DE19706892A1 - Sulfonamid-substituierte Thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament - Google Patents

Sulfonamid-substituierte Thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

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DE19706892A1
DE19706892A1 DE1997106892 DE19706892A DE19706892A1 DE 19706892 A1 DE19706892 A1 DE 19706892A1 DE 1997106892 DE1997106892 DE 1997106892 DE 19706892 A DE19706892 A DE 19706892A DE 19706892 A1 DE19706892 A1 DE 19706892A1
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Germany
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carbon atoms
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zero
hydrogen
replaced
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Withdrawn
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DE1997106892
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English (en)
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Uwe Dr Gerlach
Joachim Dr Brendel
Hans Jochen Dr Lang
Klaus Dr Weidmann
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin bedeuten:
X -O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(8)-;
R(8) Wasserstoff oder -(CrH2r)-R(9);
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder bis 8;
R(9) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl,
worin Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl und Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)-;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF3, C2F5, C3F7, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
oder
R(1) und R(2) gemeinsam eine Alkylengruppe mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen;
R(3) R(11)-CnH2n[NR(12)]Null oder 1-;
R(11) Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, C2F5 oder C3F7;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
wobei eine der CH2-Gruppen der Gruppe CnH2n durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(12) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(11) gemeinsam mit R(12) eine Alkylengruppe mit 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
wobei eine der CH2-Gruppen der Alkylengruppe durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(4) R(13)-CsH2s;
R(13) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl,
worin Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CsH2s ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOnull, 1 oder 2- oder -NR(10)-;
oder
R(3) und R(4) gemeinsam eine Alkylengruppe mit 3, 4, 5, 6, 7, oder 8 C-Atomen,
wobei eine CH2-Gruppe der Alkylengruppe durch -O-, -SONull, 1 oder 2-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(5) H, OH, Cl, F, Br, NR(10), Alkoxy mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen oder Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, Cl, Br, F, Nitro, Cyano, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Acyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder NR(10);
und deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der bedeuten:
X -O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(8)-;
R(8) Wasserstoff oder -(CrH2r)-R(9);
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder bis 8;
R(9) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CF3, C2F5, C3F7;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)-;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF3, C2F5, C3F7, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
oder
R(1) und R(2) gemeinsam eine Alkylengruppe mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen;
R(3) R(11)-CnH2n[NR(12)]Null oder 1-,
R(11) Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, C2F5 oder C3F7;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
wobei eine CH2-Gruppe der Alkylengruppe CnH2n durch -O-, -SONull, 1 oder 2-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(12) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(11) gemeinsam mit R(12) eine Alkylengruppe mit 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
wobei eine der CH2-Gruppen der Alkylengruppe durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(4) R(13)-CsH2s;
R(13) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl,
worin Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CsH2s ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)-;
oder
R(3) und R(4) gemeinsam eine Alkylengruppe mit 3, 4, 5, 6, 7, oder 8 C-Atomen,
wobei eine CH2-Gruppe der Alkylengruppe durch -O-, -SONull, 1 oder 2-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(5) H, OH, Cl, F, Br, NR(10), Alkoxy mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen oder Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, Cl, Br, F, Nitro, Cyano, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Acyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder NR(10);
und deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher bedeuten:
X -O- oder -SONull, 1 oder 2-,
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF3, C2F5, C3F7, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
oder
R(1) und R(2) gemeinsam eine Alkylengruppe mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen;
R(3) R(11)-CnH2n[NR(12)]Null oder 1-;
R(11) Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, C2F5 oder C3F7;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10
wobei eine CH2-Gruppe der Alkylengruppe CnH2n durch -O-, -SONull, 1 oder 2-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(12) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(11) gemeinsam mit R(12) eine Alkylengruppe mit 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
wobei eine der CH2-Gruppen der Alkylengruppe durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(4) R(13)-CsH2s;
R(13) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl,
worin Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CsH2s ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)-;
oder
R(3) und R(4) gemeinsam eine Alkylengruppe mit 3, 4, 5, 6, 7, oder 8 C-Atomen,
wobei eine CH2-Gruppe der Alkylengruppe durch -O-, -SONull, 1 oder 2-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(5) H, OH, Cl, F, Br, NR(10), Alkoxy mit 1,2, 3, oder 4 C-Atomen oder Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, Cl, Br, F, Nitro, Cyano, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Acyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder NR(10);
und deren physiologisch verträgliche Salze.
Ganz speziell bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher bedeuten:
X -O-;
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF3, C2F5, C3F7, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
oder
R(1) und R(2) gemeinsam eine Alkylengruppe mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen;
R(3) R(11)-CnH2n[NR(12)]Null oder 1-,
R(11) Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, C2F5 oder C3F7;
n Null, 1,2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 oder 10;
wobei eine CH2-Gruppe der Alkylengruppe CnH2n durch -O-, -SONull, 1 oder 2­ oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(12) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(11) gemeinsam mit R(12) eine Alkylengruppe mit 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei eine der CH2-Gruppen der Gruppe durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(4) R(13)-CsH2s;
R(13) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl,
worin Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CsH2s ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)-;
oder
R(3) und R(4) gemeinsam eine Alkylengruppe mit 3, 4, 5, 6, 7, oder 8 C-Atomen,
wobei eine CH2-Gruppe der Alkylengruppe durch -O-, -SONull, 1 oder 2-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(5) H, OH, Cl, F, NR(10), Alkoxy mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen oder Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, Cl, Br, F, Nitro, Cyano, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Acyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder NR(10);
und deren physiologisch verträgliche Salze.
Enthalten die Verbindungen I eine saure oder basische Gruppe bzw. einen basischen Heterocyclus, so sind auch die entsprechenden, pharmakologisch und toxikologisch verträglichen Salze Gegenstand der Erfindung. So können die Verbindungen I, die eine oder mehrere -COOH-Gruppen tragen, beispielsweise als Alkalisalze, vorzugsweise als Natrium- oder Kaliumsalze verwendet werden. Verbindungen I, die eine basische, protonierbare Gruppe oder einen basischen heterocyclischen Rest tragen, können auch in Form ihrer organischen oder anorganischen, pharmakologisch und toxikologisch verträglichen Säure- Additionssalze verwendet werden, beispielweise als Hydrochloride, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate usw. Enthalten die Verbindungen I eine saure und basische Gruppe im gleichen Molekül, so gehören neben den geschilderten Salzformen auch innere Salze, sogenannte Betaine, zu der Erfindung.
Enthalten die Substituenten der Verbindungen I Gruppen mit unterschiedlichen stereochemischen Möglichkeiten, so gehören auch die einzelnen möglichen Stereoisomeren zur Erfindung, so daß im Falle von optischer Isomerie die einzelnen reinen Enantiomeren sowie beliebige Stoffgemische dieser optischen Isomeren Teil der Erfindung sind.
Alkyl- und Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein.
Die Verbindungen der Formel I sind durch unterschiedliche chemische Verfahren herstellbar, die ebenfalls Teil der Erfindung sind.
So erhält man eine Verbindung der Formel I, indem man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin R(1), R(2), R(5), R(6), R(7) und X die angegebene Bedeutung besitzen und L eine übliche nucleofuge Fluchtgruppe, insbesondere F, Cl, Br, I, MeSO2- O-, einen p-Toluolsulfonyloxy-Rest, oder R(5) und L einen Epoxidring bilden, bedeutet,
    mit einem Sulfonamid oder dessen Salz der Formel III
    in an sich bekannter Weise umsetzt, worin R(3) und R(4) die angegebene Bedeutung besitzen und M für Wasserstoff oder vorzugsweise für ein Metallatom, besonders bevorzugt für Lithium, Natrium oder Kalium steht;
    oder daß man
  • b) eine Verbindung der Formel IV
    worin R(1), R(2), R(4), R(5), R(6), R(7) und X die angegebene Bedeutung besitzen,
    mit einem Sulfonsäure-Derivat der Formel V
    umsetzt, worin R(3) die angegebene Bedeutung besitzt und W eine nucleofuge Fluchtgruppe, wie Fluor, Brom, 1-Imidazolyl, insbesondere aber Chlor bedeutet;
    oder daß man
  • c) eine Verbindung der Formel VI
    worin R(1), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), X und M die angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Alkylierungsmittel der Formel VII
    R(4)-L VII
    im Sinne einer Alkylierungsreaktion umsetzt, worin R(4) mit Ausnahme von Wasserstoff sowie L die angegebene Bedeutung besitzen;
    oder daß man
  • d) in einer Verbindung der Formel I
    worin R(1) bis R(5) und X die angegebene Bedeutung besitzen, in mindestens einer der Positionen R(6) und R(7) des Thiophenringsystems eine elektrophile Substitutionsreaktion durchführt, sofern diese Position Wasserstoff bedeutet und der andere der Substituenten R(6) und R(7) die angegebene Bedeutung besitzt.
Verfahrensweise a)
beschreibt die Reaktion eines Sulfonamids bzw. eines seiner Salze der Formel III durch einen reaktiven Heterocyclus der Formel II. Da die Reaktion eines Sulfonamides III aus der Salzform heraus erfolgt, muß bei Verwendung eines freien Sulfonamids (Formel III, M = H) durch Einwirkung einer Base ein Sulfonamidsalz (Formel III, M = Kation) erzeugt werden, das sich durch höhere Nucleophilie und damit durch höhere Reaktivität auszeichnet. Setzt man freies Sulfonamid (M=H) ein, so erfolgt die Deprotonierung des Sulfonamids zum Salz in situ unter bevorzugter Verwendung solcher Basen, die selbst nicht oder nur wenig alkyliert werden, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, ein sterisch stark gehindertes Amin, z. B. Dicyclohexylamin, N,N,N-Dicyclohexyl-ethylamin oder andere starke Stickstoffbasen mit geringer Nucleophilie, beispielsweise DBU N,N',N'''-Triisopropylguanidin etc. Es können allerdings auch andere üblich verwendete Basen für die Reaktion eingesetzt werden, wie Kalium-tert.butylat, Natriummethylat, Alkalihydrogencarbonate, Alkalihydroxide, wie beispielweise LiOH, NaOH oder KOH, oder Alkalihydroxide, beispielsweise Ca(OH)2.
Dabei arbeitet man vorzugsweise in polaren organischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid usw. Prinzipiell kann aber auch in polaren protischen Lösungsmitteln gearbeitet werden, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglycol oder dessen Oligomeren und deren entsprechenden Halbethern und Ethern. Die Reaktion wird in einem bevorzugten Temperaturbereich von -10 bis 140°C, besonders bevorzugt von 20 bis 100°C durchgeführt. In günstiger Weise kann Verfahrensweise a) auch unter den Bedingungen einer Zweiphasenkatalyse durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II gewinnt man nach literaturbekannten Methoden, beispielsweise aus den entsprechenden ungesättigten Verbindungen der Formel X
durch Einwirkung eines anorganischen oder organischen Peroxides, wie beispielsweise H2O2, Metaperchlorbenzoesäure, Peressigsäure. Die Anlagerung von Halogen/Hydroxy ist auch durch die Reaktion der Verbindung X mit NCS, NBS, Chlor oder Brom in wäßrigen Lösungsmitteln möglich.
Vorteilhaft arbeitet man in einem Lösungsmittel, das ausreichend inert gegenüber diesen halogenierenden energiereichen Reagenzien ist, wie beispielsweise in DMSO oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie z. B. in Chloroform, Methylenchlorid.
Verfahrensweise b)
beschreibt die an sich bekannte und häufig angewandte Reaktion einer reaktiven Sulfonylverbindung der Formel V, insbesondere einer Chlorsulfonylverbindung (W = Cl), mit einem Amino-Derivat der Formel IV zum entsprechenden Sulfonamid-Derivat der Formel I. Die Reaktion kann prinzipiell ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, jedoch werden derartige Reaktionen in den meisten Fällen unter Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt.
Die Reaktionsführung geschieht vorzugsweise unter Verwendung eines polaren Lösungsmittels vorzugsweise in Gegenwart einer Base, die selbst vorteilhaft als Lösungsmittel verwendet werden kann, z. B. bei Verwendung von Triethylamin, insbesondere von Pyridin und dessen Homologen. Ebenfalls verwendete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, aliphatische Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, sek. Butanol, Ethylenglykol und dessen monomere und oligomere Monoalkyl- und Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, dialkylierte Amide wie DMF, DMA, sowie TMU und HMPT. Man arbeitet dabei bei einer Temperatur von 0 bis 160°C, vorzugsweise von 20 bis 100°C.
Die Amino-Derivate der Formel IV erhält man in an sich literaturbekannter Weise bevorzugt durch Reaktion der reaktiven Verbindungen der Formel II mit R(1), R(2), R(5), R(6) und L in der angegebenen Bedeutung, entweder mit Ammoniak oder einem Amin der Formel XI
R(4)-NH2 XI
mit R(4) in der angegebenen Bedeutung.
Verfahrensweise c)
repräsentiert die an sich bekannte Alkylierungsreaktion eines Sulfonamids bzw. eines seiner Salze VI mit einem Alkylierungsmittel der Formel VII. Entsprechend der Reaktionsanalogie mit Verfahrensweise a) gelten für Verfahrensweise c) die bereits ausführlich unter Verfahrensweise a) beschriebenen Reaktionsbedingungen.
Die Herstellung der Sulfonamid-Derivate VI und deren Vorprodukte wurden bereits bei Verfahrensweise b) beschrieben. Die Herstellung der Alkylantien VII erfolgt nach Analogvorschriften der Literatur bzw. wie unter Verfahrensweise a) beschrieben, vorzugsweise aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen (Formel VII mit L gleich -OH).
Verfahrensweise d)
beschreibt die weitere chemische Umwandlung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I durch elektrophile Substitutionsreaktionen in einer oder in mehreren der mit R(6) und R(7) bezeichneten Positionen, die jeweils Wasserstoff bedeuten.
Bevorzugte Substitutionsreaktionen sind
  • 1. die aromatische Nitrierung zur Einführung einer oder mehrerer Nitrogruppen, sowie deren nachfolgende Reduktion zu NH2-,
  • 2. die aromatische Halogenierung insbesondere zur Einführung von Chlor, Brom oder Jod,
  • 3. die Chlorsulfonierung zur Einführung einer Chlorsulfonylgruppe durch Einwirkung von Chlorsulfonsäure,
  • 4. die Friedel-Crafts Acylierungsreaktion zur Einführung eines Acylrestes mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder eines Alkylsulfonylrestes mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen durch Einwirkung der entsprechenden Säurechloride in Gegenwart einer Lewis-Säure als Friedel-Crafts-Katalysator, vorzugsweise von wasserfreiem Aluminiumchlorid.
Die Verbindungen I sind verwandt mit der in der letzten Dekade in der Arzneimittelchemie intensiv bearbeiteten Klasse der 4-Acylaminochroman- Derivate, insbesondere von 2,2-Dialkyl-4-acylamino-3-chromanolen. Prominentester Vertreter derartiger 4-Acylaminochromane ist das Cromakalim der Formel XII
und zahlreiche, sich von diesem Präparat ableitenden Folgepräparate, z. B. Edwards and Weston, TIPS 11, 417-422 (1990), "Structure Activity Relationships of K⁺ channel openers".
Bei Cromakalim und anderen verwandten 4-Acylaminochroman-Derivaten handelt es sich um Verbindungen mit relaxierender Wirkung auf glattmuskuläre Organe, so daß sie zur Senkung des erhöhten Blutdruckes infolge Gefäßmuskelrelaxation und in der Behandlung des Asthmas infolge der Relaxation der glatten Muskulatur der Atemwege verwendet werden. All diesen Präparaten ist gemeinsam, daß sie auf zellulärer Ebene beispielsweise von glatten Muskelzellen wirken und dort zu einer Öffnung bestimmter ATP-sensitiver K⁺-Kanäle führen. Der durch den Austritt von K⁺-Ionen induzierte Anstieg von negativer Ladung in der Zelle ("Hyperpolarisation") wirkt über Sekundärmechanismen der Erhöhung von intrazellulärem Ca2+ und damit einer Zellaktivierung, z. B. einer Muskelkontraktion, entgegen.
Im Gegensatz zu diesen 4-Acylaminochroman-Derivaten, die wie erwähnt als Öffner des ATP-sensitiven K⁺ Kanals identifiziert wurden, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit der 4-Sulfonylaminostruktur überraschenderweise eine starke und spezifische blockierende (schließende) Wirkung auf einen K⁺ Kanal, der durch cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) geöffnet wird und sich grundlegend vom erwähnten K⁺(ATP)-Kanal unterscheidet. Neuere Untersuchungen zeigen vielmehr, daß dieser am Dickdarm identifizierte K⁺(cAMP)-Kanal mit hoher Wahrscheinlichkeit identisch mit dem am Herzmuskel identifizierten IsK-Kanal ist. Infolge dieser Blockierung des K⁺(cAMP)-Kanals (= IsK-Kanals) entwickeln die Verbindungen im lebenden Organismus pharmakologische Wirkungen von hoher therapeutischer Verwertbarkeit.
So zeichnen sich die Verbindungen als neue Wirkstoffklasse potenter Inhibitoren der stimulierten Magensäuresekretion aus. Die Verbindungen der Formel I sind somit wertvolle Medikamente zur Behandlung von Ulcera des Magens und des intestinalen Bereiches, beispielsweise des Duodenums, aus. Sie eignen sich ebenfalls infolge ihrer starken magensaftsekretionshemmenden Wirkung als ausgezeichnete Therapeutika zur Behandlung der Refluxoesophagitis.
Die Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine antidiarrhoische Wirkung aus und sind deshalb als Arzneimittel zur Behandlung von Durchfall- Erkrankungen geeignet.
Weiterhin können die Verbindungen I als Arzneimittel zur Behandlung und Verhinderung aller Typen von Arrhythmien einschließlich ventrikulärer und supraventrikulärer Arrhythmien verwendet werden. Sie können insbesondere angewandt werden zur Kontrolle von Reentry-Arrhythmien und zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes infolge von Kammerflimmern.
Inzwischen existieren Publikationen, aus denen eine Korrelation zwischen IsK- Kanal-inhibitorischer Wirkung und dem Unterbinden von lebensbedrohlichen cardialen Arrhythmien beschrieben wird, wie sie beispielsweise durch β- adrenerge Hyperstimulation ausgelöst werden (z. B. T. J. Colatsky, C. H. Follmer und C. F. Starmer: "Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias", Circulation (1990) 82: 2235-2242; A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J. P. Adelman und J. Maylie; "The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit IsK channels in xenopus oocytes and IKS in guinea pig cardiac myocytes", Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) 202: 265-270).
Neben den oben genannten Cromakalim- bzw. Acylaminochroman-Derivaten wurden im Verlauf der letzten Jahre in der Literatur auch Verbindungen mit 4- Sulfonylaminochroman-Struktur beschrieben, die sich entweder in der Struktur oder in der biologischen Wirkung deutlich von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I der Erfindung deutlich unterscheiden. So beschreibt die Europäische Offenlegungsschrift 0 315 009 Chromanderivate mit 4- Phenylsulfonylaminostruktur, die sich durch antithrombotische und antiallergische Eigenschaften auszeichnen.
Die Europäischen Offenlegungsschriften 389 861 und 370 901 beschreiben 3- Hydroxy-chromanderivate mit 4-Sulfonylaminogruppe, die einerseits als K⁺(ATP)- Kanalaktivatoren beschrieben werden, bzw. über Wirkungen auf das Zentralnervensystem verfügen sollen. Derartige Wirkungen wurden von uns für die Verbindungen der erwähnten Erfindung nicht festgestellt. So wurden von uns einige Verbindungen synthetisiert und untersucht, die unter die Ansprüche der beiden genannten Offenlegungsschriften fallen. Für die von uns untersuchten 3- hydroxysubstituierten Chromane wurde zwar keine Aktivierung des K⁺(ATP)- Kanals, sondern eine Blockade des K⁺(cAMP)- bzw. des IsK-Kanals festgestellt (Pflügers Arch. - Eur. J. Physiol. (1995) 429: 517-530. A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP- activated K⁺ conductance).
Die US-Patentschrift 5 284 857 beschreibt Thienopyran-Derivate, die einen Sulfonamid-Substituenten an Position 4 tragen. Jedoch sind die Verbindungen als K(ATP)-Kanal Öffner charakterisiert. Zudem ist in dieser Publikation R(4) gleich Wasserstoff und R(3) gleich Phenyl beschrieben, die in unserem Patent nicht enthalten sind.
Arzneimittel, die eine erfindungsgemäße Verbindung I enthalten, können oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes des Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen; aber auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers ab.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0.001 mg, vorzugsweise mindestens 0.01 mg, insbesondere mindestens 0,1 mg, bis höchstens 1 g, vorzugsweise bis höchstens 100 mg, insbesondere bis höchstens 10 mg pro kg Körpergewicht.
Erklärung der im Text verwendeten Abkürzungen
DMA: Dimethylacetamid
HMPT: Hexamethylphosphorsäuretriamid
TMU: Tetramethylharnstoff
hr: Stunde(n)
M Mol
mM: Millimol
min: Minuten
TEA: Triethylamin
THF: Tetrahydrofuran
NCS: N-Chlorsuccinimid
NBS: N-Bromsuccinimid
DMSO Dimethylsulfoxid

Claims (13)

1. Verbindungen der Formel I
worin bedeuten:
X -O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(8)-;
R(8) Wasserstoff oder -(CrH2r)-R(9);
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder bis 8;
R(9) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl,
worin Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl und Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)-;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF3, C2F5, C3F7, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
oder
R(1) und R(2) gemeinsam eine Alkylengruppe mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen;
R(3) R(11)-CnH2n[NR(12)]Null oder 1-;
R(11) Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, C2F5 oder C3F7;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
wobei eine der CH2-Gruppen der Gruppe CnH2n durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(12) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(11) gemeinsam mit R(12) eine Alkylengruppe mit 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei eine der CH2-Gruppen der Alkylengruppe durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(4) R(13)-CsH2s;
R(13) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl,
worin Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CsH2s ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOnull, 1 oder 2- oder -NR(10)-;
oder
R(3) und R(4) gemeinsam eine Alkylengruppe mit 3, 4, 5, 6, 7, oder 8 C-Atomen,
wobei eine CH2-Gruppe der Alkylengruppe durch -O-, -SONull, 1 oder 2-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(5) H, OH, Cl, F, Br, NR(10), Alkoxy mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen oder Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, Cl, Br, F, Nitro, Cyano, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Acyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder NR(10);
und deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
X -O-, -SONull, 1 oder 2⁻ oder -NR(8)-;
R(8) Wasserstoff oder -(CrH2r)-R(9);
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder bis 8;
R(9) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CF3, C2F5, C3F7;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)-;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF3, C2F5, C3F7, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
oder
R(1) und R(2) gemeinsam eine Alkylengruppe mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen;
R(3) R(11)-CnH2n[NR(12)]Null oder 1-,
R(11) Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, C2F5 oder C3F7;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
wobei eine CH2-Gruppe der Alkylengruppe CnH2n durch -O-, -SONull, 1 oder 2-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(12) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(11) gemeinsam mit R(12) eine Alkylengruppe mit 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
wobei eine der CH2-Gruppen der Alkylengruppe durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(4) R(13)-CsH2s;
R(13) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl,
worin Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CsH2s ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)-;
oder
R(3) und R(4) gemeinsam eine Alkylengruppe mit 3, 4, 5, 6, 7, oder 8 C-Atomen,
wobei eine CH2-Gruppe der Alkylengruppe durch -O-, -SONull, 1 oder 2-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann
R(5) H, OH, Cl, F, Br, NR(10), Alkoxy mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen oder Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, Cl, Br, F, Nitro, Cyano, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Acyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder NR(10).
3. Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 oder 2, in welcher bedeuten:
X -O- oder -SONull, 1 oder 2-,
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF3, C2F5, C3F7, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
oder
R(1) und R(2) gemeinsam eine Alkylengruppe mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen;
R(3) R(11)-CnH2n[NR(12)]Null oder 1-;
R(11) Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, C2F5 oder C3F7;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
wobei eine CH2-Gruppe der Alkylengruppe CnH2n durch -O-, -SONull, 1 oder 2-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(12) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(11) gemeinsam mit R(12)
eine Alkylengruppe mit 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
wobei eine der CH2-Gruppen der Alkylengruppe durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(4) R(13)-CsH2s;
R(13) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl,
worin Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CsH2s ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)-;
oder
R(3) und R(4) gemeinsam eine Alkylengruppe mit 3, 4, 5, 6, 7, oder 8 C-Atomen,
wobei eine CH2-Gruppe der Alkylengruppe durch -O-, -SONull, 1 oder 2-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(5) H, OH, Cl, F, Br, NR(10), Alkoxy mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen oder Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, Cl, Br, F, Nitro, Cyano, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Acyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder NR(10).
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in welcher bedeuten:
X -O-;
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF3, C2F5, C3F7, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
oder
R(1) und R(2) gemeinsam eine Alkylengruppe mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen;
R(3) R(11)-CnH2n[NR(12)]Null oder 1-,
R(11) Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, C2F5 oder C3F7;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
wobei eine CH2-Gruppe der Alkylengruppe CnH2n durch -O-, -SONull, 1 oder 2­ oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(12) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(11) gemeinsam mit R(12) eine Alkylengruppe mit 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
wobei eine der CH2-Gruppen der Gruppe durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(4) R(13)-CsH2s;
R(13) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl,
worin Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CsH2s ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SONull, 1 oder 2- oder -NR(10)-;
oder
R(3) und R(4) gemeinsam eine Alkylengruppe mit 3, 4, 5, 6, 7, oder 8 C-Atomen,
wobei eine CH2-Gruppe der Alkylengruppe durch -O-, -SONull, 1 oder 2-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
R(5) H, OH, Cl, F, NR(10), Alkoxy mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen oder Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, Cl, Br, F, Nitro, Cyano, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Acyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder NR(10).
5. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen eines Medikaments zum Blockieren des K⁺ Kanal, der durch cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) geöffnet wird.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen eines Medikaments zum Inhibieren Magensäuresekretion.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung von Ulcera des Magens und des intestinalen Bereiches, insbesondere des Duodenums.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung der Refluxoesophagitis.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung von Durchfall-Erkrankungen.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung und Verhinderung aller Typen von Arrhythmien einschließlich ventrikulärer und supraventrikulärer Arrhythmien.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung und Verhinderung aller Typen von Arrhythmien einschließlich atrialer Arrhythmien.
12. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen eines Medikaments zur Kontrolle von Reentry-Arrhythmien und zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes infolge von Kammerflimmerns.
13. Heilmittel, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
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