IR(KBr)：3263、1665和1562cm^-1；MS：m/z268(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.30(S，3H)，1.50(S，3H)，2.07(m，2H)，2.52(m，2H)，3.00(d，J＝5.5Hz，1H，同D₂O交换)，3.35(m，2H)，3.78(dd，J＝5.5Hz，J＝9.0Hz，1H，用D₂O单一化至d。J＝9.0Hz)，5.28(d，J＝9.0Hz，1H)，6.57(d，5.4Hz，1H)和7.11(d，J＝5.4Hz，1H)。

元素分析C₁₃H₁₇NO₃S：

计算值：C，58.40；H，6.41；N，5.24；

S，11.99；

实验值：C，58.57；H，6.47；N，5.23；

S，12.03。

实施例2

5.6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

采用实施例1中插述的步骤，在N，N—二甲基甲酰胺(25ml)中用氢化钠(0.50g，12.5mmol)处理6—溴—7—羟基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.5g，5.7mmol)和δ—戌内酰胺(1.7g，17.1mmol)，得到无色固体状的产物0.681g(43％)：mp151—152℃；IR(KBr)：3195、1610和1563cm^-1；MS：m/z282(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.29(S，3H)，1.49(S，3H)，1.81(m，4H)，2.53(t，J＝6.5Hz，2H)，3.15(m，1H)，3.24(m，1H)，3.68(d，J＝5.0Hz，1H，同D₂O交换)，3.79(dd，J＝5.0Hz，J＝9.1Hz，1H，用D₂O单一化至d，J＝9.1Hz)，5.84(d，J＝9.1Hz，1H)，6.57(d，J＝5.4Hz，1H)和7.11(d，J＝5.4Hz，1H)。

元素分析C₁₄H₁₉NO₃S：

计算值：C，59.76；H，6.81；N，4.98；

S，11.40；

实验值：C，59.85；H，7.05；N，5.11

S，11.26。

实施例3

5.6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(4—硝基苯甲酰氨基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

采用制备5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃所描述的步骤，在N，N—二甲基甲酰胺(110ml)中，用60％的氢化钠油液(2.26g，56.8mmol)处理6—溴—7—羟基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b)吡喃(6.8g，25.8mmol)和4—硝基苯甲酰胺(10.7g，64.5mmol)。将反应混合物倾入水中，并萃取到10％的异丙醇二氯甲烷液中。真空下蒸去溶剂，剩余物经中压色谱提纯，用2％的甲醇二氯甲烷液作洗脱液，得到产物4.5g(50％)，是浅黄色固体：mp183—186℃分解；IR(KBr)：3398、1664，1644和1601cm^-1；MS：m/z349(MH⁺)；¹HNMR(CDCl₃)：δ1.35(S，3H)，1.50(S，3H)，3.79(d，J＝7.9Hz，1H)，4.26(bs，1H，用D₂O交换)，5.19(d，d，J＝7.9Hz和J＝7.0Hz，1H)，6.59(bd，J＝7.0Hz，1H，用D₂O位移至6.66)。6.63(d，J＝5.4Hz，1H)，7.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)和8.32(d，J＝8.8Hz，2H)。

元素分析C₁₆H₁₆N₂O₅S：

计算值：C，55.16；H，4.63；N，8.04；

S，9.20.

实验值：C，55.45；H，4.76；N，8.25；

S，9.14。

实施例4

2—溴—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

在-5℃下，将溴(0.20ml，3.92mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液慢慢加入到5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.0g，3.74mmol)的溶液中。所得混合物在室温下搅拌2小时。通过过滤收集得到的沉淀物，并经中压色谱提纯，用5％的甲醇二氯甲烷液作洗脱液，得到无色固体状的产物0.28g(22％)：mp162—165℃；IR(KBr)：3287、1666和1570cm^-1；MS：m/z346(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.30(S，3H)，1.47(S，3H)，2.06(m，2H)，7.50(m，2H)，3.23(bs，1H，同D₂O交换)，3.34(m，2H)，3.76(d，J＝9.1Hz，1H)，5.16(d，J＝9.1Hz，1H)和6.56(S，1H)。

元素分析C₁₃H₁₆BrNO₃S：

计算值：C，45.10；H，4.66；N，4.05；

实验值：C，45.10；H，4.40；N，3.97。

实施例5

5.6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—2—硝基—7—(2—氧代吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

在18℃下，将硝酸(90％，1.2ml，26.9mmol)加入到5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.0g，3.74mmol)的乙酸(30ml)溶液中，并在室温下搅拌1.5小时。将所得溶液倾入冰水(200ml)中。10分钟内结晶出黄色固体，过滤将其收集，用水洗涤，并在乙醚中研磨，得到产物0.487g(42％)，是一黄色固体：mp214—217℃；IR(KBr)：3216、1655和1512cm^-1；MS：m/z313(MH⁺)；¹H NMR(DMSO—d₆)：δ1.23(S，3H)，1.43(S，3H)，2.00(m，2H)，2.36(m，2H)，3.16(m，1H)，3.20(m，1H)，3.80(d，J＝9.5Hz，1H)，4.98(d，J＝9.5Hz，1H)，5.92(bs，1H，同D₂O交换)和7.75(S，1H)。

元素分析C₁₃H₁₆N₂O₅S：

计算值：C，49.99；H，5.16；N，8.97；

S，10.27

实验值：C，49.70；H，5.00；N，8.65；

S，10.33。

实施例6

6—乙酸基—2—乙酰基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7—(2—氧代吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3.2—b〕吡喃

将5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.76g，6.58mmol)和高氯酸(70％，10滴)的乙酸酐(15ml)溶液在60℃下搅拌2小时。将所得的棕色溶液倾入冰水(100ml)中，产物用二氯甲烷萃取，用水(4x)洗涤，用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，所得油液通过中压色谱纯化，用1％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到产物0.85g(37％)：MP170—172℃；IR(KBr)：1755、1690、1666和1564cm^-1；MS：m/z352(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.38(S，3H)，1.39(S，3H)1.98(m，2H)，2.10(S，3H)，2.37(m，2H)，2.49(S，3H)，3.23(m，1H)，3.38(m，1H)，5.14(d，J＝9.3Hz，1H)，5.47(d，J＝9.3Hz，1H)和7.16(S，1H)。C₁₇H₂₁NO₅S计算值：C，58.10；H，6.02；

N，3.99；S，9.12；

实测值：C，57.76；H，5.87；

N.3.69；S，9.11

实施例7

2—乙酰基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

将氢氧化钠水溶液(50％，0.15g，1.87mmol)加到6—乙酸基—2—乙酰基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7—(2—氧代吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(0.45g，1.28mmol)的甲醇(20ml)溶液中，并在室温下搅拌1小时。将溶液倾入水(100ml)中，用二氯甲烷萃取。用水(3x)洗涤二氯甲烷溶液，用硫酸镁于燥。真空蒸发溶剂，所得油液用乙醚和己烷结晶得到产物，0.327g(83％)，为无色固体：mp102—106℃；IR(KBr)：1665和1561cm^-1；MS：m/z310(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.31(S，3H)，1.51(S，3H)，2.07(m，2H)，2.48(S，3H)，2.51(m，2H)，3.34(m，2H)，3.45(d，J＝6.2Hz，1H，用D₂O交换)，3.80(dd，J＝6.2Hz和J＝9.4Hz，1H，用D₂O单一化成d，J＝9.4Hz)，5.29(d，J＝9.4Hz，1H)和7.14(S，1H)。C₁₅H₁₉NO₄S计算值：C，58.23；H，6.19；

N，4.53。

实测值：C，58.30；H，6.31；

N，4.45。

实施例8

6—乙酸基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7—(2—氧代吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

将5.6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(2.0g，7.48mmol)和高氯酸(70％，10滴)的乙酸酐(20ml)溶液在0—5℃下搅拌1小时。将溶液倾入冰水(100ml)中，产物用二氯甲烷萃取，用水(4x)洗涤，真空蒸发。所得的油液通过快速色谱提纯，用1％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，然后用己烷结晶得到产物，2.12g(92％)，为无色固体：mp92—93℃；IR(KBr)：1745和1684cm^-1；MS：310(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.37(S，3H)，1.38(S，3H)，1.98(m，2H)，2.10(S，3H)，2.37(m，2H)，3.24(m，1H)，3.40(m，1H)，5.15(d，J＝9.1Hz，1H)，5.44(d，J＝9.1Hz，1H)，6.58(d，J＝5.4Hz，1H)和7.13(d，J＝5.4Hz，1H)。

C₁₅H₁₉NO₄S：计算值：C，58，23；H，6.19；

N，4.52；S，10.36

实验值：C，58.11；H，5.89；

N，4.31；S，10.41。

实施例9

5.6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—2—硝基—7—(4—硝基—苯甲酰氨基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用90％硝酸(2.5ml，53.5mmol)的乙酸(25ml)溶液处理5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(4—硝基苯甲酰氨基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.5g，4.30mmol)，并在15—20℃下搅拌0.5小时。将所得溶液倾入100ml冰水中，用10％异丙醇的二氯甲烷溶液萃取，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤二氯甲烷溶液并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，剩余物通过中压色谱纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液，得到产物，0.489g(29％)，为黄色固体：mp221—225℃分解；IR(KBr)：3345、1647和1602cm^-1；MS：m/z394(MH⁺)；¹H NMR(DMSO—d₆)：δ1.26(S，3H)，1.45(S，3H)，3.90(dd，J＝8.8Hz和J＝5.9Hz 1H，用D₂O单一化成d，J＝8.8Hz)，4.98(dd，J＝7.6Hz和J＝8.8Hz，1H，用D₂O单一化为d，J＝8.8Hz)，6.01(d，J＝5.9Hz，1H，用D₂O交换)，7.75(S，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，2H)，8.37(d，J＝8.8Hz，2H)和9.38(d，J＝7.6Hz，1H，用D₂O交换)。

C₁₆H₁₅N₃O₇S：计算值：C，48.85；H，3.84；

N，10.68。

实测值：C，48.91；H，3.62；

N，10.46。

实施例10

5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—2—硝基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.5g，5.33mmol)和90％硝酸(2.5ml)的乙酸(25ml)溶液为起始原料按照实施例5所述方法制备标题化合物，得到产物0.837g(48％)，为黄色固体：mp210—211℃；IR(KBr)：3231、1613、1515和1492cm^-1MS：m/z327(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.32(S，3H)，1.51(S，3H)，1.84(m，4H)，2.55(m，2H)，3.20(m，2H)，3.84(d，J＝9.5Hz，1H)，4.78(bs，1H，用D₂O交换)5.86(d，J＝9.5Hz，1H)和7.40(S，1H)：C₁₄H₁₈N₂O₅S：计算值：C，51.52；H，5.56；

N，8.58；S，9.86.

实测值：C，51.26；H，5.25；

N，8.32；S，9.86.

实施例11

2—溴—5.6—二氢—6—羟基—5.5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3.2—b〕吡喃

用5.6—二氢—6—羟基—5.5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.40g，5.0mmol)和溴(0.27ml，5.2mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液为起始原料按照实施例4所述方法制备标题化合物。通过快速色谱提纯，用1％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液，然后用二氯甲烷/己烷重结晶得到产物，3.87g(78％)，为无色固体：mp200—202℃；IR(KBr)：3442，2942，1616，1571和1488cm^-1；MS：M/Z360(MH⁺)：¹H NMR(CDCL₃)：δ1.29(S，3H)，1.46(S，3H)，1.82(m，4H)，2.51(m，2H)，3.12(m，1H)，3.27(m，1H)，3.46(d，J＝5.0Hz，1H，用D₂O交换)，3.78(d，d，J＝9.0Hz，J＝5.0Hz，1H，用D₂O单一化为d，J＝9.0Hz)，5.74(d，J＝9.0Hz，1H)和7.58(S，1H)，C₁₄H₁₈BrNO₃S：计算值：C，46.67；H，5.04；N，3.89.

实测值：C，46.99；H，5.05；N，3.84.

实施例12

6—乙酸基—2—乙酰基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7—(4—硝基—苯甲酰氨基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用5.6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(4—硝基苯甲酰氨基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.5g，4.31mmol)，乙酸酐(15ml)和高氯酸(70％，10滴)为起始原料按照实施例6所述方法制备标题化合物，得到产物0.86g(46％)，为浅黄色固体：mp251—253℃分解；IR(KBr)：1753、1670、1655和1530cm^-1MS：m/z433(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.41(S，3H)，1.44(S，3H)，2.14(S，3H)，2.48(S，3H)，5.18(d，J＝9.3Hz，1H)，5.40(d，d，J＝8.3Hz，J＝9.3Hz，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H，用D₂O迁移至d6.91)，7.14(S，1H)，7.94(d，J＝7.1Hz2H)，8.30(d，J＝7.1Hz，2H)。

C₂₀H₂₀N₂O₇S：计算值：C，55.55；H，4.66；

N，6.48；S，7.41；

实测值：C，55.34；H，4.69；

N，6.44；S，7.31。

实施例13

2—乙酰基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(4—硝基苯甲酰氨基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

在室温下，甲醇(10ml)中，用氢氧化钠水溶液(1N，1.5ml，1.5mmol)处理6—乙酸基—2—乙酰基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7—(4—硝基苯甲酰氨基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(0.60g，1.39mmol)，并搅拌2小时。将所得溶液倾入水中，用5％异丙醇的二氯甲烷溶液萃取。用水(3x)洗涤有机相，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，所得固体用乙醚研制，得到产物0.36g(66％)，为浅黄色固体：mp223—225℃；IR(KBr)：1647、1601、1530和1458cm^-1；MS：m/z391(MH⁺)；¹H NMR(DMSO—d₆)：δ1.23(S，3H)，1.42(S，3H)，2.45(S，3H)，3.84(m，1H，用D₂O单一化成d，J＝8.9Hz)，5.01(m，1H，用D₂O单一化成d，J＝8.9Hz)，5.86(d，J＝5.9Hz，1H，用D₂O交换)，7.47(S，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，2H)，8.36(d，J＝8.8Hz，2H)和9.27(d，1H，用D2_O交换)。C₁₈H₁₈N₂O₆S：计算值：C，55.38；H4.65；

N，7.18；S，8.21。

实测值：C，55.12；H，4.63；

N，6.93；S，8.11。

实施例14

7—(4—氯代苯甲酰氨基)—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用6—溴—7—羟基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(4.75g，18.1mmol)和4—氯代苯甲酰胺(7.0g，45mmol)的N，N—二甲基—甲酰胺(125ml)溶液为起始原料按照实施例3所述方法制备标题化合物，得到产物1.41(23％)，为黄色固体：mp196—197℃；IR(KBr)：3483、3317、1632和1525cm^-1；MS：m/z338(MH⁺)；¹H NMR(DMSO—d₆)：δ1.20(S，3H)，1.39(S，3H)，3.79(m，1H，用D₂O单一化成d，J＝8.8Hz)，4.98(m，1H，用D₂O单一化成d，J＝8.8Hz)，5.64(d，J＝6.0Hz，1H，用D₂O交换)，6.58(d，J＝5.3Hz，1H)，7.29(d，J＝5.3Hz，1H)，7.56(d，J＝6.8Hz，2H)，7.93(d，J＝6.8Hz，2H)和8.88(d，J＝8.3Hz，1H，用D₂O交换)。C₁₆H₁₆ClNO₃S：计算值：C，56.89；H，4.77；

N，4.15。

实测值：C，56.72；H，4.68；

N，4.00。

实施例15

7—(4—氯代苯甲酰氨基)—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—2—硝基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用7—(4—氧代苯甲酰氨基)—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.23g，3.64mmol)和90％硝酸(1.5ml)的乙酸(20ml)溶液为起始原料按照实施例9所述方法制备标题化合物，得到产物0.384g(28％)，为黄色固体：mp226—229℃分解；IR(KBr)：3315、1655、1535和1503cm^-1；MS：m/z383(MH⁺)；¹H NMR(DMSO—d₆)：δ1.25(S，3H)，1.44(S，3H)，3.90(m，1H，用D₂O单一化成d，J＝8.9Hz)，4.95(m，1H，用D₂O单一化成d，J＝8.9Hz)，5.94(d，J＝6.0Hz，1H，用D₂O交换)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.72(S，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，2H)和9.11(d，J＝7.6Hz，1H，用D₂O交换)。C₁₆H₁₅ClN₂O₅S：计算值：C，50.20；H，3.94；

N，7.32；Cl，9.61；

S，8.69。

实测值：C，50.34；H，3.75；

N，7.00；Cl，9.36

S，8.74。

实施例16

5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(4—三氟甲基苯甲酰氨基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用6—溴—7—羟基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(4.5g，17.1mmol)和4—三氟甲基苯甲酰胺(7.43g，39.3mmol)的N，N—二甲基甲酰胺(75ml)溶液为起始原料按照实施例3所述方法制备标题化合物，得到产物1.96g(31％)，为无色固体：mp162—163℃；IR(KBr)：3396、1664、1534和1507cm^-1；MS：m/z372(MH⁺)；¹H NMR(DMSO—d₆)：δ1.21(S，3H)，1.40(S，3H)，3.80(m，1H，用D₂O单一化成d，J＝8.7Hz)，5.01(m，1H，用D₂O单一化成d，J＝8.7Hz)，5.68(d，J＝6.0Hz，1H，用D₂O交换)，6.59(d，J＝5.7Hz，1H)，7.31(d，J＝5.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，8.11(d，J＝8.3Hz，2H)和9.05(d，J＝8.4Hz，1H，用D₂O交换)。C₁₇H₁₆F₃NO₃S：计算值：C，54.98；H，4.34；

N；3.77。

实测值：C，55.01；H，4.28；

N，3.70

实施例17

5，6—二氢—6—羟基—2—硝基—7—(4—三氟甲基苯甲酰氨基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用5.6—二氢—6—羟基—7—(4—三氟甲基苯甲酰氨基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.5g，4.04mmol)和90％硝酸(2.5ml)的乙酸(20ml)溶液为起始原料按照实施例9所述方法制备标题化合物，得到黄色固体0.165g(10％)：mp219—220℃；IR(KBr)：3310、1661、1538和1504cm^-1；MS：m/z417(MH⁺)；¹H NMR(DMSO—d₆)：δ1.26(S，3H)，1.45(S，3H)，3.92(m，1H，用D₂O单一化成d，J＝8.9Hz)，4.98(m，1H，用D₂O单一化成d，J＝8.9Hz)，5.99(d，1H，用D₂O交换)，7.74(S，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，2H)，8.12(d，J＝8.5Hz，2H)和9.30(d，1H，用D₂O交换)。C₁₇H₁₅F₃N₂O₅S：计算值：C，9.03；H，3.63；

N，6.73。

实测值：C，49.01；H，3.27；

N，6.60。

实施例18

5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—吡咯烷—1—基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

在5℃下，将氢化钠(60％的矿物油液，0.145g，3.64mmol)加到6—溴—5，6—二氢—7—羟基—7H—噻吩并〔3，2—b)吡喃(0.87g，3.31mmol)的N，N—二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，将所得溶液在室温下搅拌1.5小时，将吡咯烷(0.91ml，10.9mmol)加到此溶液中，并在室温下搅拌17小时。将溶液倾入冰水中，产物用乙醚萃取，用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤数次，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，剩余物通过快速色谱提纯，用5％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液，得到产物，0.55g(66％)，为黄色固体：mp85—89℃；IR(KBr)：3540、2970、2965、1551和1394cm^-1；MS：m/z254(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.22(S，3H)，1.50(S，3H)，1.83(m，4H)，2.85(m，4H)，3.27(bs，1H，用D₂O交换)，3.62(d，J＝9.3Hz，1H)，3.90(d，J＝9.3Hz，1H)，6.59(d，J＝5.4Hz，1H)和7.03(d，J＝5.4Hz，1H)。C₁₃H₁₉NO₂S：计算值：C，61.63；H，7.56；

N，5.53；S，12.66；

实测值：C，61.38；H，7.60；

N，5.48；S，12.58；

实施例19

6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代六亚甲基亚胺—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用溴乙醇(2.5g，9.5mmol)和己内酰胺(2.1g，19.0mmol)为起始原料按照实施例3所述方法制备标题化合物，得到产物1.35g(48％)：mp153—154℃；IR(KBr)：3200、1615、1523cm^-1；MS：m/z296(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.13(d，J＝5.4Hz，1H)，6.58(d，J＝5.4Hz，1H)，5.75(d，J＝9.2Hz，1H)，3.69(m，1H)，3.36(d，J＝4.9Hz，1H)，3.23(m，2H)，2.64(m，2H)，1.86(m，6H)，1.47(S，3H)，1.29(S，3H)。C₁₅H₂₁NO₃S₂：计算值：C，60.99；H，7.17；

N，4.74；S，10.85。

实测值：C，60.76；H，6.93；

N，4.76；S，10.66。

实施例20

6—羟基—5，5—二甲基—2—硝基—7—(2—氧代六亚甲基亚胺—1—基)噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代六亚甲基亚胺—1—基)噻吩并〔3，2—b〕吡喃(0.5g，1.7mmol)和硝酸(90％，0.55ml，12.3mmol)的乙酸(15ml)溶液为起始原料按照实施例5所述方法制备标题化合物，得到产物410mg(71％)：mp218—219℃；IR(KBr)3340、1627、1503cm^-1；MS：m/z341(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.40(S，1H)，5.80(bd，1H)，3，73(d，J＝9.5Hz，1H)，3.28(m，4H)，2.66(m，2H)，1.87(m，4H)，1.50(S，3H)，1.32(S，3H)。C₁₅H₂₀N₂O₅S：计算值：C，52.93；H，5.92

N，8.23。

实测值：C，52.71；H，5.74；

N，7.84。

实施例21

6—乙酸基—5，5—二甲基—7—(2—氧代六亚甲基亚胺—1—基)噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代六亚甲基亚氨基)噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.5g，5.1mmol)和70％高氯酸(10滴)的乙酸酐(15ml)溶液为起始原料按照实施例8的方法制备标题化合物得到产物1.5g(87％)：mp153—154℃；IR(KBr)：1668、1615、1563cm^-1MS：m/z338(MH⁺)：¹H NMR(CDCl₃)：δ7.11(d，J＝5.3Hz，1H)，6.57(d，J＝5.3Hz，1H)，5.99(d，J＝9.0Hz，1H)，5.10(d，J＝9.0Hz，1H)，3.16(m，2H)，2.52(m，2H)，2.09(S，3H)，1.66(m，6H)，1.36(S，3H)，1.34(S，3H)。C₁₇H₂₃NO₄S：计算值：C，60.51；H，6.87；

N，4.15。

实测值：C，60.71；H，6.54；

N，3.76。

实施例22

6—羟基—5，5—二甲基—7—(2，5—二氧代哌嗪—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用溴乙醇(2.5g，9.5mmol)和甘氨酸酐(2.2g，19.0mmol)为起始原料按照实施例3所述方法制备标题化合物，得到产物0，58g(36％)；mp132—133℃；IR(KBr)：3210，1627，1510cm^-1；MS：297(MH⁺)，¹H NMR(CDCL₃)：δ7.13(d，J＝5.4Hz 1H)，6.58(d，J＝5.4Hz，1H)，5.77(d，J＝9.2Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.46(d，J＝4.9Hz，1H)，3.23(S，2H)，2.79(S，2H)，1.48(S，3H)，1.31(S，3H)，C₁₃H₁₆N₂O₄S：计算值：C，52.69；H，5.44；N，9.45.

实测值：C，52.53；H，5.23；N，9.67.

实施例23

5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—哌啶—1—基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用6—溴—5，6—二氢—7—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.5g，5.7mmol)和哌啶(1.7ml，17.1mmol)的N，N—二甲基甲酰胺(25ml)溶液为起始原料按照实施例18所述方法制备标题化合物，得到灰白色固体0.977g(64％)：mp68—70℃；IR(KBr)：2937，1549和1396cm^-1；NS：M/z162(MH⁺)；¹H NMR(CDCL₃)；δ1.20(S，3H)，1.50(S，3H)，1.52(m，2H)，1.61(m，4H)，2.65(m，2H)，2.78(m，2H)，3.20(bs，1H，用D₂O交换)，3.55(d，J＝9.3Hz，1H)，3.68(d，J＝9.3Hz，1H)，6.58(d，J＝5.4Hz，1H)和7.04(d，J＝5.4Hz，1H)C₁₄H₂₁NO₂S：计算值：C，62.89；H，7.92；N，5.23；S，11.99.

实测值：C，62.86；H，8.10；N，5.23；S，12.12.

实施例24

6—苯甲酸基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7—(2—氧代吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

将5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.0g，3.74mmol)，苯甲酸酐(10g)和70％高氯酸(10滴)的混合物加热至80℃持续2小时。将混合物倾入冰水中，用二氯甲烷萃取，通过快速色谱提纯，用1％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液，产物用同样的洗脱液通过中压色谱进一步纯化，得到产物0.893g(64％)，为灰色固体：

mp130-132℃；IR(KBr)：2981，1721，1695和156lcm^-1；MS：m/z372(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.43(s，3H)，1.49(s，3H)，1.96(m，2H)，2.23(m，1H)，2.33(m，1H)，3.31(m，1H)，3.47(m，1H)，5.44(d，J＝9.3Hz，1H)，5.64(d，J＝9.3Hz，1H)，6.62(d，J＝5.3Hz，1H)，7.15(d，J＝5.3Hz，1H)，7.46(t，J＝7.4Hz，2H)，7.59(t，J＝7.4Hz，1H)和8.03(d，J＝7.4Hz，2H).

C₂₀H₂₁NO₄S：计算值：C，64.67；H，5.70；N，3.77；S，8.63.

实测值：C，64.94；H，5.57：N，3.59；S，8.64.

实施例25

6—羟基—5，5—二甲基—7—(烟酰氨基)—7H—(噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用6—溴—5，6—二氢—7—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(4.0g，15.2mmol)和烟酰胺(3.7g，30.4mmol)为起始原料按照实施例3所述方法制备标题化合物，得到产物1.1g(24％)：m.p.248-49℃；IR(KBr)：3329，3312，1648，1594，1569cm^-1；MS：m/z305(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ9.02(s，1H)，8.79(d，J＝5.6Hz，1H)，8.14(d，J＝5.6Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.18(d，J＝5.4Hz，1H)，6.64(d，J＝5.4Hz，1H)，6.55(d，J＝5.6，1H)，5.20(m，1H)，4.46(brs，1H)，3.81(d，J＝9.4Hz，1H)，1.50(s，3H)，1.36(s，3H).C₁₅H₁₆N₂O₃S：计算值：C，59.19；H，5.30；N，9.20.

实测值：C，58.91；H，5.10；N，9.13.

实施例26

6—羟基—7—(2—咪唑酮—1—基)—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用6—溴—5，6—二氢—7—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(4.0g，15.2mmol)和2—咪唑酮(2.9g，30.4mmol)为起始原料按照实施例3所述方法制备标题化合物，得到产物630mg(15％)：m.p.156-58℃；IR(KBr)：3390，1698，1565，1489cm^-1；MS：m/z309(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.13(d，J＝5.4Hz，H)，6.54(d，J＝5.4Hz，1H)，5.15(m，1H)，4.67(m，2H)，3.79(d，J＝9.4Hz，1H)，3.24(m，2H)，1.48(s，3H)，1.31(s，3H).C₁₂H₁₆N₂O₃S：计算值：C，53.71；H，6.01；N，10.44.

实测值：C，53.78；H，6.14；N，10.42.

实施例27

6—羟基—5，5—二甲基—7—(异烟酰胺基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用6—溴—5，6—二氢—7—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(4.0g，15.2mmol)和异烟酰胺(3.7g，30.4mmol)为起始原料按照实施例3所述方法制备标题化合物，得到产物510mg(11％)：m.p.223-34℃；IR(KBr)：3324，3304，1649，1569，1536cm^-1；MS：m/z305(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ8.78(d，J＝5.8Hz，2H)，7.63(d，J5.8Hz，2H)，7.18(d，J＝5.4Hz，1H)，6.63(d，J＝5.4Hz，1H)，5.19(m，1H)，4.28(brs，1H)，3.79(d，J＝9.4Hz，1H)，1.49(s，3H)，1.35(s，3H).C₁₅H₁₆N₂O₃S：计算值：C，59.19；H，5.30；N，9.20.

实测值：C，58.85；H，5.07；N，9.05.

实施例28

5；6—二氢—5，5—二甲基—7—(吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕—吡喃

将5，6—二氢—5，5—二甲基噻吩并〔3，2—b〕吡喃—7—酮(1.0g，5.5mmol)，吡咯烷(2.3ml，27.4mmol)氰基硼氢钠(0.345g，5.5mmol)和1N盐酸水溶液(5.5ml，5.5mmol)的甲醇(15ml)溶液在室温下搅拌1天。补加氰基硼氢钠(0.345g，5.5mmol)将此溶液再搅拌1天，再补加氰基硼氢钠(1.0g，15.9mmol)，将此混合物再搅拌5天。将混合物倾入水(100ml)中，用二氯甲烷萃取。用水洗涤二氯甲烷溶液，用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，剩余物通过中压色谱纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液，得到产物0.70g(54％)，为黄色固体：mp49-50℃；IR(KBr)：2971，1560和1394cm^-1；MS：m/z238(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.27(s，3H)，1.45(s3H)，1.80(m，4H)，1.91(m，2H)，2.76(m，4H)，4.09(m，1H)，6.57(d，J＝5.4Hz，1H)，和7.04(d，J＝5.4Hz，1H).C₁₃H₁₉NOS：计算值：C，65.78；H，8.07；N，5.90.

实测值：C，65.35；H，8.24；N，5.97

实施例29

7—(4—氰基苯甲酰氨基)—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用6—溴—7—羟基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(6.73g，25.6mmol)，氢化钠(2.14g，53.8mmol)，4—氰基苯甲酰胺(12.0g，82.1mmol)和N，N—二甲基甲酰胺(75ml)为起始原料按照实施例3所述方法制备标题化合物，所得产物用二氯甲烷和己烷重结晶，得到产物0.82g(10％)，为无色固体； mp177—178℃；1R(KBr)：3420，1648，1545和1496cm^-1；MS：m/z329(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.35(s，3H)，1.50(s，3H)，3.79(dd，J＝7.8Hz，J＝2.5Hz，1H，用D₂O单一化成d，J-7.8Hz

)，4.31(d，J＝2.5Hz，1H，用D₂O交换)，5.17(m，1H)，6.56(bd，J＝6.8Hz，1H)，6.63(d，J＝5.4Hz，1H)，7.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)和7.91(d，J＝8.2Hz，2H).C₁₇H₁₆N₂O₃S：计算值：C，62.18；

H，4.91；N，8.53S，9.75.

实测值：C，62.10；H，4.74；N，8.21；

S，9.56.

实施例306—乙酸基—2—乙酰基—7—(4—三氟甲基苯甲酰氨基)—5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用7—(4—三氟甲基苯甲酰氨基)—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.5g，4.04mol)，高氯酸(70％，10滴)和乙酸酐(20ml)为起始原料按照实施例6所述方法制备标题化合物，所得产物用二氯甲烷和己烷结晶后得到0.382g(21％)，为无色固体；mp225-227℃；IR(KBr)：1755，1668，1654，1541和1471cm^-1；MS＝m/z456(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.41(s，3H)，1.43(s，3H)，2.13(s，3H)，2.47(s，3H)，5.17(d.J＝9.3Hz.1H).5.42(m，1H)，6.77(bd，J＝7.9Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)和7.88(d，J＝8.3Hz，2H).N，3.08.C₂₁H₂₀F₃NO₅S：计算值：C，55.42；H，4.43；

实测值：C，55.06；H，4.28；N，2.82

实施例312—乙酰基—7—(4—三氟甲基苯甲酰氨基)—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

将碳酸钾(92mg，0.67mmol)和6—乙酸基—2—乙酰基—7—(4—三氟甲基苯甲酰氨基)—5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(0.30g，0.66mmol)的甲醇溶液的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物倾入冰水中，在10分钟内结晶出白色固体。过滤收集该固体，用水洗涤，风干，用二氯甲烷和己烷重结晶，得到产物0.21g(77％)，为无色固体：mp 227-229℃；IR(KBr)：1652，1541和1414cm^-1；MS：m/z414(MH⁺)；¹H NMR(CDC1₃)：δ1.36 4.37(bs，1H，用D₂O交换)，5.24(m，1H)，6.61(bd，1H)，7.17(s，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)和7.94(d，J＝8.2Hz，2H).C₁₉H₁₈F₃NO₄S：计算值：C，55.20；H，4.40；N，3.39.

实测值：C，55.21；H，4.21；N，3.29.

实施例325，6—二氢—6—甲氧基—5，5—二甲基—7—(2—氧代吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

将5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代吡咯烷—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.19，4.11mmol)在0℃下加到氢化钠(60％的矿物油液，0.172g，4.32mmol)的N，N—二甲基甲酰胺(20ml)混合物中，并搅拌1.5小时。将碘代甲烷(0.28ml，4.52mmol)加到所得的混合物中，将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物倾入冰水(100ml)中，用二氯甲烷萃取。用水(5x)洗涤二氯甲烷溶液，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，剩余物用二氯甲烷和己烷结晶，得到产物0.825g(71％)，为无色固体；

mp117-118℃；IR(KBr)：2979，1677，1572和1420cm^-1；MS：m/z282(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.27(s，3H)，1.48(s，3H)，2.05(m，2H)，2.50(m，2H)，3.33(m，2H)，3.41(d，J＝8.8Hz，1H)，3.51(s，3H)，5.33(d，J＝8.8Hz，1H)，6.55(d，J＝5.4Hz，1H)和7.09(d，J＝5.4Hz，1H).C₁₄H₁₉NO₃：计算值：C，59.76；H，6.81；N，4.98.

实测值：C，59.73；H，6.46；N，4.81.

实施例337—叠氮基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

将氢化钠(60％的油液，3.77g，94.1mmol)在0℃下加到6—溴—7—羟基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(23.6g，89.7mmol)的N，N—二甲基甲酰胺(275ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌1.5小时并加入叠氮化钠(17.0g，0.269mol)。所得的混合物在室温下搅拌3天，然后倾入冰水(1200ml)中，用乙醚萃取。用水(5x)洗涤乙醚溶液，并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，剩余物通过快速色谱提纯，用15％己烷的二氯甲烷溶液为洗脱液，得到产物5.1g(25％)，为棕黄色固体：

mp48-50℃；IR(KBr)：3471，2104，1568and1402cm^-1；MS：m/z 226(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.31(n，3H)，1.47(s，3H)，2.29(d，J＝5.8Hz，1H，用D₂O交换)，3.78(m，1H，用D₂O单一化成d，J＝7.0Hz，)，4.44(d，J＝7.0Hz，1H)，6.58(d，J＝5.4Hz，1H)和7.18(d，J＝5.4Hz，1H).C₉H₁₁N₃O₂S：计算值：C，47.99；H，4.92；N，18.65.

实测值：C，48.36；H，4.91；N，18.12

实施例34—氨基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩压〔3，2—b〕吡喃

将7—叠氮基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(2.0g，8.88mmol)以少许小心地加到氢化铝锂(0.67g，17.8mmol)的乙醚(40ml)混合物中。所得混合物在室温下再搅拌1小时，然后连续滴加水(0.7ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.7ml)和水(2.0ml)使其骤冷。过滤除去铝盐，用硫酸镁干燥乙醚溶液。真空蒸发溶剂得到产物，1.64g(93％)，为灰棕色固体；

mp111-116℃；IR(KBr)：3110，2971，1565和1403cm^-1；MS：m/z200(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.24(s，3H)，1.48(s，3H)，1.85(bs，3H，用D₂O交换)，3.38(d，J＝8.6Hz，1H)，3.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.55(d，J＝5.4Hz，1H)和7.07(d，J＝5.4Hz，1H).C₉H₁₃NO₂S：

计算值：C，54.25；H，6.58；N，7.03；S，1609.

实测值：C，54.80；H，6.23；N，6.44；S，15.91

实施例35

7—(4—氟代苯甲酰氨基)—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

将4—氟代苯甲酰氯(0.91ml，7.72mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液在0℃下缓慢加到7—氨基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.4g，7.03mmol)和三乙胺(2.9ml，21.1mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。将所得的混合物在0℃下再搅拌1小时，然后用1N盐酸洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，剩余物用二氯甲烷和己烷重结晶得到产物1.91g(85％)，为无色固体：mp162—164℃；IR(KBr)：3365、1648、1604、1535和1500cm^-1；MS：m/z322(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.35(S93H)，1.50(S，3H)，3.76(dd，J＝2.0Hz，J＝7.9Hz，1H，用D₂O单一化成d，J＝7.9Hz)，4.72(d，J＝2.0Hz，1H，用D₂O交换)，5，14(m，1H)，6.45(bd，1H)，6.62(d，J＝5.4Hz，1H)，7.15(m，3H)，和7.82(m，2H)。

C₁₆H₁₆FNO₃S：

计算值：C，59.80；H，5.02；N，4.35。

实测值：C，59.81；H，5.07；N，4.18。

实施例36

7—苯甲酰氨基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用苯甲酰氯(0.95ml)，三乙胺(3.30ml，23mmol)和7—氨基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.55g，7.78mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液为起始原料按照实施例34的方法制备标题化合物，得到产物1.07g(45％)，为无色固体；mp219—220℃；IR(KBr)：3398、1657、1526和1490cm^-1；MS：m/z304(MH⁺)：¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.21(5，3H)，1.39(5，3H)，3.81(m，1H，用D₂O单一化成d，J＝8.8Hz，)，5.00(m，1H用D₂O单—化成d，5＝8.8Hz，)，5.61(d，J＝6.0Hz，1H，用D₂O交换)，6.58(d，J＝5.3Hz，1H)，7.29(d，J＝5.3Hz，1H)，7.47(m，3H)，7.92(dd，J＝1.3Hz，J＝8.2Hz，2H)和8.79(d，J＝8.3Hz，1H.C₁₆H₁₇NO₃S：计算值：C，63.35；H，5.65；

N，4.62；S，10.57。

实测值：C，63.12；H，5.28；

N，4.24；S，10.37。

类似地，按照实施例35所述方法制备下列化合物，其中R₁＝H，R₆＝H，和R₇，R₈＝CH₃。实施例 NR₃R₄ R₆ R₂ M.P.(℃)37 m—ClphCONH OH H 165—16738 m—FPhCONH OH H 225(分解)39 P—MeOPhCONH OH H 218—21940 P—MePhCONH OH H 226—22741 m，P—F₂PhCONH OH H 176—18142 O，P—F₂PhCONH OH H 110—11343 P—FphSO₂NH OH H 156—15744 2—呋喃甲酰氨基 OH H 132—13445 2—噻吩甲酰氨基 OH H 234—23646 肉桂酰氨基 OH H 188—18947 F₅—PhCONH OH H 215—21748 O—FPhCONH OH H 172—17449 乙酰氨基 OH H 172—17450 CF₃CONH OH H 160—161

实施例51

反—5，6—二氢—6—羟基—7—(2—异吲哚酮—1—基)—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

将7—氨基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.3g，6.5mmol)的MeOH(5ml)溶液缓慢加到2—甲酯基苯甲醛(5.4g，32.7mmol)的20ml MeOH溶液中，再加入催化量的氯化锌。将混合物在室温下搅拌2小时，加入氰基硼氢钠(0.75g，12.2mmol)，然后将混合物加热至40℃过夜。将此反应物倾入冰水中，用二氯甲烷萃取两次。真空浓缩后，将油液溶于20ml甲苯中，然后加热至100℃持续5小时。浓缩此混合物，所得油液通过色谱法提纯(快速，9∶1二氯甲烷—丙酮)，得到标题化合物1.8g(88％)：mp211—212℃；MS：m/z316(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.21(S，3H)，1.57(S，3H)，3.99(d，d，J＝3.1Hz，1H)，4.46(d，J＝6.0Hz，1H)，5.56(d，J＝9.2Hz，1H)，6.60(d，J＝5.4Hz，1H)，7.09(d，J＝5.4Hz，1H)，7.23—7.64(m，4H)。C₁₇H₁₇NO₃S：计算值：C，64.74；H，5.43；

N，4.44。

实测值：C，64.89；H，5.53；

N，4.41。

类似地，按照实施例5所述方法制备下列化合物，其中R₁＝H，R₅＝H，和R₇，R₈＝CH₃。实施例 NR₃R₄ R₆ R₂ M.P.(℃)52 3—吡啶基甲酰氨基 OH 2—NO₂ 212—21353 m—ClphCONH OH 2—NO₂ 109—11154 p—FphCONH OH 2—NO₂ 198—20255 P—MeOPhCONH OH 2—NO₂ 197—19856 m—FPhCONH OH 2—NO₂ 178—17957 P—MePhCONH OH 2—NO₂ 107—10958 m，P-F₂PhCONH OH 2—NO₂ 179—18159 2—噻吩甲酰氨基 OH 2—NO₂ 196—19860 2—呋喃甲酰氨基 OH 2—NO₂ 195—19761 O—FPhCONH OH 2—NO₂ 98—10062 F₅—PhCONH OH 2—NO₂ 150—15263 肉桂酰氨基 OH 2—NO₂ 118—12064 乙酰氨基 OH 2—NO₂ 220—22465 2—氧代吡啶—1—基 OH 2—NO₂ 113—11466 2—异吲哚酮 OH 2—NO₂ 134—136

类似地，按照实施例6和7所述方法制备下列化合物，其中R₁＝H，R₅＝H，和R₇，R₈＝CH₃。实施例 NR₃R₄ R₆ R₂ m.p.(℃)67 3—吡啶基甲酰氨基 OAC 2—AC 257—25868 PhCONH OAC 2—AC 251—25369 P—FPhCONH OH 2—AC 191—19370 PhCONH OH 2—AC 210—21671 m—ClPhCONH OH 2—AC 132—13372 m，P—F₂PhCONH OH 2—AC 225—22773 P—ClPhCONH OAC 2—AC 210—21274 P—ClPhCONH OH 2—AC 212—21475 P—MeOPhCOH OH 2—AC 156—15776 O，P—F₂PhCONH OH 2—AC 168—17077 O—FPhCONH OH 2—AC 210—21278 m—NO₂PhCONH OH 2—AC 205—20679 P—MePhCONH OH 2—AC 158—16080 异烟酰氨基 OAC 2—AC 138—13981 吡咯烷酮—1—基 OMe 2—AC 174—17582 吡咯烷酮—1—基 OH 2—CF3CO 111—11383 乙酰氨基 OH 2—AC 165—16884 哌啶酮—1·基 OH 2—AC 124—12685 2—异吲哚酮 OH 2—AC 198—201

类似地，按照实施例4所述方法制备下列化合物，其中R₁＝H，R₅＝H，和R₇，R₈＝CH₃。实施例 NR₃R₄ R₆ R₂ M.P.(℃)86 P—FPhCONH OH 2—Br 157—15987 P—ClPhCONH OH 2—Br 167—16988 P—FPhSO₂NH OH 2—Br 85—8689 吡咯烷酮—1—基 OAC 2—Br 130—13190 哌啶酮—1—基 OMe 2—Br 171—172

实施例91

反—2—甲酯基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

将反—2—溴—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7 H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.35g，3.75mmol)，三乙胺(0.87ml，6.25mmol)和双(三苯基膦)—氯化钯(II)(80mg，0.11mmol)的甲醇(120ml)溶液在以一氧化碳加压(160psi)的不锈钢帕尔(Parr)压力反应器中于100℃下加热4天。将所得的溶液倾入水中，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂。产物通过快速色谱提纯，用2％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液，得到产物0.83g(65％)。为无色固体：mp104—106℃；IR(KBr)：1718、1618和1565cm^-1；MS：m/z340(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.29(S，3H)，1.49(S，3H)，1.43(m，4H)，2.53(m，2H)3.14(m，1H)，3.23(m，1H)，3.52(d，J＝5.4Hz，1H，用D₂O交换)，3.81(d，d，J＝5.4Hz，J＝9.5Hz，1H，用D₂O单一化成d，J＝9.5Hz)，3.86(S，3H)，5.87(d，J＝9.5Hz，1H)和7.24(S，1H)。C₁₆H₂₁NO₅S：计算值：C，56.62；H，6.24；

N，4.13；S，9.45。

实测值：C，56.60；H，6.36；

N，4.02；S，9.30。

实施例92

反—2—羧酰氨基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

将反—2—甲酯基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.0g，2.94mmol)的氢氧化铵(10ml)和甲醇(10ml)溶液在室温下搅拌5天。将所得的溶液倾入水(60ml)中。过滤收集所得的沉淀，用水洗涤，风干。产物用乙醇重结晶，得到无色固体0.58g(61％)：mp287—288℃；IR(KBr)：3200、1660、1626、1615、1564和1480cm^-1；m/z325(MH⁺)；¹HNMR(DMSO-d₆)：δ1.17(s，3H)，1.39(s，3H)，1.58-1.79(m，4H)，2.36(m，2H)，2.91(m，1H)，3.18(m，1H)，3.71(m，1H)，5.60(bs，1H)，5.63(d，J＝5.8Hz，1H，用D₂O交换)，7.23(s，1H)，7.39(bs，1H)and7.87(bs，1H).C₁₅H₂₀N₂O₄S：计算值：C，55.54；H，6.21；

N，8.64；S，9.88。

实测值：C，55.19；H，6.46；

N，8.63；S，9.64。

实施例93

反—2—羧基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

将反—2—甲酯基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(0.60g，1.76mmol)和1N氢氧化钠水溶液(1.9ml)的甲醇(15ml)溶液在室温下搅拌18小时。加入另外5滴50％的氢氧化钠溶液，然后将溶液再搅拌6小时。将此溶液倾入水(100ml)中，用浓盐酸酸化。过滤收集白色沉淀，用水洗涤，风干。产物用乙醚研制得到无色固体0.505g(88％)：mp268—270℃；IR(KBr)：1672、1612、1582、1565和1490cm^-1；MS：m/z325(MH⁺)；¹HNMR(DMSO—d₆)：δ1.19(S，3H)，1.41(S，3H)，1.55—1.84(m，4H)，2.37(m，2H)，2.96(m，1H)，3.22(m，1H)，3.38(bs，1H，用D₂O交换)，3.75(d，J＝8.8Hz，1H)，5.60(bs，1H)，5.69(bs，1H，用D₂O交换)和7.17(S，1H)。C₁₅H₁₉NO₅S：计算值：C，55.37；H，5.89；

N，4.30；S，9.85。

实测值：C，55.04；H，5.95；

N，4.08；S，9.64。

实施例94

反—6—苄氧基—2—溴—5，6—二氢—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

在0℃下将氢化钠(60％的矿物油液，0.47g，11.7mmol)加到反—2—溴—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(4.0g，11.1mmol)的DMF(50ml)溶液中，并在室温下搅拌30分钟。将苄基溴(1.45ml，12.2mmol)加到所得的溶液中，在室温下搅拌2小时。将溶液倾入水(200ml)中，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相数次，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，剩余物通过快速色谱提纯，用2％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液。产物用二氯甲烷/己烷重结晶得到无色固体3.87g(77％)；mp146—147℃；IR(KBr)：1634和1570cm^-1；MS：m/z450(MH⁺)；¹HNMR(CDCl₃)：δ1.32(s，3H)，l.50(s，3H)，l.53-l.77(m，4H)，2.37-2.45(m，2H)，2.87(m，1H)，3.08(m，1H)，3.69(d，J＝8.6Hz，1H)，4.60(d，J＝11.8Hz，1H)，4.73(d，J＝11.8Hz，1H)，5.90(bs，1H)，6.54(s，1H)和7.26-7.37(m，5H).C₂₁H₂₄BrNO₃S：计算值：C，56.00；H，5.37；

N，3.11。

实测值：C，56.08，H，5.44；

N，3.04。

实施例95

反—6—苄氧基—2—甲酯基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

用实施例91所述同样的方法将反—6—苄氧基—2—溴—5，6—二氢—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.8g，4.0mmol)转化为产物，用二氯甲烷/己烷重结晶后得到无色固体1.25g(73％)；mp144—145℃；IR(KBr)：1717、1646、1569和1472cm^-1；MS：m/z430(MH⁺)；¹HNMR(CDCl₃)：δ1.32(S，3H)，1.53(S，3H)，1.61—1.82(m，4H)，2.38—2.55(m，2H)，2.90(m，1H)，3.08(m，1H)，3.80(bs，1H)，3.84(S，3H)，4.62(d，J＝11.8Hz，1H)，4.76(d，J＝11.8Hz，1H)，6.02(bs，1H)，7.22(S，1H)和7.27—7.38(m，5H)。C₂₃H₂₇NO₈S：计算值：C，64.31；H，6.34；

N，3.26；S，7.46。

实测值：C，64.30；H，6.46；

N，3.21；S，7.45。

实施例96

反—6—苄氧基—2—羧酰氨基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃1/4水合物

用实施例92所述同样的方法将反—6—苄氧基—2—甲酯基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(4.0g，9.31mmol)转化为产物，用乙醚研制后得到无色固体2.69g(70％)；

mp228—233℃；IR(KBr)：1667、1658、

1638、1613、1600、1568和1476cm^-1；

MS：m/z415(MH⁺)；¹HNMR(DMSO-d₆)：δ1.21(s，3H)，1.49(s，3H)，1.49-1.70

(m，4H)，2.24-2.35(m，2H)，2.93-3.00(m，1H)，3.00-3.25

(m，1H)，3.92(d，J＝9.1Hz，1H)，4.63(d，J＝11.9Hz，1H)，

4.75(d，J＝11.9Hz，1H)，5.76(bs，1H)，7.26-7.39(m，6H)，

7.42(bs，1H)和7.90(bs，1H).

C₂₂H₂₆N₂O₄S1/4H₂O：

计算值：C，63.06；H，6.37；N，6.68；S，7.65.

实测值：C，62.94；H，6.75；N，6.61；S，7.51.

实施例97

反—6—苄氧基—2—氰基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

在0℃下将三氟乙酸酐(1.65ml，11.7mmol)的二氯甲烷溶液缓慢地加到反—6—苄氧基—2—羧酰氨基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃1/4水合物(2.3g，5.55mmol)和吡啶(0.49ml，6.10mmol)的二氯甲烷溶液中，并在0℃下搅拌1小时。将溶液倾入冰水中，用1N盐酸洗涤有机层，然后用1N氢氧化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，剩余物通过快速色谱提纯，用2％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液，再用二氯甲烷/己烷重结晶，得到无色固体1.85g(84％)；mp174-178℃；IR(KBr)：2211，1653，1644，1556 and 1483cm^-1；MS：m/z397(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.32(s，3H)，1.53(s，3H)，1.60-1.84(m，4H)，2.34-2.56(m，2H)，2.84-3.10(m，2H)，3.82(bs，1H)，4.60(d，J＝11.8Hz，1H)，4.76(d，J＝11.8Hz，1H)，5.92(bs，1H)，7.04(s，1H)和7.29-7.38(m，5H).

反—2—氰基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃

在0℃下，将三溴化硼(1.0M的二氯甲烷溶液，17.6ml，17.6mmol)缓慢加到反—6—苄氧基—2—氰基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.4g，3.5mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中，并搅拌1小时。将溶液倾入冰水中。用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，剩余物通过快速色谱提纯，用3％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液。产物用二氯甲烷/己烷重结晶得到无色固体0.997g(93％)；mp212—214℃；IR(KBr)：2210、1624、1558和1486cm^-1；MS：m/z307(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.29(s，3H)，1.50(s，3H)，1.77-1.90(m，4H)，2.53(m，2H)，3.17(m，2H)，3.66(d，J＝5.9Hz，1H)，3.80(dd，J＝5.9Hz，J＝9.4Hz，1H)，5.85(d，J＝9.4Hz，1H)，5.92(bs，1H)和7.07(s，1H).C₁₅H₁₈N₂O₃S：

计算值：C，58.80；H，5.92；N，9.14；S，10.47.

实测值：C，58.86；H，5.83；N，9.55；S，10.30.

实施例98

反—3，4—二氢—3，3—二甲基—7—(N，N—二甲基羧酰氨基)—5—(2—氧代哌啶—1—基)—5H—噻吩并〔2，3—b〕吡喃

将反—2—甲酯基—5，6—二氢—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—基)—7H—噻吩并〔2，3—b〕吡喃(0.70g，2.05mmol)的二甲基胺(40％的水溶液，20ml)和甲醇(20ml)溶液在室温下搅拌4天。所得溶液倾入水(200ml)中，用5％异丙醇的二氯甲烷溶液萃取，用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，剩余物通过快速色谱提纯，用3％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液，得到产物0.36g(50％)，为无色玻璃状物；IR(KBr)；3362、2939、1617、1569和1496cm^-1；MS：m/z353(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.30(S，3H)，1.49(S，3H)，1.80—1.90(m，4H)，2.53(m，2H)，3.05—3.35(m，8H)，3.57(d，J＝4.6Hz，1H，用D₂O交换)，3.81(dd，J＝4.6Hz，J＝9.3Hz，1H)，5.86(d，J＝9.3Hz，1H)，6.83(S，1H)。C₁₇H₂₄N₂O₄S：

计算值：C，57.93；H，6.86；N，7.95.

实测值：C，57.63；H，6.77；N，8.40.

实施例99

N—甲氧基—N—甲基—3，3—二甲基丙烯酰胺

在0至30℃下，将3，3—二甲基丙烯酰氯(28.2ml，0.253mol)缓慢加到N，O—二甲基盐酸胲(27.2g，0.278mol)和三乙胺(75ml，0.519mol)的二氯甲烷(300ml)混合物中，并在0℃下搅拌1小时。用1N盐酸洗涤所得的混合物，然后用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，剩余物经真空蒸馏(60至70℃，于0.2mmHg下)得到产物26.8g(74％)，为无色油液；IR％(纯)：2938和1660cm^-1：MS：m/z144(MH⁺)；¹HNMR(CDCl₃)：δ1.91(d，J＝1.2Hz，3H)，2.14(d，J＝0.9Hz，3H)，3.20(S，3H)，3.68(S，3H)，和6.12(bs，1H)。

3—叔—丁氧基—4—(3—甲基—1—氧代—2—丁烯—1—基)噻吩(23)

在-75℃下，将叔—丁基锂(1.7M的戊烷溶液，66ml，0.112mol)加到4—溴—3—叔—丁氧基噻吩(LawessonS.，Jakobsen，H.J.，Tetrahedron，1965.21，3331)溶液(12.49g，53.1mmol)中，并搅拌1小时。在-75℃下，将N—甲氧基—N—甲基—3，3—二甲基丙烯酰胺(16.0g，0.112mol)加到此溶液中，撤去干冰丙酮浴。将混合物在室温下搅拌过夜。用1N盐酸洗涤混合物，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，剩余物通过快速色谱提纯，用5％乙醚的戊烷溶液为洗脱液，得到23，为淡黄色油液，12.25g(97％)；IR(纯)：2977、1655、1612、1520和1470cm^-1：MS：M/z239(MH⁺)：¹H NMR(CDCl₃)：δ1.37(d，9H)，1.97(d，J＝1.1Hz，3H)，2.22(d，J＝1.1Hz，3H)，6.56(d，J＝3.6Hz，1H)，6.85(bs，1H)和7.86(d，J＝3.6Hz，1H).

5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃—7—酮(24)

将3—叔—丁氧基—4—(3—甲基—1—氧代—2—丁烯—1—基)噻吩(12.2g，5 1.2mmol)和对一甲基苯磺酸(0.5g)的甲苯溶液加热回流2小时。真空蒸发溶剂，剩余物通过快速色谱提纯，用25％己烷的二氧甲烷溶液为洗脱液，得到24，为蜡状棕黄色固体，5.9g(63％)；mp42—45℃；IR(纯)：2977、1692和1554cm^-1：MS：m/z183(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.44(S，6H)，2.62(S，2H)，6.43(d，J＝3.3Hz，1H)和8.00(d，J＝3.3Hz，1H)。C₉H₁₀O₂S：计算值：C，59.32；H，5.53。

实测值：C，59.40；H，5.58。

3—溴—5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃—7—酮(25，R₁＝Br)。

在0℃下，将N—溴代丁二酰亚胺(15.0g，84.3mmol)加到5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃—7—酮(15.0g，82.6mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中，将所得的溶液在0℃下搅拌2小时，用水洗涤溶液，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂得到产物，为黑灰色固体，15.1g(70％)，mp63—72℃；IR(纯)：1694、1558和1438cm^-1；MS：m/z261(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.47(S，6H)，2.63(S，2H)，7.99(S，1H)。C₉H₉BrO₂S：计算值：C，41.40；H，3.47。

实测值：C，41.30；H，3.46。

3—溴—5，6—二氢—7—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃(26，R₁＝Br)

在室温下，将硼氢化钠(2.61g，69.0mmol)加到3—溴—5，6—二氢—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃—7—酮(12.63g，48.4mmol)的乙醇(200ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌3小时，然后倾入冰水(600ml)中，用乙醚萃取。用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到产物为淡黄色油液，12.06g(95％)；¹HNMR(CDCl₃)：δ1.32(S，3H)，1.50(S，3H)，1.60—2.20(m，3H)，4.81(m，1H)和7.26(S，1H)。

3—溴—5，5—二甲基—5H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃27，R₁＝Br)

将3—溴—5，6—二氢—7—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃(12.06g，45.8mmol)和对一甲苯磺酸(0.26g，1.37mmol)的苯(300-1)溶液置于装有迪安一斯达克榻分水器的装置中加热回流3小时除去水。将所得溶液冷却至室温，通过硅胶填充柱过滤，用二氯甲烷洗涤硅胶柱；合并有机溶液，真空蒸发溶剂，得到产物为棕色油液，10.23S(91％)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.38(S，6H)5.65(d，J＝14Hz，1H)，6.37(d，J＝14Hz，1H)和6.87(S，1H)

反—3，6—二溴—5，6—二氢—7—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃(28，R₁＝Br)

在20℃下将N—溴代丁二酰亚胺(7.65g，43.0＝mol)分比加到3—溴—5，5—二甲基—5H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃(10.23g，41.7mmol)和水(1.13ml，62.6mmol)的二甲亚砜(110ml)溶液中。将此溶液在室温搅拌1小时，然后倾入水中。产物用乙醚萃取，用水洗涤数次，并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到产物为棕色油液，12.14g(85％)：IR(纯)：1572和1457cm^-1：MS：m/z341(MH⁺)¹H NMR(CDCl₃):δ1.42(S，3H)，1.66(S，3H)，2.55(bs，1H，用D₂O交换)，4.02(d，J＝9.6Hz，1H)，4.86(d，J＝9.6Hz，1H)和7.29(S，1H)。

3—溴—5，6—二氢—6，7—环氧基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃(29，R₁＝Br)

将氢化钠(60％的矿物油液，0.431g，10.8mmol)加到反—3，6—二溴—5，6—二氢—7—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃(3.36g，9.81mmol)的DMF(50ml)溶液中，并在室温下搅拌2小时。将溶液倾入水(150ml)中，用乙醚萃取，有机相用水洗涤数次，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到产物2.65g，为棕色油液，该油液不需进一步提纯即可使用。MS：m/z261(MH⁺)；¹HNMR(CDCl₃)：δ1.27(S，3H)，1.62(S，3H)，3.39(d，J＝7Hz，1H)，3.98(d，J＝7Hz，1H)和7.30(S，1H)。

反—7—叠氮基—3—溴—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃(20，R₃R₄N＝N₃，R₁＝Br)

将叠氮化钠(2.63g，40.6mmol)加到29(R₁＝Br)(2.65g，10.1mmol)的丙酮(40ml)溶液和水(20ml)的混合物中，并在室温下搅拌2小时。将所得的溶液倾入水(200ml)中，用乙醚萃取。有机相用水洗涤数次，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，所得油液用己烷结晶得到产物2.0g(65％)，为无色固体：mp80—87℃分解；IR(KBr)2106、1576和1465cm^-1；MS：m/z304(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.28(S，3H)，1.52(S，3H)，2.31(d，J＝4.9Hz，1H，用D₂O交换)，3.70(dd，J＝4.9Hz，J＝8.7Hz，1H，用D₂O交换，单一化成d，J＝8.7Hz)，4.35(dd，J＝1.4Hz，J＝8.7Hz，1H)和7.23(d，J＝1.4Hz，1H)。C₉H₁₀BrN₃O₂S：

计算值：C，35，54；H，3，31；N，13.81。

实测值：C，35.77；H，3.40；N，13.93。

反—7—氨基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃(20，R₃R₄N＝NH₂，R₁＝H)

将反—7—叠氮基—3—溴—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃(5.32g，17.5mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液缓慢加到氢化铝锂(1.99g，52.5mmol)的四氢呋喃(100ml)的悬浮液中。将混合物加热回流2小时，通过依次加入水(2ml)，氢氧化钠水溶液(15％，2ml)和水(6ml)，小心地使反应停止。过滤除去无机物，并用二氯甲烷洗涤。合并有机层，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到产物3.07g，(88％)，为无色固体：mp：114—116℃；MS：m/z200(MH⁺)；¹HNMR(CDCl₃)：δ1.22(S，3H)，1.47(S，3H)，2.34(bs，3H，用D₂O交换)，3.36(d，J＝9.8Hz，1H)，3.66(dd，J＝1.4Hz，J＝9.8Hz，1H)，6.28(d，J＝3.4Hz，1H)和7.10(dd，J＝1.4Hz，J＝3.4Hz，1H)。

反—7—(5—氯代戊酰氨基)—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃

在0℃下，将5—氯代戌酰氯(2.04ml，15.8mmol)滴加到20(R₃R₄N＝NH₂，R₁＝H)(3.0g，15.1mmol)和三乙胺(6.3ml，45.2mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。将溶液在0℃下搅拌1小时，然后倾入硅胶柱中，产物通过快速色谱提纯，用3％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液，得到产物4.83g(100％)，为淡黄色油液；IR(KBr)：3294、1645、1561、1541和1453cm^-1；¹HNMR(CDCl₃)：δ1.27(s，3H)，1.46(s，3H)，1.68-1.96(m，4H)，2.25-2.46(m，2H)，3.48-3.70(m，3H)，4.60(bs，1H)4.97(m，1H)，6.20(bd，1H)，6.36(d，J＝3Hz，1H)和7.08(dd，J＝1Hz，J＝3Hz，1H)。

反—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7—(2—氧代哌啶—1—％)—7H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃

在0℃下，将氢化钠(60％的矿物油液，0.634g，15.8mmol)加到反—7—(5—氯代戌酰氨基)—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，4—b〕吡喃(4.8g，15.1mmol)的DMF(50ml)溶液中，并在0℃下搅拌2小时。将溶液倾入水(250ml)中，并用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤数次，然后倒入硅胶柱中。产物通过快速色谱提纯，用3％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液，得到的固体用乙醚研制得到产物2.92g(69％)，为无色固体：mp171—172℃；IR(KBr)：3430、2973、1613、1563和1488cm^-1；MS：m/z282(MH⁺)：¹HNMR(CDCl₃)：δ1.27(S，3H)，1.48(S，3H)，1.78—1.88(m，4H)，2.56(m，2H)，3.04(m，1H)，3.20(m，1H)，3.42(d，J＝4.9Hz，1H，用D₂O交换)，3.75(dd，J＝4.9Hz，J＝10.1Hz，1H)，5.83(dd，J＝1.4Hz，J＝10.1Hz，1H)，6.36(d，J＝3.4Hz，1H)和6.86(dd，J＝1.4Hz，J＝3.4Hz，1H)。C₁₄H₁₉NO₃S：计算值：C，59，76；H，6.81；

N，4.98；S，11.40。

实测值：C，59.79；H，6.84；

N，4.87；S，11.51。

实施例100

反—7—氨基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃二苯甲酰基—L—酒石酸酯

用二苯甲酰基—L—酒石酸(3.3g，8.69mmol)处理7—氨基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.73g，9.69mmol)溶液。并在室温下搅拌30分钟。真空下浓缩混合物。用乙醇重结晶，得到反—7—氨基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃二苯甲酰基—L—酒石酸酯1.8g(37％)：mp171—172℃；MS：m/z200(MH⁺)；α_D ^20°＝-84.1℃(MeOH)。C₂₇H₂₇NO₁₀S：计算值：C，58.16；H，4.88；

N，2.51。

实测值：C，57.90；H，4.72；

N，2.41.

实施例101

反—7—氨基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃二苯甲酰基—D—酒石酸酯

用二苯甲酰基—D—酒石酸(3.3g，8.69mmol)处理7—氨基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃(1.73g，9.69mol)溶液，并在室温下搅拌30分钟。真空下浓缩混合物，用乙醇重结晶，得到反—7—氨基—5，6—二氢—6—羟基—5，5—二甲基—7H—噻吩并〔3，2—b〕吡喃二苯甲酰基—D—酒石酸酯2.1g(43％)：mp176—177℃；MS：m/z200(MH⁺)；α_D ^20°＝+75.8℃(MeOH)。C₂₇H₂₇NO₁₀S：计算值：C，58.16；H，4.88；

N，2.51。

实测值：C，58.14；H，4.94

N，2.58。

3—溴—2—叔—丁氧基噻吩(12)

在20分钟内用正—丁基锂(2.5M，16.5ml)处理-78℃的2，3—二溴噻吩(Aldrich，10.0g，41.3mmol)的150ml乙醚溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时。分两批加入固体溴化镁(13.0g，49.6mmol)，将混合物在-78℃下搅拌1小时，在室温下搅拌2小时。在0℃下加入叔—丁基过苯甲酸酯，在室温下搅拌反应过夜。用冰水(50ml)和2N HCl(25ml)骤冷混合物。分离出有机层，用冰冷的1N NaOH，水和盐水洗涤一次。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩得到12 10.5g(9 8％)：m/z236(MH⁺)；¹HNMR(CDCl₃)：δ1.36(s，9H)，6.61(d，J＝6.1Hz，1H)和7.23(d，J＝6.1Hz，1H).

2—叔—丁氧基—3—(3—甲基—1—氧代—2—丁烯—1—基)噻吩(13)

在20分钟内用叔—丁基锂(1.7M，27.5ml)处理-78℃的12(9.5g，41.5mmol)的200ml乙醚溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后用N—甲氧基—N—甲基—3，3—二甲基丙烯酰胺(18.0g，127.0mmol)处理。将混合物加热至室温过夜。将反应物倾入冰冷的1N HCl(200ml)中，分离出有机层，然后用硫酸镁干燥。真空下浓缩滤液，所得的油液经色谱分离(快速，硅胶，二氯甲烷)得到133.5g(37％)：MS：m/z239(MH⁺)；¹HNMR(CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.99(s，3H)，2.01(s，3H)，6.63(d，J＝6.1Hz，1H)，6.89(s，1H)and7.25(d，J＝6.1Hz，1H)。

3，4—二氢—3，3—二甲基—5H—噻吩并〔2，3—b〕吡喃—5—酮(14)

将13(2.5g，10.5mmol)的甲苯(50ml)和催化量的对一甲苯磺酸溶液加热回流3小时。浓缩混合物，所得油液经色谱分离(快速，硅胶，二氯甲烷)得到酮14 1.1g(58％)：MS：m/z183(MH⁺)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.53(S，6H)，2.62(S，2H)，6.46(d，J＝6.1Hz，1H)和7.05(d，J＝6.1Hz，1H)。C₉H₁₀O₂S：计算值：C，59.32；H，5.53。

实测值：C，59.33；H，5.67。

7—溴—3，4—二氢—3，3—二甲基—5H—噻吩并〔2，3—b〕吡喃—5—酮(15)

用N—溴代丁二酰亚胺(2.0g，11.0mmol)处理酮14(2.0g。11.0mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。将混合物在室温下搅拌3小时，用冰冷的饱和碳酸氢钠溶液(50ml)骤冷。分离出有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥。真空下浓缩滤液得到15 2.2g(77％)：MS：m/z263、261(MH⁺，Br存在)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.48(S，6H)，2.62(S，2H)，和7.02(S，1H)。C₉H₉BrO₂S：计算值：C，41.39；H，3.47。

实测值：C，41.53；H，3.55。

7—溴—3，4—二氢—5—羟基—3，3—二甲基—5H—噻吩并〔2，3—b〕吡喃(16)

用硼氢化钠(0.32g，8.4mmol)处理酮15(2.2g，8.4mmol)的乙醇(50ml)溶液。将混合物在室温下搅拌5小时，用冰水(100ml)骤冷，用二氯甲烷萃取两次。用硫酸镁干燥有机层，真空下浓缩得到醇162.0g：MS：m/z：265、263(MH⁺，Br存在)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.35(S，3H)，1.45(S，3H)，1.84(d，d，1H)，2.10(d，d，1H)，4.65(t，1H)和6.91(S，1H)。

7—溴—3，4—二氢—3，3—二甲基—5H—噻吩并〔2，3—b〕吡喃(17)

将醇16(2.0g，7.6mmol)的甲苯(10ml)溶液和催化量的对—甲苯磺酸在迪安—斯达克条件下加热1小时。混合物用二氯甲烷溶解，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤一次，然后用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，真空下浓缩得到烯17 1.7g(91％)；MS：m/z247，245(MH⁺)Br存在)；¹HNMR(CDCl₃)：δ2.01(s，6H)，6.23(d，J＝5.8Hz，1H)，6.86(s，1H)和7.26(d，J＝5.8Hz，1H).

实施例102抗高血压活性

抗高血压活性是通过直接测量自发性高血压鼠(SHR)的平均动脉血压来评定的。在实验的当天，将导管插入经轻度乙醚麻醉的SHR的左颈总动脉和左颈静脉中。导管外置于脖子的颈背并用粘性胶布将其固定。将动物放在置于安静室内的不锈钢约束笼中，收集记录前至少要使动物在手术后苏醒90分钟。用连接在Gould 2800图记录仪上的Statham压力换能器得到动脉压的记录。用管饲法以0.03至20mg/kg的剂量给药，使4—6只一组的数组SHR接受药物或载体(0.5％甲基纤维素)的单一口服剂量。得到了与对照组比较的平均动脉血压的降低百分数。

实施例103

平滑肌中Rb⁸⁶的溢出

从刚死的兔子中取出其主动脉，将脉管洗净，切成小园环。然后将园环置于不锈钢丝上，并浸入用95％O₂/5％CO₂鼓泡的生理缓冲液(37℃)中。将Rb⁸⁶(4—5μCi/ml)加到40—50ml含有全部主动脉环的缓冲液中。用几乎等量的Rb⁸⁶负载每个环。3—4小时后，将每两环为一组分别放于装有新缓冲液的4ml小瓶中。在30—40分钟内测量本底溢出速度。然后，随着环在指定的时间范围内(通常为10分钟)从4ml溶液中取出，将测试化合物加到这些小瓶中(通常为5个)。最后，将环放入不含测试化合物的小瓶中10—20分钟。在完成上述实验后，将组织在Prostol中消化过夜，然后放入闪烁鸡尾酒中以测定保留在组织中的放射活性总量。从每个溢出物小瓶中取出等份试样，用液体闪烁波谱仪进行测定。以时间来计算并观测在测试化合物存在和不存在时的溢出速率(或由在先药物速率变化的％)。

噻吩并吡喃衍生物的药理活性总结如下。用自发性高血压鼠(SHR)测定血压的降低。Rb⁸⁶溢出测定即为脉管平滑肌细胞中钾离子渗透性变化的测量。

表：噻吩并吡喃衍生物的生物活性实施例 NR₈R₄ R₆ R₂ DOSE^a SHR^b DOSE^c ％^d1 吡咯烷酮—1—基 OH H 20PO -55％ 100 25％4 吡咯烷酮—1—基 OH 2—Br 20PO -43％ 100 90％5 吡咯烷酮—1—基 OH 2—NO₂ 20PO -60％ 100 114％2 哌啶酮—1—基 OH H 20PO -53％ 100 40％8 吡咯烷酮—1—基 OAC H 20PO -10％6 吡咯烷酮—1—基 OAC 2—AC 20PO -33％ 100 23％7 吡咯烷酮—1—基 OH 2—AC 20PO -62％ 100 57％9 P—NO₂PhCONH OH 2—NO₂ 20PO -29％ 100 30％17 P—CF₃PhCONH OH 2—NO₂ 20PO -14％12 P—NO₂PhCONH OAC 2—AC 20PO -20％14 P—ClPhCONH OH H13 P—NO₂PhCONH OH 2—AC 20PO -63％ 100 26％15 P—ClPhCONH OH 2—NO₂ 20PO -42％ 100 39％

表：噻吩并吡喃衍生物的生物活性实施例 NR₃R₄ R₆ R₂ DOSE^a SHR^b DOSE^c ％^d19 高哌啶酮—1—基 OH H 20P0 -12％10 哌啶酮—1—基 OH 2—NO₂ 20PO -65％24 吡咯烷酮—1—基 OBz H 20PO -12％20 高哌啶酮—1—基 OH 2—NO₂ 20PO -34％18 吡咯烷—1—基 OH H 100PO -48℃11 哌啶酮—1—基 OH 2—Br 20PO -64％21 2—氧代六亚甲基

亚胺—1—基 OAC H 20PO -9％31 P—CF₃PhCONH OH 2—AC 20PO -26％35 P—FPhCONH OH H 20PO -8％52 3—吡啶基甲酰氨基 OH 2—NO2 20PO -54％ 100 19％53 m—ClPhCONH OH 2—NO2 20PO -60％54 P—FPhCONH OH 2—NO3 1PO -60％

表；噻吩并吡喃衍生物的生物活性实施例 NR₃R₄ R₈ R₂ DOSE^a SHR^b DOSE^c ％^d55 P—MeOPhCONH OH 2—NO₂ 20PO -32％56 M—FPhCONH OH 2—NO₂ 20PO -55％57 P—MePhCONH OH 2—NO₂ 20PO -10％58 m，p—F₂PhCONH OH 2—NO₂ 20PO -63％59 2—噻吩甲酰氨基 OH 2—NO₂ 20PO -17％60 2—呋喃甲酰氨基 OH 2—NO₂ 20PO -43％61 O—FPhCONH OH 2—NO₂ 20PO -56％65 2—氧代吡啶—1—基 OH 2—NO₂ 20PO -57％66 2—异吲哚酮 OH 2—NO₂ 20PO -61％67 3—吡啶基甲酰氨基 OAC 2—AC 20PO -29％68 PhCONH OAC 2—AC 20PO -21％69 P—FPhCONH OH 2—AC 20PO -75％ 30 27％70 PhCONH OH 2—AC 20PO -55％

表：噻吩并吡喃衍生物的生物活性实施例 NR₃R₄ R₆ R₂ DOSE^a SHR^b DOSE^c ％^d71 m—ClPhCONH OH 2—AC 20PO -59％72 m，p—F₂PhCONH OH 2—AC 20PO -62％73 P—ClPhCONH OAC 2—AC 20PO -40％74 P—ClPhCONH OH 2—AC 20PO -60％75 P—MeOPhCONH OH 2—AC 20PO -20％76 O，P—F₂PhCONH OH 2—AC 20PO -59％ 30 43％77 O—FPhCONH OH 2—AC 20PO -59％78 m—NO₂PhCONH OH 2—AC 20PO -63％79 P—MePhCONH OH 2—AC 20PO -10％80 异烟酰氨基 OAC 2—AC 20PO -14％81 吡咯烷酮—1—基 OMe 2—AC 20PO -67％82 吡咯烷酮—1—基 OH 2—CF₃CO 20PO -68％83 乙酰氨基 OH 2—AC 20PO -65％ 100 57％

表：噻吩并吡喃衍生物的生物活性实施例 NR₃R₄ R₆ R₂ DOSE^a SHR^b DOSE^c ％^d84 哌啶酮—1—基 OH 2—AC 20PO -67％ 100 26％85 2—异吲哚酮 OH 2—AC 20PO -54％86 P—FPhCONH OH 2—Br 20PO -53％ 30 36％87 P—ClPhCONH OH 2—Br 20PO -16％88 P—FPhSO₂NH OH 2—Br 20PO -11％89 吡咯烷酮—1—基 OAC 2—Br 20PO -13％ 100 21％90 哌啶酮—1—基 OMe 2—Br 20PO -45％ 100 54％91 哌啶酮—1—基 OH 2—CO₂Me 20PO -37％ 100 63％92 哌啶酮—1—基 OH CONH₂ 20PO -68％ 100 92％93 哌啶酮—1—基 OH CO₂H 20PO -9％94 哌啶酮—1—基 OBn 2—Br 20PO -35％95 哌啶酮—1—基 OBn CO₂Me 20PO -15％96 哌啶酮—1—基 OBn CONH₂ 20PO -56％

表：噻吩并吡喃衍生物的生物活性实施例 NR₃R₄ R₆ R₂ DOSE^a SHR^b DOSE^c ％^d97 哌啶酮—1—基 OH CN 20PO -66％98 哌啶酮—1—基 OH CONMe₂ 20PO -63％ 100 32％99 哌啶酮—1—基 OH H 20PO -49％ 30 37％^a3—6只自发性高血压鼠(SHR)为一组口服测试化合物的剂量，mg/kg。^b与预先处理的对照值比较平均动脉血压降低％。^c测试化合物的m^M浓度。^d平滑肌中Rb⁸⁶溢出的增加％。

Claims

1.制备下式所示的噻吩并吡喃的方法，

其中

是

或

R₁和R₂选自氢、硝基、氰基、卤素、C_1-4烷氧基、C_2-4烷酰基、COCF₃、C_1-4烷氧基羰基、COOH、CONH₂和其中R是C_1-4烷基的CON(R)₂；

R₃和R₄是氢、C_2-5烷酰基、吡啶基羰基、苯甲酰基或2-FPhSO₂、呋喃甲酰、2-噻吩甲酰、肉桂酰或CF₃PhCO以及由以下取代基任意取代的以上各基团，所说取代基为硝基、卤素、三氟甲基、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，或

NR₃R₄一起形成吡咯、吡咯烷基或在2位或2，5位上由氧任意取代的哌啶、二氧哌嗪基、2-咪唑酮、2-氧代六亚甲基亚胺基或2- 异吲哚酮基；

R₅是氢；R₆是H、OH、C_1-6烷氧基、C_2-7酰基氧基、苯甲酰基或取代的苯甲酰基；

R₇和R₈是氢或C_1-4烷基；

该方法包括方法(1)、(2)和(3)：方法1

用3，3-二取代的烯丙酰氯和路易斯酸催化剂处理由3-溴代噻吩制备的式(1)的3-甲氧基噻吩，得到式(2)的未饱和的酮衍生物，式(1)和式(2)分别为：

和

通过三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、吡啶鎓盐酸盐或碘化三甲基硅的作用，将式(2)化合物上的甲氧基分解，得到式(3)的醇，式(3)为：

用质子酸处理式(3)化合物，得到式(4)的5，5-二取代的噻吩并[3，2-b]吡喃-7-酮，式(4)为：

用还原剂还原式(4)的酮，得到式(5)的醇，式(5)为：

在酸性条件下，用分子筛使式(5)化合物脱去水，得到式(6)的烯烃，或者，将式(4)酮还原，不经提纯离析的式(5)的醇直接转化成式(6)的烯烃，式(6)为：

通过N-溴代琥珀酰亚胺和水的作用，使式(6)烯烃向式(7)溴代醇转化，式(7)为：

用碱处理式(7)溴代醇，得以式(8)的不稳定的环氧化合物，或者，用过酸将式(6)烯烃直接转化成式(8)环氧化合物，式(8)为：

用胺或酰胺阴离子处理式(8)环氧化合物，得到其中R₁R₂＝H的式(9)化合物，式(9)为：

式(9)化合物与亲电子试剂反应，得到相应的其中R₁R₂＝溴或硝基的式(9)的取代的噻吩并吡喃，或得到其中R₁或R₂＝酰基的式(10)酰基乙酸酯，式(10)为：

式(10)的乙酸酯与甲醇化的氢氧化钠或碳酸钠反应，得到其中R₁或R₂＝酰基的式(9)化合物；

式(9)化合物与碱反应，生成式(9a)烯胺，式(9a)为：

或者，式(8)环氧化合物与叠氮化钠反应，生成其中NR₃R₄＝N₃的式(9)叠氮化物，该叠氮化物用氢化物还原剂进行还原，或者用金属还原，得到其中R₃，R₄＝H的相应的式(9)的氨基醇，这个胺与酰基化试剂反应，得到本发明的其中R₃或R₄是酰基的式(9)化合物；

用有机金属试剂处理其中R₁或R₂＝Br的式(9)化合物，得到其中R₁或R₂＝CO₂R，R为甲基、乙基或丙基的式(9)化合物，将该化合物与氨、氯化铵或氢氧化铵反应，得到其中R₁或R₂＝CONH₂的式(9)化合物，再将该化合物用脱水剂处理，得到其中R₁或R₂＝CN的式(9)化合物；方法2：

将式(11)的2，3-二溴代噻吩转化成式(12)的2-叔-丁氧基-3-溴代噻吩，式(11)和(12)分别为：

和

然后用叔一丁基锂处理式(12)化合物，接着用3，3-二取代的丙烯酰酸的衍生物或酰胺衍生物进行酰基化反应，得到式(13)化合物，式(13)为：

加热式(13)化合物，得到式(14)的3，3-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡喃-5-酮，式(14)为：

使式(14)化合物溴化，得到式(15)的7-溴代-3，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡喃-5-酮，式(15)为：

用氢化铝锂或硼氢化钠使式(15)化合物转化成式(16)醇，式(16)为：

使式(16)化合物脱水，得到式(17)烯烃，可以将式(15)酮还原，将生成的式(16)醇，直接转化成式(17)化合物，式(17)为：。

通过N-溴代琥珀酰亚胺和水的作用，完成式(17)向式(18)的溴代醇转化，式(18)为：

用碱处理溴代醇，形成不稳定的式(19)化合物，或者，用过酸将式(17)烯烃直接转化成式(19)的环氧化合物，式(19)为：

用胺或酰胺阴离子处理式(19)的环氧化合物，得到其中R₁＝Br，或R₁＝H的式(20)化合物，式(20)为：

接着，通过与亲电子试剂反应，得到其中R₁或R₂＝硝基的式(20)化合物，或其中R₁或R₂＝酰基的式(21)的酰基乙酸酯，式(21)为：

式(21)化合物与甲醇化的氢氧化钠或碳酸钠反应，得到其中R₁或R₂＝酰基的式(20)的酰基化合物；

用一有机金属试剂处理其中R₁或R₂＝Br的式(20)化合物，得到其中R₁或R₂＝CO₂R，其中R＝甲基、乙基或丙基的式(20)化合物；

使该式(20)的化合物与氨、氯化铵或氢氧化铵反应，得到其中R1或R₂＝CONH₂的式(20)化合物；用脱水剂处理该式(20)化合物，得到其中R₁或R₂＝CN的式(20)化合物；

或者，使式(19)的环氧化合物与叠氮化钠反应，生成其中NR₃R₄＝N₃的式(20)叠氮化物；还原这个叠氮化物，得到其中R₃、R₄＝H的式(20)的氨基醇。这个胺与酰基化试剂反应，得到本发明的其中R₃或R₄是酰基的式(20)的化合物；方法3：

将3，4-二溴代噻吩转化成式(22)的3-溴-4-叔-丁氧基噻吩，式(22)为：

将式(22)化合物再转化为3-锂-4-叔-丁氧基噻吩，然后与3，3-二取代的丙烯酰酸的衍生物进行反应，得到不饱和的式(23)的酮衍生物，式(23)为：

将式(23)化合物与质子酸催化剂进行反应，得到式(24)的闭环的噻吩并[3，4-b]吡喃酮衍生物，式(24)为：

将式(24)化合物溴化，得到式(25)的3-溴-5，5-二甲基噻吩并[3，4-b]吡喃-7-酮，式(25)为：将式(25)酮还原，得到式(26)醇，式(26)为：将式(26)醇脱水，得到式(27)烯烃，式(27)为：

用N-溴代琥珀酰亚胺和水处理式(27)烯烃，得到式(28)的溴代醇，式(28)为：

将式(28)溴代醇转化成式(29)的环氧化合物，式(29)为：将式(29)的环氧化合物与叠氮化钠反应，得到其中NR₃R₄＝N₃的式(30)叠氮基醇，式(30)

将上述叠氮化物用还原剂进行还原，得到其中R₃、R₄＝H的氨基醇，这个胺与酰基化试剂反应，得到其中R₃或R₄是酰基的本发明的式(30)化合物，或者，用过酸将式(27)烯烃直接转化成式(29)的环氧化合物，将(29)化合物与各种胺和酰胺的阴离子反应，得到其中R₁、R₂＝H的式(30)氨基醇。这些衍生物分别与亲电子试剂反应，得到其中R₁或R₂＝Br、Cl、NO₂的式(30)的取代的衍生物，或得到其中R₁或R₂＝乙酰基的式(32)的乙酰基乙酰氧基衍生物，式(32)为：

用醇处理式(32)化合物，使之转化成其中R₁或R₂＝乙酰基的式(30)的氨基醇；

式(30)化合物与碱反应，生成相应的烯胺；

用一有机金属试剂处理其中R₁或R₂＝Br的式(30)化合物，得到其中R₁或R₂＝CO₂R，其中R＝甲基、乙基或丙基的式(30)化合物，该式(30)化合物与氨，氯化铵或氢氧化铵反应，得到其中R₁或R₂＝CONH₂的式(30)化合物，用脱水剂处理该式(30)化合物，得到其中R₁或R₂＝CN的式(30)化合物；

如前所述，用弱碱处理式(32)化合物，得到式(31)化合物，式(31)为：

2.按照权利要求1的方法，其中制得的化合物是：

5，6-二氢-6-羟基-5，5-二甲基-7-(4-硝基苯甲酰氨基)-7H-噻吩并[3，2，-b]吡喃；

6-乙酸基-2-乙酰基-5，6-二氢-5，5-二甲基-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃；

6-乙酸基-5，6-二氢-5，5-二甲基-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃；或

5，6-二氢-6-羟基-5，5-二甲基-2-硝基-7-(4-硝基苯甲酰氨基)-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃。

3.按照权利要求1的方法，其中制得的化合物是：

2-溴-5，6-二氢-6-羟基-5，5-二甲基-7-(2-氧代哌啶-1-基)-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃；

6-乙酸基-2-乙酰基-5，6-二氢-5，5-二甲基-7-(4-硝基苯甲酰氨基)-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃；

7-(4-氯代苯甲酰氨基)-5，6-二氢-6-羟基-5，5-二甲基-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃；

7-(4-氯代苯甲酰氨基)-5，6-二氢-6-羟基-5，5-二甲基-2-硝基-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃；

5，6-二氢-6-羟基-5，5-二甲基-7-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃；

5，6-二氢-6-羟基-2-硝基-7-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃；

5，6-二氢-6-羟基-5，5-二甲基-7-吡咯烷-1-基-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃；

6-羟基-5，5-二甲基-7-(2-氧代六亚甲基亚胺-1-基)噻吩并[3，2-b]吡喃；或

6-羟基-5，5-二甲基-2-硝基-7-(2-氧代六亚甲基亚胺-1-基)噻吩并[3，2-b]吡喃。

4.按照权利要求1的方法，其中制得的化合物是：

6-乙酸基-5，5-二甲基-7-(2-氧代六亚甲基亚胺-1-基)噻吩并[3，2-b]吡喃；

6-羟基-5，5-二甲基-7-(2，5-二氧代哌嗪-1-基)-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃；

5，6-二氢-6-羟基-5，5-二甲基-7-哌啶-1-基-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃；或

6-苯甲酸基-5，6-二氢-5，5-二甲基-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃。

5.按照权利要求1的方法，其中制得的化合物是5，6-二氢-6-羟基-5，5-二甲基-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃。

6.按照权利要求1的方法，其中制得的化合物是2-溴-5，6-二氢-6-羟基-5，5-二甲基-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃。

7.按照权利要求1的方法，其中制得的化合物是5，6-二氢-6-羟基-5，5-二甲基-2-硝基-7-(2-氧代吡咯烷-2-基)-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃。

8.按照权利要求1的方法，其中制得的化合物是2-乙酰基-5，6-二氢-6-羟基-5，5-二甲基-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃。

9.按照权利要求1的方法，其中制得的化合物是2-乙酰基-5，6-二氢-6-羟基-5，5-二甲基-7-(4-硝基苯甲酰氨基)-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃。

10.按照权利要求1的方法，其中制得的化合物是5，6-二氢-6-羟基-5，5-二甲基-2-硝基-7-(2-氧代哌啶-1-基)-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃。